En ml oppløsning inneholder 2 mg brimonidintartrat, ekvivalent med 1,3 mg bimonidin. Hjelpestoff med kjent effekt: benzalkonklorid 0,05 mg/ml

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Brimoratio 2 mg/ml øyedråper, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING En ml oppløsning inneholder 2 mg brimonidintartrat, ekvivalent med 1,3 mg bimonidin. Hjelpestoff med kjent effekt: benzalkonklorid 0,05 mg/ml For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Øyedråper, oppløsning Klar, svakt grønn-gul oppløsning 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Reduksjon av forhøyet intraokulært trykk (IOT) hos pasienter med åpenvinkelglaukom eller okulær hypertensjon. Som monoterapi hos pasienter hvor lokal betablokkerbehandling er kontraindisert. Som tilleggsbehandling til andre legemidler som senker intraokulært trykk dersom ønsket IOT ikke oppnås ved bruk av ett virkestoff (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Anbefalt dose hos voksne (inkludert eldre) Anbefalt dose er en dråpe brimonidin i det affiserte øyet/øynene to ganger daglig, med ca. 12 timers mellomrom. Ingen dosejustering er nødvendig for eldre pasienter. Som for alle øyedråper anbefales det at tåresekken presses sammen ved medial canthus (punktal okklusjon) i ett minutt, for å redusere mulig systemisk absorpsjon. Dette bør gjøres umiddelbart etter instillering av hver dråpe. Dersom flere enn en type øyedråper skal brukes, må de forskjellige øyedråpene instilleres med 5 15 minutters mellomrom. Spesielle populasjoner Bruk ved nedsatt nyre- og leverfunksjon Brimonidin er ikke studert hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon (se pkt. 4.4). Det er ikke utført studier hos unge (12 17 år). Brimonidin anbefales ikke til bruk hos barn under 12 år og er kontraindisert hos nyfødte og barn (under 2 år) (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.9). Det er kjent at alvorlige bivirkninger kan forekomme hos nyfødte. Sikkerhet og effekt av brimonidin hos barn er ikke dokumentert. 4.3 Kontraindikasjoner

2 - Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Nyfødte og barn (se pkt. 4.8) - Pasienter som får monoaminoksydase (MAO)-hemmerbehandling og pasienter som får antidepressiva som affiserer noradrenerge transmittere (for eksempel trisykliske antidepressiva og mianserin). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Forsiktighet må utvises ved behandling av pasienter med alvorlig eller ustabil og ukontrollert kardiovaskulær sykdom. Noen (12,7 %) pasienter i kliniske studier fikk en okulær allergisk reaksjon under behandling med Brimonidin (se pkt. 4.8 for detaljer). Dersom det observeres allergiske reaksjoner, må behandling med Brimonidin avsluttes. Det er rapportert forsinkede okulære allergiske reaksjoner under behandling med brimonidin og noen er rapportert å være forbundet med en økning i IOP. Brimonidin må brukes med forsiktighet hos pasienter med depresjon, cerebral eller koronar insuffisiens, Raynauds fenomen, ortostatisk hypotensjon eller tromboangitis obliterans. Brimonidin er ikke studert hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Det må utvises forsiktighet ved behandling av slike pasienter. Barn på 2 år eller mer, særlig i alderen 2-7 år og/eller som veier 20 kg, må behandles med forsiktighet og med nøye kontroll på grunn av den høye forekomst og alvorligheten av somnolens (se pkt. 4.8). Hjelpestoffer Konserveringsmiddelet i Brimoratio 2 mg/ml øyedråper, oppløsning, benzalkonklorid, kan gi øyeirritasjon. Unngå kontakt med myke kontaktlinser. Fjern kontaktlinser før drypping og vent minst 15 minutter før de settes inn igjen. Er kjent for å misfarge myke kontaktlinser. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Brimonidin er kontraindisert hos pasienter som får behandling med monoaminoksydase (MAO)- hemmere og pasienter som behandles med antidepressiva som påvirker noradrenerg transmisjon (for eksempel trisykliske antidepressiva og mianserin) (se pkt. 4.3). Selv om spesifikke studier av legemiddelinteraksjoner ikke er utført for brimonidin, bør muligheten for en additiv eller potensert effekt med CNS-dempende midler (alkohol, barbiturater, opiater, sedativa eller anestetika) vurderes. Ingen data er tilgjengelige om nivået av sirkulerende katekolaminer etter administrering av brimonidin. Det bør imidlertid utvises forsiktighet hos pasienter som tar legemidler som kan påvirke metabolismen og opptaket av sirkulerende aminer, for eksempel klorpromazin, metylfenidat, reserpin. Etter administrering av brimonidin ble en klinisk ikke-signifikant reduksjon av blodtrykket observert hos noen pasienter. Det bør utvises forsiktighet ved bruk av legemidler som antihypertensiva og/eller hjerteglykosider samtidig med brimonidin. Det bør utvises forsiktighet ved start (eller endring av dosen) av en samtidig behandling med systemiske legemidler (uansett farmasøytisk form) som kan interagere med α-adrenerge agonister eller påvirke deres aktivitet, dvs. agonister eller antagonister til adrenerge reseptorer (for eksempel isoprenalin, prazosin).

