PREPARATOMTALE. Hensiktsmessige styrker finnes til de forskjellige doseringsregimene.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Glimepirid Sandoz 1 mg tabletter Glimepirid Sandoz 2 mg tabletter Glimepirid Sandoz 3 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING En tablett inneholder 1 mg, 2 mg eller 3 mg glimepirid. Hjelpestoff med kjent effekt: Inneholder 142,22 mg laktosemonohydrat For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tabletter. Glimepirid Sandoz 1 mg tabletter: Rosa, lett marmorerte, avlange, flate tabletter med skråkant og delestrek på begge sider, som er preget G1 på den ene siden. Glimepirid Sandoz 2 mg tabletter: Grønne, lett marmorerte, avlange, flate tabletter med skråkant og delestrek på begge sider, som er preget G2 på den ene siden. Glimepirid Sandoz 3 mg tabletter: Lysegule, lett marmorerte, avlange, flate tabletter med skråkant og delestrek på begge sider, som er preget G3 på den ene siden.. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Glimepirid Sandoz er indisert for behandling av diabetes mellitus type 2 der kostregulering, fysisk aktivitet eller vektreduksjon alene ikke er tilstrekkelig. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Oral bruk. Forutsetningen for en vellykket diabetesbehandling er riktig kosthold, regelmessig fysisk aktivitet og regelmessige blod- og urinkontroller. Dårlig kosthold kan ikke kompenseres med tabletter eller insulin. Doseringen baseres på resultater fra blod- og uringlukosebestemmelser. Hensiktsmessige styrker finnes til de forskjellige doseringsregimene. Initialdosen er 1 mg glimepirid pr. dag. Hvis kontrollen er god, kan denne doseringen anvendes som vedlikeholdsdose. Ved utilfredstillende kontroll skal doseringen, basert på graden av metabolsk kontroll, økes trinnvis med et intervall på ca. 1-2 uker mellom hvert trinn til 2, 3 eller 4 mg glimepirid pr. dag. 1

2 Doser på mer enn 4 mg pr. dag gir bare unntagelsesvis bedre resultat. Anbefalt maksimaldose er 6 mg glimepirid pr. dag. For pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert med maksimal daglig dose metformin, kan kombinasjonsbehandling med glimepirid initieres. Mens metformindosen beholdes, starter man opp med en lav dose glimepirid som titreres opp avhengig av ønsket nivå av metabolsk kontroll opptil den daglige maksimale dosen. Kombinasjonsbehandlingen skal initieres under nøye medisinsk kontroll. Hos pasienter som ikke oppnår tilfredsstillende kontroll med maksimal anbefalte dose Glimepirid Sandoz, kan samtidig insulinbehandling initieres hvis nødvendig. Glimepiriddosen opprettholdes, mens insulinbehandlingen starter med en lav dose og titreres opp, avhengig av ønsket nivå av metabolsk kontroll. Kombinasjonsbehandling bør initieres under nøye medisinsk overvåking. Normalt er en enkeldose glimepirid tilstrekkelig. Denne dosen bør tas umiddelbart før eller til en solid frokost eller - hvis frokost ikke inntas - umiddelbart før eller til det første hovedmåltidet. Har man glemt å ta en dose, kan ikke dette rettes opp ved senere å ta en høyere dose. Hvis en pasient får hypoglykemisk reaksjon med 1 mg glimepirid daglig, tyder dette på at pasienten klarer seg med kostregulering alene. Da en forbedring av diabeteskontrollen er forenlig med høyere insulinfølsomhet, kan behovet for glimepirid avta i løpet av behandlingen. For å unngå hypoglykemi må man derfor overveie en gradvis dosereduksjon eller seponering. Dosejustering bør også overveies ved vektforandringer, endret livsstil og ved andre faktorer som øker risiko for hypo- eller hyperglykemi. Overgang fra andre perorale antidiabetika til Glimepirid Sandoz En omstilling fra