Én ml Gemcitabin Hospira, konsentrat til infusjonsvæske inneholder gemcitabinhydroklorid, tilsvarende 38 mg gemcitabin.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Gemcitabin Hospira 38 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Én ml Gemcitabin Hospira, konsentrat til infusjonsvæske inneholder gemcitabinhydroklorid, tilsvarende 38 mg gemcitabin. Den kvantitative sammensetningen av hver av variantene er angitt i tabellen under: Pakning Styrke Mengde gemcitabin Oppløsningens (som hydroklorid) volum 200 mg/5,3 ml 38 mg/ml 200 mg 5,3 ml 1 g/26,3 ml 38 mg/ml 1 g 26,3 ml 2 g/52,6 ml 38 mg/ml 2 g 52,6 ml Hjelpestoff(er) med kjent effekt: Hver ml konsentrat inneholder opptil 0,46 mg natrium. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske. En klar, fargeløs eller lett gul oppløsning, nesten uten synlige partikler. ph: 2,0-3,0 Osmolaritet: 266 mosmol/l 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Lokalavansert eller metastaserende blærecancer i kombinasjon med cisplatin. Lokalavansert eller metastaserende adenokarsinom i pankreas. Som førstelinjebehandling ved lokalavansert eller metastaserende ikke små-cellet lungecancer (NSCLC) i kombinasjon med cisplatin. Gemcitabin i monoterapi kan vurderes hos eldre pasienter eller hos pasienter med performance status 2. Lokalavansert eller metastaserende epitelial ovarialcancer i kombinasjon med karboplatin hos pasienter med residiverende sykdom etter en residivfri periode på minst 6 måneder etter platinabasert førstelinjebehandling.

2 Lokalavansert eller metastaserende brystcancer i kombinasjon med paklitaksel hos pasienter med residiverende sykdom etter adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi. Tidligere kjemoterapi bør ha inkludert et antracyklin med mindre dette har vært klinisk kontraindisert. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling med gemcitabin skal kun innledes av lege med betydelig erfaring i cytostatikabehandling. Anbefalt dosering: Blærecancer Kombinasjonsbehandling Anbefalt dose gemcitabin er 1000 mg/m 2 kroppsoverflate gitt som intravenøs infusjon over 30 minutter. Doseringen gjentas dag 1, dag 8 og dag 15 i hver 28-dagers behandlingssyklus i kombinasjon med cisplatin. På dag 1 eller dag 2 i hver behandlingssyklus gis anbefalt dose cisplatin på 70 mg/m 2 kroppsoverflate. Deretter gjentas denne 4-ukers behandlingssyklusen. Reduksjon av dosen, enten under pågående behandlingssyklus eller ved neste behandlingssyklus, baseres på pasientens individuelle toksiske reaksjon. Pancreascancer Anbefalt dose gemcitabin er 1000 mg/m 2 kroppsoverflate gitt som intravenøs infusjon over 30 minutter. Behandlingen gis én gang i uken i opptil 7 uker, etterfulgt av én uke uten behandling. I påfølgende sykluser gis gemcitabin én gang i uken i 3 uker, etterfulgt av en ukes opphold. Reduksjon av dosen, enten under pågående behandlingssyklus eller ved neste behandlingssyklus, baseres på pasientens individuelle toksiske reaksjon. Ikke små-cellet lungecancer Monoterapi Anbefalt dose gemcitabin er 1000 mg/m 2 kroppsoverflate gitt som intravenøs infusjon over 30 minutter. Behandlingen gis én gang i uken i opptil 3 uker, etterfulgt av én uke uten behandling. Deretter gjentas denne 4-ukers behandlingssyklusen. Reduksjon av dosen, enten under pågående behandlingssyklus eller ved neste behandlingssyklus, baseres på pasientens individuelle toksiske reaksjon. Kombinasjonsbehandling Anbefalt dose gemcitabin er 1250 mg/m² kroppsoverflate gitt som 30 minutters intravenøs infusjon på dag 1 og dag 8 under behandlingssyklusen (21 dager). Reduksjon av dosen, enten under pågående behandlingssyklus eller ved neste behandlingssyklus, baseres på pasientens individuelle toksiske reaksjon. Cisplatin har vært gitt i doser mellom mg/m 2 en gang hver 3. uke. Brystcancer Kombinasjonsbehandling Kombinasjonen av gemcitabin og paklitaksel anbefales administrert på følgende måte: Anbefalt dose av paklitaksel er 175 mg/m 2 som intravenøs infusjon over ca. 3 timer på dag 1, etterfulgt av gemcitabin (1250 mg/m 2 ) gitt som en intravenøs infusjon over 30 minutter på dag 1 og dag 8 i hver 21-dagers behandlingssyklus. Reduksjon av dosen, enten under pågående behandlingssyklus eller ved neste behandlingssyklus, baseres på pasientens individuelle toksiske reaksjon. Pasientene bør ha totalt antall granulocytter på minimum 1,5 x 10 9 /liter før kombinasjonsbehandlingen med gemcitabin og paklitaksel igangsettes.

3 Ovarialcancer Kombinasjonsbehandling Kombinasjonen av gemcitabin og karboplatin anbefales administrert på følgende måte: gemcitabin (1000 mg/m 2 ) gitt som en intravenøs infusjon over 30 minutter på dag 1 og dag 8 i hver 21-dagers behandlingssyklus. Etter gemcitabin gis karboplatin på dag 1 inntil AUC på 4 mg/ml oppnås. Reduksjon av dosen, enten under pågående behandlingssyklus eller ved neste behandlingssyklus, baseres på pasientens individuelle toksiske reaksjon. Monitorering av toksisitet og dosejusteringer som følge av toksisitet Dosejustering som følge av ikke-hematologisk toksisitet Det bør utføres regelmessige kliniske undersøkelser og kontroll av nyre- og leverfunksjon for å avdekke eventuell ikke-hematologisk toksisitet. Reduksjon av dosen, enten under pågående behandlingssyklus eller ved neste behandlingssyklus, baseres på pasientens individuelle toksiske reaksjon. Generelt sett bør behandlingen med gemcitabin avbrytes eller reduseres ved alvorlig (grad 3 eller 4) ikke-hematologisk toksisitet, med unntak av kvalme/oppkast. Dette avhenger av behandlende leges vurderinger. Dosen bør seponeres inntil behandlende lege mener at toksisiteten er opphørt. Når det gjelder dosejusteringer ved kombinasjonsbehandling med cisplatin, karboplatin og paklitaksel, henvises det til de relevante preparatomtalene. Dosejustering som følge av hematologisk toksisitet Før en behandlingssyklus Ved alle indikasjoner skal antall blodplater og granulocytter måles før hver dose gis. Pasienten skal ha et totalt antall granulocytter på minst 1,5 x 10 9 /liter og antall trombocytter på 100 x 10 9 /liter før behandlingssyklusen innledes. Under en behandlingssyklus Doseendring av gemcitabin under en behandlingssyklus skal utføres etter følgende tabeller: Doseendring av gemcitabin under en behandlingssyklus ved blærecancer, NSCLC og pankreascancer, gitt som monoterapi eller i kombinasjon med cisplatin Totalt antall granulocytter (x 10 9 /liter) Antall trombocytter (x 10 9 /liter) Prosentandel av standard gemcitabindose (%) >1 og > ,5-1 eller <0,5 eller <50 Behandlingen avbrytes* *Ved avbrudd i behandlingen vil den ikke starte opp igjen under en behandlingssyklus før det totale antallet granulocytter har nådd minst 0,5 x 10 9 /liter og antall trombocytter er oppe i 50 x 10 9 /liter. Doseendring av gemcitabin under en behandlingssyklus for brystcancer, gitt i kombinasjon med paklitaksel Totalt antall granulocytter (x 10 9 /liter) Antall trombocytter (x 10 9 /liter) Prosentandel av standard gemcitabindose (%) 1,2 og >75 100

4 1- <1,2 eller ,7- <1 og <0,7 eller <50 Behandlingen avbrytes* *Ved avbrudd i behandlingen startes den ikke opp igjen under en behandlingssyklus. Behandlingen vil starte på dag 1 av neste behandlingssyklus når det totale antallet granulocytter har nådd minst 1,5 x 10 9 /liter og antall trombocytter er oppe i 100 x 10 9 /liter. Doseendring av gemcitabin under en behandlingssyklus for ovarialcancer, gitt i kombinasjon med karboplatin Totalt antall granulocytter (x 10 9 /liter) Antall trombocytter (x 10 9 /liter) Prosentandel av standard gemcitabindose (%) >1,5 og ,5 eller <1 eller <75 Behandlingen avbrytes* *Ved avbrudd i behandlingen startes den ikke opp igjen under en behandlingssyklus. Behandlingen vil starte på dag 1 av neste behandlingssyklus når det totale antallet granulocytter har nådd minst 1,5 x 10 9 /liter og antall trombocytter er oppe i 100 x 10 9 /liter. Doseendring som følge av hematologisk toksisitet i etterfølgende behandlingssykluser, ved alle indikasjoner: Gemcitabindosen skal reduseres til 75 % av den opprinnelige dosen ved første behandlingssyklus ved følgende hematologiske toksisitet: Totalt granulocyttall <0,5 x 10 9 /liter i mer enn 5 dager Totalt granulocyttall <0,1 x 10 9 /liter i mer enn 3 dager Nøytropeni med feber Trombocytter <25 x 10 9 /liter Forskyving av behandlingssyklus på mer enn en uke på grunn av toksisitet Administrasjonsmåte Gemcitabin tolereres vanligvis godt og kan administreres ambulant. Ved ekstravasasjon skal infusjonen avbrytes og fortsettes i en annen vene. Pasienten skal følges nøye etter behandlingen. For instruksjoner vedrørende ytterligere fortynning av løsningen, se pkt Spesielle pasientgrupper Pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon Gemcitabin skal brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon, da det ikke foreligger tilstrekkelig med data fra kliniske studier til å gi klare doseanbefalinger til disse pasientgruppene (se pkt og 5.2.). Eldre (>65 år) Gemcitabin tolereres godt hos pasienter over 65 år. Det foreligger ikke funn som krever doseendringer, ut over de som gjelder for alle pasienter (se pkt. 5.2). Barn (<18 år) Gemcitabin anbefales ikke til bruk hos barn under 18 år på grunn av utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effekt. 4.3 Kontraindikasjoner

5 Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Amming (se pkt. 4.6). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Forlengelse av infusjonstiden og hyppigere doseringsintervall har vist seg å medføre økt toksisitet. Hematologisk toksisitet Gemcitabin kan føre til beinmargssuppresjon i form av leukopeni, trombocytopeni og anemi. Før behandling med gemcitabin skal antall trombocytter, leukocytter og granulocytter måles. Avbrudd i behandlingen eller endring av dosen skal vurderes når det oppstår legemiddelindusert beinmargsdepresjon (se pkt. 4.2). Myelosuppresjon er imidlertid kortvarig, og medfører vanligvis ikke noen dosereduksjon eller avbrudd i behandlingen. Det perifere blodbildet kan fortsette å forverres etter seponering av gemcitabin. Hos pasienter med nedsatt beinmargsfunksjon må spesiell forsiktighet utvises når behandling innledes. I likhet med annen cytostatikabehandling må risikoen for akkumulert beinmargssuppresjon tas hensyn til når behandling med gemcitabin skjer i kombinasjon med annen kjemoterapi. Nedsatt lever- og nyrefunksjon Gemcitabin skal brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon, da det ikke foreligger tilstrekkelige data fra kliniske studier som gir klare doseanbefalinger til disse pasientgruppene (se pkt. 4.2). Administrering av gemcitabin til pasienter med levermetastaser eller en allerede eksisterende sykehistorie med hepatitt, alkoholisme eller levercirrhose, kan medføre en forverring av den underliggende nedsatte leverfunksjon. Laboratorieprøver av nyre- og leverfunksjon (inkludert virologiske parametere) skal tas regelmessig. Samtidig strålebehandling Samtidig strålebehandling (samtidig eller 7 dagers intervall): Det har vært rapportert om toksisitet (se pkt. 4.5 for detaljer og anbefalinger). Levende vaksiner: Gulfebervaksine og levende, attenuerte vaksiner anbefales ikke til pasienter som behandles med gemcitabin (se pkt. 4.5). Nervesystemet Posterior reversibelt encefalopatisyndrom Det er rapportert posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) med potensielt alvorlige konsekvenser hos pasienter som har fått gemcitabin alene eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutika. Det er rapportert akutt hypertensjon og kramper hos de fleste av gemcitabinpasientene som fikk PRES, men andre symptomer som hodepine, letargi, forvirring og blindhet har også forekommet. Optimalt bekreftes diagnosen ved magnetisk resonanstomografi (MR). Ved iverksetting av egnede støttetiltak var PRES vanligvis reversibelt. Dersom PRES oppstår under

6 behandling skal gemcitabin seponeres permanent, og støttetiltak som inkluderer blodtrykksmåling og antikonvulsiv behandling iverksettes. Kardiovaskulære tilstander Som følge av risiko for hjerte- og/eller karlidelser ved bruk av gemcitabin må det utvises spesiell forsiktighet hos pasienter med kardiovaskulære hendelser i anamnesen. Kapillærlekkasjesyndrom Det er rapportert kapillærlekkasjesyndrom hos pasienter som har fått gemcitabin alene eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutika (se pkt. 4.8). Tilstanden kan vanligvis behandles dersom den oppdages tidlig og håndteres på en tilfredsstillende måte, men fatale tilfeller er rapportert. Tilstanden innebærer systemisk kapillærhyperpermeabilitet, der væske og proteiner fra det intravaskulære rommet lekker ut i interstitium. Kliniske tegn inkluderer generelt ødem, vektøkning, hypoalbuminemi, alvorlig hypotensjon, akutt nedsatt nyrefunksjon og lungeødem. Dersom kapillærlekkasjesyndrom oppstår under behandling skal gemcitabin seponeres og støttetiltak iverksettes. Kapillærlekkasjesyndrom kan oppstå under senere sykluser og er i litteraturen forbundet med akutt lungesviktsyndrom (ARDS) hos voksne. Lunger Lungepåvirkninger, også alvorlige (f.eks. lungeødem, interstitiell pneumonitt, adult respiratory distress syndrome (ARDS)) er rapportert ved behandling med gemcitabin. Etiologien er ukjent. Ved slike bivirkninger skal seponering av behandling med gemcitabin vurderes. Tidlig igangsetting av støttebehandling kan bedre situasjonen. Nyrer Hemolytisk uremisk syndrom Det er rapportert om kliniske funn (data etter markedsføring) som tyder på hemolytisk uremisk syndrom (HUS) i sjeldne tilfeller hos pasienter som fikk gemcitabin (se pkt. 4.8). HUS er potensielt en livstruende tilstand Behandlingen skal avbrytes ved første tegn på mikroangiopatisk hemolytisk anemi, som for eksempel fallende hemoglobin med samtidig trombocytopeni, forhøyning av serumbilirubin, serumkreatinin, blodureanitrogen eller LDH. Nyresvikten kan være irreversibel selv ved avslutning av behandlingen, og dialyse kan bli nødvendig. Fertilitet I fertilitetsstudier medførte gemcitabin hypospermatogenese hos hannmus (se pkt. 5.3). Derfor frarådes menn som behandles med gemcitabin å gjøre en kvinne gravid under og opptil 6 måneder etter avsluttet behandling. På grunn av mulighet for infertilitet etter behandling med gemcitabin, bør veiledning om konservering av sæd oppsøkes før behandling igangsettes (se pkt. 4.6). Natrium Gemcitabin Hospira 200 mg og 1 g inneholder henholdsvis 2,4 mg og 12,1 mg natrium (<1 mmol) per hetteglass. Gemcitabin Hospira 2 g inneholder 24,2 mg natrium per hetteglass. Dette må tas med i betraktningen hos pasienter som går på en natriumredusert kost. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ikke utført noen interaksjonsstudier (se pkt. 5.2).

7 Strålebehandling Strålebehandling (samtidig eller 7 dagers intervall): Toksisiteten forbundet med slik multimodal behandling er avhengig av flere forskjellige faktorer, inkludert gemcitabindose, doseringsfrekvens, stråledose, om strålebehandlingen gis doseplanert eller ikke, hvilket vev som bestråles og målvolum. Prekliniske og kliniske studier har vist at gemcitabin øker strålingssensitiviteten. I en klinisk studie hos pasienter med ikke små-cellet lungecancer, hvor gemcitabin 1000 mg/m 2 i opptil 6 påfølgende uker ble gitt i kombinasjon med strålebehandling av toraks, ble det observert alvorlige toksiske symptomer, som alvorlig og potensielt livstruende mukositt, særlig øsofagitt og pneumonitt. Spesielt utsatt var pasientene som ble gitt store strålingsdoser (median behandlingsvolum 4,795 cm 3 ). Senere studier (f.eks. en fase II-studie på ikke-småcellet lungecancer) kan tyde på at det er mulig å administrere gemcitabin ved lavere doser med samtidig strålebehandling med forutsigbar toksisitet. Stråling av toraks med 66 Gy dosering ble administrert samtidig med gemcitabin (600 mg/m 2 x 4) og cisplatin (80 mg/m 2 x 2) i 6 uker. Den optimale kombinasjonen for sikker administrering av gemcitabin og stråling er ikke fastslått for alle tumortyper. Ikke samtidig strålebehandling (administrert >7 dagers intervall): Data indikerer ikke at det foreligger noen økt toksisitet når gemcitabin administreres mer enn 7 dager før eller etter strålebehandling, annet enn recall -effekt etter stråling. Tilgjengelige data tyder på at gemcitabin kan startes etter at de akutte strålingssymptomene er løst eller minst én uke etter strålingen. Strålingsskader er rapportert på målvev (f.eks. øsofagitt, kolitt og pneumonitt) både i forbindelse med samtidig og ikke samtidig bruk av gemcitabin. Annet Samtidig vaksinering med gulfebervaksine eller andre levende, attenuerte vaksiner anbefales ikke på grunn av risiko for systemisk, potensielt livstruende sykdom, særlig hos immunsupprimerte personer. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke adekvate data om bruk av gemcitabin hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Basert på resultater fra dyrestudier og virkningsmekanismen til gemcitabin bør ikke dette preparatet brukes under graviditet, særlig i første trimester, med mindre det er helt nødvendig. Kvinner bør rådes til å ikke bli gravide under behandling med gemcitabin samt å informere sin behandlende lege umiddelbart dersom dette likevel skulle skje. Amming Det er ukjent om gemcitabin skilles ut i morsmelk, og skadelige effekter på det diende barnet kan ikke utelukkes. Amming skal avbrytes under behandling med gemcitabin. Fertilitet I fertilitetsstudier forårsaket gemcitabin hypospermatogenese hos hannmus (se pkt. 5.3). Menn som behandles med gemcitabin frarådes derfor å gjøre en kvinne gravid under og opptil 6 måneder etter avsluttet behandling, samt søke råd vedrørende nedfrysing av sæd før behandling på grunn av faren for infertilitet som følge av gemcitabinbehandling. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

8 Det er ikke utført studier på påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Gemcitabin kan imidlertid medføre lett til moderat tretthet. Dette er spesielt tilfelle ved kombinasjon med alkoholinntak. Pasienter må advares mot å kjøre bil eller bruke maskiner inntil det er fastslått om de rammes av slik tretthet under behandling. 4.8 Bivirkninger De vanligste bivirkningene av gemcitabin er: kvalme, med eller uten brekninger, og økning av levertransaminaser (ASAT, ALAT) og alkalisk fosfatase, rapportert hos ca. 60 % av pasientene; proteinuri og hematuri rapportert hos ca. 50 % av pasientene; dyspné rapportert hos % av pasientene (høyest forekomst ved lungecancer); allergiske hudutslett forekommer hos ca. 25 % av pasientene, og assosiert med kløe hos 10 % av pasientene. Frekvens og alvorlighetsgrad av bivirkninger påvirkes av dose, infusjonshastighet og doseringsintervall (se pkt. 4.4). Dosebegrensende bivirkninger er trombocytopeni, leukopeni og granulocytopeni (se pkt. 4.2). Data fra kliniske studier Hyppighet er definert slik: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000). Bivirkningsfrekvensene angitt i tabellen nedenfor baserer seg på kliniske studier. Innenfor hver frekvenskategori er bivirkningene listet opp etter fallende alvorlighetsgrad. ORGANKLASSE- SYSTEM FREKVENSKATEGORI Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært vanlige Leukopeni (nøytropeni grad 3 = 19,3 %, Grad 4 = 6 %). Beinmargssuppresjon er vanligvis mild til moderat og påvirker mest antall granulocytter (se pkt. 4.2 og 4.4). Trombocytopeni Anemi Vanlige Nøytropeni med feber Svært sjeldne Trombocytose Forstyrrelser i immunsystemet Svært sjeldne Anafylaktoid reaksjon Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Vanlige Anoreksi

9 ORGANKLASSE- SYSTEM FREKVENSKATEGORI Nevrologiske sykdommer Vanlige Hodepine Søvnløshet Somnolens Mindre vanlige Cerebrovaskulær hendelse Svært sjeldne Posterior reversibelt encefalopatisyndrom (se pkt. 4.4) Hjertesykdommer Mindre vanlige: Arytmier, hovedsakelig supraventrikulære Hjertesvikt Sjeldne Hjerteinfarkt Karsykdommer Sjeldne Kliniske tegn på perifer vaskulitt og gangren Hypotensjon Svært sjeldne Kapillærlekkasjesyndrom (se pkt. 4.4) Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Svært vanlige Dyspné (vanligvis mild, forsvinner oftest raskt og uten behandling) Vanlige Hoste Rhinitt Mindre vanlige Interstitiell pneumonitt (se pkt. 4.4) Bronkospasme vanligvis mild og forbigående, men kan kreve parenteral behandling Sjeldne: Lungeødem Akutt lungesviktsyndrom (ARDS) (se pkt. 4.4) Svært vanlige

10 ORGANKLASSE- SYSTEM Gastrointestinale sykdommer Oppkast Kvalme FREKVENSKATEGORI Vanlige Diaré Stomatitt, ulcerasjon i munnen Forstoppelse Svært sjeldne: Iskemisk kolitt Sykdommer i lever og galleveier Svært vanlige Økning av levertransaminaser (ASAT, ALAT) og alkalisk fosfatase Vanlige Økning av bilirubinnivåer Mindre vanlige: Alvorlig levertoksisitet, inkludert leversvikt og dødsfall Sjeldne Økning av gammaglutamyltransferase (GGT) Hud- og underhudssykdommer Svært vanlige Allergiske hudreaksjoner vanligvis forbundet med pruritus Alopesi Vanlige Kløe Svetting Sjeldne Alvorlige hudreaksjoner, inkludert deskvamasjon og bulløse huderupsjoner Ulcerasjon Vesikkel- og sårdannelse Flassing Svært sjeldne Toksisk epidermal nekrolyse Stevens-Johnsons syndrom Vanlige

11 ORGANKLASSE- SYSTEM Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett organer Ryggsmerter Myalgi FREKVENSKATEGORI Sykdommer i nyre og urinveier Svært vanlige Hematuri Mild proteinuri Mindre vanlige: Nyresvikt (se pkt. 4.4) Hemolytisk-uremisk syndrom (se pkt. 4.4) Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige influensaliknende symptomer (de vanligste symptomene er feber, hodepine, frysninger, myalgi, asteni, og anoreksi). Hoste, rhinitt, uvelhet, svetting og søvnproblemer er også rapportert. Ødem/perifert ødem, inkludert ødem i ansiktet. Ødemer er vanligvis reversible etter at behandlingen avbrytes. Vanlige Feber Asteni Frysninger Sjeldne Reaksjoner på administrasjonsstedet (vanligvis milde) Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Sjeldne Toksisitet etter stråling (se pkt. 4,5). Recall -effekt etter stråling Kombinasjonsbehandling ved brystcancer Frekvensen av grad 3 og 4 hematologisk toksisitet, særlig nøytropeni, øker når gemcitabin gis i kombinasjon med paklitaksel. Denne økningen i bivirkninger er imidlertid ikke assosiert med en økt forekomst av infeksjoner eller blødninger. Tretthet og nøytropeni med feber forekommer oftere når gemcitabin brukes i kombinasjon med paklitaksel. Tretthet som ikke er assosiert med anemi, går vanligvis tilbake etter den første syklusen. Bivirkninger grad 3 og 4 Paklitaksel versus gemcitabin pluss paklitaksel Antall (%) pasienter Paklitaksel-arm Gemcitabin pluss (N=259)

12 Laboratoriske paklitaksel-arm (N=262) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Anemi 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Trombocytopeni (5,3) 1 (0,4) Ikke-laboratoriske Nøytropeni 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Nøytropeni med feber 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Utmattelse 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Diaré 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Motorisk nevropati 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Sensorisk nevropati 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) * Grad 4 nøytropeni som varte i mer enn 7 dager, forekom hos 12,6 % av pasientene i kombinasjonsarmen og 5,0 % av pasientene i paklitaksel-armen. Kombinasjonsbehandling ved blærecancer Bivirkninger grad 3 og 4 MVAC versus gemcitabin pluss cisplatin Antall (%) pasienter Gemcitabin pluss cisplatin-arm MVAC*-arm (N=196) (N=200) Laboratoriske Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Anemi 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Trombocytopeni 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Ikke-laboratoriske Kvalme og oppkast 37 (19) 3 (2) 44 (22)

13 0 (0) Diaré 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Infeksjon 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Stomatitt 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) *Metotreksat, vinblastin, doksorubicin og cisplatin Kombinasjonsbehandling ved ovarialcancer Laboratoriske Bivirkninger grad 3 og 4 Karboplatin versus gemcitabin pluss karboplatin Antall (%) pasienter Karboplatin-arm (N=174) Gemcitabin pluss karboplatin-arm (N=175) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Anemi 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Nøytropeni 9 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Trombocytopeni 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Ikke-laboratoriske Leukopeni 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Hemoragi 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0) Nøytropeni med feber 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0) Infeksjon uten nøytropeni 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0.6) Sensorisk nevropati forkom også oftere i kombinasjonsarmen enn med karboplatin alene. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk:

14 4.9 Overdosering Det finnes ingen kjente antidot mot gemcitabin. Enkeltdoser opptil 5,7 g/m 2 er gitt intravenøst over 30 minutter annenhver uke med klinisk akseptabel toksisitet. Ved mistanke om overdosering bør pasientens blodbilde monitoreres og adekvat behandling gis ved behov. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler/pyrimidinanaloger ATC-kode: L01B C05 Cytotoksisk aktivitet i cellekulturer Gemcitabin viser signifikant cytotoksisk aktivitet overfor en rekke tumorceller fra mus og mennesker. Virkningen er cellefasespesifikk, og påvirkningen er størst på celler som gjennomgår DNA-syntese (S-fase). Under enkelte betingelser blokkerer gemcitabin cellesyklusen på grensen mellom G1/S-fasen. Den cytotoksiske virkningen av gemcitabin er både konsentrasjons- og tidsavhengig in vitro. Antitumoraktivitet i prekliniske modeller: I dyremodeller er gemcitabins antitumoraktivitet avhengig av administreringsfrekvensen. Når gemcitabin gis daglig, fører det til høy dødelighet hos dyr, men minimal antitumoraktivitet. Ved administrasjon hver tredje eller fjerde dag kan imidlertid gemcitabin gis i ikke-letale doser som viser utmerket antitumoraktivitet mot et bredt spekter av musetumorer. Virkningsmekanisme Cellulær metabolisme og virkningsmekanisme: Gemcitabin (dfdc), som er en pyrimidinantimetabolitt, metaboliseres intracellulært av nukleosidkinaser til de aktive difosfat- (dfdcdp) og trifosfat-(dfdctp) nukleosider. Gemcitabins cytotoksiske virkning skyldes inhibering av DNA-syntesen ved to virkemåter. For det første inhiberer dfdcdp ribonukleotidreduktase som katalyserer reaksjonene som genererer deoksynukleosidtrifosfater (dctp) til DNA-syntese. Inhibering av dette enzymet reduserer konsentrasjonen av deoksynukleosider generelt, og spesielt dctp. For det andre konkurrerer dfdctp med dctp om inkorporering i DNA. På samme måte kan også en liten mengde gemcitabin bli inkorporert i RNA. Reduksjonen av den intracellulære konsentrasjonen av dctp potenserer dermed inkorporeringen av dfdctp i DNA. DNA-polymerase epsilon er i hovedsak ikke i stand til å fjerne gemcitabin og reparere den voksende DNA-tråden. Etter gemcitabin-inkorporering i DNA kan et ekstra nukleotid bli tilført den voksende DNA-tråden. Etter dette tillegget ser det ut til å være en fullstendig inhibering av DNA-syntesen (maskert kjedeterminering). Etter inkorporering i DNA ser gemcitabin ut til å indusere apoptose, en programmert cellulær dødsprosess. Kliniske data Blærecancer En randomisert fase III-studie på 405 pasienter med avansert eller metastaserende urotelialt karsinom viste ingen forskjell mellom de to behandlingsgruppene, gemcitabin/cisplatin versus metotreksat/vinblastin/adriamycin/cisplatin (MVAC), når det gjaldt median overlevelse (hhv. 12,8 og 14,8 måneder, p=0,547), varighet til sykdomsprogresjon (hhv. 7,4 og 7,6 måneder,

15 p=0,842) og responsrate (hhv. 49,4 % og 45,7 %, p=0,512). Men kombinasjonen av gemcitabin og cisplatin hadde en bedre toksisitetsprofil enn MVAC. Pancreascancer I en randomisert fase III-studie på 126 pasienter med avansert eller metastatisk pankreascancer viste gemcitabin en statistisk signifikant høyere responsrate enn 5-fluorouracil uttrykt ved klinisk forbedring (hhv. 23,8 % og 4,8 %; p=0,0022). Det ble også observert en statistisk signifikant forlengelse av varighet til sykdomsprogresjon fra 0,9 til 2,3 måneder (log-rank p<0,0002) og en statistisk signifikant forlengelse av median overlevelse fra 4,4 til 5,7 måneder (log-rank p<0,0024) hos pasienter som ble behandlet med gemcitabin sammenlignet med pasienter som fikk 5-fluorouracil. Ikke små-cellet lungecancer I en randomisert fase III-studie på 522 pasienter med ikke-operabel lokalavansert eller metastaserende NSCLC fremviste gemcitabin i kombinasjon med cisplatin en statistisk signifikant høyere responsrate enn cisplatin alene (hhv. 31,0 % og 12,0 %, p<0,0001). Det ble også observert en statistisk signifikant forlengelse av varighet til sykdomsprogresjon fra 3,7 til 5,6 måneder (log-rank p<0,0012) og en statistisk signifikant forlengelse av median overlevelse fra 7,6 til 9,1 måneder (log-rank p<0,004) hos pasienter som ble behandlet med gemcitabin/cisplatin sammenlignet med pasienter som fikk cisplatin. I en annen randomisert fase III-studie på 135 pasienter med grad IIIB eller IV NSCLC fremviste en kombinasjon av gemcitabin og cisplatin en statistisk signifikant høyere responsrate enn en kombinasjon av cisplatin og etoposid (hhv. 40,6 % og 21,2 %, p=0,025). Det ble observert en statistisk signifikant forlenget varighet frem til sykdomsprogresjon, fra 4,3 til 6,9 måneder (p=0,014) hos pasienter som ble behandlet med gemcitabin/cisplatin sammenlignet med pasienter som ble behandlet med etoposid/cisplatin. I begge studiene var tolerabiliteten sammenlignbar i de to behandlingsgruppene. Ovarialcancer: I en randomisert fase III-studie ble 356 pasienter med avansert epitelialt ovarialkarsinom som opplevde residiverende sykdom minst 6 måneder etter platinabasert behandling, randomisert til behandling med gemcitabin og karboplatin (GCb) eller karboplatin (Cb). Det ble observert en statistisk significant varighet til sykdomsprogresjon, fra 5,8 til 8,6 måneder (log-rank p= 0,0038) hos pasientene som fikk GCb sammenlignet med pasienter behandlet med Cb. Det var en forskjell i responsrate på 47,2 % i GCb-armen versus 30,9 % i Cb-armen (p=0,0016) og median overlevelse på 18 måneder (GCb) versus 17,3 måneder (Cb) (p=0,73) til fordel for GCb-armen. Brystcancer I en randomisert fase II studie av 529 pasienter med ikke-operabel lokal residiverende eller metastaserende brystcancer med residiverende sykdom etter (neo)adjuvant kjemoterapi, fremviste gemcitabin i kombinasjon med paklitaksel en statistisk signifikant forlenget sykdomsprogresjon fra 3,98 til 6,14 måneder (log-rank p=0,0002) hos pasienter som ble behandlet med gemcitabin/paklitaksel sammenlignet med pasienter behandlet med paklitaksel. Etter 377 døde var den totale overlevelsestiden 18,6 måneder versus 15,8 måneder (log rank p=0,0489, HR 0,82) hos pasienter som ble behandlet med gemcitabin/paklitaksel sammenlignet med pasienter som ble behandlet med paklitaksel og den totale responsraten var henholdsvis 41,4 % og 26,2 % (p= 0,0002). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper

16 Gemcitabins farmakokinetikk er blitt undersøkt hos 353 pasienter i 7 studier; 121 kvinner og 232 menn i alderen år. Av disse pasientene hadde ca. 45 % ikke-småcellet lungecancer og 35 % hadde pankreascancer. De følgende farmakokinetiske parametere er fremskaffet for doser fra mg/m 2 infundert over 0,4-1,2 timer. Absorpsjon Maksimal plasmakonsentrasjon ble nådd innen 5 minutter etter avslutning av infusjonen, og var 3,2-45,5 mikrogram/ml. Virkestoffets plasmakonsentrasjon etter en dose på 1000 mg/m 2 i løpet av 30 minutter er høyere enn 5 mikrogram/ml i ca. 30 minutter etter avsluttet infusjon, og høyere enn 0,4 mikrogram/ml i ytterligere en time. Distribusjon Distribusjonsvolum (det sentrale volum): 12,4 liter/m 2 for kvinner og 17,5 liter/m 2 for menn (interindividuell variasjon 91,9 %). Distribusjonsvolum (det perifere volum): 47,4 liter/m 2. Det er ingen forskjell mellom kvinner og menn. Plasmaproteinbinding: neglisjerbar. Halveringstid: Den varierte fra minutter avhengig av alder og kjønn. Ved det anbefalte doseringsregimet er eliminasjonen nærmest komplett innen 5-11 timer etter infusjonsstart. Gemcitabin akkumuleres ikke ved ukentlig dosering. Biotransformasjon Gemcitabin blir raskt metabolisert av cytidindeaminase i lever, nyrer, blod og andre vev. Intracellulært dannes mono-, di- og trifosfatmetabolittene (dfdcmp, dfdcdp, og dfdctp). Diog trifosfatmetabolittene regnes som aktive. Disse metabolittene er ikke funnet i detekterbare mengder i plasma eller urin. Den primære metabolitten 2 -deoksy-2,2 -difluorouridin (dfdu), er ikke aktiv og finnes i plasma og urin. Eliminasjon Systemisk clearance: Fra 29,2 liter/time/m 2 til 92,2 liter/time/m 2, avhengig av kjønn og alder. (interindividuell variasjon 91,9 %). Clearance for kvinner var 25 % lavere enn for menn. Clearance synes å avta med alderen for både menn og kvinner. Ved den anbefalte gemcitabindosen på 1000 mg/m 2 gitt som infusjon over 30 minutter, krever ikke lavere clearance hos kvinner og menn noen reduksjon i gemcitabindosen. Utskillelse i urin: 10 % gemcitabin utskilles uforandret i urinen. Renal clearance: 2-7 liter/time/m 2. I uken etter administrering ble % av den administrerte dose gemcitabin gjenfunnet, 99 % i urinen, hovedsakelig i form av dffu, og 1 % av dosen skilles ut i fæces. Kinetikk for dfdctp Denne metabolitten kan påvises i mononukleære celler i perifert blod og informasjonen under henviser til disse cellene. Intracellulære konsentrasjoner øker proporsjonalt med gemcitabindoser på mg/m 2 /30 minutt, noe som gir steady state-konsentrasjoner på 0,4-5 mikrogram/ml. Ved plasmakonsentrasjoner av gemcitabin over 5 mikrogram/ml, øker ikke dfdctp nivåene, noe som antyder at dannelsen er mettbar i disse cellene. Terminal halveringstid: 0,7-12 timer. Kinetikk for dfdu

17 Maksimal plasmakonsentrasjon (3-15 minutter etter avsluttet 30 minutters infusjon, 1000 mg/m 2 ): mikrogram/ml. Bunnkonsentrasjon etter dosering en gang i uken: 0,07-1,12 mikrogram/ml, uten synlig akkumulering. Kurve over trefasisk plasmakonsentrasjon mot tid, gjennomsnittlig terminal halveringstid: 65 timer (variasjon timer). Dannelse av dfdu fra gemcitabin: %. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum i det sentrale kompartment: 18 liter/m 2 (variasjon liter/m 2 ). Gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved steady state (Vss): 150 liter/m 2 (variasjon liter/m 2 ). Vevsdistribusjon: Høy. Gjennomsnittlig tilsynelatende clearance: 2,5 liter/m 2 (variasjon 1-4 liter/m 2 ). Utskillelse i urin: Alt. Gemcitabin og paklitaksel i kombinasjonsbehandling Kombinasjonsbehandling endret ikke farmakokinetikken til gemcitabin eller paklitaksel. Gemcitabin og karboplatin i kombinasjonsbehandling Farmakokinetikken til gemcitabin ble ikke endret ved kombinasjon med karboplatin. Nedsatt nyrefunksjon Mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (GFR på 30 ml/minutt til 80 ml/minutt) har ingen konsistent eller signifikant effekt på farmakokinetikken til gemcitabin. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Multidosestudier med opptil 6 måneders varighet ble utført på mus og hund. Den viktigste effekten var suppresjon av hematopoesen. Denne effekten var reversibel når behandlingen opphørte. Gemcitabin viste mutagent potensial i in-vitro- og i in-vivo-undersøkelser. Langtidsstudier er ikke blitt utført for å evaluere gemcitabins karsinogene potensiale. I fertilitetsstudier forårsaket gemcitabin en reversibel dose- og doseintervallavhengig hypospermatogenese hos hannmus. Studier har ikke vist noen effekt på fertilitet i hunnmus. Evalueringer av eksperimentelle dyreforsøk har vist reproduksjonstoksisitet, f.eks. fødselsdefekter og andre effekter på embryoet eller fosteret, på drektighetsperioden eller på den peri- eller postnatale utviklingen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vann til injeksjonsvæsker Saltsyre (E 507) (til ph-justering) Natriumhydroksid (E 524) (til ph-justering) 6.2 Uforlikeligheter

18 Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt Holdbarhet Uåpnede hetteglass: 18 måneder Etter anbrudd: Ytterligere fortynning: Etter fortynning er kjemisk og fysisk stabilitet under bruk vist ved: Oppløsningsmiddel Målkonsentrasjon Oppbevaringsbetingelser Tidsperiode Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusjonsvæske 0,1 mg/ml og 26 mg/ml 2-8 o C i fravær av lys i infusjonsposer som ikke er av PVC (polyolefin) 84 dager Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusjonsvæske Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusjonsvæske 0,1 mg/ml og 26 mg/ml 0,1 mg/ml og 26 mg/ml 2-8 C i fravær av lys i infusjonsposer av PVC 25 o C ved normale lysforhold i infusjonsposer av PVC 24 timer 24 timer Glukose 50 mg/ml (5 %) infusjonsvæske 0,1 mg/ml og 26 mg/ml 25 o C ved normale lysforhold i infusjonsposer av PVC 24 timer Av mikrobiologiske hensyn bør preparatet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er det brukerens ansvar å overholde oppbevaringstid og -betingelser før preparatet brukes, som normalt ikke skal overstige 24 timer ved 2-8 C, med mindre fortynningen har foregått under kontrollerte og validerte aseptiske betingelser. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i kjøleskap (2-8 C ). For oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt Emballasje (type og innhold) 200 mg/5,3 ml: 10 ml fargeløse hetteglass (type 1) lukket med klorobutylpropp i gummi og forseglet med aluminiumshette med flip-off. Hvert 200 mg hetteglass inneholder 5,3 ml konsentrat. Hver pakning inneholder 1 hetteglass. 1 g/26,3 ml: 30 ml fargeløse hetteglass (type 1) lukket med klorobutylpropp i gummi og forseglet med aluminiumshette med flip-off. Hvert 1 g hetteglass inneholder 26,3 ml konsentrat. Hver pakning inneholder 1 hetteglass.

19 2 g/52,6 ml: 100 ml fargeløse hetteglass (type 1) lukket med klorobutylpropp i gummi og forseglet med aluminiumshette med flip-off. Hvert 2 g hetteglass inneholder 52,6 ml konsentrat. Hver pakning inneholder 1 hetteglass. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Håndtering: Lokale retningslinjer for sikker tilberedning og håndtering av cytostatika må følges. Håndtering av konsentratet bør helst skje i avtrekksskap ved bruk av hansker og beskyttelsesfrakk. Hvis avtrekksskap ikke er tilgjenglig, bør man komplettere med munnbind og vernebriller. Hvis preparatet kommer i kontakt med øynene, kan dette forårsake en alvorlig irritasjon. Øynene skylles umiddelbart og grundig med vann. Hvis irritasjonen vedvarer, må lege kontaktes. Får man preparatet på huden, skylles det utsatte området grundig med vann. Instruksjoner for ytterligere fortynning Det eneste oppløsningsmidlet som skal brukes til oppløsning av gemcitabin, er natriumklorid 9 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning (uten konserveringsmiddel). 1. Fortynning av gemcitabin til intravenøs infusjon skal skje under aseptiske forhold. 2. Parenterale oppløsninger skal inspiseres visuelt for partikler og misfarging før administrering. Hvis oppløsningen inneholder partikler, skal den kasseres. 3. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Hospira UK Limited Horizon Honey Lane Hurley Maidenhead SL6 6RJ Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO

20