3 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Sikkerhet ved bruk av brimonidin under graviditet er ikke dokumentert. I dyrestudier ga brimonidintartrat ingen teratogene effekter. Hos kaniner har brimonidintartrat, ved høyere konsentrasjoner enn det som oppnås under behandling hos mennesker, vist seg å gi økt preimplantasjonstap og postnatal vekstreduksjon. Brimonidin bør bare brukes under graviditet dersom den potensielle fordelen for moren oppveier den potensielle risikoen for fosteret. Amming Det er ikke kjent om brimonidin utskilles i morsmelk. Forbindelsen utskilles i morsmelken til diegivende rotter. Brimonidin bør ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Brimonidin har liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Brimonidin kan forårsake tretthet og/eller døsighet, noe som kan svekke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Brimonidin kan forårsake tåkesyn og/eller unormalt syn, som kan svekke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner, spesielt om natten eller ved dårlig lys. Pasienten bør vente til disse symptomene har gått tilbake før han/hun kjører bil eller bruker maskiner. 4.8 Bivirkninger De mest vanlige rapporterte bivirkningene er munntørrhet, okulær hyperemi og sviende/stikkende følelse, som alle forekom hos 22 til 25 % av pasientene. De er vanligvis forbigående og vanligvis ikke av en alvorlighetsgrad som krever seponering av behandling. Symptomer på okulære allergiske reaksjoner forekom hos 12,7 % av forsøkspersonene (noe som forårsaket at 11,5 % av forsøkspersonene trakk seg) i kliniske studier, og reaksjonen oppsto mellom 3. og 9. måned hos hoveddelen av pasientene. Liste over bivirkninger Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Følgende terminologier er brukt for å klassifisere forekomst av bivirkninger. Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) Sjeldne ( 1/ til < 1/1000) Svært sjeldne ( 1/10 000) Ikke kjent (kan ikke beregnes fra tilgjengelige data). Forstyrrelser i immunsystemet Mindre vanlige: systemiske allergiske reaksjoner Psykiatriske lidelser Mindre vanlige: Svært sjeldne: depresjon insomni Nevrologiske sykdommer Svært vanlige: hodepine, døsighet, svimmelhet, unormal smak Svært sjeldne: synkope

4 Øyesykdommer Svært vanlige: Svært sjeldne: Hjertesykdommer Mindre vanlige: Karsykdommer Svært sjeldne: okulær irritasjon (hyperemi, svie og stikking, pruritus, følelse av fremmedlegeme, konjunktivale follikler), tåkesyn, allergisk blefaritt, allergisk blefarokonjunktivitt, allergisk konjunktivitt, okulær allergisk reaksjon og follikulær konjunktivitt lokal irritasjon (øyelokkhyperemi og -ødem, blefaritt, konjunktivalt ødem og utflod, okulære smerter og tåredannelse), fotofobi, korneal erosjon og flekker, tørre øyne, konjunktival blekhet, unormalt syn, konjunktivitt iritt, miose palpitasjoner/arytmier (inkludert bradykardi og takykardi) hypertensjon, hypotensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum symptomer i øvre luftveier Mindre vanlige: nesetørrhet Sjeldne: dyspné Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige: munntørrhet gastrointestinale symptomer Svært vanlige: tretthet asteni Følgende bivirkninger er påvist ved klinisk bruk av brimonidin etter markedsføring. Da de rapporteres frivillig fra en populasjon av ukjent størrelse, kan ikke frekvens anslås. Øyesykdommer Ikke kjent: iridosyklitt (anterior uveitt), kløe i øyelokket Hud- og underhudssykdommer Ikke kjent: hudreaksjoner inkludert erytem, ansiktsødem, kløe, utslett og kardilatasjon I tilfeller hvor brimonidin har vært brukt som del av medisinsk behandling for kongenital glaukom, er symptomer på overdose med brimonidin som tap av bevissthet, letargi, somnolens, hypotensjon, hypotoni, bradykardi, hypotermi, cyanose, blekhet, respirasjonsdepresjon og apné rapportert hos nyfødte og barn som har fått brimonidin (se pkt. 4.3). I en 3 måneders fase 3 studie hos barn i alderen 2 7 år med glaukom, utilstrekkelig kontrollert av betablokkere, ble en høy forekomst av somnolens (55 %) rapportert med brimonidin som tilleggsbehandling. Hos 8 % av barna var dette alvorlig og førte til avslutning av behandlingen hos 13 %. Forekomst av somnolens gikk ned ved økende alder, og var minst i 7-års aldersgruppen (25 %), men var mer påvirket av vekt, og forekom hyppigere hos barn som veide 20 kg (63 %), sammenlignet med dem som veide > 20 kg (25 %) (se pkt. 4.4). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk:

5 4.9 Overdosering Oftalmisk overdosering (voksne): I de tilfelle som er rapportert har de hendelsene som er rapportert generelt vært slike som allerede er kjent som bivirkninger. Systemisk overdose som følge av utilsiktet inntak (voksne): Det foreligger svært begrenset informasjon om overdose som følge av utilsiktet inntak av brimonidin hos voksne. Den eneste bivirkningen rapportert hittil er hypotensjon. Det ble rapportert at den hypotensive episoden ble etterfulgt av en «rebound» hypertensjon. Behandling av en oral overdose omfatter støttende og symptomatisk behandling. Pasientenes luftveier må overvåkes. Oral overdose med andre alfa-2-agonister er rapportert å gi symptomer som hypotensjon, asteni, oppkast, letargi, sedasjon, bradykardi, arytmi, miose, apné, hypotoni, hypotermi, respirasjonsdepresjon og slag. Alvorlige bivirkningsrapporter etter utilsiktet inntak av brimonidin hos barn er publisert eller rapportert. Personene fikk symptomer på CNS-depresjon, med temporær koma eller lavt bevissthetsnivå, letargi, somnolens, hypotoni, bradykardi, hypotermi, blekhet, respirasjonsdepresjon og apné, og hadde behov for innleggelse på intensivavdeling med intubasjon hvis nødvendig. Alle personene ble fullt restituert, vanligvis innen 6 24 timer. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: sympatomimetika til glaukombehandling, ATC-kode: S01EA05 Brimonidin er en alfa-2-adrenerg reseptor agonist som er 1000 ganger mer selektiv for alfa-2 reseptorer enn for alfa-1-reseptorer. Denne selektiviteten medfører ingen mydriasis og fravær av vasokonstriksjon i mikroårer forbundet med retinatransplantasjoner på mennesker. Lokal administrasjon av brimonidintartrat senker det intraokulære trykket (IOT) hos mennesker med minimal effekt på kardiovaskulære eller pulmonale parametre. Begrensede data er tilgjengelige for pasienter med bronkial astma, og disse viste ingen bivirkninger. Brimonidin har raskt innsettende virkning med maksimal okulær hypotensiv effekt to timer etter dosering. I to studier som gikk over 1 år senket brimonidin IOT med gjennomsnittlige verdier på ca. 4-6 mmhg. Fluorometriske studier hos dyr og mennesker antyder at brimonidintartrat har en dobbel virkningsmekanisme. Det antas at brimonidin kan senke IOT ved å redusere produksjon av kammervann og øke den uveosklerale utsondringen. Kliniske studier har vist at brimonidin er effektivt i kombinasjon med lokale betablokkere. Korttidsstudier antyder også at brimonidin har en klinisk relevant tilleggseffekt i kombinasjon med travoprost (6 uker) og latanoprost (3 måneder). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper a) Generelle karakteristika Etter okulær administrasjon av en 0,2 % oppløsning to ganger daglig i 10 dager var plasmakonsentrasjonene lave (gjennomsnittlig Cmax var 0,06 ng/ml). Det var en liten akkumulering i blodet etter multiple instillasjoner (2 ganger daglig i 10 dager). Arealet under plasmakonsentrasjonskurven over 12 timer ved steady state (AUC 0 12 timer) var 0,31 ng time/ml,