andre perorale antidiabetika til Glimepirid Sandoz kan vanligvis foretas. Ved omstilling skal det tas hensyn til styrken og halveringstiden for det tidligere legemidlet. I noen tilfeller, spesielt i forbindelse med antidiabetika med lang halveringstid (f.eks. klorpropamid), anbefales det å vente noen dager for å minske risiko for hypoglykemiske reaksjoner på grunn av additiv effekt. Anbefalt startdose er 1 mg glimepirid pr. dag. Med utgangspunkt i responsen kan glimepiriddosen økes gradvis som angitt tidligere. Omstilling fra insulin til Glimepirid Sandoz For type 2-diabetikere, som tidligere er blitt kontrollert med insulin, kan unntaksvis en overgang til Glimepirid Sandoz være indisert. Slik omstilling skal foretas under nøye medisinsk overvåkning. Spesielle populasjoner Pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon: Se pkt Barn og ungdom Det er ingen tilgjengelige data vedrørende bruk av glimepirid hos pasienter under 8 år. For barn fra 8 til 17 år er det begrensede data vedrørende glimepirid som monoterapi (se pkt. 5.1 og 5.2). Da sikkerhet og effekt ved bruk av glimepirid hos pediatriske pasienter er utilstrekkelig dokumentert, anbefales ikke slik bruk. Administrasjonsmåte Tablettene bør svelges hele med litt væske. 4.3 Kontraindikasjoner Glimepirid er kontraindisert ved følgende tilstander: Overfølsomhet overfor glimepirid, andre sulfonylureapreparater eller sulfonamider eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt insulinavhengig diabetes, 2

3 diabetisk koma, ketoacidose, alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Ved alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon er det nødvendig med overgang til insulin. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Glimepirid Sandoz skal tas like før eller til måltid. Ved uregelmessige eller utelatelse av måltider, kan behandling med Glimepirid Sandoz føre til hypoglykemi. Mulige symptomer på hypoglykemi er f.eks. hodepine, voldsom sult, kvalme, oppkast, tretthet, søvnighet, søvnforstyrrelser, rastløshet, aggressivitet, nedsatt konsentrasjons- og reaksjonsevne, uoppmerksomhet, depresjon, forvirring, tale- og synsforstyrrelser, afasi, tremor, pareser, sanseforstyrrelser, svimmelhet, hjelpesløshet, nedsatt selvkontroll, delirium, cerebrale kramper, søvnighet og tap av bevissthet inntil koma, kortpustethet og bradykardi. I tillegg kan det forekomme tegn på adrenerg motregulering som svetting, klam hud, angst, takykardi, hypertensjon, palpitasjoner, angina pectoris og hjertearytmier. Det kliniske bildet av alvorlig hypoglykemisk anfall kan ligne et slag. Symptomene forsvinner nesten alltid ved inntak av karbohydrater (sukker). Kunstig søtstoff har ingen effekt. Det er kjent fra andre sulfonylureapreparater at hypoglykemi kan gjenoppstå til tross for vellykket initial behandling. Ved alvorlig hypoglykemi eller hypoglykemi som varer lenge, som bare midlertidig kontrolleres ved tilførsel av vanlig mengde sukker, er det nødvendig med øyeblikkelig medisinsk behandling og i noen tilfeller sykehusinnleggelse. Faktorer som kan føre til hypoglykemi: uvilje eller (mer vanlig hos eldre pasienter) liten evne hos pasienten til å samarbeide, underernæring, uregelmessige måltider, utelatelse av måltider eller perioder med faste, kostforandring, ubalanse mellom fysisk aktivitet og karbohydratinntak, alkoholinntak, særlig i forbindelse med utelatelse av måltid, nedsatt nyrefunksjon, alvorlig leverdysfunksjon, overdose av Glimepirid Sandoz, visse ikke-kompenserte sykdommer i endokrinsystemet som påvirker karbohydratmetabolismen eller motreguleringen av hypoglykemi (som visse forstyrrelser i thyroideafunksjonen, i hypofysens forlapp eller ved adrenokortikalsvikt). samtidig tilførsel av visse andre legemidler (se pkt. 4.5). Behandling med Glimepirid Sandoz krever regelmessige målinger av glukose i blod og urin. I tillegg anbefales bestemmelser av glykosylert hemoglobin.regelmessig kontroll av blod (spesielt leukocytter og trombocytter) og av leverfunksjon er nødvendig ved behandling med Glimepirid Sandoz. Ved stressituasjoner (f.eks. ulykker, akutte operasjoner, infeksjoner med feber osv.) kan midlertidig overgang til insulin være nødvendig. Det er ingen erfaring med bruk av Glimepirid Sandoz hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon eller hos dialysepasienter. Overgang til insulin er indisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon. 3

4 Behandling med sulfonylureapreparater til pasienter som har G6PD-mangel kan føre til hemolytisk anemi. Da glimepirid er et sulfonylureapreparat må det utvises forsiktighet ved behandling av pasienter med G6PD-mangel. Alternativt bør et ikke-sulfonylureapreparat vurderes. Glimepirid Sandoz inneholder laktosemonohydrat. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel ( Lapp lactase deficiency ) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke bruke dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Hvis glimepirid tas sammen med visse andre legemidler kan både uønsket økning og minskning av den hypoglykemiske effekten av glimepirid oppstå. Derfor skal andre legemidler bare inntas når legen kjenner til det (eller etter forskrivning). Glimepirid metaboliseres via cytokrom P450 2C9 (CYP2C9). Det er kjent at metabolismen blir påvirket av samtidig administrering av legemidler som induserer (f.eks. rifampicin) eller hemmer (f.eks. flukonazole) CYP2C9. Resultater fra en in vivo interaksjonsstudie rapportert i litteraturen viser at AUC for glimeprid blir økt 2 ganger/fordobles av fluconazol, en av de mest potente CYP2C9 hemmerne. Basert på erfaring med glimepirid og visse andre sulfonylureapreparater må følgende interaksjoner nevnes. Øket blodsukkersenkende effekt, av og til hypoglykemi, kan inntreffe ved samtidig administrering av f.eks.: fenylbutazon, azapropazon og oxyfenbutazon, insulin og perorale antidiabetika som f.eks. metformin, salicylater og p-aminosalicylsyre, anabole steroider og mannlige kjønnshormoner, kloramfenikol, visse langtidsvirkende sulfonamider, tetracykliner, kinolonantibiotika og klaritromycin, kumarinantikoagulantia, fenfluramin, disopyramid, fibrater, ACE-hemmere, fluoxetin, MAO-hemmere, allopurinol, probenecid, sulfinpyrazon, sympatolytika, cyklofosfamid, trofosfamid og ifosfamider, mikonazol, flukonazol, pentoksifyllin (høye doser parenteralt), tritoqualin. Nedsatt blodsukkersenkende effekt og derved øket blodsukkernivå kan oppstå ved samtidig bruk av glimepirid og legemidler som inneholder følgende substanser: østrogener og progestogener, saluretika, tiaziddiuretika, tyreomimetika, glukokortikoider, fentiazinderivat, klorpromazin, adrenalin og sympatomimetika, nikotinsyre (høye doser) og nikotinsyrederivat, laksantia (bruk over lang tid), fenytoin, diazoksid, 4

5 glukagon, barbiturater og rifampicin, acetazolamid. H2-antagonister, betablokkere, klonidin og reserpin kan føre til enten en potensiering eller reduksjon av den blodsukkersenkende effekten. Under innvirkning av sympatolytika som betablokkere, klonidin, guanetidin og reserpin, kan symptomer på adrenerg motregulering av hypoglykemien reduseres eller utebli. Inntak av alkohol kan forsterke eller forminske den blodsukkersenkende effekten av glimepirid på en uforutsigbar måte. Glimepirid kan enten forsterke eller forminske effekten av kumarinderivater. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Risiko forbundet med diabetes: Unormale blodglukosenivåer under graviditet er assosiert med en høyere forekomst av medfødte abnormaliteter og perinatal dødelighet. For å unngå teratogen risiko, må derfor blodglukosenivåene monitoreres nøye under graviditet. Ved graviditet må pasienten gå over til insulinbehandling. Pasienter som planlegger graviditet må informere legen. Risiko forbundet med glimepirid: Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av glimepirid hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter som sannsynligvis var forbundet med den farmakologiske virkningen (hypoglykemi) av glimepirid (se pkt 5.3). Glimepirid bør derfor ikke benyttes under graviditet. Hvis pasienten planlegger å bli gravid eller hvis graviditet blir oppdaget, bør behandling med glimepirid straks utskiftes med insulinbehandling. Amming Det er ukjent om prepratet utskilles i morsmelk. Glimepirid utskilles i melk fra rotter. Ved amming blir ikke behandling med glimepirid tilrådet siden andre sulfonylurederivater utskilles i morsmelk, og fordi det er en risiko for hypoglykemi hos diende spedbarn. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasientens evne til å konsentrere seg og reagere kan svekkes pga hypoglykemi eller hyperglykemi eller for eksempel som et resultat av nedsatt syn. Dette kan utgjøre en risiko i situasjoner hvor disse evnene er spesielt viktige (for eksempel ved bilkjøring bruk av maskiner). Pasientene skal rådes til å ta forholdsregler slik at hypoglykemi unngås ved bilkjøring. Dette er spesielt viktig hos dem som mangler helt eller har reduserte varselsymptomer på hypoglykemi eller har hyppige episoder med hypoglykemi. Det må vurderes om det er tilrådelig å kjøre bil eller bruke maskiner i disse omstendighetene. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er basert på erfaring fra kliniske studier med glimepirid og andre sulfonylureapreparater. Bivirkningene er listet opp etter organklassesystem og etter fallende insidens. Svært vanlige: ( 1/10) Vanlige: (1/100, <1/10) Mindre vanlige: (1/1000, <1/1000) Sjeldne: (1/10 000, <1/100) Svært sjeldne: (<1/10 000) Ukjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Sykdommer i blod og lymfatiske organer 5

6 Sjeldne: Trombocytopeni, leukopeni, granulocytopeni, agranulocytose, erytrocytopeni, hemolytisk anemi og pancytopeni som vanligvis er reversible ved seponering av behandlingen. Ikke kjent: alvorlig trombocytopeni med blodplatetall under /µl og trombocytopenisk purpura. Forstyrrelser i immunsytemet Svært sjeldne: Leukocytoklastisk vaskulitt, milde overfølsomhetsreaksjoner som kan utvikle seg til alvorlige reaksjoner med dyspné, blodtrykksfall og noen ganger sjokk. Ukjent: Kryssallergi til sulfonylurea, sulfonamider eller derivater av disse er mulig. Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer Sjeldne:Hypoglykemi. Disse hypoglykemiske reaksjonene oppstår vanligvis umiddelbart, kan være alvorlige og er ikke alltid enkle å korrigere. Forekomsten av slike reaksjoner er, som ved all medisinsk diabetesterapi, avhengig av individuelle faktorer som kostvaner og dosering (se pkt. 4.4.). Øyesykdommer Ukjent: Synsforstyrrelser, forbigående kan opptre, spesielt ved behandlingens begynnelse, pga. forandringer i blodsukkerverdiene. Gastrointestinale sykdommer Svært sjeldne: Kvalme, oppkast, diaré, abdominal distensjon, abdominalt ubehag og mavesmerter som sjelden fører til seponering av behandlingen. Sykdommer i lever og galleveier Ukjent: Forhøyede leverenzymverdier. Svært sjeldne: Abnormal leverfunksjon (f.eks. kolestase og ikterus), hepatitt og leversvikt. Hud og underhudssykdommer Ukjent: Overfølsomhetsreaksjoner i huden som pruritus, utslett og urtikaria og fotosensitivitet kan forekomme. Undersøkelser Svært sjeldne: Reduksjon av natrium i blod. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Symptomer Inntak av for høy dose kan føre til hypoglykemi. Denne kan vedvare i 12 til 72 timer og kan gjenoppstå etter initial bedring. Symptomene kan inntreffe inntil 24 timer etter inntaket. Vanligvis anbefales observasjon på sykehus. Kvalme, oppkast og smerter i epigastriet kan forekomme. Hypoglykemien følges vanligvis av neurologiske symptomer som uro, tremor og synsforstyrrelser, koordinasjonsproblemer, søvnighet, koma og kramper. Behandling Behandlingen består først og fremst i å forhindre absorpsjon ved å indusere oppkast og deretter gi pasienten vann eller saft sammen med aktivt kull (absorbans) og natriumsulfat (laksantia). Hvis det er inntatt store mengder er mavetømming indisert. Deretter gis aktivt kull og natriumsulfat. Ved (alvorlig) overdosering anbefales sykehusinnleggelse på intensivavdeling. Begynn snarest mulig med tilførsel av glukose; hvis nødvendig først med 50 ml 50% glukoseoppløsning intravenøst som bolus, 6

7 etterfulgt av 10% glukoseoppløsning som infusjon under nøye kontroll av blodglukosenivået. Deretter gis ytterligere symptomatisk behandling. Ved behandling av hypoglykemi forårsaket av utilsiktet inntak av Glimepirid Sandoz, spesielt når det gjelder barn og unge personer, må glukosedosen justeres nøye med tanke på risiko for utvikling av alvorlig hyperglykemi. Blodglukosemålinger må foretas ofte. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Blodglukosesenkende midler til oralt bruk. ekskl insulin: Sulfonamider, derivater av urinstoff. ATC-kode: A10B B12 Glimepirid er et peroralt antidiabetikum som tilhører gruppen sulfonylureapreparater. Det brukes ved ikke-insulinavhengig diabetes mellitus. Virkningsmekanisme Glimepirid virker hovedsakelig gjennom stimulering av insulinfrisettingen fra beta-cellene i pankreas. I likhet med andre sulfonylureapreparater er effekten basert på forbedret svar på glukosestimulering i disse beta-cellene. Som antatt for øvrige sulfonylureapreparater synes også glimepirid å ha uttalte ekstrapankreatiske effekter. Insulinfrisetting Sulfonylureapreparater regulerer insulinsekresjon ved å stenge ATP-følsomme kaliumkanaler i betacellemembranen. Stengningen av kaliumkanalene induserer en depolarisering av beta-cellene, som i sin tur fører til at kalsiumkanalene åpnes og kalsiumstrømmen inn i cellene øker. Dette fører til insulinfrisetting ved eksocytose. Glimepirid bindes med høy utskiftningshastighet til et protein i beta-cellemembranen, som står i forbindelse med de ATP-følsomme kaliumkanalene. Bindingsstedet skiller seg fra øvrige sulfonylureapreparater. Ekstrapankreatisk aktivitet Ekstrapankreatiske effekter er f.eks. en forbedring av perifert vevs følsomhet for insulin og minskning av leverens insulinopptak. Glukoseopptaket fra blodet til perifere muskler og fettvev skjer via spesielle transportproteiner lokalisert i cellemembranene. Transporten av glukose i disse vev er det hastighetsbegrensende steget for utnyttelsen av glukose. Glimepirid øker svært raskt antallet aktive glukosetransportmolekyler i muskel- og fettcellenes plasmamembraner, hvilket fører til stimulering av glukoseopptaket. Glimepirid øker aktiviteten av glykosyl-fosfatidylinositol-spesifikt fosfolipase C, hvilket kan være korrelert til den legemiddelinduserte lipogenesen og glykogenesen i isolerte muskel- og fettceller. Glimepirid hemmer hepatisk glukoseproduksjon ved å øke den intracellulære konsentrasjonen av fruktose-2,6-bifosfat, som i sin tur hemmer glukoneogenesen. Generelt Hos friske personer er den minste effektive perorale dosen cirka 0,6 mg. Effekten av glimepirid er doseavhengig og reproduserbar. Det fysiologiske svaret på akutt fysisk aktivitet, f.eks. redusert insulinsekresjon, vedvarer under tilførsel av glimepirid. 7

8 Det var ingen signifikant forskjell i effekt om legemidlet ble gitt 30 minutter før eller umiddelbart før et måltid. God metabolsk kontroll i 24 timer kan oppnås hos diabetespasienter med én daglig dose. Selv om hydroksymetabolitten forårsaket en liten, men signifikant senkning av serumglukose hos friske personer, utgjør dette bare en mindre del av den totale effekten av legemidlet. Kombinasjonsterapi med metformin Det er i en studie vist at pasienter som ikke oppnår tilstrekkelig metabolsk kontroll med maksimal dose metformin alene vil få forbedret metabolsk kontroll ved tilleggsbehandling av glimepirid. Kombinasjonsbehandling med insulin Data for kombinasjonsterapi med insulin er begrensede. Pasienter som ikke er tilfredsstillende kontrollert med maksimum dose av glimepirid, kan settes på samtidig behandling med insulin. Det har blitt vist i to studier at kombinasjonsbehandlingen ga den samme forbedringen av metabolsk kontroll som insulin alene, men at en lavere gjennomsnittlig dose av insulin var påkrevet ved kombinasjonsbehandling. Spesielle populasjoner Barn og ungdom En kontrollert klinisk studie (glimepirid inntil 8 mg daglig eller metformin inntil 2000 mg daglig) som varte i 24 uker ble utført på 285 barn (8-17 år) med type 2 diabetes. Både glimepirid og metformin viste en signifikant reduksjon fra utgangsmåling av HbA1c (glimepirid -0,95 (se 0,41); metformin -1,39 (se 0,40)). Imidlertid oppnådde ikke glimepirid kriteriet for noninferiority overfor metformin i gjennomsnittlig endring fra utgangsmåling av HbA1c. Forskjellen mellom behandlingene var 0,44 % i favør av metformin. Den øvre grensen (1,05) av 95 % konfidensintervall for forskjellen var ikke under marginen for non-inferiority som var 0,3 %. Etter behandling med glimepirid fantes ingen nye bekymringer for sikkerhet hos barn sammenlignet med voksne pasienter med diabetes mellitus type 2. Det finnes ingen tilgjengelige langtidsdata angående effekt og sikkerhet hos pediatriske pasienter. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Den absolutte biotilgjengeligheten av peroralt glimepirid er fullstendig. Matinntak påvirker ikke nevneverdig absorpsjonsgraden selv om absorpsjonshastigheten er ubetydelig minsket. Maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) nås etter ca. 2,5 timer etter peroralt inntak (gjennomsnittlig 0,3 µg/ml ved gjentatt dosering av 4 mg daglig), og det er lineært forhold mellom dose og både Cmax og AUC (areal under tid/konsentrasjonskurven). Distribusjon: Glimepirid har et meget lavt distribusjonsvolum (ca. 8,8 liter), som er nesten likt albuminets distribusjonsvolum, høy proteinbinding (>99%), og lav clearance (ca. 48 ml/min). Glimepirid går over i morsmelk hos dyr. Glimepirid passerer placenta. Passasje over blodhjernebarrieren er lav. Biotransformasjon og eliminasjon: Gjennomsnittsverdien for den dominerende serumhalveringstiden, relevant for serumkonsentrasjonen ved gjentatt dosering, er ca. 5-8 timer. Ved høye doser er det notert en noe lengre halveringstid. Etter en enkeltdose radiomerket glimepirid, ble 58% av radioaktiviteten gjenfunnet i urinen og 35% i faeces. Ingen uforandret substans ble gjenfunnet i urinen. To metabolitter - sannsynligvis resultat av levermetabolismen (viktigste enzym er CYP2C9) - ble identifisert i både urin og faeces: hydroksyderivatet og karboksyderivatet. Etter peroral administrering av glimepirid var terminal halveringstid for disse metabolittene 3-6 henholdsvis 5-6 timer. Ved sammenligning mellom engangsdose og doser gitt en gang daglig over flere dager var det ingen signifikant forskjell i farmakokinetiske parametre, og den intraindividuelle variasjon var svært liten. Det var ingen signifikant akkumulering. 8

9 Spesielle populasjoner Farmakokinetikken er lik hos menn og kvinner, og for unge og gamle (> 65 år) pasienter. Hos pasienter med lav kreatininclearance, hadde glimepiridclearance en tendens til å øke og gjennomsnittlig serumkonsentrasjon minke. Sannsynligvis er dette resultat av hurtigere eliminering på grunn av lavere proteinbinding. Renal eliminering av de to metabolittene var nedsatt. Det antas ikke å være noen ytterligere risiko for akkumulering hos disse pasientene. Farmakokinetikken hos fem ikke-diabetikere etter gallegangskirurgi var lik farmakokinetikken hos friske mennesker. Barn og ungdom En studie som undersøkte farmakokinetikken, sikkerheten og tolerabiliteten av en 1 mg enkeltdose glimepirid hos 30 pediatriske pasienter (4 barn på år og 26 barn på år) med type 2 diabetes viste samme gjennomsnittlige AUC(0-last), Cmax og t1/2 som tidligere vist hos voksne. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske effekter ble enten sett ved doser godt over maksimale humane doser og har derfor liten relevans til klinisk bruk, eller skyldtes den farmakodynamiske virkningen (hypoglykemi) av preparatet. Disse funnene er basert på sikkerhetsstudier, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitetsstudier, karsinogenisitetsstudier og reproduksjonstoksisitetsstudier. Når det gjelder reproduksjonstoksisitet, inkl. embryotoksisitet, teratogenisitet og utviklingsmessig toksisitet, er de observerte effektene vurdert til å være sekundære til den hypoglykemiske effekten av glimepirid i mor og avkom. 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Glimepirid Sandoz 1 mg tabletter: Laktosemonohydrat, natrumstivelseglykolat (type A), povidon K30, rødt jernoksid (E172), mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat. Glimepirid Sandoz 2 mg tabletter: Laktosemonohydrat, natrumstivelseglykolat (type A), povidon K30, gult jernoksid (E172), indigokarmin (E132), mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat. Glimepirid Sandoz 3 mg tabletter: Laktosemonohydrat, natrumstivelseglykolat (type A), povidon K30, gult jernoksid (E172), mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat. 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterpakning 1 mg: 30 måneder. 2 mg, 3 mg: 36 måneder. PP-tablettbeholder 1 mg: 24 måneder. 2 mg, 3 mg: 30 måneder. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 o C. 6.5 Emballasje (type og innhold) 9

10 Glimepirid Sandoz 1 mg tabletter: PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterpakning: 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 120 og 100x1 PP-tablettbeholder med LDPE- eller MDPE-lokk: 100 og 250 Glimepirid Sandoz 2 mg tabletter: PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterpakning: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 120 og 100x1 PP-tablettbeholder med LDPE- eller MDPE-lokk: 100 og 250 Glimepirid Sandoz 3 mg tabletter: PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterpakning: 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 120 og 100x1 PP-tablettbeholder med LDPE- eller MDPE-lokk: 100 og 250 Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej København S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 1 mg: 05/ mg: 05/ mg: 05/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO