PREPARATOMTALE. Dosering 1. LEGEMIDLETS NAVN

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Glimepirid HEXAL 1 mg tablett Glimepirid HEXAL 2 mg tablett Glimepirid HEXAL 3 mg tablett Glimepirid HEXAL 4 mg tablett Glimepirid HEXAL 6 mg tablett 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 mg tabletter: 1 tablett inneholder 1 mg glimepirid 2 mg tabletter: 1 tablett inneholder 2 mg glimepirid 3 mg tabletter: 1 tablett inneholder 3 mg glimepirid 4 mg tabletter: 1 tablett inneholder 4 mg glimepirid 6 mg tabletter: 1 tablett inneholder 6 mg glimepirid Hjelpestoff(er) med kjent effect: 1 mg tablett inneholder 68,975 mg laktosemonohydrat. 2 mg tablett inneholder 137,2 mg laktosemonohydrat. 3 mg tablett inneholder 136,95 mg laktosemonohydrat. 4 mg tablett inneholder 275,7 mg laktosemonohydrat. 6 mg tablett inneholder 274,0 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett. Tabletten kan deles i like doser. Hvis en lavere tablettstyrke er tilgjengelig, skal det brukes i stedet. Tablett 1 mg: En lyserød, flat, modifisert avlang tablett med delestrek, merket G 1 på den ene siden. Tablett 2 mg: En lysegrønn, flat, modifisert avlang tablett med delestrek, merket G 2 på den ene siden. Tablett 3 mg: En lysegul, flat, modifisert avlang tablett med delestrek, merket G 3 på den ene siden. Tablett 4 mg: En lyseblå, flat, modifisert avlang tablett med delestrek, merket G 4 på den ene siden. Tablett 6 mg: En hvit eller nesten hvit, flat, modifisert avlang tablett med delestrek, merket G 6 på den ene siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av type 2 diabetes mellitus når diett, fysisk aktivitet og vektreduksjon alene ikke er tilstrekkelig. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering

2 For peroral administrering Forutsetningen for en vellykket diabetesbehandling er riktig kosthold, regelmessig fysisk aktivitet og regelmessige blod- og urinkontroller. Dårlig kosthold kan ikke kompenseres med tabletter eller insulin. Doseringen baseres på resultater fra blod- og urinsukkerbestemmelser. Initialdosen er 1 mg glimepirid per dag. Hvis kontrollen er god, kan denne doseringen anvendes som vedlikeholdsdose. Hensiktsmessige styrker finnes til de forskjellige doseringsregimene. Ved utilfredsstillende kontroll skal doseringen, basert på graden av glykemisk kontroll, økes trinnvis med et intervall på ca. 1 2 uker mellom hvert trinn til 2, 3 eller 4 mg glimepirid per dag. Doser på mer enn 4 mg per dag gir bare unntaksvis bedre resultat. Den maksimalt anbefalte dose er 6 mg glimepirid per dag. For pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert med maksimal daglig dose metformin, kan samtidig behandling med glimepirid initieres. Mens metformindosen beholdes, starter man opp med en lav dose glimepirid som titreres opp avhengig av ønsket nivå av metabolsk kontroll. Kombinasjonsbehandlingen skal initieres under nøye medisinsk overvåking. Hos pasienter som ikke oppnår tilfredsstillende kontroll med maksimal daglig dose glimepirid, kan samtidig insulinbehandling initieres. Glimepiriddosen opprettholdes, mens insulinbehandlingen starter med en lav dose og titreres opp, avhengig av ønsket nivå av metabolsk kontroll. Kombinasjonsbehandling bør initieres under nøye medisinsk overvåking. Normalt er en enkeltdose glimepirid tilstrekkelig. Det anbefales at denne dosen tas umiddelbart før eller til en solid frokost eller hvis frokost ikke inntas umiddelbart før eller til det første hovedmåltidet. Har man glemt å ta en dose, skal ikke dette rettes opp ved senere å ta en høyere dose. Hvis en pasient får hypoglykemisk reaksjon med 1 mg glimepirid daglig, tyder dette på at pasienten klarer seg med kostregulering alene. Da en forbedring av diabeteskontrollen er forbundet med høyere insulinfølsomhet, kan behovet for glimepirid avta i løpet av behandlingen. For å unngå hypoglykemi må man derfor overveie en gradvis dosereduksjon eller seponering. Dosejustering bør også overveies ved vektforandringer, endret livsstil eller ved andre faktorer som øker risikoen for hypo- eller hyperglykemi. Overgang fra andre perorale hypoglykemiske midler til glimepirid En omstilling fra andre perorale hypoglykemiske midler til glimepirid kan vanligvis foretas. Ved omstilling skal det tas hensyn til styrken og halveringstiden for det tidligere preparatet. I noen tilfeller, spesielt i forbindelse med antidiabetika med lang halveringstid (f.eks. klorpropamid), anbefales det å vente noen dager for å minske risiko for hypoglykemiske reaksjoner på grunn av additiv effekt. Anbefalt startdose er en tablett à 1 mg per dag.med utgangspunkt i responsen kan glimepiriddosen økes gradvis som angitt ovenfor. Overgang fra insulin til glimepirid

3 For type 2-diabetikere som er kontrollert med insulin, kan unntaksvis en overgang til glimepirid være indisert. Slik omstilling skal foretas under nøye medisinsk overvåking. Spesielle populasjoner Pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon: Se pkt Pediatrisk populasjon Det finnes ingen tilgjengelige data på bruk av glimepirid hos pasienter yngre enn 8 år. For barn i alderen 8 til 17 år finnes det begrensede data på glimepirid som monoterapi (se pkt. 5.1 og 5.2). Tilgjengelige data på sikkerhet og effekt i den pediatriske populasjonen er utilstrekkelige, og bruk i denne populasjonen er derfor ikke anbefalt. Administrasjonsmåte Tablettene bør svelges hele med litt væske. 4.3 Kontraindikasjoner Glimepirid er kontraindisert ved følgende tilstander: - overfølsomhet overfor glimepirid, andre sulfonylureapreparater eller sulfonamider eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt insulinavhengig diabetes - diabetisk koma - ketoacidose - alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Ved alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon er det nødvendig med overgang til insulin. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Glimepirid skal tas like før eller til måltid. Ved uregelmessige eller utelatelse av måltider, kan behandling med glimepirid føre til hypoglykemi. Mulige symptomer på hypoglykemi er f.eks. hodepine, voldsom sultfølelse, kvalme, oppkast, tretthet, søvnighet, søvnforstyrrelser, rastløshet, aggressivitet, uoppmerksomhet, nedsatt konsentrasjons- og reaksjonsevne, depresjon, forvirring, tale- og synsforstyrrelser, afasi, tremor, pareser, sanseforstyrrelser, svimmelhet, hjelpeløshet, nedsatt selvkontroll, delirium, cerebrale kramper, søvnighet og tap av bevissthet opp mot og inkludert koma, kortpustethet og bradykardi. I tillegg kan det forekomme tegn på adrenerg motregulering som svetting, klam hud, angst, takykardi, hypertensjon, palpitasjoner, angina pectoris og hjertearytmier. Det kliniske bildet av alvorlig hypoglykemisk anfall kan ligne et slag. Symptomene forsvinner nesten alltid ved inntak av karbohydrater (sukker). Kunstig søtstoff har ingen effekt. Det er kjent fra andre sulfonylureapreparater at hypoglykemi kan gjenoppstå til tross for vellykket initial behandling. Ved alvorlig hypoglykemi eller hypoglykemi som varer lenge, som bare midlertidig kontrolleres ved tilførsel av vanlig mengde sukker, er det nødvendig med øyeblikkelig medisinsk behandling og i noen tilfeller sykehusinnleggelse. Faktorer som kan føre til hypoglykemi: uvilje eller (mest vanlig hos eldre pasienter) liten evne hos pasienten til å samarbeide underernæring, uregelmessige måltider, utelatelse av måltider eller perioder med faste

4 kostforandring ubalanse mellom fysisk aktivitet og karbohydratinntak alkoholinntak, særlig i forbindelse med utelatelse av måltid nedsatt nyrefunksjon alvorlig leverdysfunksjon overdose av glimepirid visse ikke-kompenserte sykdommer i endokrinsystemet som påvirker karbohydratmetabolismen eller motreguleringen av hypoglykemi (som visse forstyrrelser i thyroideafunksjonen, i hypofysens forlapp eller ved adrenokortikalsvikt) samtidig tilførsel av visse andre legemidler (se pkt. 4.5 ). Behandling med glimepirid krever regelmessige målinger av glukose i blod og urin. I tillegg anbefales bestemmelser av glykosylert hemoglobin. Regelmessig kontroll av blod (spesielt leukocytter og trombocytter) og av leverfunksjon er nødvendig ved behandling med glimepirid. Ved stressituasjoner (f.eks. ulykker, akutte operasjoner, infeksjoner med feber osv.) kan midlertidig overgang til insulin være nødvendig. Det er ingen erfaring med bruk av glimepirid hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon eller hos dialysepasienter. Overgang til insulin er indisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Dersom pasienter med G6PD-mangel behandles med sulfonylurea-derivater, kan det føre til hemolytisk anemi. Siden glimepirid tilhører klassen sulfonylurea-derivater, bør det utvises forsiktighet ved bruk hos pasienter med G6PD-mangel, og alternativ behandling bør vurderes. Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjelden arvelig galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose/galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ved samtidig inntak av visse andre legemidler kan både uønsket økning og minskning av den hypoglykemiske effekten av glimepirid oppstå. Derfor skal andre legemidler bare inntas når legen kjenner til det (eller etter forskrivning). Glimepirid metaboliseres av cytokrom P450 2C9 (CYP2C9). Det er kjent at metabolismen påvirkes av samtidig bruk av stoffer som induserer CYP2C9 (f.eks. rifampicin) eller hemmer CYP2C9 (f.eks. flukonazol). Resultater fra en interaksjonsstudie in vivo rapportert i litteraturen viser at glimepirid AUC blir økt 2 ganger/fordoblet av flukonazol, som er en av de sterkeste hemmere av CYP2C9. Basert på erfaring med glimepirid og visse andre sulfonylureapreparater må man ta i betraktning følgende interaksjoner. Økt blodsukkersenkende effekt, av og til hypoglykemi, kan inntreffe ved samtidig administrering av f.eks.: fenylbutazon, azapropazon og oksyfenbutazon insulin og perorale antidiabetesprodukter, f.eks. metformin salisylater og p-aminosalicylsyre anabole steroider og mannlige kjønnshormoner kloramfenikol, visse langtidsvirkende sulfonamider, tetrasykliner, kinolonantibiotika og klaritromycin

5 kumarin-antikoagulantia fenfluramin disopyramid fibrater ACE-hemmere fluoksetin, MAO-hemmere allopurinol, probenecid, sulfinpyrazon sympatolytika cyklofosfamid, trofosfamid og ifosfamider mikonazol, flukonazol pentoksifyllin (høye doser parenteralt) tritoqualin Svekking av den blodsukkersenkende effekten og dermed økte blodsukkernivåer kan forekomme ved behandling med ett av de følgende legemidlene, for eksempel: østrogener og progestagener saluretika, tiaziddiuretika tyreoidstimulerende midler, glukokortikoider fenotiazinderivater, klorpromazin adrenalin og sympatikomimetika nikotinsyre (høye doser) og nikotinsyrederivater laksativer (langvarig bruk) fenytoin, diazoksid glukagon, barbiturater og rifampicin acetazolamid. H2-antagonister, betablokkere, klonidin og reserpin kan føre til enten forsterking eller svekking av den blodsukkersenkende effekten. Under påvirkning av sympatolytiske legemidler som betablokkere, klonidin, guanetidin og reserpin kan tegnene på adrenerg motregulering av hypoglykemi være redusert eller fraværende. Inntak av alkohol kan på en uforutsigbar måte forsterke eller svekke den hypoglykemiske virkningen av glimepirid. Glimepirid kan enten forsterke eller svekke virkningen av kumarinderivater. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Risiko forbundet til diabetes Unormalt blodglukosenivå under graviditet er relatert til en høyere insidens av medfødte misdannelser og perinatal mortalitet. For å redusere risikoen for teratogenitet, må derfor blodglukosenivået overvåkes nøye under graviditet. Under slike omstendigheter er bruk av insulin påkrevet. Pasienter som planlegger å få barn, bør informere legen sin. Risiko forbundet til glimepirid Det finnes ingen adekvate data på bruk av glimepirid hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet som sannsynligvis var relatert til den farmakologiske virkningen (hypoglykemi) av glimepirid (se pkt. 5.3). Glimepirid bør derfor ikke brukes på noe tidspunkt av svangerskapet. Dersom en pasient som behandles med glimepirid, planlegger å bli gravid eller blir gravid, bør det byttes til insulinbehandling så snart som mulig.

6 Amming Det er ikke kjent om glimepirid utskilles i morsmelk hos mennesker. Glimepirid utskilles i melk hos rotter. Siden andre sulfonylurea-derivater utskilles i morsmelk hos mennesker og det er en risiko for hypoglykemi hos diende spedbarn, er det ikke anbefalt å amme under behandling med glimepirid. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasientens evne til å konsentrere seg og reagere kan svekkes pga hypoglykemi eller hyperglykemi eller for eksempel som et resultat av nedsatt syn. Dette kan utgjøre en risiko i situasjoner hvor disse evnene er spesielt viktige (for eksempel ved bilkjøring eller bruk av maskiner). Pasientene skal rådes til å ta forholdsregler slik at hypoglykemi unngås ved bilkjøring. Dette er spesielt viktig hos dem som mangler helt eller har reduserte varselsymptomer på hypoglykemi eller har hyppige episoder med hypoglykemi. Det må vurderes om det er tilrådelig å kjøre bil eller bruke maskiner i disse omstendighetene. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er basert på erfaring fra kliniske studier med glimepirid og andre sulfonylureapreparater. Bivirkningene er listet opp etter organklassesystem og etter fallende insidens. Svært vanlige: ( 1/10) Vanlige: (1/100 til <1/10) Mindre vanlige: (1/1000 til <1/1000) Sjeldne: (1/ til <1/100) Svært sjeldne: (<1/10 000) Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Sjeldne: Trombocytopeni, leukopeni, granulocytopeni, agranulocytose, erytrocytopeni, hemolytisk anemi og pancytopeni som vanligvis er reversible ved seponering av behandlingen. Ikke kjent: alvorlig trombocytopeni med blodplatetall under /µl og trombocytopenisk purpura. Forstyrrelser i immunsytemet Svært sjeldne: Leukocytoklastisk vaskulitt, milde overfølsomhetsreaksjoner som kan utvikle seg til alvorlige reaksjoner med dyspné, blodtrykksfall og noen ganger sjokk. Ikke kjent: Kryssallergi til sulfonylurea, sulfonamider eller derivater av disse er mulig. Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Sjeldne:Hypoglykemi. Disse hypoglykemiske reaksjonene oppstår vanligvis umiddelbart, kan være alvorlige og er ikke alltid enkle å korrigere. Forekomsten av slike reaksjoner er, som ved all medisinsk diabetesterapi, avhengig av individuelle faktorer som kostvaner og dosering (se pkt. 4.4.). Øyesykdommer Ikke kjent: Synsforstyrrelser, forbigående kan opptre, spesielt ved behandlingens begynnelse, pga. forandringer i blodsukkerverdiene. Gastrointestinale sykdommer Svært sjeldne: Kvalme, oppkast, diaré, abdominal distensjon, abdominalt ubehag og mavesmerter som sjelden fører til seponering av behandlingen.

7 Sykdommer i lever og galleveier Svært sjeldne: Abnormal leverfunksjon (f.eks. kolestase og ikterus), hepatitt og leversvikt. Ikke kjent: Forhøyede leverenzymverdier. Hud- og underhudssykdommer Ikke kjent: Overfølsomhetsreaksjoner i huden som pruritus, utslett og urtikaria og fotosensitivitet kan forekomme. Undersøkelser Svært sjeldne: Reduksjon av natrium i blod. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Symptomer Inntak av for høy dose kan føre til hypoglykemi. Denne kan vedvare i 12 til 72 timer og kan gjenoppstå etter initial bedring. Symptomene kan inntreffe inntil 24 timer etter inntaket. Vanligvis anbefales observasjon på sykehus. Kvalme, oppkast og smerter i epigastriet kan forekomme. Hypoglykemien følges vanligvis av neurologiske symptomer som uro, tremor og synsforstyrrelser, koordinasjonsproblemer, søvnighet, koma og kramper. Behandling Behandling består primært i å forebygge absorpsjon av glimepirid ved å indusere oppkast og deretter drikke vann eller saft med medisinsk kull (absorbent) og natriumsulfat (laksantium).hvis det er inntatt store mengder er maveskylling indisert. Deretter gis aktivt kull og natriumsulfat. Ved (alvorlig) overdose anbefales sykehusinnleggelse på intensivavdeling. Begynn snarest mulig med tilførsel av glukose; hvis nødvendig først med 50 ml av 50 % glukoseoppløsning intravenøst som bolus, etterfulgt av 10 % glukoseoppløsning som infusjon under nøye kontroll av blodglukosenivået. Deretter gis ytterligere symptomatisk behandling. Pediatrisk populasjon Ved behandling av hypoglykemi forårsaket av utilsiktet inntak av glimepirid, spesielt når det gjelder barn og unge personer, må glukosedosen justeres nøye med tanke på risiko for utvikling av alvorlig hyperglykemi. Blodglukosemålinger må foretas ofte. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Blodglukosesenkende midler til oralt bruk: Sulfonamider, derivater av urinstoff. ATC-kode: A10B B12 Glimepirid er et peroralt antidiabetikum som tilhører gruppen sulfonylureapreparater. Det brukes ved ikke-insulinavhengig diabetes mellitus. Glimepirid virker hovedsakelig gjennom stimulering av insulinfrisettingen fra betacellene i pankreas. I likhet med andre sulfonylureapreparater er effekten basert på økt respons på glukosestimulering i disse betacellene. Som for andre sulfonylureapreparater synes også glimepirid å ha uttalte ekstrapankreatiske effekter.

8 Insulinfrisetting Sulfonylureapreparater regulerer insulinfrisettingen ved å stenge ATP-følsomme kaliumkanaler i betacellemembranen. Stengningen av kaliumkanalene induserer en depolarisering av betacellene, som i sin tur fører til at kalsiumkanalene åpnes og kalsiumstrømmen inn i cellene øker. Dette fører til insulinfrisetting ved eksocytose. Glimepirid bindes med høy utskiftningshastighet til et protein i betacellemembranen, som står i forbindelse med de ATP-følsomme kaliumkanalene. Bindingsstedet skiller seg fra øvrige sulfonylureapreparater. Ekstrapankreatisk aktivitet Ekstrapankreatiske effekter er f.eks. en forbedring av perifert vevs følsomhet for insulin og minsking av leverens insulinopptak. Glukoseopptaket fra blodet til perifere muskler og fettvev skjer via spesielle transportproteiner lokalisert i cellenes membraner. Transporten av glukose i disse vevene er det hastighetsbegrensende steget for utnyttelsen av glukose. Glimepirid øker svært raskt antallet aktive glukosetransportmolekyler i muskel- og fettcellenes plasmamembraner, hvilket fører til stimulering av glukoseopptaket. Glimepirid øker aktiviteten av glykosyl-fosfatidylinositol-spesifikt fosfolipase C, hvilket kan være korrelert til den substansinduserte lipogenesen og glykogenesen i isolerte muskel- og fettceller. Glimepirid hemmer hepatisk glukoseproduksjon ved å øke den intracellulære konsentrasjonen av fruktose-2,6-bifosfat, som i sin tur hemmer glukoneogenesen. Generelt Hos friske personer er den minste effektive perorale dosen cirka 0,6 mg. Effekten av glimepirid er doseavhengig og reproduserbar. Den fysiologiske responsen på akutt fysisk aktivitet, f.eks. redusert insulinsekresjon, er fortsatt tilstede under tilførsel av glimepirid. Det var ingen signifikant forskjell i effekt om legemidlet ble gitt 30 minutter før eller umiddelbart før et måltid. God metabolsk kontroll i 24 timer kan oppnås hos diabetespasienter med én daglig dose. Selv om hydroksymetabolitten til glimepirid forårsaket en liten, men signifikant senking av serumglukose hos friske personer, utgjør dette bare en mindre del av den totale effekten av legemidlet. Kombinasjonsterapi med metformin En studie har vist bedret metabolsk kontroll ved samtidig behandling med glimepirid enn med metformin alene hos pasienter som ikke kan kontrolleres adekvat med maksimal dose av metformin. Kombinasjonsterapi med insulin Data for kombinasjonsterapi med insulin er begrensede. Pasienter som ikke er tilfredsstillende kontrollert med maksimal dose av glimepirid, kan settes på samtidig behandling med insulin. Det har blitt vist i to studier at kombinasjonsbehandlingen ga den samme forbedringen av metabolsk kontroll som insulin alene, men at en lavere gjennomsnittlig dose av insulin var påkrevet ved kombinasjonsbehandling. Pediatrisk populasjon Det er utført et aktivt kontrollert, klinisk forsøk (opptil 8 mg glimepirid daglig eller opptil 2000 mg metformin daglig) av 24 ukers varighet, hvor det deltok 285 barn (8-17 år) med diabetes type 2. Både glimepirid og metformin ga en signifikant reduksjon av HbA1c i forhold til baseline (glimepirid -0,95 (se 0,41); metformin -1,39 (se 0,40)). Glimepirid oppfylte imidlertid ikke kriteriene for noninferiority i forhold til metformin når det gjelder gjennomsnittlig endring av HbA1c fra baseline.

9 Behandlingsdifferansen var 0,44 % i favør av metformin. Øvre grense (1,05) av konfidensintervallet (95 %) for differansen, var ikke under non-inferiority-marginen på 0,3 %. Etter glimepiridbehandling av barn var det ingen nye sikkerhetsbekymringer sammenlignet med voksne pasienter med diabetes mellitus type 2. Det finnes ingen tilgjengelige data på sikkerhet og effekt hos pediatriske pasienter. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Biotilgjengeligheten av glimepirid etter peroral administrasjon er fullstendig. Matinntak påvirker ikke absorpsjonsgraden nevneverdig selv om absorpsjonshastigheten blir ubetydelig minsket. Maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) nås etter ca. 2,5 timer etter peroralt inntak (gjennomsnittlig 0,3 µg/ml ved gjentatt dosering av 4 mg daglig), og det er lineært forhold mellom dose og både Cmax og AUC (areal under tid/konsentrasjon-kurven). Distribusjon Glimepirid har et lavt distribusjonsvolum (ca. 8,8 liter), som er nesten likt albuminets distribusjonsvolum, høy proteinbinding (>99 %), og lav clearance (ca. 48 ml/min). Glimepirid går over i morsmelk hos dyr. Glimepirid passerer placenta. Passasje over blodhjernebarrieren er lav. Biotransformasjon og eliminasjon Middelverdien for den dominerende serumhalveringstiden, relevant for serumkonsentrasjonen ved gjentatt dosering, er ca. 5 8 timer. Ved høye doser er det notert en noe lengre halveringstid. Etter en enkeltdose radiomerket glimepirid ble 58 % av radioaktiviteten gjenfunnet i urinen og 35 % i faeces. Ingen uforandret substans ble gjenfunnet i urinen. To metabolitter sannsynligvis resultat av levermetabolismen (det viktigste enzymet er CYP2C9) ble identifisert i både urin og faeces: hydroksyderivatet og karboksyderivatet. Etter peroral administrering av glimepirid var terminal halveringstid for disse metabolittene henholdsvis 3 6 og 5 6 timer. Ved sammenligning mellom engangsdose og multiple engangsdoser var det ingen signifikant forskjell i farmakokinetiske parametre, og den intraindividuelle variasjonen var svært liten. Det var ingen signifikant akkumulering av legemidlet. Spesielle populasjoner Farmakokinetikken er lik hos menn og kvinner, og for unge og gamle (> 65 år) pasienter. Hos pasienter med lav kreatininclearance hadde glimepiridclearance en tendens til å øke og gjennomsnittlig serumkonsentrasjon minke. Sannsynligvis er dette resultat av hurtigere eliminering på grunn av lavere proteinbinding. Renal eliminering av de to metabolittene var nedsatt. Det antas ikke å være noen ytterligere risiko for akkumulering hos disse pasientene. Farmakokinetikken hos fem ikke-diabetikere etter gallegangskirurgi var lik farmakokinetikken hos friske mennesker. Pediatrisk populasjon En studie som undersøkte farmakokinetikken, sikkerhet og tolerabilitet av en 1 mg enkeltdose av glimepirid gitt til 30 pediatriske pasienter (4 barn i alderen år og 26 barn i alderen år) med diabetes type 2, var gjennomsnittlig AUC(0-last), Cmax og t1/2 omtrent som tidligere observert hos voksne 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske effekter ble enten sett ved doser godt over maksimale humane doser og har derfor liten relevans til klinisk bruk, eller skyldtes den farmakodynamiske virkningen (hypoglykemi) av preparatet. Disse funnene er basert på sikkerhetsstudier, toksisitet ved gjentatt dosering,

10 gentoksisitetsstudier, karsinogenisitetsstudier og reproduksjonstoksisitetsstudier. Når det gjelder reproduksjonstoksisitet, inkl. embryotoksisitet, teratogenisitet og utviklingsmessig toksisitet, er de observerte effektene vurdert til å være sekundære til den hypoglykemiske effekten av glimepirid i mor og avkom. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Laktosemonohydrat Mikrokrystallinsk cellulose Natriumstivelsesglykolat (type A) Povidon K25 Magnesiumstearat/vegetabilsk 1 mg tabletter inneholder også: Rødt jernoksid (E 172) 2 mg tabletter inneholder også: Gult jernoksid (E 172) Indigotin (E 132) 3 mg tabletter inneholder også: Gult jernoksid (E 172) 4 mg tabletter inneholder også: Indigotin (E 132) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet Blister Al/PVC: 3 år HPDE beholder: 30 måneder 6.4 Oppbevaringsbetingelser Blister Al/PVC: Oppbevares ved høyst 30 C. Oppbevares i originalpakningen. HPDE beholder: Oppbevares ved høyst 30 C. Oppbevares i originalpakningen. Hold beholderen tett lukket. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blister Al/PVC 20, 30, 90, 100 og 120 tabletter Polyetylenbeholdere og lokk (barnesikret) 20, 30, 90, 100 og 120 tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler.

11 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN HEXAL A/S Edvard Thomsens Vej København S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 1 mg: mg: mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO