Se også preparatomtalen til peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b for informasjon om forskrivning av disse produktene.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Sandoz 200 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 200 mg ribavirin. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Rund, hvit tablett med SZ/395 trykket på den ene siden og slett overflate på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1. Indikasjoner Sandoz er indisert til behandling av kronisk hepatitt C og må bare brukes som del av kombinasjonsbehandling med peginterferon alfa-2a eller med interferon alfa-2a. må ikke brukes som monoterapi. Kombinasjonen av ribavirin med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a er indisert til voksne pasienter som er serum HCV-RNA-positive, inkludert pasienter med kompensert cirrhose (se pkt. 4.4). Kombinasjonen med peginterferon alfa-2a er også indisert hos pasienter med samtidig klinisk stabil HIV-infeksjon, inkludert pasienter med kompensert cirrhose (se pkt. 4.3). Sandoz er indisert hos naive pasienter i kombinasjon med peginterferon alfa-2a og hos pasienter der tidligere behandling med alfainterferon (pegylert eller ikkepegylert) alene eller i kombinasjonsbehandling med ribavirin har sviktet. Se også preparatomtalen til peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b for informasjon om forskrivning av disse produktene Dosering og administrasjonsmåte Behandlingen bør initieres og overvåkes av lege med erfaring i behandling av kronisk hepatitt C. Administrasjonsmåte

2 Sandoz filmdrasjerte tabletter skal administreres oralt i to separate doser sammen med mat (morgen og kveld). På grunn av ribavirins teratogene potensiale, bør ikke tablettene deles eller knuses. Dosering Sandoz brukes i kombinasjon med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a. Den nøyaktige dosen og behandlingsvarighet er avhengig av hvilket interferonprodukt som brukes. Se preparatomtalen til peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a for ytterligere informasjon om dosering og behandlingsvarighet når Sandoz brukes i kombinasjon med et av disse preparatene. Dosering i kombinasjon med peginterferon alfa-2a Dose til administrering Den anbefalte doseringen av Sandoz i kombinasjon med peginterferon alfa-2a, injeksjonsvæske, oppløsning, er avhengig av viral genotype og pasientens kroppsvekt (se tabell 1). Varighet av behandlingen Varigheten av kombinasjonsbehandlingen med peginterferon alfa-2a er avhengig av viral genotype. Pasienter infisert med HCV-genotype 1 som har påvist HCV-RNA ved uke 4, bør få 48 ukers behandling uansett virusmengde ( viral load ) før behandling. 24 ukers behandling bør vurderes for pasienter med - genotype 1 med lav virusmengde (LVL) ( IE/ml) ved baseline eller - genotype 4 som blir HCV-RNA-negative i uke 4 og som fortsatt er HCV-RNA-negative i uke 24. En samlet behandlingsperiode på 24 uker kan imidlertid være forbundet med en høyere risiko for tilbakefall enn behandling i 48 uker (se pkt. 5.1). Hos disse pasientene bør det tas hensyn til toleranse av kombinasjonsbehandlingen og andre prognostiske tilleggsfaktorer slik som grad av fibrose, når man vurderer behandlingsvarighet. Forkortelse av behandlingsvarighet hos pasienter med genotype 1 og høy virusmengde (HVL) (> IE/ml) ved baseline som blir HCV-RNA-negative ved uke 4 og fortsatt er HCV-RNA-negative ved uke 24 bør vurderes med enda større forsiktighet da begrensede tilgjengelige data antyder at dette kan ha en signifikant negativ påvirkning på vedvarende virologisk respons. Pasienter som er infisert med med HCV-genotype 2 eller 3 som har påvist HCV-RNA ved uke 4, bør få 24 ukers behandling uansett virusmengde før behandling. Behandling i bare 16 uker kan vurderes hos utvalgte pasienter infisert med genotype 2 eller 3 med LVL ( IE/ml) ved baseline som blir HCV-negative ved uke 4 i behandlingen og som forblir HCVnegative ved uke 16. Generelt kan 16 ukers behandling være forbundet med en mindre sjanse for respons og er forbundet med en høyere risiko for tilbakefall enn en behandlingsvarighet på 24 uker (se pkt. 5.1). Hos disse pasientene bør toleransen av kombinasjonsbehandlingen og tilstedeværelse av andre kliniske og prognostiske tilleggsfaktorer slik som grad av fibrose vurderes dersom det overveies å avvike fra standardbehandlingen på 24 uker. Forkortelse av

3 behandlingsvarigheten hos pasienter infisert med genotype 2 eller 3 med HVL (> IE/ml) ved baseline og som blir HCV-negative ved uke 4 bør vurderes med enda større forsiktighet da dette har signifikant negativ virkning på vedvarende virologisk respons (se tabell 1). Tilgjengelige data for pasienter infisert med genotype 5 eller 6 er begrenset, derfor anbefales kombinasjonsbehandlingen med 1000/1200 mg ribavirin i 48 uker. Tabell 1 Doseringsanbefalinger for Sandoz i kombinasjon med peginterferon alfa-2a for HCV-pasienter Genotype Daglig dose Varighet av behandlingen: Genotype 1 LVL med RVR* Genotype 1 HVL med RVR* Genotype 4 med RVR* Genotype 1 eller 4 uten RVR* Genotype 2 eller 3 LVL med RVR** <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 uker eller 48 uker Antall 200 mg tabletter 5 x 200 mg (2 morgen, 3 kveld) 6 x 200 mg (3 morgen, 3 kveld) 48 uker 5 x 200 mg (2 morgen, 3 kveld) 6 x 200 mg (3 morgen, 3 kveld) 24 uker eller 48 uker 800 mg (a) 16 uker (a) eller 24 uker 5 x 200 mg (2 morgen, 3 kveld) 6 x 200 mg (3 morgen, 3 kveld) 48 uker 5 x 200 mg (2 morgen, 3 kveld) 6 x 200 mg (3 morgen, 3 kveld) 4 x 200 mg (2 morgen, 2 kveld) Genotype 2 eller 3 HVL med RVR** 800 mg 24 uker 4 x 200 mg (2 morgen, 2 kveld)

4 Genotype 2 eller 3 uten RVR** 800 mg 24 uker 4 x 200 mg (2 morgen, 2 kveld) *RVR = hurtig viral respons (ikke-sporbar HCV-RNA) ved uke 4 og ikke-sporbar HCV-RNA ved uke 24 **RVR = hurtig viral respons (HCV-RNA-negativ) ved uke 4. LVL = IE/ml, HVL = > IE/ml (a) Det er for øyeblikket ikke klart hvorvidt det er en høyere dose Sandoz (f.eks.1000/1200 mg/dag, basert på kroppsvekt) som resulterer i høyere SVR-rater enn doser på 800 mg/dag, når behandlingstiden forkortes til 16 uker. Den endelige kliniske betydningen av en forkortet innledende behandling på 16 uker i stedet for 24 uker er ukjent med hensyn til behovet for re-behandling av ikke-responderte og pasienter med tilbakefall. Kronisk hepatitt C behandlingserfarne pasienter Den anbefalte dosen av Sandoz i kombinasjon med peginterferon alfa-2a 180 mikrogram en gang i uken er henholdsvis 1000 milligram eller 1200 milligram daglig for pasienter <75 kg og 75 kg uansett genotype. Pasienter som har detekterbart virus ved uke 12, bør avslutte behandlingen. Den anbefalte totale behandlingstiden er 48 uker. Hvis pasienter infisert med virus genotype 1 som ikke har respondert på tidligere behandling med peginterferon og ribavirin vurderes for behandling, er den anbefalte behandlingstiden 72 uker (se pkt. 5.1). Samtidig HIV- og HCV-infeksjon Anbefalt dosering for Sandoz i kombinasjon med 180 mikrogram peginterferon alfa-2a en gang i uken i 48 uker er som følger: - pasienter infisert med HCV genotype 1 < 75 kg: 1000 mg daglig - pasienter infisert med HCV genotype 1 75 kg: 1200 mg daglig - pasienter infisert med HCV genotype andre enn 1 bør få 800 mg daglig Behandlingsvarighet kortere enn 48 uker er ikke tilstrekkelig undersøkt. Forutsigbarhet av respons og mangel på respons- tidligere ubehandlede pasienter Tidlig virologisk respons ved uke 12, definert som en 2 log reduksjon i virusmengde eller ikke-sporbare nivåer av HCV-RNA er vist å være prediktiv for vedvarende respons (se tabell 2).

5 Tabell 2 Prediktiv verdi av virologisk respons ved uke 12 ved anbefalt doseringsregime av kombinasjonsbehandling med Sandoz og peginterferon Genotype Negativ Positiv Genotype 1 (N = 569) Genotype 2 og 3 (N = 96) Ingen respons ved uke 12 Ingen vedvaren de respons Prediktiv verdi % (97/102) % (3/3) Respons ved uke 12 Vedvaren de respons Prediktiv verdi % (271/467) % (81/93) En lignende negativ prediktiv verdi er observert hos pasienter med samtidig infeksjon av HIV og HCV behandlet med peginterferon alfa-2a monoterapi eller i kombinasjon med ribavirin (henholdsvis 100 % (130/130) eller 98 % (83/85). Positive prediktive verdier på 45 % (50/110) og 70 % (59/84) ble observert hos pasienter med genotype 1 og genotype 2/3 med samtidig HIV-HCV infeksjon som fikk kombinasjonsbehandling. Forutsigbarhet av respons og ikke-respons behandlingsvante pasienter Hos ikke-responderte som ble re-behandlet i 48 eller 72 uker er det vist at viral undertrykking (ikke-sporbar HCV-RNA, definert som <50 IE/ml) er prediktivt for vedvarende virologisk respons. Sannsynligheten for ikke å oppnå vedvarende virologisk respons ved 48 eller 72 ukers behandling dersom viral undertrykking ikke var oppnådd ved uke 12, var henholdsvis 96 % (363 av 380) og 96 % (324 av 339). Sannsynligheten for å oppnå vedvarende virologisk respons ved 48 eller 72 ukers behandling hvis viral undertrykking var oppnådd ved uke 12 var henholdsvis 35 % (20 av 57) og 57 % (57 av 100). Dosering i kombinasjon med interferon alfa-2a Dose til administrering Den anbefalte dose av Sandoz i kombinasjon med interferon alfa-2a, injeksjonsvæske, oppløsning, er avhengig av pasientens kroppsvekt (se tabell 3). Varighet av behandlingen Pasienter bør behandles med kombinasjonsbehandling med interferon alfa-2a i minst 6 måneder. Pasienter med HCV-genotype 1 infeksjoner, bør motta kombinasjonsbehandling i 48 uker. Hos pasienter infisert med andre HCV genotyper bør beslutningen om å forlenge behandlingen til 48 uker baseres på andre prognostiske faktorer (slik som høy virusmengde ved baseline, alder >40 år, menn og brodannende ( bridging ) fibrose).

6 Tabell 3 Anbefalte doseringer for Sandoz i kombinasjon med interferon alfa-2a Pasientens vekt (kg) Daglig dose Varighet av behandlingen: Antall 200 mg tabletter < mg 24 eller 48 uker 5 (2 morgen, 3 kveld) mg 24 eller 48 uker 6 (3 morgen, 3 kveld) Dosemodifisering ved bivirkninger Se preparatomtalen til peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2 for ytterligere informasjon om dosejustering og seponering av behandlingen for hvert av disse preparatene. Dersom det oppstår alvorlige bivirkninger eller unormale laboratorieverdier under behandlingen med Sandoz og peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a, skal dosene for hvert produkt justeres til bivirkningene avtar. Det ble utarbeidet retningslinjer for dosejustering i kliniske studier (se tabell 4). Hvis intoleransen fortsetter etter dosejustering, kan det være nødvendig å seponere Sandoz eller både Sandoz og peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a. Tabell 4 Retningslinjer for dosejustering i administrasjon av behandlingsrelatert anemi Laboratorieverdier Hemoglobin hos pasienter uten hjertesykdom Hemoglobin: pasienter med stabil hjertesykdom i anamnesen. Reduser bare Sandoz-dosen til 600 mg/dag* hvis: Seponer Sandoz hvis:** <10 g/dl <8,5 g/dl >2 g/dl reduksjon i hemoglobin i løpet av enhver 4-ukersperiode under behandling (permanent dosereduksjon) <12 g/dl til tross for 4 uker på redusert dose *Pasienter med redusert Sandoz-dose til 600 mg daglig skal ta én 200 mg tablett om morgenen og to 200 mg tabletter om kvelden. ** Hvis avviket reverseres kan Sandoz re-startes på 600 mg daglig og økes videre til 800 mg daglig etter vurdering av behandlende lege. Å gå tilbake til høyere doser anbefales imidlertid ikke. Spesielle populasjoner Nedsatt nyrefunksjon: De anbefalte doseringsregimene (tilpasset etter kroppsvekt inntil 75 kg) med ribavirin medfører betydelige økninger i plasmakonsentrasjonene av ribavirin hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Det er utilstrekkelige data om sikkerhet, effekt og

7 farmakokinetikk til ribavirin hos pasienter med serumkreatinin >2 mg/dl eller kreatininclearance <50 ml/min, enten de er i hemodialyse eller ikke, til å understøtte spesifikke anbefalinger for dosejusteringer (se pkt. 5.2). skal derfor kun administreres hos disse pasientene dersom det anses som helt nødvendig. Behandling bør igangsettes (eller fortsettes hvis nyresvikt utvikles under behandling) ytterst forsiktig og med svært nøye overvåking av hemoglobinkonsentrasjonene med nødvendige justeringer hvis påkrevet gjennom hele behandlingsperioden (se pkt. 4.4). Nedsatt leverfunksjon: Hepatisk funksjon påvirker ikke farmakokinetikken av ribavirin (se pkt. 5.2). Det er derfor ikke nødvendig med noen dosejustering av Sandoz hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Bruk av peginterferon alfa-2a og interferon alfa-2a er kontraindisert hos pasienter med dekompensert cirrhose eller andre former for alvorlig nedsatt leverfunksjon. Bruk hos eldre over 65 år: Det ser ikke ut til at det er noen signifikant aldersrelatert effekt på farmakokinetikken av ribavirin. Som for yngre pasienter, må imidlertid nyrefunksjonen undersøkes før administrering av Sandoz. Bruk hos pasienter under 18 år: Behandling med Sandoz anbefales ikke til barn og ungdom (<18 år) på grunn av utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effekt i kombinasjon med peginterferon alfa-2a og interferon alfa-2a. Det foreligger kun begrensede data tilgjengelig vedrørende sikkerhet og effekt for barn og ungdom (6-18 år) i kombinasjon med peginterferon alfa-2a (se pkt. 5.1) Kontraindikasjoner Se preparatomtaler om forskrivningsinformasjon for peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a og kontraindikasjoner for disse produktene. - overfølsomhet overfor ribavirin eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt gravide kvinner (se pkt. 4.4). Behandling med Sandoz må ikke påbegynnes før det foreligger en negativ graviditetstest like før behandlingsstart - kvinner som ammer (se pkt. 4.6) - tidligere alvorlig hjertesykdom, inkludert ustabil eller ubehandlet hjertesykdom i de siste seks månedene - alvorlig nedsatt leverfunksjon eller dekompensert levercirrhose - hemoglobinopatier (f.eks. talassemi, sigdcelleanemi) - oppstart av peginterferon alfa-2a er kontraindisert hos HIV-HCV-pasienter med cirrhose og Child-Pugh score 6, kun unntatt ved indirekte hyperbilirubinemi forårsaket av legemidler som atazanavir og indinavir 4.4. Advarsler og forsiktighetsregler Psykiatri og sentralnervesystemet (CNS):

8 Alvorlige CNS effekter, spesielt depresjon, selvmordstanker og selvmordsforsøk har blitt observert hos noen pasienter under ribavirin kombinasjonsbehandling med peginterferon alfa- 2a eller interferon alfa-2a, også etter avsluttet behandling, hovedsakelig under den 6 måneder lange oppfølgingsperioden. Andre CNS-effekter inkluderer aggressiv adferd (noen ganger rettet mot andre som drapstanker), bipolare lidelser, mani, forvirring og endret mental status har blitt observert med alfa-interferoner. Pasienter skal overvåkes nøye for tegn og symptomer på psykiatriske lidelser. Dersom slike symptomer forekommer, skal den potensielle alvorligheten av disse bivirkningene tas i betraktning av den forskrivende lege og behov for adekvat behandling skal vurderes. Hvis psykiatriske symptomer vedvarer eller forverres, eller selvmordstanker oppdages, anbefales det at behandling med Sandoz og peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a avbrytes og at pasienten følges opp med hensiktsmessig psykiatrisk intervensjon. Pasienter med nåværende eller tidligere alvorlige psykiatriske tilstander: Dersom behandling med Sandoz i kombinasjon med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a er vurdert som nødvendig hos pasienter med nåværende eller tidligere alvorlige psykiatriske tilstander, skal behandlingen kun igangsettes etter å ha sikret tilstrekkelig individualisert diagnostikk og terapeutisk behandling av den psykiatriske tilstanden. Se preparatomtalen for peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2 for ytterligere informasjon om advarsler og forsiktighetsregler for disse produktene. Alle pasientene i utvalgte kronisk hepatitt C- studier fikk foretatt en leverbiopsi før inklusjon, men i enkelte tilfeller (dvs. pasienter med genotype 2 eller 3) kan behandling være mulig uten histologisk verifisering. Gjeldende retningslinjer bør konsulteres med hensyn til hvorvidt en leverbiopsi er nødvendig før behandlingsstart. Hos pasienter med normal ALAT går progresjonen av fibrose vanligvis saktere enn hos pasienter med forhøyet ALAT. Dette bør sees i sammenheng med andre faktorer slik som HCV-genotype, alder, ekstrahepatiske manifestasjoner, smitterisiko etc. som påvirker beslutningen om å behandle eller ikke. Teratogen risiko: Se pkt.4.6 Fertilitet, graviditet og amming Før oppstart av behandling med ribavirin må legen gi omfattende informasjon til pasienten om den teratogene risikoen ved ribavirin, nødvendigheten av effektiv og kontinuerlig prevensjon, muligheten for at prevensjonsmetodene kan svikte og mulige konsekvenser ved graviditet dersom den skulle oppstå under ribavirinbehandling. For laboratorieovervåking av graviditet henvises det til Laboratorietester. Karsinogenitet: er mutagent i noen in vivo- og in vitro gentoksisitetstester. Mulig karsinogen effekt av ribavirin kan ikke utelukkes (se pkt. 5.3). Hemolyse og det kardiovaskulære system: En reduksjon av hemoglobin-nivåer til <10 g/dl ble sett hos opp til 15 % av pasientene som ble behandlet i 48 uker med ribavirin 1000/1200

9 milligram i kombinasjon med peginterferon alfa-2a og opp til 19 % av pasienter i kombinasjon med interferon alfa-2a. Når ribavirin 800 milligram ble kombinert med peginterferon alfa-2a i 24 uker hadde 3 % av pasientene et fall i hemoglobin-nivåer til <10 g/dl. Risikoen for å utvikle anemi er større i den kvinnelige populasjonen. Selv om ribavirin ikke har noen direkte kardiovaskulære effekter kan utviklingen av anemi etter bruk av Sandoz føre til svekket hjertefunksjon og/eller forverring av symptomer på koronar sykdom. Sandoz skal derfor gis med forsiktighet til pasienter med pre-eksisterende hjertesykdom. Hjertestatus skal vurderes før innledende behandling og overvåkes klinisk underveis. Dersom forverring oppstår, skal behandlingen avbrytes (se pkt. 4.2). Pasienter med en anamnese med kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt og/eller tidligere eller nåværende arytmisykdom skal overvåkes nøye. Det anbefales at EKG utføres før og under behandling hos pasienter med pre-eksisterende abnormaliteter i hjertet. Hjertearrytmier (primært supraventrikulære) vil vanligvis respondere på konvensjonell behandling, men det kan bli nødvendig å avbryte behandlingen. Pancytopeni og benmargssuppresjon er rapportert i litteraturen til å forekomme innen 3-7 uker etter administrasjon av ribavirin og et peginterferon sammen med azatioprin. Denne myelotoksisiteten var reversibel innen 4-6 uker etter seponering av HCV antiviral behandling inkludert azatioprin, og gjentok seg ikke ved gjeninnføring av hver behandling alene (se pkt. 4.5). Bruk av kombinasjonsbehandling med ribavirin og peginterferon alfa-2a hos pasienter med kronisk hepatitt C, med tidligere behandlingssvikt, er ikke godt nok undersøkt hos de pasienter som avbrøt behandlingen på grunn av hematologiske bivirkninger. Leger som vurderer behandling av disse pasientene bør nøye overveie risikoen opp mot nytten av rebehandlingen. Akutt overfølsomhet: Ved en akutt overfølsomhetsreaksjon (f.eks. urtikaria, angioødem, bronkokonstriksjon, anafylaksi) må behandlingen med Sandoz avbrytes umiddelbart og nødvendig medisinsk behandling gis. Forbigående utslett behøver ikke medføre at behandlingen avbrytes. Leverfunksjon: Dersom det oppstår symptomer på hepatisk dekompensasjon under behandlingen, bør Sandoz i kombinasjon med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a seponeres. Når økningen i ALAT-nivåene er progressiv og klinisk signifikant, til tross for dosereduksjon, eller er ledsaget av økt direkte bilirubin, bør behandlingen avsluttes. Nedsatt nyrefunksjon: Farmakokinetikken til ribavirin er endret hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon pga. reduksjon i tilsynelatende clearance hos disse pasientene. Det anbefales derfor at nyrefunksjonen undersøkes hos alle pasienter før oppstart av behandling med Sandoz, fortrinnsvis ved vurdering av pasientens kreatininclearance. Det er sett betydelige økninger i plasmakonsentrasjonene av ribavirin hos pasienter med serumkreatinin >2 mg/dl eller kreatininclearance <50 ml/min. Det er ikke tilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effekt av ribavirin hos slike pasienter til å understøtte anbefalinger om dosejusteringer. behandling bør ikke igangsettes (eller fortsettes hvis nyresvikt

10 utvikles under behandling) hos disse pasientene. Dette gjelder enten de er i hemodialyse eller ikke, med mindre det anses som svært viktig. Ekstrem forsiktighet er påkrevd. Hemoglobinkonsentrasjonene bør overvåkes nøye under behandlingen og korrigerende tiltak iverksettes dersom dette er nødvendig (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2). Okulære forandringer: Sandoz brukes i kombinasjonsbehandling med alfainterferoner. Retinopati inkludert retinale blødninger, tåkeflekker i synsfeltet ( cotton wool spots ), papilleødem, optisk nevropati og obstruksjon av retinalarterie eller -vene som kan resultere i synstap er rapportert i sjeldne tilfeller ved kombinasjonsbehandling med alfainterferoner. Alle pasienter bør gjennomgå en øyeundersøkelse før behandlingsstart. Enhver pasient som klager på reduksjon eller tap av synet skal umiddelbart gjennomgå en fullstendig øyeundersøkelse. Pasienter med pre-eksisterende øyesykdom (f.eks. diabetisk eller hypertensiv retinopati) bør gjennomgå periodiske øyeundersøkelser under kombinasjonsbehandling med alfa-interferoner. Kombinasjonsbehandling med alfainterferoner bør avsluttes hos pasienter som utvikler ny eller forverret øyesykdom. Transplantasjon: Sikkerhet og effekt av peginterferon alfa-2a- og Sandoz - behandling hos pasienter med levertransplantasjon eller andre transplantasjoner er ikke utredet. Avstøtning av lever og nyre har blitt rapportert med peginterferon alfa-2a, alene eller i kombinasjon med Sandoz. Samtidig HIV og HCV-infeksjon: Se preparatomtalene for de antiretrovirale legemidlene som skal tas sammen med HCV-behandling for informasjon og håndtering av toksisitet spesifikk for hvert produkt og potensialet for overlappende toksisitet med peginterferon alfa- 2b, med eller uten ribavirin. I studie NR15961 hvor pasienter ble samtidig behandlet med stavudine og interferon, med eller uten ribavirin, var forekomsten av pankreatitt og/eller laktatacidose 3 % (12/398). Pasienter med kronisk hepatitt C som samtidig er infisert med HIV og som mottar «Highly Active Anti-Retroviral Therapy» (HAART) kan ha økt risiko for alvorlige bivirkninger (f.eks. laktatacidose, perifer nevropati, pankreatitt). Pasienter med samtidig infeksjon med avansert cirrhose som får HAART kan også ha økt risiko for hepatisk dekompensasjon og mulig død hvis de behandles med ribavirin i kombinasjon med interferoner. Baseline variabler hos pasienter med samtidig infeksjon med cirrhose som kan være forbundet med hepatisk dekompensasjon omfatter: økt serumbilirubin, redusert hemoglobin, økt alkalisk fosfatase eller reduserte trombocyttall og behandling med didanosin (ddi). Det skal derfor utvises forsiktighet når peginterferon alfa-2a og ribavirin adderes til HAART (se pkt. 4.5). Samtidig bruk av ribavirin og zidovudin er ikke anbefalt pga. økt risiko for anemi (se pkt. 4,5).

11 Under behandling skal koinfiserte pasienter overvåkes nøye med hensyn til tegn og symptomer på dekompensert lever (inkl. ascites, encefalopati, variceblødning («variceal bleeding»), nedsatt syntetisk leverfunksjon, f.eks. Child Pugh verdi på 7 eller høyere). Child Pugh verdien kan påvirkes av faktorer som er relatert til behandlingen (dvs. indirekte hyperbilirubinemi, nedsatt albumin) og kan ikke nødvendigvis tilskrives dekompensert lever. Behandling med Sandoz i kombinasjon med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a skal avbrytes umiddelbart hos pasienter med dekompensert lever. Samtidig administrasjon av ribavirin og didanosin anbefales ikke på grunn av risiko for mitokondrietoksisitet (se pkt. 4.5). Dessuten bør samtidig administrasjon av Sandoz og stavudin unngås for å begrense risiko for overlappende mitokondrietoksisitet. Samtidig administrering av Sandoz og didanosin er ikke anbefalt på grunn av risikoen for mitokondrietoksisitet (se pkt. 4.5). Videre bør samtidig administrering av Sandoz og stavudin unngås for å begrense risikoen for overlappende mitokondrietoksisitet. Laboratorietester: Hematologiske og blodkjemiske standardtester (fullstendig telling av blodlegemer og differensialtelling, trombocyttall, elektrolytter, glukose, serumkreatinin, leverfunksjonstester, urinsyre) må utføres på alle pasienter før igangsetting av behandlingen. Akseptable baseline-verdier som kan anses som retningslinjer før igangsetting av kombinasjonsbehandling med Sandoz med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a: Hemoglobin 12 g/dl (kvinner), 13 g/dl (menn) Trombocytter /mm 3 Nøytrofiltall 1500/mm 3 Begrensede effekt- og sikkerhetsdata er tilgjengelige hos pasienter med samtidig HIV- og HCV-infeksjon med CD4-tall mindre enn 200 celler/mikroliter. Det er derfor nødvendig med forsiktighet ved behandling av pasienter med lave CD4-tall. Det skal utføres laboratorieundersøkelser i uke 2 og 4 av behandlingen og deretter periodisk etter klinisk skjønn. Fertile kvinner: Kvinnelige pasienter må ta rutinemessige, månedlige graviditetstester under behandlingen og i 4 måneder etter at behandlingen er avsluttet. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter må ta rutinemessige, månedlige graviditetstester under behandlingen og i 7 måneder etter at behandlingen er avsluttet. Urinsyre kan øke på grunn av hemolyse ved bruk av ribavirin, og predisponerte pasienter må derfor overvåkes nøye for utvikling av urinsyregikt.

12 Dentale og periodontale lidelser: Dentale og periodontale lidelser som kan føre til tap av tenner er rapportert hos pasienter som får ribavirin og interferon alfa-2a i kombinasjonsbehandling. I tillegg kan munntørrhet ha en ødeleggende effekt på tenner og slimhinne i munnen under langtidsbehandling med kombinasjonen av ribavirin og peginterferon alfa-2a. Pasienter skal børste tennene grundig to ganger daglig og ha regelmessige tannundersøkelser. I tillegg kan noen pasienter få oppkast. Dersom dette skjer, skal de rådes til å skylle munnen grundig etterpå Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er utført interaksjonsstudier med ribavirin i kombinasjon med peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2b og antacida. konsentrasjonene er de samme når det gis alene eller samtidig med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2a. På grunn av den lange halveringstiden kan muligheten for interaksjoner vedvare i inntil 2 måneder (5 halveringstider for ribavirin) etter avsluttet Sandoz -behandling. Resultater fra in vitro studier ved bruk av mikrosompreparater fra både human lever og rottelever, tyder ikke på noen cytokrom P450-enzymmediert metabolisme av ribavirin. hemmer ikke cytokrom P450-enzymer. Ut fra toksisitetsstudier finnes det ingen bevis på at ribavirin induserer leverenzymer. Den potensielle risikoen for P450 enzymbaserte interaksjoner er derfor minimal. Antacida: Biotilgjengeligheten av ribavirin 600 milligram ble redusert ved samtidig administrasjon av et antacidum inneholdende magnesium, aluminium og simetikon; AUCtf avtok med 14 %. Det er mulig den reduserte biotilgjengeligheten i denne studien var forårsaket av en forsinket passasje av ribavirin eller modifisert ph. Denne interaksjonen regnes ikke som klinisk relevant. Nukleosidanaloger: Det er vist in vitro at ribavarin hemmer fosforylering av zidovudin og stavudin. Den kliniske betydningen av disse funnene er ukjent. Disse in vitro-funnene påpeker muligheten for at samtidig bruk av ribavirin med enten zidovudin eller stavudin kan føre til økt HIV-virus i plasma. Det anbefales derfor at plasmanivåer av HIV-RNA overvåkes nøye hos pasienter som behandles med Sandoz samtidig med ett av disse legemidlene. Hvis nivåene av HIV-RNA øker, må bruken av Sandoz samtidig med reverstranskriptasehemmere vurderes. Didanosin (ddi): Samtidig administrasjon av ribavirin og didanosin anbefales ikke. Eksposisjon av didanosin eller dets aktive metabolitt (dideoksyadenosin 5'-trifosfat) økes in vitro når didanosin administreres samtidig med ribavirin. Tilfeller av fatal leversvikt samt perifer nevropati, pankreatitt og symptomatisk hyperlaktatemi/laktacidose er rapportert ved bruk av ribavirin. Azatioprin:, ved dens hemmende effekt på inosinmonofosfatdehydrogenase, kan interferere med azatioprin metabolismen og muligens gi akkumulasjon av 6-

13 metyltioinosinmonofosfat (6-MTIMP), som har vært assosiert med myelotoksisitet hos pasienter behandlet med azatioprin. Bruk av Sandoz og peginterferon alfa-2a samtidig med azatioprin bør unngås. I enkelte tilfeller, der nytten ved samtidig behandling med Sandoz og azatioprin oppveier en mulig risiko, anbefales nøye hematologisk overvåking ved samtidig bruk av azatioprin for å identifisere tegn på myelotoksisitet, og behandlingen med disse legemidlene skal da avsluttes (se pkt. 4.4). Pasienter med samtidig HIV- og HCV-infeksjon Det var tilsynelatende ingen bevis for legemiddelinteraksjoner hos 47 pasienter med samtidig infeksjon av HIV-HCV som fullførte en 12-ukers farmakokinetisk substudie for å undersøke effekten av ribavirin på den intracellulære fosforyleringen av noen nukleoside reverstranskriptasehemmere (lamivudin og zidovudin eller stavudin). På grunn av den høye variabiliteten var konfidensintervallene imidlertid ganske vide. Plasmaeksposisjon av ribavirin syntes ikke å bli påvirket av samtidig administrasjon av nukleoside reverstranskriptasehemmere (NRTIs). Forverring av anemi forårsaket av ribavirin er rapportert når zidovudin er en del av regimet brukt til HIV-behandling, selv om den eksakte mekanismen må undersøkes nærmere. Samtidig bruk av ribavirin og zidovudin er ikke anbefalt pga. økt risiko for anemi (se pkt. 4.4). Man bør vurdere å erstatte zidovudin i et kombinert anti-retroviralt behandlingsregime dersom dette allerede er etablert. Dette er spesielt viktig hos pasienter med zidovudin-indusert anemi i anamnesen Fertilitet, graviditet og amming Prekliniske data: Studier har påvist signifikant teratogent og/eller embryocidalt potensiale for ribavirin hos alle dyrearter ved doser langt under den anbefalte dosen for mennesker. Misdannelser i kranium, gane, øye, kjeve, ekstremiteter, skjelettet og magetarmkanal er observert. Forekomsten og alvorlighetsgraden av de teratogene effektene økte med opptrapping av ribavirindosen. Overlevelsesgrad for fostre og avkom ble redusert. Kvinnelige pasienter: Sandoz må ikke brukes av kvinner som er gravide (se pkt. 4.3 og pkt. 4.4). Ekstrem forsiktighet må utvises for å unngå graviditet hos kvinnelige pasienter. Behandling med Sandoz må ikke påbegynnes før det foreligger en negativ graviditetstest, utført like innen behandlingsstart. Enhver prevensjonsmetode kan svikte. Det er derfor særdeles viktig at kvinner i fertil alder bruker et sikkert prevensjonsmiddel under behandlingen og i 4 måneder etter at behandlingen er avsluttet. Rutinemessige månedlige graviditetstester må tas i løpet av denne tiden. Dersom graviditet oppstår under behandlingen eller innen 4 måneder etter avsluttet behandling, skal pasienten opplyses om ribavirin sin betydelige teratogene risiko for fosteret. Mannlige pasienter og deres kvinnelige partnere: Ekstrem forsiktighet må utvises for å unngå graviditet hos partnere til mannlige pasienter som bruker Sandoz. akkumuleres intracellulært og elimineres svært langsomt fra kroppen. I dyrestudier produserte ribavirin forandringer i sæd ved doser under den kliniske dose. Det er ukjent om ribavirin som

14 finnes i sæd kan utøve sin kjente teratogene effekt ved befruktning av egget. Mannlige pasienter og deres kvinnelige partnere i fertil alder skal derfor rådes til å bruke et sikkert prevensjonsmiddel under behandling med Sandoz og i 7 måneder etter at behandlingen er avsluttet. Det må gjøres en graviditetstest før behandlingen starter. Menn med gravide partnere må instrueres til å bruke kondom for å minimalisere risikoen for overføring av ribavirin til partneren. Amming: Det er ikke kjent hvorvidt ribavirin utskilles i morsmelk. På grunn av potensialet for bivirkninger hos barn som dies, må amming avsluttes før behandlingen settes i gang Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Sandoz har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Imidlertid kan Sandoz i kombinasjon med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a ha effekt. Se preparatomtale til peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a for ytterligere informasjon Bivirkninger Se preparatomtaler om forskrivningsinformasjon for peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a for ytterligere bivirkninger av disse produktene. Bivirkninger som er rapportert hos pasienter som får ribavirin i kombinasjon med interferon alfa-2a er hovedsakelig de samme som de som er rapportert for ribavirin i kombinasjon med peginterferon alfa-2a. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Kronisk hepatitt C De hyppigst rapporterte bivirkningene med ribavirin i kombinasjon med peginterferon alfa-2a 180 mikrogram var oftest milde til moderate i alvorlighetsgrad. De fleste kunne håndteres uten seponering av behandlingen. Kronisk hepatitt C hos tidligere ikke-responderte pasienter Totalt sett var sikkerhetsprofilen for ribavirin i kombinasjon med peginterferon alfa-2a hos tidligere ikke-respondere tilsvarende som hos naive pasienter. I en klinisk studie med ikkeresponderte på tidligere behandling med pegylert interferon alfa-2b/ribavirin, hvor pasientene gjennomgikk enten 48 eller 72 ukers behandling, var forekomsten av seponering på grunn av bivirkninger eller unormale laboratorieverdier fra behandling med peginterferon alfa-2a og ribavirin henholdsvis 6 % og 7 % i armen med 48 uker og henholdsvis 12 % og 13 % i armen med 72 uker. På samme måte var forekomsten av seponering hos pasienter med cirrhose eller begynnende cirrhose på behandling med peginterferon alfa-2a og ribavirin høyere i 72-

15 ukersarmen (13 % og 15 %) enn i 48-ukersarmen (6 % og 6 %). Pasienter som hadde avsluttet tidligere behandling med pegylert interferon alfa-2b/ribavirin på grunn av hematologisk toksisitet var utelukket fra deltagelse i denne studien. I en annen klinisk studie ble ikke-responderte med avansert fibrose eller cirrhose (Ishak-skår 3 til 6) og baseline trombocyttall så lavt som /mm 3 behandlet i 48 uker. Unormale hematologiske laboratoriefunn som ble sett under de første 20 ukene av studien omfattet anemi (26 % av pasientene opplevde et hemoglobinnivå på <10/dl), nøytropeni (30 % opplevde en ANC <750/mm 3 ) og trombocytopeni (13 % opplevde trombocyttall <50 000/mm 3 ) (se pkt. 4.4). Samtidig infeksjon av kronisk hepatitt C og HIV Hos pasienter med samtidig HIV-HCV-infeksjon var de kliniske bivirkningsprofilene som ble rapportert for peginterferon alfa-2a alene eller i kombinasjon med ribavirin liknende de som ble observert hos pasienter med HCV-infeksjon alene. For HIV-HCV-pasientene som fikk kombinasjonsbehandling med ribavirin og peginterferon alfa-2a ble andre bivirkninger rapportert hos 1 % til 2 %: hyperlaktacidemi/laktatacidose, influensa, lungebetennelse, labilitet-påvirkninger, apati, tinnitus, smerter i svelget, betennelse på/i lepper, ervervet lipodystrofi og kromaturi. Behandling med peginterferon alfa-2a ble forbundet med en reduksjon i absolutt CD4+-celletall innen de første 4 ukene uten en reduksjon i prosentandel av CD4+-celler. Reduksjonen i CD4+-celletall var reversibel ved dosereduksjon eller behandlingsstopp. Bruken av peginterferon alfa-2a hadde ingen synlig negativ effekt på kontrollen av HIV-viremi under behandling eller oppfølging. Begrensede sikkerhetsdata (N = 51) er tilgjengelige hos pasienter med samtidig infeksjon med CD4+-celletall < 200 mikroliter (se preparatomtale til peginterferon alfa-2a). Tabell 5 viser bivirkningene hos pasienter som får behandling med ribavirin og peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a.

16 Tabell 5 Bivirkninger rapportert for ribavirin i kombinasjon med peginterferon alfa-2a hos HCV-pasienter Organklassesystem Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Svært sjeldne: Ikke kjent:* 1 /10 1 /100 til < 1 /10 1 /1000 til < 1 /100 1 / til < 1 /1000 < 1/ Kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data Infeksiøse og parasittære sykdommer Øvre luftveisinfeksjon, bronkitt, oral candidiasis, herpes simplex Nedre luftveisinfeksjon, lungebetennelse, urinveisinfeksjon, hudinfeksjon Endokarditt, otitis externa Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Malignt hepatisk neoplasme Sykdommer i blod og lymfatiske organer Anemi, nøytropeni Trombocytopeni, lymfadenopati Pancytopeni Aplastisk anemi Erytroaplasi Forstyrrelser i immunsyste met Sarkoidose, tyroiditt Anafylaksi, systemisk lupus erythematosus (SLE), revmatoid artritt Idiopatisk eller trombotisk trombocytopenisk purpura Avstøtning av lever og nyre, Vogt- Koyanagi- Haradasyndrom Endokrine sykdommer Hypotyreoidism e, hypertyreoidisme Diabetes Stoffskifteog ernæringsbet ingede sykdommer Anoreksi Dehydrering

17 Psykiatriske lidelser Depresjon, søvnløshet Humørsvingninger, emosjonelle lidelser, angst, aggresjon, nervøsitet, nedsatt libido Selvmordstanker, hallusinasjon er, sinne Selvmord, psykotisk lidelse Mani, bipolare lidelser, drapstanke Nevrologiske sykdommer Hodepine, svimmelhet, nedsatt konsentrasjonsevn e Svekket hukommelse, synkope, svakhet, migrene, hypoestesi, hyperestesi, parestesi, tremor, smaksforstyrrelser, mareritt, somnolens Perifer nevropati Koma, kramper, Cerebrovaskul ansiktslammelse ær iskemi Øyesykdommer Tåkesyn, øyesmerter, øyebetennelse, xeroftalmi Retinal blødning Optisk nevropati, papilleødem, retinal vaskulær lidelse, retinopati, sår på hornhinnen Synstap Alvorlig netthinneløsning Sykdommer i øre og labyrint Vertigo, øresmerter, tinnitus Hørselstap Hjertesykdommer Takykardi, palpitasjoner, perifere ødemer Hjerte-infarkt, kongestiv hjertesvikt, angina, supraventrikulær takykardi, arytmi, atrieflimmer, perikarditt Karsykdom mer Sykdommer i respirasjonso rganer, thorax og mediastinum Dyspné, hoste Rødme, hypotensjon Dyspné ved anstrengelser, epistaksis, nasofaryngitt, tette bihuler, tett nese, rhinitt, sår hals Hypertensjon Hjerneblødning, vaskulitt Pipende pust Interstitiell pneumoni med fatalt utfall, pulmonær embolisme

18 Gastroinstestinale sykdommer Oppkast, dyspepsi, dysfagi, munnsår, gingivalblødnin g, glossitt, stomatitt, flatulens, forstoppelse, munntørrhet Diaré, kvalme, abdominalsmerte Gastrointestinal blødning, cheilitis, gingivitt Magesår, pankreatitt Iskemisk kolitt, ulcerøs kolitt, pigmentering av tungen Sykdommer i lever- og galleveier Redusert leverfunksjo n Leversvikt, kolangitt, fettlever Hud- og underhudssy kdommer Alopeci, dermatitt, pruritus, tørr hud Utslett, økt svetting, psoriasis, urticaria, eksem, hudlidelse, fotosensitivitetreaksjon, nattesvette Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens Johnson syndrom, erythema multiforme Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Myalgi, artralgi Ryggsmerter, artritt, muskelsvakhet, skjelettsmerter, nakkesmerter, smerter i muskel og skjelett, muskelkramper Myositt Rabdomyolyse Sykdommer i nyre og urinveier Nyresvikt, nefrotisk syndrom Lidelser i kjønnsorgan er og brystsykdommer Impotens Generelle lidelser og reaksjoner på administrasj onsstedet Undersøkelse r Pyreksi, stivhet, smerte, asteni, fatigue, reaksjon på injeksjonsst edet, irritabilitet Brystsmerter, influensalignende symptomer, sykdomsfølelse, letargi, hetetokter, tørste Vektreduksjon

19 Skader, forgiftninger og komplikasjo ner ved medisinske prosedyrer * Identifisert etter markedsføring Overdose Laboratorieverdier: I kliniske studier av ribavirin i kombinasjon med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a ble de fleste tilfellene av unormale laboratorieverdier korrigert ved hjelp av dosejusteringer (se pkt. 4.2). Med kombinasjonsbehandling med peginterferon alfa- 2a og ribavirin opplevde opptil 2 % av pasientene økte ALAT-nivåer som førte til dosejustering eller seponering. Hemolyse er den dosebegrensende toksisitet av ribavirinbehandling. En reduksjon av hemoglobin-nivåer til <10 g/dl ble sett hos opp til 15 % av pasientene som ble behandlet i 48 uker med ribavirin 1000/1200 milligram i kombinasjon med peginterferon alfa-2a og opp til 19 % av pasienter i kombinasjon med interferon alfa-2a. Når ribavirin 800 milligram ble kombinert med peginterferon alfa-2a i 24 uker, hadde 3 % av pasientene en reduksjon i hemoglobinnivåer til <10 g/dl. I de fleste tilfellene oppstod fallet i hemoglobin tidlig i behandlingsperioden og stabiliserte samtidig med en kompensatorisk økning av retikulocytter. De fleste tilfellene av anemi, leukopeni og trombocytopeni var milde (WHO grad 1). Endringer i laboratorieverdier, WHO grad 2, ble rapportert for hemoglobin (4 % av pasientene), leukocytter (24 % av pasientene) og trombocytter (2 % av pasientene). Moderat (absolutt nøytrofil-tall (ANC): 0,749-0,5 x 109/l) og alvorlig (ANC: <0,5 x 109/l) nøytropeni ble observert hos 24 % (216/887) og 5 % (41/887) av pasienter som fikk 48 uker med ribavirin 1000/1200 milligram i kombinasjon med peginterferon alfa-2a. En økning i urinsyre og indirekte bilirubinnivåer assosiert med hemolyse ble observert hos noen pasienter som ble behandlet med ribavirin i kombinasjon med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a. Verdiene gikk tilbake til utgangsnivået 4 uker etter avsluttet behandling. I sjeldne tilfeller (2/755) ble dette forbundet med klinisk manifestasjon (akutt urinsyregikt). Laboratorieverdier for pasienter med samtidig HIV- og HCV-infeksjon Selv om hematologiske toksisiteter som nøytropeni, trombocytopeni og anemi oppsto hyppigere hos HIV-HCV-pasienter, kunne de fleste tilfellene administreres ved dosejustering og bruk av vekstfaktorer og krevde sjelden at behandlingen ble avsluttet før tiden. Reduksjon i ANC-nivåer under 500 celler/mm 3 ble observert hos henholdsvis 13 % og 11 % av pasientene som fikk peginterferon alfa-2a monoterapi og kombinasjonsbehandling. Reduksjon av trombocytter under /mm 3 ble observert hos henholdsvis 10 % og 8 % av pasientene som fikk peginterferon alfa-2a monoterapi og kombinasjonsbehandling. Anemi (hemoglobin <10g/dl) ble rapportert hos henholdsvis 7 % og 14 % av pasientene som ble behandlet med peginterferon alfa-2a monoterapi eller kombinasjonsbehandling.

20 Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Det er ikke rapportert noen tilfeller av overdosering av ribavirin i kliniske studier. Hypokalsemi og hypomagnesemi er observert hos personer som fikk doser som var større enn 4 ganger den anbefalte maksimale dose. I mange av disse tilfellene ble ribavirin administrert intravenøst. blir ikke effektivt fjernet ved hemodialyse på grunn av dets store distribusjonsvolum, 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1. Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Nukleosider og nukleotider, ekskl. reverstranskriptasehemmere. ATC-kode: J05AB04. Virkningsmekanisme er en syntetisk nukleosidanalog som har vist aktivitet in vitro mot visse RNA- og DNA-virus. Mekanismen for hvordan ribavirin i kombinasjon med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a utøver sin effekt ved HCV er ukjent. HCV-RNA-nivåer reduseres på en bifasisk måte hos responderte med hepatitt C som har fått behandling med 180 mikrogram peginterferon alfa-2a. Den første reduksjonsfasen inntrer 24 til 36 timer etter den første dosen med peginterferon alfa-2a og etterfølges av den andre reduksjonsfasen som fortsetter i de neste 4 til 16 ukene hos pasienter som oppnår en vedvarende respons. hadde ingen signifikant effekt på den innledende virale kinetikken i de første 4 til 6 ukene hos pasienter som ble behandlet med kombinasjonen ribavirin og pegylert interferon alfa-2a eller interferon alfa. Perorale formuleringer av ribavirin monoterapi har blitt undersøkt som behandling ved kronisk hepatitt C i flere kliniske studier. Resultatet av disse undersøkelsene viste at ribavirin monoterapi ikke hadde noen effekt på eliminasjonen av hepatittvirus (HCV-RNA) eller på forbedring av leverhistologi etter 6 til 12 måneders behandling og 6 måneders oppfølging. Klinisk effekt og sikkerhet i kombinasjon med peginterferon alfa-2a Forutsigbarhet av respons