6 sammenlignet med 0,23 ng time/ml etter første dose. Gjennomsnittlig tilsynelatende halveringstid i systemisk sirkulasjon var omtrent 3 timer hos mennesker etter lokal dosering. Plasmaproteinbinding av brimonidin etter lokal dosering hos mennesker er ca. 29 %. Brimonidin bindes reversibelt til melanin i okulært vev, in vitro og in vivo. Etter 2 uker med okulære instillasjoner, var konsentrasjonen av brimonidin i iris, ciliarlegemet og choroidretina 3 til 17 ganger høyere enn etter en enkeltdose. Akkumulering forekommer ikke ved fravær av melanin. Betydningen av binding til melanin hos mennesker er uklar. Ingen signifikante okulære bivirkninger ble imidlertid funnet under biomikroskopisk undersøkelse av øynene hos pasienter behandlet med brimonidin i opptil ett år. Det ble heller ikke funnet signifikant okulær toksisitet i en okulær sikkerhetsstudie over ett år hos aper som fikk omtrent fire ganger anbefalt dose av brimonidintartrat. Etter oral administrasjon til mennesker absorberes brimonidin godt og utskilles raskt. Hoveddelen av dosen (rundt 75 % av dosen) ble utskilt som metabolitter i urinen i løpet av fem dager. Ingen spor av uendret legemiddel ble funnet i urinen. In vitro studier på lever fra mennesker og dyr, antyder at metabolismen medieres hovedsakelig av aldehyd oksidase og cytokrom P450. Derfor ser den systemiske utskillelsen ut til å primært være hepatisk metabolisme. Kinetisk profil: Ingen store avvik fra doseproporsjonalitet for plasma C max og AUC ble funnet etter en enkelt lokal dose med 0,08 %, 0,2 % og 0,5 %. b) Egenskaper hos pasienter Egenskaper hos eldre pasienter: C max, AUC og tilsynelatende halveringstid for brimonidin er lik hos eldre (forsøkspersoner på 65 år og eldre) etter en enkeltdose sammenlignet med unge voksne, noe som antyder at den systemiske absorpsjonen og eliminasjonen ikke påvirkes av alder. Basert på data fra en 3 måneders klinisk studie som omfattet eldre pasienter, var den systemiske eksponeringen for brimonidin svært lav. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjonstoksisitet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Benzalkonklorid Polyvinylalkohol Natriumklorid Natriumsitrat Sitronsyre monohydrat Renset vann Saltsyre (for ph-justering) Natriumhydroksid (for ph-justering) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant.

7 6.3 Holdbarhet Før første åpning: 3 år Etter anbrudd: brukes innen 28 dager 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser 6.5 Emballasje (type og innhold) 5 ml eller 10 ml oppløsning i hvit dråpeflaske av polyetylen med lav tetthet (LDPE) med en transparent dryppeanordning (35 mikroliter) av polyetylen med lav tetthet (LPDE) og en hvit hette av polyetylen med høy tetthet (HDPE). Pakningsstørrelser: 1 x 5 ml, 3 x 5 ml, 6 x 5 ml 1 x 10 ml, 3 x 10 ml Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN ratiopharm GmbH Graf-Acro-Strasse 3 D Ulm Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO