Hjelpestoffer med kjent effekt: En depottablett inneholder maksimalt 0,8 mg D-glukose og maksimalt

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Metomylan 25 mg depottabletter Metomylan 50 mg depottabletter Metomylan 100 mg depottabletter Metomylan 200 mg depottabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver depottablett inneholder 23,75 mg metoprololsuksinat tilsvarede 25 mg metoprololtartrat. Hjelpestoffer med kjent effekt: En depottablett inneholder maksimalt 0,1 mg D-glukose og maksimalt 1,84 mg sukrose. Hver depottablett inneholder 47,5 mg metoprololsuksinat tilsvarende 50 mg metoprololtartrat. Hjelpestoffer med kjent effekt: En depottablett inneholder maksimalt 0,2 mg D-glukose og maksimalt 3,68 mg sukrose. Hver depottablett inneholder 95 mg metoprololsuksinat tilsvarende 100 mg metoprololtartrat. Hjelpestoffer med kjent effekt: En depottablett inneholder maksimalt 0,4 mg D-glukose og maksimalt 7,36 mg sukrose. Hver depottablett inneholder 190 mg metoprololsuksinat tilsvarende 200 mg metoprololtartrat. Hjelpestoffer med kjent effekt: En depottablett inneholder maksimalt 0,8 mg D-glukose og maksimalt 14,72 mg sukrose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Depottablett. Hvit, avlang, bikonveks tablett med delestrek på begge sider. Tabletten kan deles i like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner - Stabil, kronisk mild til moderat hjertesvikt med nedsatt venstre ventrikkelfunksjon (ejeksjonsfraksjon 40 %) i tillegg til vanlig standardbehandling med ACE-hemmere og diuretika, samt hjerteglykosider ved behov (for ytterligere detaljer, se pkt. 5.1). - Hypertensjon - Angina pectoris - Takykardiarytmier, spesielt supraventrikulær takykardi - Vedlikeholdsbehandling etter hjerteinfarkt - Hyperkinetisk hjertesyndrom - Migreneprofylakse Barn og ungdom i alderen 6-18 år - Behandling av hypertensjon 4.2 Dosering og administrasjonsmåte 1

2 Dosering Dosen bør justeres i henhold til følgende retningslinjer: Stabil kronisk mild til moderat hjertesvikt med nedsatt venstre ventikkelfunksjon Dosen metoprololsuksinat må tilpasses individuelt hos pasienter med stabil symptomatisk hjertesvikt og som får annen behandling for hjertesvikt. Anbefalt startdose for pasienter med hjertesvikt i NYHAklasse III er 11,88 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 12,5 mg metoprololtartrat) én gang daglig den første uken. Dosen kan økes til 23,75 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 25 mg metoprololtartrat) daglig i løpet av den andre behandlingsuken. Anbefalt startdose for pasienter med hjertesvikt i NYHA-klasse II er 23,75 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 25 mg metoprololtartrat) én gang daglig i de to første ukene. En dobling av dosen anbefales etter de to første ukene. Dosen dobles hver annen uke opp til 190 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 200 mg metoprololtartrat) daglig eller opp til maksimalt tolererte dose. Ved langtidsbehandling bør 190 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 200 mg metoprololtartrat) daglig eller maksimalt tolererte dose være måldose. Behandlende lege bør ha erfaring med behandling av stabil symptomatisk hjertesvikt. Etter hver doseøkning bør pasientens tilstand kontrolleres nøye. Hvis det oppstår blodtrykksfall, kan det bli nødvendig å redusere dosen av andre legemidler som gis samtidig. Et blodtrykksfall er ikke nødvendigvis til hinder for langtidsbehandling med metoprolol, men dosen bør reduseres inntil pasientens tilstand er stabil. Hypertensjon 47,5 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 50 mg metoprololtartrat) én gang daglig til pasienter med mild til moderat hypertensjon. Ved behov kan dosen økes til mg metoprololsuksinat (tilsvarende mg metoprololtartrat) daglig, eller andre antihypertensiva kan gis i tillegg. Barn og ungdom Den anbefalte startdosen til hypertensive pasienter 6 år er 0,48 mg/kg Metomylan (0,48 mg/kg metoprololsuksinat) én gang daglig. Den endelige dosen som administreres i milligram bør være så nær den beregnede dosen i mg/kg som mulig. Hos pasienter som ikke responderer på 0,48 mg/kg, kan dosen økes til 0,95 mg/kg Metomylan (0,95 mg/kg metoprololsuksinat) uten å overskride 47,5 mg Metomylan (47,5 mg metoprololsuksinat). Hos pasienter som ikke responderer på 0,95 mg/kg, kan dosen økes til en maksimal daglig dose på 1,9 mg/kg Metomylan (1,9 mg/kg metoprololsuksinat). Doser >190 mg Metomylan (190 mg metoprololsuksinat) én gang daglig er ikke undersøkt hos barn og ungdom. Effekt og sikkerhet ved bruk hos barn under 6 år er ikke undersøkt. Metomylan er derfor ikke anbefalt til denne aldersgruppen. Angina pectoris 47,5-190 mg metoprololsuksinat (tilsvarende mg metoprololtartrat) én gang daglig. Ved behov kan det gis et annet legemiddel i tillegg for behandling av koronar hjertesykdom. Takykardiarytmier 47,5-190 mg metoprololsuksinat (tilsvarende mg metoprololtartrat) én gang daglig. Vedlikeholdsbehandling etter hjerteinfarkt mg metoprololsuksinat (tilsvarende mg metoprololtartrat) én gang daglig. Hyperkinetisk hjertesyndrom 47,5-190 mg metoprololsuksinat (tilsvarende mg metoprololtartrat) én gang daglig. Migreneprofylakse 95 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 100 mg metoprololtartrat) én gang daglig. Vanligvis er det tilstrekkelig med administrering av 95 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 100 mg metoprololtartrat) én gang daglig. 2

3 Nedsatt nyrefunksjon Ingen dosejustering er nødvendig. Nedsatt leverfunksjon Hos pasienter med alvorlig leversvikt, f.eks. ved behandling av pasienter med en porta-cava shunt, bør dosereduksjon vurderes (se pkt. 5.2). Eldre Det er ikke tilstrekkelige data for pasienter >80 år. Derfor må det utvises forsiktighet ved doseøkning hos disse pasientene. Pediatrisk populasjon Det er begrenset erfaring hos barn og ungdom. Bruk hos barn og ungdom er derfor ikke anbefalt. Dosejustering eller seponering av behandling Enhver seponering av behandlingen eller dosejustering skal kun gjøres etter råd fra lege. Varigheten av behandlingen bestemmes av den behandlende legen. Dersom behandling med metoprolol skal avbrytes eller avsluttes (spesielt hos pasienter med hjertesvikt, koronar hjertesykdom eller hjerteinfarkt), må dette alltid gjøres sakte og gradvis over en periode på minst to uker der dosen halveres trinnvis inntil laveste dose på en halv tablett med 23,75 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 25 mg metoprololtartrat) er nådd. Den siste dosen bør tas i minst fire dager før seponering. Dersom symptomer utvikles, bør nedtrappingen skje over en lengre periode (se pkt. 4.4). Administrasjonsmåte Metomylan bør tas én gang daglig, med eller uten mat, fortrinnsvis om morgenen. Tablettene bør svelges hele eller deles, men må ikke tygges eller knuses. Tablettene bør tas med vann (minst et halvt glass). 4.3 Kontraindikasjoner Metoprolol er kontraindisert ved: - overfølsomhet overfor virkestoffet, andre betablokkere eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt andre eller tredje grads atrioventrikulært (AV) blokk - høygradig sinoatrialt (SA) blokk - ubehandlet hjertesvikt (lungeødem, nedsatt blodgjennomstrømming eller hypotensjon) og kontinuerlig eller intermitterende behandling som øker hjertets kontraktilitet (betareseptoragonisme) - manifest og klinisk signifikant sinusbradykardi (hjertefrekvens <50 slag/minutt i hvile før behandling) - syk-sinus-syndrom - kardiogent sjokk - alvorlige forstyrrelser i den perifere arterielle sirkulasjonen - hypotensjon (systolisk blodtrykk < 90 mm Hg) - ubehandlet feokromocytom - metabolsk acidose - alvorlig bronkialastma eller kronisk obstruktiv lungesykdom - samtidig bruk av MAO-hemmere (med unntak av MAO-B-hemmere) Metoprolol må ikke gis til pasienter hvis det er mistanke om akutt hjerteinfarkt og hjertefrekvensen er <45 slag/minutt, PQ-intervall >0,24 sekunder eller systolisk blodtrykk er <100 mm Hg. Metoprolol må heller ikke gis til pasienter med hjertesvikt og systolisk blodtrykk som gjentatte ganger er <100 mm Hg eller hjertefrekvens <68 slag/minutt i hvile før behandling (ny undersøkelse før behandling er nødvendig). 3

4 Samtidig intravenøs administrering av kalsiumantagonister av verapamil- eller diltiazemtypen eller andre antiarytmika (f.eks. disopyramid) er kontraindisert (unntak: intensivbehandling). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Astma Betablokkere må brukes med forsiktighet hos pasienter med astma. Hvis en astmatiker bruker en beta2-agonist (i tablettform eller som inhalasjon) ved oppstart av metoprololbehandling, bør dosen med beta2-agonist vurderes og hvis nødvendig økes. På grunn av konstant plasmanivå, vil effekten av Metomylan depottabletter på beta2-reseptorer imidlertid være lavere enn effekten av vanlige tablettformuleringer av selektive beta1-reseptorblokkere. Diabetes Metoprolol kan påvirke kontrollert behandling av diabetes mellitus og maskere symptomer på hypoglykemi. Risikoen for påvirkning av glukosemetabolismen eller maskering av symptomer på hypoglykemi er lavere ved bruk av Metomylan depottabletter enn med vanlige tablettformuleringer av selektive beta1-reseptorblokkere, og markant lavere enn ved bruk av ikke-selektive betablokkere. AV-ledningsforstyrrelser AV-ledningsforstyrrelser kan av og til forverres under behandling med metoprolol (atrioventrikulært blokk er mulig). Hjertesykdom Beta1-selektive legemidler bør brukes med forsiktighet hos pasienter med Prinzmetals angina. Perifer vaskulær forstyrrelse Metoprolol kan forsterke symptomer på perifer vaskulær forstyrrelse på grunn av den antihypertensive effekten. Nedsatt leverfunksjon Dosereduksjon bør vurderes hos pasienter med alvorlig leversvikt (se pkt. 4.2). Feokromocytom Dersom metoprolol forskrives til pasienter med feokromocytom bør det brukes en alfablokker før og under behandling med metoprolol. Hypertyreose Metoprololbehandling kan maskere symptomer på hypertyreose. Anestesi og kirurgi Før kirurgi bør anestesilegen informeres om at pasienten bruker en betablokker. Seponering av betablokkeren så lenge inngrepet varer er ikke anbefalt. Seponering av behandlingen Betablokkerbehandling bør ikke avbrytes brått. Hvis behandlingen skal avsluttes bør dette gjøres gradvis over en periode på minst 2 uker (se pkt. 4.2). Hvis pasienten utvikler symptomer bør dosen reduseres langsommere. En brå seponering kan forverre hjertesvikt og øke risikoen for plutselig hjertestans eller iskemisk hjertesykdom med forverring av angina pectoris eller hjerteinfarkt eller tilbakefall av hypertensjon. Sensitivitet overfor allergener og anafylaktisk behandling Metoprolol kan øke sensitiviteten overfor allergener og alvorlighetsgraden av anafylaktiske reaksjoner. Adrenalinbehandling gir ikke alltid den ønskede terapeutiske effekten hos pasienter som bruker betablokkere (se også pkt. 4.5). Psoriasis 4

5 Betablokkere kan forverre eller forårsake utvikling av psoriasis. Bruk ved hjertesvikt Det foreligger per idag ikke adekvate anbefalinger for bruk av metoprolol til pasienter med hjertesvikt samtidig med følgende tilstander: - ustabil hjertesvikt (NYHA-klasse IV) - akutt hjerteinfarkt eller ustabil angina pectoris i løpet av de siste 28 dagene - nedsatt nyrefunksjon - nedsatt leverfunksjon - pasienter over 80 år - pasienter under 40 år - hemodynamisk relevante sykdommer i hjerteklaffene - hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati - under eller etter elektiv hjertekirurgi innen 4 måneder før oppstart av behandling med metoprololsuksinat. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel bør ikke bruke dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Farmakodynamiske interaksjoner Pasienten bør kontrolleres med hensyn på negative inotrope og kronotrope effekter når metoprolol brukes samtidig med kalsiumantagonister av verapamil- eller diltiazemtypen eller med antiarytmika. Kalsiumantagonister av verapamil- eller diltiazemtypen eller andre antiarytmika bør ikke gis intravenøst til pasienter som får betablokkere (se pkt. 4.3). Antiarytmika klasse I: Antiarytmika klasse I og betablokkere har additive negative inotrope effekter som kan gi alvorlige hemodynamiske bivirkninger hos pasienter med nedsatt venstre ventrikkelfunksjon. Kombinasjonen av disse legemidlene bør også unngås ved syk-sinus-syndrom og andre og tredje grads AV-ledningsforstyrrelser. Interaksjonen ble observert spesielt for disopyramid. Samtidig bruk av indometacin eller andre prostaglandinsyntetasehemmere kan redusere den blodtrykkssenkende effekten av betablokkere. Dersom adrenalin under visse omstendigheter gis til pasienter som bruker betablokkere, har kardioselektive betablokkere en markert lavere effekt på blodtrykkskontrollen enn ikke-selektive betablokkere, men hypertensjon kan allikevel forkomme. Hos pasienter som bruker betablokkere vil inhalerte anestetika forsterke den bradykardiske effekten av betablokkere. MAO-hemmere (unntatt MAO-B-hemmere) bør ikke gis samtidig med metoprolol (se pkt. 4.3). Dersom en pasient får sympatiske ganglionblokkere i kombinasjon med andre betablokkere (f.eks. øyedråper) eller MAO-B-hemmere, må pasientens kliniske tilstand overvåkes nøye. Dersom samtidig behandling med klonidin må avsluttes, bør betablokkeren seponeres flere dager før klonidin. Metroprolol kan forsterke effekten av blodtrykkssenkende legemidler som brukes samtidig, f.eks. kalsiumantagonister av nifedipintypen og prazosin. Samtidig bruk av metoprolol og noradrenalin, adrenalin eller andre sympatomimetika (f.eks. i legemidler mot hoste, nese- og øyedråper) kan gi en markant stigning i blodtrykket. Samtidig bruk av metoprolol og reserpin, alfametyldopa, klonidin, guanfacin og hjerteglykosider kan forårsake en markant reduksjon i hjertefrekvens og forsinkelse i hjertets ledningsevne. 5

6 Pasienter som får samtidig behandling med andre betablokkere (som f.eks. øyedråper som inneholder timolol), må holdes under nøye medisinsk overvåkning. Metoprololsuksinat kan forsterke effektene av insulin eller perorale hypoglykemiske legemidler, eller redusere symptomer på hypoglykemi, spesielt takykardi. Betablokkere kan hemme frigjørelsen av insulin ved type 2-diabetes. Blodsukkernivået bør kontrolleres regelmessig, og den antidiabetiske behandlingen (insulin og perorale hypoglykemiske legemidler) tilpasses deretter. Effekten av adrenalin ved behandling av anafylaktiske reaksjoner kan reduseres hos pasienter som bruker betablokkere (se også pkt. 4.4). Farmakokinetiske interaksjoner Metoprolol er et substrat for CYP2D6, et cytokrom P 450-isoenzym. Enzyminduserende eller -hemmende substanser kan påvirke plasmakonsentrasjonen av metoprolol. Rifampicin og barbiturater induserer metabolismen av metoprolol ved enzyminduksjon, og reduserer plasmakonsentrasjonen av metoprolol. Cimetidin, alkohol og hydralazin kan øke plasmakonsentrasjonen av metoprolol. Metoprolol metaboliseres hovedsakelig, men ikke utelukkende, via leverenzymet cytokrom CYP2D6 (se også pkt. 5.2). Substanser som hemmer effekten av CYP2D6, slik som selektive serotoninreopptakshemmere som paroksetin, fluoksetin og sertralin, difenhydramin, hydroksyklorokin, celekoksib, terbinafin, nevroleptika (f.eks. klorpromazin, triflupromazin, klorprotiksen) og muligens propafenon kan øke plasmakonsentrasjonen av metoprolol. Ved oppstart av behandling med legemidler som hemmer CYP2D6 hos pasienter som blir behandlet med metoprolol, kan det være nødvendig å redusere dosen metoprolol. En hemmende effekt på CYP2D6 er også rapportert for amiodaron og kinidin (antiarytmika). Metoprolol kan redusere eliminasjonen av andre legemidler (f.eks. lidokain). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Siden det ikke foreligger velkontrollerte studier på bruk av metoprolol hos gravide, skal metoprolol kun brukes under svangerskapet dersom nytten for moren oppveier risikoen for embryoet/fosteret (spesielt i de første 3 månedene). Betablokkere reduserer perfusjon av placenta og kan forårsake fosterdød og prematur fødsel. Intrauterin vekstreduksjon er observert i forbindelse med langtidsbruk hos gravide med mild og moderat hypertensjon. Det er rapportert at betablokkere kan føre til mere langvarige fødsler og bradykardi hos fosteret og det nyfødte barnet. Videre er det sett hypoglykemi, hypotensjon, økt bilirubinemi og hindret respons på anoksi hos den nyfødte. Behandling med metoprolol bør seponeres timer før beregnet fødsel. Dersom dette ikke er mulig, må den nyfødte overvåkes timer etter fødselen for tegn og symptomer på betablokade (f.eks. hjerte- og lungekomplikasjoner). Betablokkere har ikke vist teratogene effekter i dyrestudier, men det er sett redusert umbilikal blodstrøm, vekstreduksjon, redusert ossifikasjon og økt føtal og postnatal dødelighet. Amming Metoprolol finnes i morsmelk i konsentrasjoner som er ca. tre ganger det som finnes i morens plasma. Selv om risikoen for bivirkninger ser ut til å være liten for diende spedbarn ved terapeutiske doser av den aktive substansen (med unntak av langsomme metaboliserere), bør diende spedbarn overvåkes for tegn på betablokade. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner 6

7 Før bilkjøring eller bruk av maskiner bør pasienten være klar over at svimmelhet og fatigue kan forekomme under metoprololbehandling. Dette gjelder spesielt ved samtidig inntak av alkohol, i begynnelsen av behandlingen eller etter en doseøkning. 4.8 Bivirkninger Vurdering av bivirkninger er basert på følgende frekvenser: Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært sjeldne: Trombocytopeni, leukopeni Endokrine sykdommer Sjeldne: Forverring av latent diabetes mellitus Ikke kjent: Maskering av tegn og symptomer på hypoglykemi (f.eks. takykardi) Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Mindre vanlige: Vektøkning Psykiatriske lidelser Mindre vanlige: Depresjon, konsentrasjonsforstyrrelser, døsighet eller søvnløshet, mareritt Sjeldne: Nervøsitet, angst Svært sjeldne: Glemsomhet eller nedsatt hukommelse, forvirring, hallusinasjoner, personlighetsforandringer (f.eks. humørforandringer) Nevrologiske sykdommer Vanlige: Svimmelhet, hodepine Mindre vanlige: Parestesi Øyesykdommer Sjeldne: Synsforstyrrelser, tørre eller irriterte øyne, konjunktivitt Sykdommer i øre og labyrint Svært sjeldne: Tinnitus, hørselsforstyrrelser Hjertesykdommer Vanlige: Bradykardi, balanseforstyrrelser (i sjeldne tilfeller forbundet med synkope), palpitasjoner Mindre vanlige: Forbigående forverring av symptomer på hjertesvikt, første grads atrioventrikulært blokk, kardiogent sjokk (forbundet med akutt hjerteinfakt), prekordial smerte Sjeldne: Funksjonelle hjertesykdommer, arytmier, ledningsforstyrrelser Karsykdommer Svært vanlige: Vanlige: Svært sjeldne: Markant fall i blodtrykk og ortostatisk hypotensjon, svært sjeldent forbundet med synkope Kalde hender og føtter Nekrose hos pasienter med alvorlige perifere sirkulasjonsforstyrrelser før behandlingen, forverring av claudicatio intermittens eller Raynauds sykdom Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige: Dyspné ved anstrengelse Mindre vanlige: Bronkospasmer 7

8 Sjeldne: Rhinitt Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Kvalme, abdominal smerte, diaré, forstoppelse Mindre vanlige: Oppkast Sjeldne: Munntørrhet Svært sjeldne: Smaksforstyrrelser Sykdommer i lever og galleveier Sjeldne: Unormale verdier i leverfunksjonstester Svært sjeldne: Hepatitt Hud- og underhudssykdommer Mindre vanlige: Utslett (psoriasislignende urtikaria, dystrofiske kutane lesjoner), økt svetting Sjeldne: Alopesi Svært sjeldne: Fotosensitivitet, forverring av psoriasis, nye tilfeller av psoriasis, psoriasislignende hudforandringer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Mindre vanlige: Muskelkramper Svært sjeldne: Artralgi, muskelsvakhet Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Sjeldne: Impotens og andre seksuelle forstyrrelser, induratio penis plastica (Peyronies sykdom) Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige: Fatigue Mindre vanlige: Ødem Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Symptomer Overdosering med metoprolol kan forårsake alvorlig hypotensjon, sinusbradykardi, atrioventrikulært blokk, hjertesvikt, kardiogent sjokk, hjertestans, pusteproblemer, bronkospasmer, bevisstløshet (til og med koma), kvalme, oppkast, cyanose og generaliserte krampeanfall. Samtidig bruk av alkohol, antihypertensiva, kinidin eller barbiturater kan forsterke disse symptomene. De første tegn på overdosering vises 20 minutter til 2 timer etter inntak av legemidlet. Behandling Aktivt kull og, hvis nødvendig, mageskylling for å redusere absorpsjonen fra mage-tarmkanalen. Ved sjokk og hypotensjon kan plasma eller plasmaerstatning administreres. Ved alvorlig hypotensjon, bradykardi eller truende hjertesvikt bør pasienten gis en beta1-agonist (f.eks. prenalterol eller dobutamin) intravenøst med intervaller på 2-5 minutter eller som en kontinuerlig infusjon inntil ønsket effekt er oppnådd. Hvis en beta1-agonist ikke er tilgjengelig kan dopamin også brukes. Atropinsulfat (0,5 2,0 mg som intravenøs bolus) kan også administreres for å blokkere vagusnerven. 8

9 Hvis ønsket effekt ikke oppnås kan det gis et annet sympatomimetikum, f.eks. adrenalin eller noradrenalin. Pasienten kan også gis 1-10 mg glukagon intravenøst, etterfulgt av 2-2,5 mg per time som kontinuerlig infusjon. Ved refraktær bradykardi, kan midlertidigbruk av pacemaker være nødvendig. Administrering av kalsiumioner kan også vurderes. For å unngå bronkospasmer kan pasienten gis en beta2-agonist som inhalasjon, eller, hvis dette ikke gir respons kan en beta2-agonist eller aminofyllin gis intravenøst. Ved generaliserte krampeanfall anbefales langsom intravenøs administrering av diazepam. Merk Nødvendig dose for å behandle en overdose er mye høyere enn normal terapeutisk dose fordi betablokkeren har blokkert betareseptorene. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Betablokkere, selektive, ATC-kode: C07A B02. Metoprolol er en selektiv beta1- reseptorblokker, dvs. den blokkerer beta1-reseptorer i hjertet ved doser som er desidert lavere enn det som er nødvendig for å blokkere beta2-reseptorer. Ved høyere doser har imidlertid metoprolol også en effekt på beta2-reseptorer, f.eks. bronkiene og blodårer. Metoprolol har bare en ubetydelig membranstabiliserende effekt og viser ingen agonistisk effekt. Metoprolol reduserer eller blokkerer den stimulerende effekten av katekolaminer (frigis spesielt i forbindelse med fysisk og mentalt stress) på hjertet. Metoprolol reduserer takykardi, øker minuttvolumet og øker hjertets kontraktilitet som vanligvis forårsakes av en plutselig økning av katekolaminer, og det reduserer blodtrykket. Plasmakonsentrasjonen og effekten (beta1-blokade) av Metomylan depottabletter er jevnere over en 24-timers periode enn det som oppnås med vanlige tablettformuleringer av selektive beta1-reseptorblokkere. Siden plasmakonsentrasjonene er stabile, er den kliniske beta1-selektiviteten bedre enn den som oppnås med vanlige tablettformuleringer av selektive beta1-reseptorblokkere. Videre er risikoen for bivirkninger forbundet med konsentrasjonstopper (f.eks. bradykardi og kraftløshet i lemmer) minimal. Hvis nødvendig kan metoprolol gis samtidig med en beta2-agonist til pasienter med symptomer på obstruktiv lungesykdom. Effekt på hjertesvikt I MERIT-HF-studien (3991 pasienter med kronisk hjertesvikt, NYHA-klasse II IV, ejeksjonsfraksjon 40 %) ble metoprolol kombinert med standardbehandling ved hjertesvikt (dvs. et diuretikum, en ACE-hemmer eller hydralazin hvis en ACE-hemmer ikke ble tolerert, et langtidsvirkende nitrat eller en angiotensin II-antagonist og hvis nødvendig, et hjerteglykosid). I tillegg til andre resultater viste studien en reduksjon av total dødelighet sammenlignet med placebo på 34 % [p = 0,0062 (korrigert); p = 0,00009 (nominell)]. 145 pasienter i gruppen som fikk metoprolol døde (mortalitetsrate 7,2 % per pasientår i oppfølgingsperioden) mot 217 (11,0 %) i gruppen som fikk placebo, relativ risiko 0,66 [95 % KI 0,53 0,81]. 9

10 I en kinesisk studie med pasienter med akutt hjerteinfarkt (COMMIT-studien) inntraff kardiogent sjokk signifikant oftere (5 %) ved metoprololbehandling enn med placebo (3,9 %). Denne effekten var spesielt tydelig for følgende pasientgrupper: Relativ frekvens av kardiogent sjokk i de spesielle pasientgruppene i COMMIT-studien: Pasientkarakteristika Behandlingsgruppe Metoprolol Placebo Alder 70 år 8,4 % 6,1 % Blodtrykk < 120 mmhg 7,8 % 5,4 % Hjertefrekvens 110 slag/minutt 14,4 % 11,0 % Killip-klasse III 15,6 % 9,9 % Barn og ungdom Hos 144 pediatriske pasienter (i alderen 6-16 år) med primær essensiell hypertensjon, er det i en 4- ukers studie vist at metoprololsuksinat 0,2 mg/kg, 1,0 mg/kg og 2,0 mg/kg med maksimalt 200 mg/dag reduserer systolisk blodtrykk med henholdsvis 5,2 mmhg (p=0,145), 7,7 mmhg (p=0,027) og 6,3 mmhg (p=0,049) sammenlignet med 1,9 mmhg for placebo. For diastolisk blodtrykk var denne reduksjonen henholdsvis 3,1 mmhg (p=0,655), 4,9 mmhg (p=0,280), 7,5 mmhg (p=0,017) og 2,1 mmhg. Det ble ikke observert noen åpenbare forskjeller i blodtrykksreduksjon basert på alder, Tanner-stadium eller rase. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon og distribusjon Metoprolol absorberes nesten fullstendig etter peroral administrering (95 %). På grunn av den uttalte first-pass -metabolismen er tilgjengeligheten etter en enkelt peroral dose ca. 50 %. Biotilgjengeligheten av depottabletter er ca % lavere enn for vanlige tabletter. Dette har imidlertid ingen klinisk signifikant effekt da AUC-verdiene (puls) er de samme som for vanlige tabletter. Bare en liten andel av metoprolol, ca %, er bundet til plasmaproteiner. Hver Metomylan depottablett inneholder et stort antall depotpellets. Hver pellet er belagt med en polymerfilm som kontrollerer frigivelseshastigheten til metoprolol. Depottabletten oppløses raskt og granulene sprer seg i mage-tarmkanalen, der metoprolol frigis kontinuerlig over en periode på 20 timer. Eliminasjonshalveringstiden til metoprolol er gjennomsnittlig 3,5 timer (se Metabolisme og eliminasjon ). Etter inntak én gang daglig vil de maksimale plasmakonsentrasjonene av metoprolol bli ca. dobbelt så høye som minimumsnivåene i plasma. Biotransformasjon og eliminasjon Metoprolol metaboliseres ved oksidasjon i leveren. De tre kjente hovedmetabolittene har ikke vist klinisk signifikant betablokkerende effekt. Metoprolol metaboliseres hovedsakelig, men ikke utelukkende, via leverenzymet cytokrom CYP2D6. På grunn av polymorfisme i CYP2D6-genet, varierer metaboliseringshastigheten mellom individer; langsomme metaboliserere (ca. 7 8 %) viser høyere plasmakonsentrasjoner og langsommere eliminasjon enn raske metaboliserere. Hos samme individ er derimot plasmakonsentrasjonene stabile og reproduserbare. Over 95 % av en peroral dose utskilles i urin. Ca. 5 % av dosen utskilles uforandret, i enkelte tilfeller opp til 30 %. Eliminasjonshalveringstiden for metoprolol i plasma er gjennomsnittlig 3,5 timer (i området 1-9 timer). Total clearance er ca. 1 liter/minutt. Farmakokinetikken til metoprolol hos eldre skiller seg ikke signifikant fra det som er sett hos yngre pasienter. Den systemiske biotilgjengeligheten og eliminasjonen av metoprolol er normal hos pasienter med nyresvikt. Eliminasjonen av metabolittene er imidlertid langsommere. Signifikant 10

11 akkumulering av metabolitter er sett hos pasienter med en glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) under 5 ml/minutt. Dette medfører imidlertid ikke en økt betablokkerende effekt av metoprolol. Hos pasienter med levercirrhose kan biotilgjengeligheten til metoprolol øke og total clearance reduseres. Økningen i biotilgjengeligheten regnes imidlertid bare som klinisk relevant hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon eller en porta-cava shunt. Den totale clearance hos pasienter med en porta-cava shunt er ca. 0,3 liter/minutt og AUC-verdier ca. seks ganger høyere enn hos friske individer. Barn og ungdom Den farmakokinetiske profilen til metoprolol hos hypertensive pediatriske pasienter i alderen 6 17 år er tilsvarende farmakokinetikken som tidligere er beskrevet for voksne. Åpenbar peroral clearance av metoprolol (CL/F) øker lineært med kroppsvekten. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, genotoksisitet eller karsinogenisitet. Som for andre betablokkere forårsaket metoprolol maternal toksisitet (redusert matinntak og kroppsvekt) og embryo/føtal toksisitet (økning i insidensen av resorpsjon, redusert fødselsvekt for avkommet, forsinket fysisk utvikling) ved høye doser, men var ikke teratogent. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Sukrose Maisstivelse Makrogol 6000 Polyakrylat Talkum Povidon K90 Cellulose, mikrokrystallinsk Magnesiumstearat Silika, kolloidal vannfri D-glukose Drasjering: Hypromellose Talkum Makrogol 6000 Titandioksid (E 171) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. 11

12 6.5 Emballasje (type og innhold) Aluminium/aluminiumblistere Pakninger med 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 98 og 100 depottabletter. HDPE-bokser med PP-skrulokk Pakninger med 30, 60, 100, 250 og 500 depottabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box S Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 25 mg: mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO