PREPARATER FOR VASOKONSTRIKSJON OG ANVENDELSESMETODER. [0001] Utvidelse av små blodkar, spesielt arterioler, kapillærer, og venuler, fører til mange

Transkript

1 1 PREPARATER FOR VASOKONSTRIKSJON OG ANVENDELSESMETODER Beskrivelse BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN [0001] Utvidelse av små blodkar, spesielt arterioler, kapillærer, og venuler, fører til mange klinisk uønskede hendelser inkludert overflate blødning og hyperemia følgende Lasik kirurgi, rødhet i øyet (konjunktival hyperemia), og tett nese (turbinate mucosal hevelse sekundært til vasodilatasjon). [0002] Adrenerge reseptorer formidler fysiologiske responser til katekolaminer, noradrenalin og epiner ium, og er medlemmer av superfamilien av G-protein-koblede reseptorer som har syv transmembrane domener. Disse reseptorene, som er delt inn i farmakologisk α-1, α-2 og β-adrenerge reseptor-typer, er involvert i forskjellige fysiologiske funksjoner, inkludert funksjoner av det kardiovaskulære og sentrale nervesystem. De α-adrenerge reseptorer medierer eksitatoriske og hemmende funksjoner: α-1-adrenergiske reseptorer er typisk 1 eksitatoriske post-synaptiske reseptorer som formidler responser generelt i et effektororgan, mens α-2 adrenerge reseptorer er lokalisert postsynaptisk, så vel som presynaptisk, hvor de inhiberer frigjøring av nevrotransmittere. Agonister av α-2 adrenerge reseptorer blir for tiden anvendt klinisk i behandlingen av hypertensjon, glaukom, spastisitet, og oppmerksomhetssviktsforstyrrelser, i undertrykkelse av opiatavvenning, som supplement til anestesi og ved behandling av kreftsmerter. Vaskulær innsnevring er kjent for å være formidlet av α- adrenerge reseptorer. [0003] α-2 adrenerge reseptorer er for tiden klassifisert i tre undertyper basert på deres farmakologiske og molekylære karakterisering: α-2a/d (α-2a i human og α-2d i rotte); α- 2 2B; og α-2c ( Bylund et al., Pharmacol. Rev. 46: (1994); og Hein and Kobilka, Neuropharmacol. 34: (199)). α-2a, α-2b, 2C og α-undertypene synes å regulere arteriell og/eller venula-sammentrekning i noen karsenger, og α-2a og α-2c subtyper medierer feedback-inhibering av noradrenalinfrigjøring fra sympatiske nerveender. α-2a subtypen formidler også mange av de sentrale effektene av α-2 adrenerge agonister (Calzada and ArtiZano, Pharmacol. Res. 44: 19-8 (01); Hein et al., Ann. NY Acad. Science 881: (1999); og Ruffolo (Ed.), α-adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistry

2 2 and Pharmacology S. Karger Publisher's Inc. Farmington, Conn. (1991)). α-2a-subtypen formidler også potent innsnevring av svine-, men ikke den menneskelige, ciliare arterie. [0004] Mange forbindelser med selektiv α-2-agonist-aktivitet er kjent, og inkluderer brimonidin (som har vært brukt for å senke intraokulært trykk hos pasienter med åpenvinklet glaukom eller okulær hypertensjon), guanfacin (som har vært benyttet til å kontrollere høyt blodtrykk), dexmetidomidine (som har vært brukt som et beroligende middel, analgetisk, sympatolytiske og anxiolytisk), og metyl-dopa (som har vært brukt som et sentraltfungerende adrenergisk antihypertensiv). [000] Klinisk tilgjengelige forbindelser tilhører den generelle kategorien av α-adrenerge reseptoragonister. Det er en kjent egenskap ved alle α-adrenerge reseptoragonister, inkludert brimonidin, å forårsake vasokonstriksjon. Imidlertid er kjente formuleringer av brimonidin og andre kjente α-2 adrenerge reseptoragonister forbundet med en høy forekomst av 1 tilbakefallshyperemi, eller andre bivirkninger, i klinisk bruk. For eksempel, etter så få som tre doser av å bruke kjente formuleringer av α-adrenerge reseptoragonister, kan pasienter utvikle sekundær tilbakefallshyperemi eller sekundær vasodilatasjon. Brimonidin (-brom-6-(2imidazolidinylidenamino) kinoksalin-l-tartrat), er en kjent selektiv alfa-2 agonist forbundet med betydelig rebound hyperemi (primær eller forsinket vasodilatasjon) i sitt nåværende konsentrasjonsområde for behandling av glaukom på ca. 0,1 % til 0,2%. [0006] Kommersielt tilgjengelige generelle alfaagonister til utvortes slimhinneavsvellende bruk (oftalmiske og neseapplikasjoner) inkluderer tetrahydrozolin, naphazolin, oxymetazoline, xylometazolin, metoksamin og fenylefrin. Disse agonister har høyt a-1-2 reseptor-agonist-aktivitet og er kjent for å forårsake tilbakefallshyperemi og medicamentosa. Følgelig er deres kliniske anvendelse vanligvis begrenset til flere timer eller noen dager, på det meste. Mange personer med slimhinnetetthet eller hyperemi fra kroniske tilstander som tørre øyne, kontaktlinseslitasje, allergisk konjunktivitt, allergisk rhinitt, nonallergic rhinitt, akutt eller kronisk bihulebetennelse, nasal polypose, rhinitt sekundært til graviditet, eller rhinitt på grunn av nasal septal avvik eller obstruksjon og astma, spesielt, allergisk astma krever lengre sikt agonist bruk. [0007] Så langt oppfinneren kjenner til, er det i dag ingen anordninger for å indusere effektiv vasokonstriksjon uten samtidig iskemi forårsaket av en overdreven reduksjon i blodstrømmen

3 3 og en kaskade av inflammatoriske mediatorer, noe som resulterer i uønsket klinisk sekvele av tilbakefallshyperemi, og eller medicamentosa, en potensielt langvarig betennelsestilstand som kan vare i flere uker eller måneder med tilbakefallsmucosal tetthet. [0008] Dermed er det behov for nye metoder og formuleringer som kan tilveiebringe trygg og langsiktig vasokonstriksjon med reduserte eller minimerte bivirkninger, for eksempel tilbakefallhyperemi. SAMMENDRAG AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE [0009] Foreliggende oppfinnelse er generelt relatert til preparater og metoder for å indusere vasokonstriksjon. Ett av de sentrale funn ved den foreliggende oppfinnelse ligger i bruk av lave doser av en meget selektiv α-2 adrenerg reseptor-agonist (f.eks brimonidin) for å oppnå vasokonstriksjon med betydelig redusert hyperemi. 1 [00] I et første aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en vandig sammensetning bestående av en selektiv alfa-2 adrenergisk reseptor-agonist, som er brimonidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved bruk til et menneske (i) forebyggende eller behandling av røde øyne, hos en pasient som har en okular sykdom, lidelse eller forstyrrelser; (ii) behandling eller forebygging av infeksiøs konjunktival hyperemi og tilbakefallhyperemi; (iii) profylaktisk intraoperativ og postoperativ reduksjon av blødning og hyperemia under eller etter Lasik kirurgi; og (iv) preoperative blodstyrtning og hyperemi profylakse før Lasik kirurgi, karakterisert ved at konsentrasjonen av nevnte agonist i nevnte sammensetning fra 0,01 til 0,0% vekt til volum. 2 [0011] I et andre aspekt, angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en vandig blanding som omfatter en selektiv alfa-2 adrenergisk reseptor-agonist, som er brimonidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i ikke-terapeutiske skleral bleking ved bruk, karakterisert ved at konsentrasjonen av nevnte agonist i nevnte sammensetning fra 0,01 til 0,0% vekt til volum. KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE [0012]

4 4 1 2 Figur 1 Figur 2 Figur 3 Figur 4A Figur 4B Figur 4C Figur 4D Figur 4E Figur A Figur B er en grafisk representasjon av variasjonen av vasokonstriksjon netto kliniske effektivitet av tidligere kjente preparater bestående av nafazolin, tetrahydrozolin og oksymetazolin ved forskjellige konsentrasjoner er en grafisk representasjon av variasjonen av vasokonstriksjon kliniske effektivitet av blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse bestående av brimonidin ved lave konsentrasjoner. er en grafisk representasjon av klinisk effektivitet av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse versus tidligere kjente preparater. er utgangspunktet av det visuelle inntrykket av to øyne til en pasient med en okulær tilstand. avbilder øynene til pasienten 180 minutter etter å ha blitt behandlet med en tidligere kjent sammensetning bestående av tetrahydrozolin på 0,0% (høyre øye), og en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse bestående av brimonidin ved 0,01% (venstre øye). skildrer øynene til pasienten 240 minutter etter utgangspunkt (Fig. 4A) etter å ha blitt behandlet med en tidligere kjent sammensetning omfattende oksymetazolin på 0,02% (høyre øye) og et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse omfattende brimonidin på 0,02% (venstre øye). skildrer øynene til pasienten 240 minutter etter behandlingen beskrevet i Fig. 4C etter å ha blitt behandlet med en tidligere kjent sammensetning omfattende nafazolin på 0,033% (høyre øye) og et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse omfattende brimonidin på 0,02% (venstre øye). skildrer øynene til pasienten 240 minutter etter behandlingen beskrevet i Fig. 4D etter å ha blitt behandlet med en sammensetning av foreliggende oppfinnelse bestående av brimodine på 0,033%. er utgangspunktet av det visuelle inntrykket av to øyne til en pasient med en okulær tilstand av moderat hypermi. avbilder en visuelle inntrykket av høyre øyet til pasienten etter å ha blitt behandlet med en sammensetning av kjent teknikk bestående av VISINE Original (tetrahydrozolin 0,0%) og induksjon av tilbakefallhyperemi, og det visuelle inntrykket av det venstre øyet av pasienten etter å ha blitt behandlet samtidig med en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse bestående av brimonidin på 0,01%

5 Figur C avbilder det visuelle inntrykket av høyre øyet til pasienten etter å ha blitt behandlet med en sammensetning av kjent teknikk bestående av VISINE Original (tetrahydrozolin 0,0%) og induksjon av tilbakefallhyperemi, og det visuelle inntrykket av det venstre øyet av pasienten etter å ha blitt behandlet samtidig med en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse bestående av brimonidin på 0,01% Figur 6 er enda en grafisk representasjon av klinisk effektivitet av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse versus tidligere kjente preparater. Figur 7 er en grafisk representasjon av preferensiell vasokonstriksjon og ischemi i forskjellige konsentrasjoner av brimonidin. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN Definisjoner [0013] For formålet med foreliggende oppfinnelse, er vilkårene nedenfor definert som følger. 1 [0014] Begrepet "lave konsentrasjoner" refererer til konsentrasjoner fra mellom 0,01% til 0,0%; mer foretrukket, fra 0,01% til 0,02%; og enda mer foretrukket fra 0,01 vekt% til 0,02 vekt% etter volum. [001] Uttrykket "brukt lokalt" refererer seg til bruk av preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse omtrent på det sted hvor de vil komme i kontakt med α-2 adrenergiske reseptorer. Dette begrepet utelukker spesielt oral bruk, intravenøs injeksjon, eller transdermale plastere som ikke er anvendt omtrent på den romlige plasseringen av området som er ønsket å bli behandlet av preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse. 2 [0016] Uttrykket "brimonidin" omfatter, uten begrensning, brimonidinsalter og andre derivater, og inkluderer spesifikt, men er ikke begrenset til, brimonidintartrat, -brom-6- (2imidazolin-2-ylamino) quinoksalin D-tartrat, Alphagan, og UK144. [0017] Begrepet "behandling" refererer til reversering, lindring, hemming eller bremsing av utviklingen av sykdommen, lidelsen, eller tilstanden som en slik betegnelse gjelder, eller en eller flere symptomer på en slik sykdom, lidelse, eller tilstand.

6 6 [0018] Begrepet "forebygge" refererer til profylaktisk bruk for å redusere sannsynligheten for at en sykdom, lidelse eller tilstand som en slik betegnelse gjelder for, eller en eller flere symptomer på en slik sykdom, forstyrrelse, eller tilstand. Det er ikke nødvendig å oppnå en 0% sannsynlighet for å forebygge; det er tilstrekkelig til å oppnå minst en delvis effekt av å redusere risikoen for å få slike sykdommer, lidelser, eller tilstander. Vasokonstriksjon med redusert Hyperemi [0019] Et aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører en overraskende og uventet oppdagelse at ved å bruke de meget selektive α-2-agonister ved lave konsentrasjoner tillates redusering, minimering, og/eller eliminering av tilbakefallhyperemi mens det optimalt tilveiebringer klinisk lik eller mer effektiv vasokonstriksjon. Tilbakefallhyperemi refererer til indusert vasodilatasjon (i stedet for beregnet vasokonstriksjon) som forekommer, ofte med en forsinkelsestid, etter at et program eller, mer typisk, gjentatte anvendelser av vasoconstrictors og preget av overfylling av blodkar (slik som de i konjunktiva eller nasal mucosa), økte 1 kapillære permeabilitet og lekkasjer, og i enkelte tilfeller, inflammatoriske sekvele (medicamentosa), ofte på grunn av bruken av en alfa 1 innsnevrende medikament og særlig, kronisk bruk av et medikament vasoconstricting. [00] Mange, om ikke alle, referanser i kjent teknikk forbandt tilbakefallhyperemi med alle alfa agonister og regnes som komplikasjon av tilbakefallhyperemi å være iboende til vasokonstriksjon, hvor blodstrømmen reduseres, forårsaker attendant iskemi med noe provoserende cascade, utløsende tilbakefallhyperemi i mange tilfeller, og fører ofte til medicamentosa. 2 [0021] I motsetning til denne lære, var det overraskende og uventet funnet at de selektive alfa-2 (α-2) adrenerge reseptor agonister (som også om hverandre som det refereres til som "α-2-agonister" gjennom hele søknaden) med ekstremt høy selektivitet for α-2 adrenerge reseptorer ved lave konsentrasjoner, godt under de som tidligere er påtenkt, kan indusere effektive vasokonstriksjon med lav forekomst av tilbakefallhyperemi i forhold til den kjente teknikk, og lav forekomst av allergiske reaksjoner, inkludert allergisk blefaritt og follikulær konjunktivitt. Videre er forekomsten av ischemi betydelig redusert gjennom bruken av preparater ifølge foreliggende oppfinnelse.

7 7 [0022] Selv om man ikke ønsker å være bundet til noen spesiell teori, mener oppfinneren at tilbakefallhyperemi først og fremst er forbundet med α-1 agonist aktivitet. Således, med mindre bindingsaffiniteten til α-2-agonister for α-2 over α-1-adrenergiske reseptorer er tilstrekkelig høy, vil ikke tilstrekkelig sterke selektive α-2-agonister forårsake uønsket α-1 reseptorstimulering med medfølgende tilbakefallhyperemi. Følgelig er det ønskelig å minimalisere α-1-agonist-aktivitet ved å bruke de meget selektive α-2-agonister. [0023] Følgelig er en fremgangsmåte for behandling av eller forebygging av tilbakefallhyperemi bestående av bruk til en pasient med behov derav den selektive α-2 adrenerg reseptor-agonist som har en bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2 enn α-1-adrenergiske reseptorer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at nevnte selektive α-2 adrenerge reseptor-agonist er tilstede i en konsentrasjon nedenfor 0,0 vekt% etter volum. 1 [0024] I en annen utførelsesform, vedrører oppfinnelsen et overraskende funn av at en vandig blanding som omfatter den selektive α-2-adrenerg reseptoragonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan anvendes for forebygging eller behandling av røde øyne ved å administrere nevnte vandige sammensetning til en pasient med behov derav, karakterisert ved at konsentrasjonen av nevnte agonist i nevnte vandige preparat i det vesentlige er betydelig lavere enn konsentrasjonen av nevnte agonist som normalt anvendes i behandlingen av glaukom. [002] I en annen utførelsesform, vedrører oppfinnelsen generelt en sammensetning for 2 indusering av vasokonstriksjon omfattende den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist som har en bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenerge -reseptorer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvori nevnte selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist er tilstede ved en konsentrasjon under 0,0 vekt% på volumbasis. [0026] I en annen utførelsesform, vedrører oppfinnelsen generelt en sammensetning for indusering av vasokonstriksjon omfattende den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist som har en bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2 og/eller α-2c reseptorer over α1-adrenerge -reseptorer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvori nevnte selektive

8 8 α-2 adrenergiske reseptor-agonist er tilstede ved en konsentrasjon under 0,0 vekt% på volumbasis. [0027] Videre var det overraskende og uventet funnet at de selektive α-2 adrenerge reseptoragonister som brukes ved en konsentrasjon under 0,0% Belg volumvekt kan reversere generelle/alfa-1 agonist- indusert hyperemi (i stedet for å forårsake videre ischemi indusert vasokonstriksjon fra det som ville være forventet for alle agonistene fra kjent teknikk), og tilveiebringer derved en nyttig behandling for slike pasienter, og muligens lindre medicamentosa fra slike stoffet applikasjoner, og eventuelt demonstrere en annen virkningsmekanisme enn for vasokonstriksjon for alfa1-agonister (fig. A-C). [0028] I en foretrukket utførelsesform, er bindingsaffiniteten av den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist 00 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenergiske reseptorer. 1 [0029] Den selektive α-2 adrenerge reseptor agonist er brimonidin. [00] I en mer foretrukket utførelsesform, er en ph-verdi av blandingen som omfatter den selektive α-2 adrenerge reseptor-agonist mellom, og 6,. [0031] I en utførelsesform, vedrører oppfinnelsen generelt en sammensetning for indusering av vasokonstriksjon i det vesentlige bestående av brimonidin, karakterisert ved at konsentrasjonen av brimonidin er fra mellom 0,01% til 0,02% i vekt av volum, karakterisert ved at ph av nevnte sammensetning er mellom, og 6,, og hvori nevnte sammensetning er 2 formulert som en okulær dråpe. [0032] I en annen utførelsesform, vedrører oppfinnelsen generelt en sammensetning for indusering av vasokonstriksjon i det vesentlige bestående av brimonidin og kalium, karakterisert ved at konsentrasjonen av brimonidin er fra mellom 0,01% til 0,02% i vekt av volum, karakterisert ved at ph av nevnte sammensetning er mellom, og 6,, og hvori nevnte sammensetning er formulert som en okulær dråpe. [0033] I den mest foretrukne utførelsesform, er kalium i form av kaliumkloridet og dets konsentrasjon mellom 0,2% til 0,9% i vekt ved volum.

9 9 Preferensiell Vasokonstriksjon [0034] Metoder lar til å indusere preferensiell vasokonstriksjon av mindre blodkar, slik som kapillærer og venuler, i forhold til større blodkar, for eksempel arterier og arterioler. Disse metodene reduserer aktivering av α-1-adrenergiske reseptorer i forhold til α-2 adrenerge reseptorer. [003] En fremgangsmåte for å indusere preferensiell vasokonstriksjon av kapillærer i forhold til arterier, og/eller terminale arterioler, kapillære mikrokar inkludert senger og/eller venyler med lavere oksygenmetning enn større, proksimalt høyere oksygenmettede arterier og eller arterioler, bestående av bruk til en pasient som har en okulær tilstand, den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist som har en bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenergiske reseptorer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at nevnte selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist er tilstede i en konsentrasjon nedenfor 0,0 vekt% etter volum. 1 [0036] Selv om man ikke ønsker å være bundet til noen spesiell teori, gir denne metoden hemming av blodstrømmen til den synlige overflaten med maksimal sammentrekning av mikrovaskulatur, sammen med minimal ekstra vasokonstriksjon av større arterioler og maksimere området per enhet vasokonstriktiv nytte og minimere iskemisk konsekvens. Dette kan grovt analogiseres for å redusere vannstrøm ved et sprinklerhode heller enn ved koblingen av slangen som fører fra vanntilførselen til sprinkleren. Følgelig tillater denne metoden å oppnå synlig effektiv bleking mens den optimaliserer den totale blodstrømmen ved å minimere arteriolær innsnevring å produsere de beste kosmetiske og fysiologiske fordeler av slimhinneavsvellende aktivitet. Således gjør preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse 2 det mulig å indusere maksimal mikrovesselinnsnevring med den minst arteriolære innsnevringen. [0037] Metoden kan brukes til å behandle ulike øyelidelser. I tillegg, tillater preferensiell vasokonstriksjon av mindre blodkar reduserende iskemi, betennelse, rhinitt medicamentosa, og tilbakefallshyperemi. [0038] Oppfinnelsen relaterer også preparater formulert for å indusere preferensiell vasokonstriksjon.

10 [0039] I en utførelsesform, en sammensetning for indusering av vasokonstriksjon omfattende den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist som har en bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenerge -reseptorer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvori nevnte selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist er tilstede ved en konsentrasjon under 0,0 vekt% på volumbasis. [0040] En fremgangsmåte omfattende bruk til en pasient som har en okulær tilstand, en sammensetning bestående brimonidin. [0041] En fremgangsmåte for å indusere preferensiell vasokonstriksjon av mindre blodkar i forhold til større blodkar bestående topisk bruk til en pasient som har en okulær tilstand, en sammensetning bestående vesentlig av brimonidin i okulært vev, karakterisert ved at ph-av nevnte sammensetning er mellom, og 6,, karakterisert ved at nevnte sammensetning er 1 formulert som en okulær dråpe. [0042] Således, i én utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse generelt en sammensetning for indusering av preferensiell vasokonstriksjon i det vesentlige bestående av brimonidin i okulært vev, karakterisert ved at ph i nevnte blanding er mellom, og 6,, karakterisert ved at nevnte preparat er formulert som en okulær dråpe. [0043] Preparater av den foreliggende oppfinnelse kan brukes i løpet av ca 24 timer etter en Lasik kirurgi på pasienten. 2 [0044] En fremgangsmåte for å indusere preferensiell vasokonstriksjon av mindre blodkar i forhold til større blodkar, omfatter bruk til en pasient som har en okulær tilstand hvor den selektive α-2-agonist har en bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2b og eller α-2c -reseptorer enn α-1-adrenergiske reseptorer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at nevnte selektive α-2 adrenerge reseptor-agonist er tilstede ved en konsentrasjon under 0,0 vekt% på volumbasis. Redusere Kapillarpermeabilitet

11 11 [004] En fremgangsmåte for reduksjon av kapillarpermabilitet består av bruk til en pasient med behov derav den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist som har en bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2 enn α-1-adrenergiske reseptorer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i mangel på en betydelig mengde av annet terapeutisk middel, karakterisert ved at nevnte selektive α-2 adrenerge reseptor-agonist er tilstede i en konsentrasjon nedenfor 0,0 vekt% etter volum. [0046] Den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist er tilstede i en konsentrasjon mellom 0,01% og 0,0 vekt% på volumbasis. [0047] I tillegg tillater reduksjon av kapillærpermeabilitet avtagende iskemi, betennelse, rhinitt medicamentosa, og tilbakefallhyperemi. [0048] Oppfinnelsen angår også preparater for å redusere kapillærpermeabilitet. I en 1 utførelsesform, vedrører oppfinnelsen generelt en sammensetning for reduksjon av kapillærpermeabilitet omfattende den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist som har en bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenerge -reseptorer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvori nevnte selektive α-2 adrenergiske reseptoragonist er tilstede ved en konsentrasjon under 0,0 vekt% på volumbasis. [0049] I en utførelsesform, består sammensetningen for reduksjon av kapillærpermeabilitet i det vesentlige bestående av brimonidin, hvori ph av nevnte sammensetning er mellom, og 6,, hvori nevnte konsentrasjon av brimonidin er fra mellom 0,001% til 0,002% i vekt av volum, og nevnte sammensetning er formulert som en aerosolisert sammensetning. 2 [000] En fremgangsmåte omfatter bruk til en pasient med behov for en sammensetning bestående brimonidin, hvori nevnte konsentrasjon av brimonidin er mellom 0,001% og 0,02% vekt av volum. Reduksjon av kapillærpermeabilitet kan utnyttes til å redusere hevelse og inflammasjon, slik som forekommer i de bronkiale slimhinnelumen av luftveiene fra en rekke tilstander, blant annet influensa, bakterielle patogener, astma, allergisk astma, og andre årsaker til slimhinneødem i luftveiene. [001] Reduksjon av kapillærpermeabilitet kan også utnyttes til å minske spredningen av virale og bakterielle patogener, og dermed potensielt redusere varigheten og sykeligheten av

12 12 forskjellige infeksjoner, inkludert, men ikke begrenset til, infeksjoner forårsaket av influensavirus. [002] I tillegg tillater reduksjon av kapillærpermeabilitet avtagende eller lindrende iskemi, betennelse, rhinitt medicamentosa, og tilbakefallhyperemi. [003] Reduksjon av kapillærpermeabilitet gjør det mulig å redusere og/eller lindre allergiske eller inflammatoriske tilstander i luftveiene forbundet med en pulmonal tilstand, for eksempel reduksjon av bronkiol slimhinneødem og tetthet. [004] I en annen utførelsesform, kan preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse brukes oralt i omtrent de samme konsentrasjonsområder som er egnet for topisk bruk. Reversering av Tilbakefallhypermi [00] En fremgangsmåte for reversering av tilbakefallhyperemi bestående av bruk til en 1 pasient som gjennomgår eller tidligere har gjennomgått bruk av en α-1-adrenergisk reseptoragonist hvor den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist har en bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenergiske -reseptorer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist er tilstede ved en konsentrasjon under 0,0 vekt% på volumbasis. [006] Med uttrykket tidligere gjennomgått" menes bruk (for eksempel behandling med) av α-1-agonister som var tilstrekkelig til å forårsake siste tilbakefallhyperemi i nevnte pasient. [007] Fremgangsmåte for reversering av tilbakefallhyperemi kan ytterligere redusere 2 ischemi, inflammasjon, og tilbakefallhyperemi forbundet med α-1 agonist- bruk. [008] I en annen foretrukket utførelsesform, angår avdekkingen generelt en sammensetning for reverserende tilbakefallhyperemi bestående brimonidin. [009] I en foretrukket utførelsesform, hvor sammensetningen videre omfatter sammensetning bestående en buffer, og hvor ph av sammensetningen er mellom, og 6,.

13 13 [0060] I en annen foretrukket utførelsesform, består sammensetningen for reversering av tilbakefallhyperemi i det vesentlige av brimonidin, karakterisert ved at ph i nevnte sammensetning er mellom, og 6,, og hvori nevnte sammensetning er formulert som en okulær dråpe. [0061] I enda en annen foretrukket utførelsesform, relaterer oppfinnelsen til en sammensetning for reversering av tilbakefallhyperemi bestående i det vesentlige av brimonidin og en andre adregeniske reseptoragonist, hvori ph i nevnte sammensetning er mellom, og 6,, og hvori nevnte sammensetning er formulert som en okulær dråpe. Reduksjon av Aktivering av α-1-reseptorer [0062] En fremgangsmåte for reduksjon av aktivering av α-1-adrenergisk reseptorer til en pasient som har en okulær tilstand hvor den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist har en bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenergiske -reseptorer, eller 1 et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist er tilstede ved en konsentrasjon under 0,0 vekt% på volumbasis. [0063] Metoden kan brukes til å behandle ulike øyelidelser. Preferensiell vasokonstriksjon av mindre blodkar tillater reduserende iskemi, betennelse, rhinitt medicamentosa, og tilbakefallshyperemi. [0064] Fremgangsmåten kan omfatte bruk til en pasient som har en okulær tilstand, en sammensetning bestående brimonidin. 2 [006] Oppfinnelsen omfatter også preparater formulert for å redusere aktivering av α-1reseptorer. [0066] I en annen utførelsesform, består sammensetningeni i det vesentlige av brimonidin, karakterisert ved at ph i nevnte sammensetning er mellom, og 6,, og hvori nevnte sammensetning er formulert som en okulær dråpe. [0067] En fremgangsmåte for å redusere aktivering av α-1 adregeniske reseptorer omfatter

14 14 topisk bruk til en pasient som har en okulær tilstand, en sammensetning bestående vesentlig av brimonidin i okulært vev, karakterisert ved at ph-av nevnte sammensetning er mellom, og 6,, karakterisert ved at nevnte sammensetning er formulert som en okulær dråpe. [0068] Preparater av den foreliggende oppfinnelse kan brukes i løpet av ca 24 timer etter en Lasik kirurgi på pasienten. [0069] En fremgangsmåte for reduksjon av aktivering av α-1-adrenergisk reseptorer til en pasient som har en okulær tilstand hvor den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist har en bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenergiske -reseptorer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist er tilstede ved en konsentrasjon under 0,0 vekt% på volumbasis, hvorved den reduserte α-1-adrenergiske reseptor-aktivering er under ED 0 for α-1 indusert vasokonstriksjon større arterier og/eller arterioler. 1 Selektive α-2 Adrenergeiske Reseptoragonister [0070] De selektive α-2-agonister som benyttes for formålene ifølge den foreliggende oppfinnelse har ekstremt høy selektivitet for α-2 adrenergiske reseptorer, definert av bindingsaffinitet (Ki) for α-2 over α-1-reseptorer på mer enn 0:1, mer foretrukket 00:1, enda mer foretrukket 700:1, enda mer foretrukket fra 00:1 eller større, og mest foretrukket, 100:1 eller større. [0071] Det er godt innenfor kunnskapen til en fagmann på området å utforme en analyse for å bestemme α-2/α-1-funksjonell selektivitet. Som ikke-begrensende eksempler, kan potens, aktivitet eller EC0på en α 2A-reseptor bestemmes ved å analysere for inhibering av 2 adenylatsyklase-aktivitet. Videre kan inhibering av adenylatsyklase-aktivitet analyseres, uten begrensning, i PC12-celler som stabilt uttrykker en α-2a reseptor så som en menneskelig α2a reseptor. Som ytterligere ikke-begrensende eksempler, kan potens, aktivitet eller EC 0 på en α-1a-reseptor kan fastslås ved analysering av intracellulær kalsium. Intracellulær kalsium kan analyseres, uten begrensning, i HEK293-celler som stabilt uttrykker en α 1A-reseptor, så som en bovin α-1a-reseptor. [0072] Så vidt oppfinneren kjenner til, og uten ønske om å være bundet av noen spesiell

15 1 teori eller mekanisme, antas det av oppfinneren at det spesielt foretrukket adrenergsike reseptoragonist for formålene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er svært selektivt for α-2b og/eller α-2c reseptorer, i motsetning til α-a2a-reseptorer. [0073] I en utførelsesform, er den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist en forbindelse som har bindingsaffinitet av 0 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenergiske reseptorer. Når α2/α1 er mindre enn 00 ganger, men mer enn 0 ganger, er en konsentrasjon av den selektive α-2-agonist fra 0,01% til 0,0%; og er foretrukket fra 0,02% til 0,04%. [0074] I en foretrukket utførelsesform, er den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist en forbindelse som har bindingsaffinitet av 00 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenergiske reseptorer. Når α2/α1 er mindre enn 800 ganger, men mer enn 00 ganger, er en konsentrasjon av den selektive α-2-agonist foretrukket fra 0,01% til 0,02%. 1 [007] I en mer foretrukket utførelsesform, er den selektive α-2 adrenergiske reseptoragonist en forbindelse som har bindingsaffinitet av 700 ganger eller større for α-2 over α-1adrenergiske reseptorer. [0076] I en mer foretrukket utførelsesform, er den selektive α-2 adrenergiske reseptor- agonist en forbindelse som har bindingsaffinitet av 00 ganger eller større for α-2 over α-1adrenergiske reseptorer. [0077] I en mer foretrukket utførelsesform, er den selektive α-2 adrenergiske reseptoragonist en forbindelse som har bindingsaffinitet av omtrent 100 ganger eller større for α-2 2 over α-1-adrenergiske reseptorer. [0078] Den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist er tilstede i en konsentrasjon fra mellom 0,01% til 0,0%; foretrukket, fra 0,01% til 0,02%; og mer foretrukket fra 0,01 vekt% til 0,02 vekt% etter volum. [0079] Det er foretrukket at en konsentrasjon av den selektive α-2 adrenergiske reseptoragonist er under dens vasokonstriksjons vs. konsentrasjons platå. Vanligvis er den optimale konsentrasjon % til 90% over den minimale terskel for målbar vasokonstriksjon for en bestemt α-2-agonist, eller under det av platåets maksimale konsentrasjon, og er foretrukket

16 16 innenfor omtrent 2% til omtrent 7% spekter av ett av disse referanseindekser. Uttrykket "platå maksimal konsentrasjon" betyr konsentrasjonen over hvilken det ikke er noen, eller minimal ytterligere vasokonstriksjonsvirkning. Andre hensyn å ta når det skal velges en selektiv α-2 adrenergisk reseptoragonist er blod-hjerne permeabilitet og eventuelle bivirkninger og andre systemiske reaksjoner. [0080] Den selektive α-2 adrenerge reseptor er brimonidin. [0081] I en mer foretrukket utførelsesform, er den selektive α-2 adrenerge reseptor brimonidin i form av tartratsaltet. Metoder for Behandling og Preparater Til dette [0082] De overraskende og uventede funn av den foreliggende oppfinnelse har potensielt bruk i behandling av en rekke øyelidelser. 1 [0083] Øyelidelser inkluderer røde øyne, inkludert kronisk røde øyne; behandling eller forebygging av infeksiøs konjunktival hyperemia og tilbakefallhyperemi; profylaktisk intraoperativ og postoperativ reduksjon av blødning og hyperemi etter Lasik kirurgi; og preoperative blødning og hyperemiprofylakse før Lasik kirurgi. [0084] Begrepet "okulær tilstand" omfatter også estetiske forhold, for eksempel overdreven rødhet i et øye. I konsentrasjonsområdet som anvendes for å eliminere hyperemi, endotelcelle pumpedysfunksjon, og det høye nivå av allergiske reaksjoner av glaukomklasse av brimonidinkonsentrasjoner, er ikke noen intraokulære trykkvirkninger notert. Dette er viktig fordi i kosmetisk bruk, mens retensjonen av normal intraokulært trykk er ønsket, er reduksjon 2 av intraokulært trykk ikke et nødvendig eller ønskelig parameter å redusere i en normotensiv populasjon. [008] Når fremgangsmåter og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er brukt i forbindelse med Lasik kirurgi, er den foretrukne α-2 agonist brimonidin ved en konsentrasjon på fra omtrent 0,01% til omtrent 0,0 %, og mer foretrukket fra omtrent 0,0% til omtrent 0,02%. I en foretrukket utførelsesform, har en selektiv α-2 agonist største

17 17 konsentrasjon til å være slik at det intraokulære trykk ikke er betydelig redusert og endotelcellepumpen ikke er betydelig inhibert. [0086] Det er et ytterligere oppdagelse av foreliggende oppfinnelse at doseresponskurven for intraokulær trykkreduksjon for brimonidin er signifikant forskjellig enn for dets vasoconstrictive effekter, så vel som endotelcellepumpeinhibering. Til tross for brimonidin som har den samme hyperemiske profil og høy forekomst av tilbakefallhyperemi i klinisk bruk som apraklonidin, når denne klassen av forbindelser av mer selektive forbindelser er optimalisert til sitt vasokonstriktive doseresponsområde, er det vist å ha overlegen vasokonstriktiv effekt med mindre tilbakefall (Se fig. 3). [0087] I en foretrukket utførelsesform, vedrører oppfinnelsen generelt en metode for skleral bleking uten betydelig tilbakefallhyperemi, bestående av bruk på en pasient som trenger topisk sammensetning bestående den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist som har en 1 bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenerge -reseptorer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvori nevnte selektive α-2 adrenergiske reseptoragonist er tilstede ved en konsentrasjon under 0,0 vekt% på volumbasis. [0088] Denne metoden gjør at det kan oppnås en mer effektiv scleral bleking (dvs. hvitere nyanser av scleral farge) enn mulig med kjente preparater og metoder, som et resultat av mer effektiv vasokonstriksjon som skaper tilstrekkelig innsnevring av kapillarsengen innen sklera for å indusere en generell bleking ikke observert med kjent teknikk, for et forbedret kosmetisk utseende. 2 [0089] For fremgangsmåtene av skleral bleking, er det foretrukkede α-2 agonist brimonidin anvendt i en konsentrasjon på fra 0,01% til 0,0%, og mer foretrukket fra 0,01% til 0,02%. [0090] Preparatene av den foreliggende oppfinnelse kan også brukes til å behandle ikkesmittsom konjunktival hyperemi (forårsaket, for eksempel ved mangel på søvn, inntak av alkohol eller andre ikke-smittsome årsaker). [0091] En metode for reduksjon av rødhet i et øye, bestående av bruk på en pasient som trenger topisk sammensetning bestående den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist som har en bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenerge -reseptorer, eller

18 18 et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvori nevnte selektive α-2 adrenergiske reseptoragonist er tilstede ved en konsentrasjon under 0,0 vekt% på volumbasis. [0092] Bruken av den topiske sammensetningen kan skje gjennom bruk av en hydrofil kontaktlinse, karakterisert ved at den hydrofile linsen omfatter et reservoar for å holde tilbake de topiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse. [0093] En metode for å lysne vevfarge, bestående av bruk lokalt på en pasient som trenger topisk sammensetning bestående den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist som har en bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenerge -reseptorer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvori nevnte selektive α-2 adrenergiske reseptoragonist er tilstede ved en konsentrasjon under 0,0 vekt% på volumbasis. [0094] Metoder tillater bruk av selektive α-2-agonister for ca minst en uke; for ca to uker; for 1 ca tre uker; for ca en måned; for ca to måneder; for ca mellom to måneder og ett år; for omtrent ett år; og for ca lengre enn ett år. Det skal forstås at det er innenfor kunnskapen for en fagmann på området å bestemme den mest passende tidsperiode for bruk. [009] Den lave giftighet og lav forekomst av hyperemi med preparatene av den foreliggende oppfinnelse tillater dens relativt hyppige og langvarige bruk. For eksempel klinisk studie av brimonidin 0,% ganger daglig i en måned og brimonidin 0,2% bud for ett år likestiller til klinisk bruk for vasokonstriksjon av seksti ganger per dag og seksten ganger per dag for brimonidin henholdsvis 0,02%, en typisk konsentrasjon av en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse. I de fleste tilfeller, hvis ønskelig, kan 2 behandlingen gjentas så ofte som annenhver time, eller vanligvis en gang hver tredje til fjerde time. [0096] Generelt kan lave konsentrasjoner av vasoconstrictive midler brukes for lengre perioder (for eksempel i flere timer) for mye større terapeutisk indeks i å nå berørte overflatiske vaskulære regioner. Årsakene til forhold som kan ha nytte av vasoconstrictors skyldes i stor grad karlidelser, betennelsesforandringer eller andre vaskulære reaksjoner på kjemiske modulering av følelsesmessige endringer (flushing). I tillegg er systemisk absorpsjon vanligvis betraktelig redusert i forhold til slimhinner. Facial rosacea, og i

19 19 særdeleshet, acne rosacea har fordeling langs hver side av neseryggen, under øyelokkene, og omfatter ofte nedre øyelokk. [0097] Således er for mange anvendelser av ansiktsbløtgjøringsmidler eller kremer, har preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse forbedret sikkerhet og effekt i forhold til høyere konsentrasjoner av den kjente teknikk. [0098] Imidlertid kan ikke brukstiden av preparatene av den foreliggende oppfinnelse vare mer enn fem minutter. Brukstiden av preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan være mindre enn ett minutt. [0099] Basert på bruk av slike molekyler ved mye høyere doser for kronisk behandling av glaukom, kan behandling for vasokonstriksjon også brukes til å behandle kroniske tilstander. For eksempel kan behandlinger gjentas over en periode på flere måneder til et år, og mest 1 sannsynlig flere år, som for tiden er vanlig for behandling av glaukom med denne klassen av molekyler. [00] På grunn av sin høye sikkerhetsprofil om uønskede systemisk toksisitet, kan preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse brukes annenhver time, eller mer vanlig, hver tredje til fjerde time ved lav forekomst av hyperemi. Konsentrasjonene bør optimaliseres for sin vasokonstriktive doseresponskurve, noe som kan være forskjellig fra andre ønskede kliniske effekter. Kombinasjonsbehandlinger [01] I tillegg til å bruke lave doser av den sterkt selektive α-2 agonist alene, gir avdekking 2 også fremgangsmåter for bruk av denne sterkt selektive α-2-agonist i flere kombinatoriske anvendelser, for eksempel i kombinasjoner med α-1-antagonister, i kombinasjon med antihistaminer, og i kombinasjon med anestetika. A. Kombinasjoner Med α-1 Antagonister [02] α-1-antagonister har vist seg å ha egenskapen av å redusere scotopic og mesopic pupilleutvidelse. α-1 agonister av kjent teknikk, slik som nafazolin, tetrahydrozolin og oksymetazolin, har en uønsket egenskap for å forårsake papillær dilatasjon med tilhørende

20 reduksjon i kvaliteten av synet på en vesentlig prosentandel av individer. Den svært selektive α-2-agonister ved den foreliggende oppfinnelse på de påståtte konsentrasjoner forårsaker ikke papillære utvidelser. [03] Preparater og fremgangsmåter kan kombineres meget selektive α-2-agonister, som definert ved den foreliggende oppfinnelse, med α-1 antagonister og/eller selektive α-1 antagonister for å minimalisere hyperemi og optimalisere den konsentrasjon som kan benyttes for å oppnå maksimal reduksjon av sympatomimetisk induserte pupilleutvidelse grunnet lite lys. Dette har viktig betydning for å forbedre nattsynet hos personer med store pupiller og økt høyere ordensavvik, eller høyere ordensavvik fra andre årsaker (som refraktiv kirurgi). [04] Fentolamin er et foretrukket farmasøytisk middel for slik bruk. Når det kombineres med foreliggende oppfinnelse, er bruken ytterligere optimalisert. Fortrinnsvis, når de brukes i 1 kombinasjon, er meget selektive α-2-agonister ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt i forhold som varierer fra 0,02% til 0,0%. Mest foretrukket er α-1 antagonist fentolamin myrsalate, og dets konsentrasjon er fra 0,01% til 0,1%. A. Kombinasjoner Med Antihistaminer [0]I en annen utførelsesform, vedrører oppfinnelsen generelt en sammensetning formulert for behandling og/eller forebygging av en allergisk respons med redusert tilbakefallhypermi, omfattende den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist som har en bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenerge -reseptorer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvori nevnte selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist er tilstede ved en konsentrasjon under 0,0 vekt% på volumbasis. 2 [06]En metode for behandling og/eller forebygging av en allergisk respons med redusert tilbakefallhypermi består av bruk til en pasient som har behov for den sammensetningen omfattende den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist som har en bindingsaffinitet på 0 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenerge -reseptorer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvori nevnte selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist er tilstede ved en konsentrasjon under 0,02 vekt% på volumbasis.

21 21 [07] I en foretrukket utførelsesform, er α-2 agonisten brimonidin og den foretrukne histaminantagonisten valgt fra gruppen bestående av loratadin, desloratadin, cetirizin, fexofenadin, akrivastin, ebastin, norastemizole, levocetirizin, og mizolastin. [08] I en foretrukket utførelsesform, er sammensetningen for behandling av og/eller forebygging av en allergisk reaksjon med redusert tilbakefallhyperemi en aerosolisert sammensetning. [0061] I en foretrukket utførelsesform, relaterer oppfinnelsen til en sammensetning bestående i det vesentlige av brimonidin og feniramin maleate, hvori ph i nevnte sammensetning er mellom, og 6,, og hvori nevnte sammensetning er formulert som en aerosolisert sammensetning. 1 [01] I en foretrukket utførelsesform, relaterer oppfinnelsen til en sammensetning bestående i det vesentlige av brimonidin og ikke beroligende antihistamin, hvori ph i nevnte sammensetning er mellom, og 6,, og hvori nevnte sammensetning er formulert som en aerosolisert sammensetning. B. Kombinasjoner med Bedøvelse [0111] Det er en ytterligere oppdagelse at bruk av selektive alfa-2-agonister, som fortrinnsvis har en bindingsaffinitet på 00 ganger eller større for α-2 over α-1-adrenergiske reseptorer, gir tilstrekkelig α-1 og α-2-reseptor-aktivitet for å optimalisere effektiviteten av vasokonstriksjon fra begge reseptorer og til å redusere anestetisk risiko og risiko for kardiovaskulære hendelser som utløses av α-1 og / eller β-1 reseptorstimulering. 2 [0112] For å maksimere retensjonen i lokal anestetisk vevsplass og minimalisere både bedøvelse og vasokonstriktor systemisk toksisitet, kan en selektiv α-2 adrenergisk reseptor agonist som brukes i kombinasjon med et topisk anestetisk middel ha en viss α-1-agonistisk aktivitet, men graden av α-1 reseptorstimulering må være tilstrekkelig lav til å minimalisere de kjente kardiovaskulære risikoer forbundet med alfa 1 agonister ved høye konsentrasjoner, og for å minimalisere vasokonstriksjon av større og mer proksimale høye oksygenmettede

22 22 arterier og arterioler vs. mer distale årer i den store arterien til mindre arterier, arterioler, kapillære seng, benules og stor vene syklus av oksygentransport til og fra vev. [0113] Det er oppfinnerens tro på at en kombinasjon av en bedøvelse for vev injeksjon og de selektive α-2 reseptor agonist resultater i foretrukket vasokonstriksjon av mikrovaskulatur og venula versus arterier og større arterioler. Denne kombinasjonen kan tilveiebringe redusert iskemi med maksimal mikrovaskulær og/eller venula innsnevring som resulterer i lik eller større retensjon av bedøvelse omgivende regionen som er injisert, redusert iskemi, muligens redusert systemisk absorpsjon (fortrinnsvis, mikrovaskulatur og venula), mindre risiko for systemisk toksisitet, og raskere gjenoppretting når bedøvelsen går ut på grunn av redusert iskemi, alle med redusert systemrisiko. [0114] Det er oppfinnernes oppfatning at betydelig β reseptor og α-1-reseptor-agonistindusert vasokonstriksjon som følge av epinefrinbruk øker iskemi, og forlenger gjenvinning i 1 forhold til tilpasning av den foreliggende oppfinnelse for dette formål og øker godt dokumentert α-1 relaterte systemisk risiko. Da det er hundrevis av millioner av anestesiblokker gitt per år, legger tilfeller av arteriell injeksjon videre morbiditetsform systemisk absorpsjon, spesielt ved bruk av tannleger, der selv en lav forekomst av komplikasjoner utgjør en signifikant kvantifisert morbiditet. [011] For formålene med den foreliggende oppfinnelse, er det derfor ønskelig å oppnå fortrinnsberettiget terminal arteriole og/eller effektiv mikrovessel (kapillær) og venular innsnevring over en større arteriell eller nonterminal arteriolar vasokonstriksjon å minimere diffusjon av bedøvelse injisert i vev, redusere systemisk absorpsjon, og maksimere 2 potensialet forbedring av bedøvelse effekt med minst sykelighet. [0116] Således, i en annen utførelsesform, vedrører oppfinnelsen optimalisere α-2 agonist reseptoraktivering samtidig minimere α-1-reseptor-aktivering. [0117] Fremgangsmåtene og preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse krever både en meget selektiv α-2-agonist, med mye høyere bindingsaffiniteter for α-2 over α-1-adrenergiske reseptorer (minst 0 ganger eller større for α-2 over α-1; fortrinnsvis 00 ganger eller større, og enda mer foretrukket 700 ganger eller større), og riktig valg av doserespons ved lave

23 23 konsentrasjoner for å unngå tilstrekkelig α-1-reseptor utløser og/eller overdreven α-2 dosering som kan øke uønskede effekter. [0118] Følgende tabell 1 illustrerer preparater: Tabell 1 Konsentrasjon Lidokain HCl Brimonidin/Dexmedetomidin Lidokain HCl (vannfritt) mg/ml Natriumklorid mg/ml 0.% 1: 0,000 til 2,00,000 1: 8 1% 1: til : 7 1.% 1: til : % 1: til : 6 1% 1 : til : 7 2% 1 : til : 6 [0119] Foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse inkluderer brimonidin og eventuelt dexmedetomidin i konsentrasjonsområdene angitt ovenfor. Bruken av lavere doser, sammenlignet med epinefrin, reduserer ytterligere risikoen systemisk, alfa 1 agonist- indusert ischemi og systemisk risiko, og optimaliserer preferensiell mikrovaskulær vs. større åreinnsnevring. 1 [01] I foretrukne utførelsesformer, kan formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse også inkludere natrium-metabisulfitt 0, mg/ml og sitronsyre, vannfri 0,2 mg/ml tilsettes som stabilisatorer. Preparatene kan også inneholde natriumhydroksid og/eller saltsyre for å justere ph-verdien; ph er typisk i et område fra 4, til,, og mest foretrukket er,0. [0121] I en mer foretrukket utførelsesform, er den selektive α-2 adrenergiske reseptoragonist en forbindelse som har bindingsaffinitet av 700 ganger eller større for α-2 over α-1adrenergiske reseptorer. [0122] Fortrinnsvis er det totale volum av det anestetiske preparatet fra 1 ml til 2 ml; mer

24 24 foretrukket fra 1 ml til ml; og enda mer foretrukket, fra 2 ml til 18 ml. Volumet er avhengig av pasientens vekt. [0123] Den selektive α-2 adrenergiske reseptoren for anvendelse i fremgangsmåten for å øke effekten av en lokal perifer injeksjon av anestesi er brimonidin. [0124] I en mer foretrukket utførelsesform, skal det anestetiske preparatet ifølge oppfinnelsen benyttes i en regional anestesi blokk. [012] I en foretrukket utførelsesform, er forholdet mellom den selektive α-2 adrenergiske reseptor-agonist til et anestesimiddel mellom 1: til 1: [0126] I en annen foretrukket utførelsesform, er det anestetiske middelet valgt fra gruppen bestående av xylokain, lidokain, og blandinger derav. 1 [0127] Fremgangsmåte for å øke effektiviteten av en lokal perifer anestetisk injeksjon, bestående lokal bruk på en pasient med behov derav bedøvelsessammensetningen i henhold til den foreliggende oppfinnelse. [0128] Fortrinnsvis forårsaker fremgangsmåter for å øke effektiviteten av en lokal perifer bedøvelsesavvisning også preferensiell vasokonstriksjon av mindre blodkar (slik som kapillarer og venula) i forhold til større blodkar (for eksempel arterier og arterioler). [0129] I tillegg, fortrinnsvis, reduserer metodene for å øke effektiviteten av en lokal 2 anestetisk perifer avvisning samtidig ischemi og forbedrer retensjon og/eller virkningen av lokalbedøvelsesmidlet. Bedøvelsespreparater (Formuleringer) [01] Bedøvelsespreparater ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles av fagmenn uten unødig eksperimentering. Vanligvis er en enkel løsning laget, karakterisert ved at et anestetikum blir kombinert med en selektiv α-2-agonist. [0131] Bedøvelsespreparater kan også inkludere ekstra ikke-terapeutiske forbindelser, som

25 2 inkluderer, men er ikke begrenset til, konserveringsmidler, leveringsmidler, tonisitetsmidler, buffere, ph regulatorer, antioksidanter og vann. [0132] Konserveringsmidlene inkluderer, men er ikke begrenset til, benzalkoniumklorid, klorbutanol, thimerosal, fenylkvikksølvacetat eller fenylkvikksølvnitrat. Midler som er nyttige i en topisk oftalmisk sammensetning omfatter, men er ikke begrenset til, polyvinylalkohol, povidon, hydroksypropylmetylcellulose, poloksamerer, karboksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose og renset vann. [0133] En tonisitetregulator kan også inkluderes, om ønskelig, i en bedøvelsessammensetning i henhold til oppfinnelsen. En slik tonisitetregulator kan være, uten begrensning, et salt slik som natriumklorid, kaliumklorid, mannitol og glycerol, eller en annen farmasøytisk eller oftalmisk akseptabel tonisitetregulator. 1 [0134] Forskjellige buffere og midler for justering av ph kan brukes for å fremstille et anestetisk preparat i henhold til oppfinnelsen. Slike buffere kan omfatte, men er ikke begrenset til, acetatbuffere, citrat-buffere, fosfatbuffere og boratbuffere. Det skal forstås at syrer eller baser kan brukes til å justere ph av preparatet etter behov. De akseptable antioksydanter som er nyttige i fremstilling av et topisk preparat omfatter, men er ikke begrenset til, natrium-metabisulfitt, natrium-tiosulfat, acetylcystein, butylert hydroksyanisol og butylert hydroksytoluen. [013] Figur 7 viser en grafisk fremstilling av preferensiell vasokonstriksjon og ischemi i forskjellige konsentrasjoner av den sterkt selektive α-2 agonist (f.eks brimonidin). Vanligvis, 2 ved lave konsentrasjoner av sterkt selektive α-2-agonister, er det 1) preferensiell vasokonstriksjon av mikrokar og/eller venyler versus større arterier og arterioler, og 2) lav α1-reseptor-agonist-aktivitet. Dette resulterer i per arealenhet høy grad vasokonstriksjon av vev med minimal iskemi. Vevet vasokonstriksjon reduserer absorpsjon, og eventuelt, metabolisme av en bedøvelse, og øker retensjon i vevsområdet som blir infiltrert. [0136] Ettersom konsentrasjonen av α-2 agonister øker, øker den totale pott av utløste α-1reseptorer også. Overdreven α-2 og α-1 reseptorstimulering (dvs. stimulering over det som er nødvendig for ED 0 for mikrokar og/eller venula) har ingen kjente fordelaktige virkninger og fører til økt ischemi med ledsagende inflammatoriske forandringer.

26 26 Preparater (Formuleringer) [0137] Preparater av den foreliggende oppfinnelse er formulert for et menneske. [0138] I en utførelsesform er sammensetningene i foreliggende oppfinnelse topiske preparater. I en utførelsesform er det topiske preparat formulert for behandling og/eller forebygging av en okulær tilstand. [0139] De topiske preparatene innbefatter, men er ikke begrenset til, okulære dråper, okulære salver, geler og kremer. De kan også inkludere ekstra ikke-terapeutiske forbindelser, som inkluderer, men er ikke begrenset til, konserveringsmidler, leveringsmidler, tonisitetsmidler, buffere, ph regulatorer, antioksidanter og vann. [0140] Konserveringsmidlene inkluderer, men er ikke begrenset til, benzalkoniumklorid, klorbutanol, thimerosal, fenylkvikksølvacetat eller fenylkvikksølvnitrat. Midler som er 1 nyttige i en topisk oftalmisk sammensetning omfatter, men er ikke begrenset til, polyvinylalkohol, povidon, hydroksypropylmetylcellulose, poloksamerer, karboksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose og renset vann. Noen av de foretrukne konserveringsmidler inkluderer Blink (Abbott Medical Optics ; aktiv ingrediens: polyetylenglykol 400 0,2%) og perborat. Det er også mulig å anvende en fysiologisk saltløsning som et viktig middel. [0141] En tonisitetregulator kan også inkluderes, om ønskelig, i en topisk sammensetning i henhold til oppfinnelsen. En slik tonisitetregulator kan være, uten begrensning, et salt slik som natriumklorid, kaliumklorid, mannitol og glycerol, eller en annen farmasøytisk eller 2 oftalmisk akseptabel tonisitetregulator. [0142] Forskjellige buffere og midler for justering av ph kan brukes for å fremstille en topisk sammensetning i henhold til oppfinnelsen. Slike buffere kan omfatte, men er ikke begrenset til, acetatbuffere, citrat-buffere, fosfatbuffere og boratbuffere. Det skal forstås at syrer eller baser kan brukes til å justere ph av preparatet etter behov. Topisk akseptable antioksydanter som er nyttige i fremstilling av et topisk preparat omfatter, men er ikke begrenset til, natrium-metabisulfitt, natrium-tiosulfat, acetylcystein, butylert hydroksyanisol og butylert hydroksytoluen.

27 27 [0143] For å fremstille de topiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan man ganske enkelt fortynne, ved hjelp av metoder som er kjent i faget, mer konsentrerte oppløsninger av selektive α-2-agonister. Den nøyaktige fremgangsmåten for utførelse av fortynningene er ikke kritisk. Enhver vanlige anvendte fortynningsmidler, konserveringsmidler inkludert som er beskrevet ovenfor i søknaden, egnet for topiske løsninger kan benyttes. [0144] I en utførelsesform er sammensetningene i foreliggende oppfinnelse topiske preparater. En oftalmisk sammensetning inneholder en oftalmisk akseptabel bærer, som kan være hvilken som helst bærer som betydelig ikke har noen langsiktig eller permanent skadelig effekt på øyet som den er brukt på. Eksempler på oftalmisk tilfredsstillende bærere inkluderer, men er ikke begrenset til, vann, herunder destillert eller deionisert vann; saltløsning; og andre vandige medier. 1 [014] I en annen foretrukket utførelsesform, er nevnte sammensetning en aerosolisert sammensetning. [0146] Det er innen faget på området å fremstille aerosoliserte blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelse. [0147] De aerosoliserte preparater som er beskrevet heri er generelt levert via en inhalator, stråleforstøver, eller ultrasonisk forstøver som er i stand til å produsere aerosolpartikler med størrelse på mellom 1 og µm. 2 [0148] Den selektive α-2-agonist kan formuleres i ml oppløsning av en kvart normal saltvann som har ph mellom, og 6,, fortrinnsvis mellom, og 6,0. [0149] Den aerosoliserte sammensetning kan omfatte 0,02% brimonidin i ml oppløsning, som videre omfatter 0,22% natriumklorid, og hvori nevnte sammensetning har en ph mellom, og 6,, fortrinnsvis mellom, og 6,0. [010] I en foretrukket utførelsesform, er en ph av preparater ifølge den foreliggende

28 28 oppfinnelse mindre enn 7,0, fortrinnsvis mellom, og 6,, mer foretrukket mellom, og 6,0. [011] I en annen foretrukket utførelsesform, omfatter preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse videre kalium (dvs. K +). Betegnelsen "kalium" inkluderer, men er ikke begrenset til, kaliumsalt. Fortrinnsvis er kalium kaliumklorid. [012] I en annen foretrukket utførelsesform, omfatter preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse videre kalsium (dvs. Ca2+). Uttrykket "kalsium" inkluderer, men er ikke begrenset til, kalsiumsalt. Fortrinnsvis er kalsium kalsiumklorid. [013] Preparatene beskrevet her kan omfatte lystgasshemmere. Lystgasshemmerene kan velges fra gruppen bestående av L-NAME, L-NIL, L-NIO, og L-canavine, eller kombinasjoner derav. Fortrinnsvis er konsentrasjonen av de nitrøse oksidinhibitorer mellom 1 0,00% og 0,% vekt til volum. [014] Sammensetningen beskrevet heri kan inkluderes i en farmasøytisk egnet bærer egnet for oral inntagelse. Egnede farmasøytisk akseptable bærere inkluderer faste fyllstoffer eller fortynningsmidler og sterile vandige eller organiske løsninger. Den aktive forbindelsen vil være til stede i slike farmasøytiske sammensetninger i tilstrekkelige mengder for å tilveiebringe den ønskede dose i utvalget som beskrevet ovenfor. [01] Farmasøytiske preparater som er beskrevet heri kan anvendes i form av et fast stoff, en oppløsning, en emulsjon, en dispersjon, en micelle, et liposom, og lignende, karakterisert 2 ved at den resulterende sammensetningen inneholder ett eller flere av de aktive forbindelsene som er omfattet for anvendelse heri, som aktive bestanddeler derav, i blanding med en organisk eller uorganisk bærer eller eksipient egnet for nasal, enteral eller intravanøse anvendelser. De aktive bestanddeler kan sammenblandes, for eksempel med de vanlige ikketoksiske, farmasøytisk og fysiologisk akseptable bærere for tabletter, pellets, kapsler, pastiller, flate pastiller, vandige eller oljeaktige suspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, stikkpiller, oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, harde eller myke kapsler, kapletter eller siruper eller eliksirer og enhver annen form egnet for bruk. Bærerne som kan anvendes omfatter glukose, laktose, akasiegummi, gelatin, mannitol, stivelsespasta, magnesiumtrisilikat, talkum, maisstivelse, keratin, kolloidal silika, potetstivelse, urea,

29 29 middels kjedelengde triglycerider, dekstraner, og andre bærere egnet for anvendelse i fremstilling av preparater i fast, halvfast eller flytende form. I tillegg kan hjelpe-, stabiliserings-, fortyknings- og fargemidler, anvendes. [016] Preparatene beskrevet heri, kan brukes lokalt via et intraokulært eller periokulært implantat, som kan være, uten begrensning, biologisk nedbrytbare eller reservoar-baserte. Som anvendt heri, refererer betegnelsen "implantat" til ethvert materiale som ikke i betydelig grad migrerer fra innføringsstedet etter implantering. Et implantat kan være biologisk nedbrytbart, ikke-nedbrytbart eller sammensatt av både biologisk nedbrytbare og ikke- nedbrytbare materialer; et ikke-bionedbrytbart implantat kan innbefatte, om ønsket, et etterfyllbart reservoar. Implantater som er nyttige for å forebygge eller lindre en okulær tilstand inkluderer, for eksempel, flekker, partikler, plakk, mikrokapsler og lignende, og kan være av en hvilken som helst form og størrelse kompatiblt med det valgte stedet for innsetting, som kan være, uten begrensning, det bakre kammeret, fremre kammer, 1 suprachoroid eller subconjunctiva av øyet. Det skal forstås at et nyttig implantat generelt frigir det implanterte oftalmiske preparaet ved en terapeutisk effektiv dose til øyet av individet over en lengre tidsperiode. En rekke okulære implantater og forlenget frigjøringsformuleringer egnet for okulær frigjøring er vel kjent i teknikken, som beskrevet, for eksempel iu.s. Pat. Nos.,869,079 og,443,0. [017] En utmålt dosedispenser som omfatter de vandige preparater ifølge oppfinnelsen er også beskrevet heri. [018] Foreliggende oppfinnelse er mer fullstendig vist med henvisning til de vedlagte 2 tegninger. [019] Figur 1 viser vasokonstriktiv netto klinisk effekt for tidligere kjente α-agonister. Vasokonstriktiv netto klinisk effektivitet blir beregnet ved å subtrahere hver forbindelses tilbakefallhyperemiske doseresponskurve fra vasokonstriktiv doseresponskurve. Den generelle effektiviteten og omtrente optimale konsentrasjoner med minst tilbakefall blir avslørt av XY kryssende stiplede linjer. Det er en svak topp for hvert molekyl der dens nytte for risiko-forhold er optimalisert. Referansekonsentrasjonsmerke på 0,08% er til høyre for doseresponsdataen.

30 [0160] Figur 2 belyser de viktige funnene ifølge foreliggende oppfinnelse. Den avbilder en grafisk fremstilling av vasokonstriksjonseffekten mot forskjellige konsentrasjoner av brimonidin, den selektive α-2-agonist ifølge foreliggende oppfinnelse. Vasokonstriktiv effekt når undersøkt ved reduserte konsentrasjoner er vist å ha vært ovenfor sin maksimale doseresponsnytte, mens reduksjon av intraokulært trykk og korneal endotelcelle pumpehemming er vist å ha vært bare på sitt maksimum på omtrent 0,09%. Som et resultat, er det en eksponensiell drop-off i intraokulær trykkreduksjon og endotelial cellepumpeinhibering like under 0,08%, mens vasokonstriktiv virkning forblir stort sett uforandret ved disse lavere konsentrasjoner før mye lavere konsentrasjoner er nådd. [0161] Det demonstrerer også at konsentrasjoner av brimonidin på 0,% og høyere induserer en stor nok bestand av α-1 agonister til å oppnå tilbakefall nesten identisk med tetrahydrozaline, nafazolin og oksymetazolin; og kan bidra med et for stort antall av α-2-1 reseptorer i tillegg. Figur 2 viser at meget selektive α-2-agonister definert ved sine bindende affiniteter (Ki) for α-2 over α-1-reseptorer på mer enn 0:1, mer foretrukket 00:1, enda mer foretrukket 700:1, enda mer foretrukket fra 00:1 eller større, og mest foretrukket, 100:1 eller større, resulterer i et optimalisert konsentrasjonsområde for optimal vasokonstriksjon uten tilbakefallhyperemi. [0162] Figur 3 viser en grafisk representasjon av klinisk effektivitet av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse versus tidligere kjente preparater. Nettoeffekten av denne forbedrede vasoconstrictive fordelen av α-2 dominerende reseptoraktivering og redusert tilbakefall er uthevet for brimonidin i Figur 3 i forhold til α-agonist vasokonstriktorer i 2 nåværende klinisk bruk. Styrken og redusert sykelighet gjør det mulig for ytterligere fordeler av den underklasse av mer sterkt selektive α-2-agonister som definert ved den foreliggende oppfinnelsen. [0163] Figur 4 inneholder grafiske fremstillinger av resultatene fra Eksempel 1 og det vil bli forklart mer fullstendig i den delen av søknaden som arbeider med eksempel 1. [0164] Figurene A-C viser den uventede oppdagelse at nye og meget selektive α-2 preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan reversere pre-indusert tilbakefallhyperemi av generelle alfa agonister.

31 31 [016] Figur A er utgangspunktet av det visuelle inntrykket av to øyne til en pasient med en okulær tilstand. [0166]Figur B avbilder et visuelt inntrykk av det høyre øyet til pasienten etter å ha blitt behandlet med en sammensetning av kjent teknikk bestående av Visine Original (tetrahydrozolin 0,2%) og induksjon av tilbakefallhyperemi, og det visuelle inntrykket av det venstre øyet av pasienten etter å ha blitt behandlet samtidig med en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse bestående av brimonidin på 0,01% [0167] Figur C avbilder det visuelle inntrykket av det høyre øyet til pasienten etter å ha blitt behandlet med en sammensetning av kjente teknikk bestående av brimonidin på 0,01%, reversering av det Visine induserte tilbakefallhyperemi, og det visuelle inntrykket av det venstre øyet av pasienten etter å ha blitt behandlet samtidig med en sammensetning ifølge den 1 foreliggende oppfinnelse bestående av brimonidin på 0,01% [0168] Figur 6 viser en grafisk fremstilling av en oppdagelse ifølge foreliggende oppfinnelse at en økt tilbakefallhyperemi begynner på rundt 0,03% til brimonidin. Det demonstrerer således at nettoeffekten av brimonidin som en dekongestant er størst mellom omtrent 0,01% og omtrent 0,03%; fortrinnsvis mellom omtrent 0,012% og omtrent 0,02%. [0169] Figur 7 viser en grafisk fremstilling av preferensiell vasokonstriksjon og ischemi i forskjellige konsentrasjoner av den sterkt selektive α-2 agonist (f.eks brimonidin). Vanligvis, ved lave konsentrasjoner av sterkt selektive α-2-agonister, er det 1) preferensiell 2 vasokonstriksjon av mikrokar og/eller venyler versus større arterier og arterioler, og 2) lav α1-reseptor-agonist-aktivitet. Dette resulterer i per arealenhet høy grad vasokonstriksjon av vev med minimal iskemi. Vevet vasokonstriksjon reduserer absorpsjon, og eventuelt, metabolisme av en bedøvelse, og øker retensjon i vevsområdet som blir infiltrert. [0170] Ettersom konsentrasjonen av α-2 agonister øker, øker den totale pott av utløste α-1reseptorer også. Overdreven α-2 og α-1 reseptorstimulering (dvs. stimulering over det som er nødvendig for ED 0 for mikrokar og/eller venula) har ingen kjente fordelaktige virkninger og fører til økt ischemi med ledsagende inflammatoriske forandringer.

32 32 [0171] De følgende eksemplene er kun ment som illustrasjon og er ikke ment å begrense oppfinnelsen på noen måte. Eksempler Eksempel 1 [0172] I dette eksempelet ble en pasient behandlet med brimonidin ved påståtte konsentrasjoner og tidligere kjente sammensetninger av tetrahydrozolin, oksymetazolin og nafazolin. [0173] Resultatene viser klart betydelig scleral blekingseffekter av behandling med brimonidin sammenlignet med behandling med kjente komposisjoner. [0174] Resultatene er vist i Figurene 4A til 4E. 1 Figur 4A viser basislinjen for begge øynene. Figur 4B viser en sammenligning etter 180 minutter, hvor det høyre øyet er blitt behandlet med tetrahydrozolin ved 0,0%, og det venstre øyet ble behandlet med brimonidin ved 0,01% Figur 4C viser en sammenligning fire timer etter utgangspunktet (figur 4A), hvor det høyre øyet er blitt behandlet med oksymetazolin på 0,02%, og det venstre øyet ble behandlet med brimonidin ved 0,02% Fig 4D viser en sammenligning der etter ytterligere fire timer, har det høyre øyet blitt behandlet med nafazolin på 0,033%; og det venstre øye ble behandlet med brimonidin på 0,02%. Figur 4E 2 viser virkningen av brimonidin på 0,033% på bare venstre øye, 4 timer etter at effekten er vist i figur 4D (som viser det tredje bruk for å være uten tilbakefallhyperemi).

33 33 [017] Effektiviteten i de fleste kliniske situasjoner er sannsynlig å være enda større, siden utgangspunktet av rødhet var på 4/4 for denne testen. I en gjennomsnittlig klinisk situasjon, er utgangspunktet av rødhet på 1-1,/4. [0176] Følgelig viser resultatene at blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan brukes hver tredje til fjerde time med lav forekomst av hyperemi. Eksempel 2 Lasik Profylakse Utgangspunkt: [0177] Behandling av 0 pasienter via Intralase femtosecond laser uten forbehandling for vasokonstriksjon - betydelig postoperativ hyperemi og konjunktival blødning 1% 1 petichial eller større blødning når pasientene ble sett postoperative dag 1,2% 1 + (14) hyperemi første timen +; 0% 2.+ hyperemi først hvordan +; 2% 3+ hyperemi første timen +. Klaff forvridningsrate: < 0,1 %. [0178] Behandlingsgruppe 1: [0179] Naphcon-A (Alcon, Inc, aktive ingredienser: nafazolin hydroklorid 0,2% og feniramin maleate 0,3%, konservert med benzalkoniurnm klorid) ble brukt på en annen gruppe av 0 pasienter (8 prosedyrer), 12% petichial eller større blødning. 3% 1+ hyperemi; 3% 2+ hyperemi; 1% 2.+ hyperemi; 1% 3+ hyperemi. Noen klinisk nytte 2 registrert. Klaff forvridningsrate: < 0,1 %. [0180] Behandlingsgruppe 2: [0181] Brimonidin 0,2%, brukt angitt i merkingen, har blitt rapportert å forårsake klaff

34 34 forvridningsrate på -%, og er for tiden ikke indisert og heller ikke anbefalt til dette formålet. [0182] Brimonidin 0,02% på 16 øyne, uten bivirkninger eller vesentlig endring i intraokulært trykk, gjennomsnittlig blodtrykk eller puls bemerket. Behandlingsgruppe 3: [0183] Brimodine 0,02% anvendt topisk l-ii gtts per øye, - minutter preoperativt til en innledende studie av pasienter (1 00 øyne). <% petichial eller større blødning; 7% 1 + hyperemi eller mindre; % 2+ hyperemi; % 2,+ hyperemi, klaff forvridningsrate i underkant av 1%. [0184] Denne gruppen har blitt utvidet til å omfatte over 00 øynene med lignende resultater. Et markant annerledes hvitt stille øye er kjent hos de fleste pasientene, med ingen eller bare spor av hyperemi funnet i flertallet av l + eller mindre hyperemiske gruppe. Klaff forvridningsrate forblir i underkant av l% med de fleste av disse milde stripene i motsetning 1 til selve forvridningen, lik den som er funnet med Gruppe 0 og 1. [018] Kosmetisk, er pasientene mye bedre fra dag 1 vs. ingen vasokonstriktor og vs. Naphcon-A. Ingen uøsnkede kardiovaskulære hendelser inntraff. Ingen signifikante allergiske reaksjoner er funnet. Eksempel 3 (sammenligning) [0186] 0.03% Brimonidin Nesespray: 0,9% saltløsningsmiddel brukt og nesespray gitt til pasient med tett nese. Dette ble repetert i en uke uten tilbakefall. Fullstendig lettelse i 3- timer ble nådd per bruk for behandling av moderat nesetetthet mistenkt å være allergi. Repeter bruk x fire timer uten tilbakefall. Pasientpopulasjonen for denne testen begrenset til n 2 av 1. [0187] Riktig dose responsområde kan testes med ikke mer enn rutinemessig eksperimentering.

35 3 Eksempel 4 [0188] Atten pasienter som har en rødt øye tilstand ble behandlet med en sammensetning av foreliggende oppfinnelse (dvs. brimonidin på 0,018%) og med VISINE Original. Tre pasienter trakk seg fra studien før den var fullført. [0189] Pasientene ble tildelt "kumulative rødescore", før hver bruk (som utgangspunkt) og deretter min etter hver dose, ved å dele bulbar conjunctiva inn i seks sektorer, hver scoret med en karakter på 1-3 poeng og den totale kumulative poengsum. I forhold til første effekten av den aktive vs. VISINE Original ble pasientene ble beregnet til å ha 68,71% reduksjon i rødhetspoeng etter bruk av en enkelt dose av brimonidin på 0,018% og 31,06% reduksjon i rødhetspoeng etter bruk av VISINE Original etter en enkelt bruk. [0190] Tilbakefallhyperemi etter én dose skjedde bare i 6,6% etter bruk av brimonidin på 0,0% (1 av 1), og i 26,6% etter bruk av VISINE Original. 1 [0191] De tre ukenes score viste også fordelene ved preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse: etter bruk av brimonidin på 0,018%, gikk den gjennomsnittlige rødhetstellingen ned fra,3 til 1,6; etter bruk av VISINE Original, gikk den gjennomsnittlige rødhetstellingen ned fra 8,8 til 2,. Det er imidlertid mulig at på grunn av lengden av studien og utilsiktet fortynning av konserveringsmiddel i formuleringen, kan forurensning av brimonidin 0,018% sammensetning ha forekommet mot slutten. Eksempel [0192] Syv pasienter med kronisk røde øyne ble behandlet som følger: det ene øyet ble behandlet med ekstrem lav dose (eld) brimonidin på 0,01% og det andre øyet ble behandlet 2 med Naphcon- A. Behandlingen ble gjort via dråper, to ganger daglig i tre til fem uker. På slutten ble det utført en undersøkelse på pasientens tilfredshet. [0193] Alle pasientene rapporterte redusert rødhet på eld brimonidin. [0194] 42% foretrakk eld brimonidin. [019] 0% foretrakk Naphcon-A.

36 36 Patentkrav 1. En vandig sammensetning bestående av en selektiv alfa-2 adrenergisk reseptoragonist, som er brimonidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved bruk til et menneske (i) forebyggende eller behandling av røde øyne, hos en pasient som har en okular sykdom, lidelse eller forstyrrelser; (ii) behandling eller forebygging av infeksiøs konjunktival hyperemi og tilbakefallhyperemi; (iii) profylaktisk intraoperativ og postoperativ reduksjon av blødning og hyperemia under eller etter Lasik kirurgi; og (iv) preoperative blodstyrtning og hyperemi profylakse før Lasik kirurgi, karakterisert ved at konsentrasjonen av nevnte agonist i nevnte sammensetning fra 0,01 til 0,0% vekt til volum. 2. Vandig blanding som omfatter en selektiv alfa-2 adrenergisk reseptor-agonist, som er brimonidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i ikke-terapeutiske skleral bleking ved bruk, karakterisert ved at konsentrasjonen av nevnte agonist i nevnte sammensetning fra 0,01 til 0,0% vekt til volum Den vandige blandingen for anvendelse i henhold til patentkrav 1 eller anvendelse ifølge patentkrav 2, karakterisert ved at bruken er topisk bruk. 4. Den vandige blandingen for bruk i henhold til patentkrav 1 eller bruk ifølge patentkrav 2, karakterisert ved at preparatet har en ph-verdi på mellom, og 6,.. Den vandige blandingen for bruk eller anvendelse ifølge hvilket som helst av de foregående patentkrav, karakterisert ved at konsentrasjonen av den selektive alfa-2 adrenergiske reseptor-agonist er mindre enn 0,0 vekt% etter volum Den vandige blandingen for anvendelse i henhold til hvilket som helst av patentkravene 1 og 3-, karakterisert ved at det røde øye er kronisk. 7. Den vandige blandingen for bruk i henhold til hvilket som helst av patentkravene 1 og 3 til 6 for forebygging av røde øyne etter LASIK kirurgi.

37 37 8. Den vandige blandingen for anvendelse i henhold til hvilket som helst av patentkravene 1 og 3-7, som videre omfatter et ytterligere terapeutisk middel. 9. Den vandige blandingen for anvendelse i henhold til patentkrav 8, karakterisert ved at det ytterligere terapeutiske midlet er en histamin-antagonist.. Den vandige blandingen for bruk i henhold til patentkrav 9, karakterisert ved at nevnte histamin-antagonisten er valgt fra gruppen bestående av loratadin, desloratadin, cetirizin, fexofenadin, akrivastin, ebastin, norastemizole, levocetirizin, feniramin-maleat, og mizolastin.

38 38 <SEL ALPHA 2 AGONISTER KJENT TEKNIKK NETTO VASOKONSTRIKSJON NYTTE = VASOKONSTRIKSJON TILBAKEFALL EFFEKT FORKLARING NAFAZOLIN OKSYMETAZOLIN TETRAHYDROZOLIN %<SEL ALPHA 2 AGONISTER: TETRAHYDROZOLIN <NAFAZOLIN < OKSYMETAZOLIN

39 39 <SEL ALPHA 2 AGONISTER BESKRIVELSER AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE FORKLARING VASOKONSTRIKSJON IOP REDUKSJON (GLAUKOM) ENDO CELLEPUMPEHEMMING TILBAKEFALLHYPERMI NETTO VASOKONSTRIKSJON NYTTE EFFEKT % BRIMONIDIN

40 40 >>SEL ALPHA 2 AGONISTER VS <SEL FORELIGGENDE OPPFINNELSE VS KJENT TEKNIKK EFFEKT FORKLARING BRIMONIDIN >> SEL NAFAZOLIN << SEL OKSYMETAZOLIN < SEL TETRAHYDROZOLIN << SEL

41 41 FØRBEHANDLING UTGANGSPUNKT KONTAKTLINSE IRRITASJON OG ALLERGISK REAKSJON TETRAHYDROZOLIN 0.0% OD OKSYMETAZOLIN 0.02% OD NAFAZOLIN 0.033% OD OS BRIMONIDIN 0.01% OS BRIMONIDIN 0.02% OS BRIMONIDIN 0.02%

42 42 BRIMONIDIN 0.033% OS BARE 4 TIMER ETTERPÅ EFFEKT VARIGHET ~ 4 TIMER VS UTGANGSPUNKT 11 TIMER TIDLIGERE

43 43 UTGANGSPUNKT: HØYRE ØYE VISINE ORIGINAL VENSTRE ØYE BRIMONIDIN 0.012% X1 II GTTS TID, DAG 2 FØRSTE INSTALLASJON MERKNAD TILBAKEFALLHYPERMI HØYRE ØYE BRIMONIDIN 0.12% X1 II GTTS TID, DAG 2 FØRSTE INSTALLASJON VENSTRE ØYE BRIMONIDIN 0.012% X1