Gemcitabin bør kun foreskrives av lege med kvalifikasjoner innen cytostatikabehandling.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Gemzar 200 mg pulver til infusjonsvæske, oppløsning Gemzar 1000 mg pulver til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Ett hetteglass inneholder gemcitabinhydroklorid tilsvarende 200 mg gemcitabin. Ett hetteglass inneholder gemcitabinhydroklorid tilsvarende 1000 mg gemcitabin. Etter rekonstituering inneholder oppløsningen 38 mg/ml gemcitabin. Hjelpestoffer: Hvert 200 mg hetteglass inneholder 3,5 mg (< 1 mmol) natrium. Hvert 1000 mg hetteglass inneholder 17,5 mg (< 1 mmol) natrium. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Pulver til infusjonsvæske, oppløsning. Hvit til offwhite pulver. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Lokalavansert eller metastaserende blærecancer i kombinasjon med cisplatin. Lokalavansert eller metastaserende adenokarsinom i pankreas. Lokalavansert eller metastaserende ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), som førstelinjebehandling i kombinasjon med cisplatin. Gemcitabin monoterapi kan vurderes hos eldre pasienter og de med performance status 2. Lokalavansert eller metastaserende epitelial ovarialcancer i kombinasjon med karboplatin hos pasienter med residiverende sykdom etter en residivfri periode på minst 6 måneder etter platinabasert førstelinjebehandling. Inoperabel, lokalresidiverende eller metastaserende brystcancer i kombinasjon med paklitaksel hos pasienter med residiv etter (neo)adjuvant kjemoterapi. Tidligere kjemoterapi skal inkludere et antracyklin dersom dette ikke er kontraindisert. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Gemcitabin bør kun foreskrives av lege med kvalifikasjoner innen cytostatikabehandling. Anbefalt dosering Blærecancer Kombinasjonsbruk Anbefalt dose av gemcitabin er 1000 mg/m 2 gitt som 30 minutters intravenøs infusjon. Dosen gis dag 1, 8 og 15 i hver 28-dagers behandlingssyklus i kombinasjon med cisplatin. Cisplatin gis i anbefalt dose på 70 mg/m 2 på dag 1 etter gemcitabin eller dag 2 av hver 28-dagers syklus. Deretter gjentas denne 4- ukerssyklusen. Dosereduksjon ved hver syklus eller innenfor en syklus baseres på pasientens grad av toksisitet. 1

2 Pankreascancer Anbefalt dose av gemcitabin er 1000 mg/m 2 gitt som 30 minutters intravenøs infusjon. Dette gjentas én gang i uken i opptil 7 uker, etterfulgt av 1 ukes opphold. Påfølgende sykluser skal omfatte injeksjoner én gang i uken i 3 påfølgende uker hver 4. uke. Dosereduksjon ved hver syklus eller innenfor en syklus baseres på pasientens grad av toksisitet. Ikke-småcellet lungecancer Monoterapi Anbefalt dose av gemcitabin er 1000 mg/m 2 gitt som 30 minutters intravenøs infusjon. Dette gjentas én gang i uken i 3 uker, etterfulgt av 1 ukes opphold. Deretter gjentas denne 4-ukerssyklusen. Dosereduksjon ved hver syklus eller innenfor en syklus baseres på pasientens grad av toksisitet. Kombinasjonsbruk Anbefalt dose av gemcitabin er 1250 mg/m² kroppsoverflate gitt som 30 minutters intravenøs infusjon dag 1 og dag 8 av behandlingssyklusen (21 dager). Dosereduksjon ved hver syklus eller innenfor en syklus baseres på pasientens grad av toksisitet. Cisplatin har vært brukt i doser på mg/m 2 hver 3. uke. Brystcancer Kombinasjonsbruk Kombinasjon av gemcitabin og paklitaksel anbefales med paklitaksel (175 mg/m 2 ) som intravenøs infusjon over cirka 3 timer på dag 1, etterfulgt av gemcitabin (1250 mg/m 2 ) gitt som 30 minutters intravenøs infusjon på dag 1 og 8 i hver 21-dagerssyklus. Dosereduksjon ved hver syklus eller innenfor en syklus baseres på pasientens grad av toksisitet. Pasientene bør ha totalt antall granulocytter på minst 1500 (x 10 6 /l) før kombinasjonsbehandling med gemcitabin og paklitaksel igangsettes. Ovarialcancer Kombinasjonsbruk Kombinasjon av gemcitabin og karboplatin anbefales med gemcitabin 1000 mg/m 2 gitt som 30 minutters intravenøs infusjon på dag 1 og 8 i hver 21-dagerssyklus. Etter gemcitabin gis karboplatin på dag 1 med AUC på 4,0 mg/ml minutt som mål. Dosereduksjon ved hver syklus eller innenfor en syklus baseres på pasientens grad av toksisitet. Overvåking av toksisitet og doseendring som følge av toksisitet Doseendring som følge av ikke-hematologisk toksisitet Regelmessig klinisk undersøkelse og kontroll av nyre- og leverfunksjon bør foretas for å oppdage ikkehematologisk toksisitet. Dosereduksjon ved hver syklus eller innenfor en syklus baseres på pasientens grad av toksisitet. Ved alvorlig (grad 3 eller 4) ikke-hematologisk toksisitet, unntatt kvalme/oppkast, bør behandling med gemcitabin vanligvis avbrytes eller dosen reduseres avhengig av behandlende leges vurdering. Dosering bør avbrytes til toksisiteten etter legens vurdering har opphørt. For dosejustering av cisplatin, karboplatin and paklitaksel ved kombinasjonsbehandling, se tilhørende preparatomtaler. Doseendring som følge av hematologisk toksisitet Oppstart av en syklus Ved alle indikasjoner skal pasienten kontrolleres før hver dose m.h.p. antall trombocytter og granulocytter. Pasientene bør ha totalt antall granulocytter på minst 1500 (x 10 6 /l) og trombocytter på (x 10 6 /l) før oppstart av en syklus. 2

3 Innenfor en syklus Doseendring av gemcitabin innefor en syklus bør foretas i henhold til følgende tabeller: Doseendring av gemcitabin innenfor en syklus ved blærecancer, NSCLC- og pankreascancer, gitt som monoterapi eller i kombinasjon med cisplatin Totalt granulocyttall (x 10 6 /l) Trombocyttall (x 10 6 /l) Prosent av standarddose av Gemzar (%) >1000 og > eller <500 eller < Avbryt dosering* *Avbrutt behandling vil ikke bli gjeninnsatt innenfor en syklus før totalt granulocyttall er minst 500 (x 10 6 /l) og trombocyttallet er (x 10 6 /l). Doseendring av gemcitabin innenfor en syklus ved brystcancer, gitt i kombinasjon med paklitaksel Totalt granulocyttall (x 10 6 /l) Trombocyttall (x 10 6 /l) Prosent av standarddose av Gemzar (%) 1200 og > <1200 eller <1000 og <700 eller < Avbryt dosering* *Avbrutt behandling vil ikke bli gjeninnsatt innenfor en syklus. Behandling starter dag 1 av neste syklus når totalt granulocyttall er minst 1500 (x 10 6 /l) og trombocyttallet er (x 10 6 /l). Doseendring av gemcitabin innenfor en syklus ved ovarialcancer, gitt i kombinasjon med karboplatin Totalt granulocyttall (x 10 6 /l) Trombocyttall (x 10 6 /l) Prosent av standarddose av Gemzar (%) >1500 og eller <1000 eller < Avbryt dosering* * Avbrutt behandling vil ikke bli gjeninnsatt innenfor en syklus. Behandling starter dag 1 av neste syklus når totalt granulocyttall er minst 1500 (x 10 6 /l) og trombocyttallet er (x 10 6 /l). Doseendring som følge av hematologisk toksisitet i påfølgende sykluser, ved alle indikasjoner Gemcitabindosen bør reduseres til 75 % av startdosen i første syklus, ved følgende hematologisk toksisitet: Totalt granulocyttall <500 x 10 6 /l i mer enn 5 dager Totalt granulocyttall <100 x 10 6 /l i mer enn 3 dager Febril nøytropeni Trombocytter < x 10 6 /l Syklus utsatt i mer enn 1 uke som følge av toksisitet Administrasjonsmåte Gemcitabin tolereres godt ved infusjon og kan administreres ambulant. Ved ekstravasering skal infusjonen vanligvis avbrytes omgående og fortsettes i en annen vene. Pasienten skal følges nøye etter behandlingen. For instruksjoner vedrørende rekonstituering, se pkt. 6.6 Spesielle grupper Pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon Gemcitabin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon da det ikke foreligger tilstrekkelig informasjon fra kliniske studier til å gi klare doseanbefalinger for disse pasientgruppene (se pkt. 4.4 og 5.2). 3

4 Eldre (> 65 år) Gemcitabin har vært godt tolerert hos pasienter over 65 år. Det er ingen holdepunkter for at dosejustering, utenom det som allerede er anbefalt for alle pasienter, er nødvendig hos eldre (se pkt. 5.2). Barn og ungdom (< 18 år) Gemcitabin er ikke anbefalt til barn under 18 år på grunn av utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effekt. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene. Amming (se pkt. 4.6). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Forlenget infusjonstid og økt doseringshyppighet er vist å øke toksisiteten. Hematologisk toksisitet Gemcitabin kan gi beinmargssuppresjon, manifestert ved leukopeni, trombocytopeni og anemi. Pasienter som får gemcitabin bør kontrolleres før hver dose m.h.p. antall trombocytter, leukocytter og granulocytter. Avbrudd eller endring av behandling bør vurderes ved påvisning av legemiddelindusert beinmargssuppresjon (se pkt. 4.2). Beinmargssuppresjon er imidlertid kortvarig og medfører vanligvis ikke dosereduksjon og sjelden seponering. Det perifere blodbildet kan fortsette å forverres etter at administrasjon av gemcitabin er avbrutt. Hos pasienter med nedsatt beinmargsfunksjon skal behandling startes med forsiktighet. I likhet med annen cytostatikabehandling må risikoen for akkumulert beinmargssuppresjon tas i betraktning når gemcitabinbehandling gis sammen med annen kjemoterapi. Nedsatt lever- og nyrefunksjon Gemcitabin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon da det ikke foreligger tilstrekkelig informasjon fra kliniske studier til å gi klare doseanbefalinger for disse pasientgruppene (se pkt. 4.2). Administrasjon av gemcitabin til pasienter med levermetastaser eller sykehistorie med hepatitt, alkoholisme eller levercirrhose, kan medføre en forverring av underliggende nedsatte leverfunksjon. Laboratorieprøver av nyre- og leverfunksjon (inkludert virologiprøver) bør tas regelmessig. Samtidig strålebehandling Samtidig strålebehandling (gitt samtidig eller med 7 dagers intervall): Toksisitet er rapportert (se pkt. 4.5 for detaljer og anbefalinger vedrørende bruk). Levende vaksiner Gulfebervaksine og andre levende svekkede vaksiner anbefales ikke til pasienter som behandles med gemcitabin (se pkt. 4.5). Posterior reversibelt encefalopati syndrom Rapporter om posterior reversibelt encefalopati-syndrom (PRES) med potensielt alvorlige konsekvenser er rapportert hos pasienter som får gemcitabin alene eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutika. Akutt hypertensjon og anfallsaktivitet ble rapportert hos de fleste gemcitabinpasientene som opplevde PRES, men andre symptomer som hodepine, letargi, forvirring og blindhet kan også forekomme.diagnosen bekreftes optimalt ved bruk av magnetisk resonanstomografi (MR). Normalt var PRES reversibelt ved bruk av egnede støttetiltak. Hvis PRES utvikles under behandling, skal man avslutte gemcitabinbehandling permanent og iverksette støttetiltak som inkluderer blodtrykkskontroll og anfallsdempende behandlig. 4

5 Hjerte og kar På grunn av risiko for hjerte- og/eller karsykdom med gemcitabin, skal det utvises spesiell forsiktighet hos pasienter med sykehistorie med hjerte- eller karkomplikasjoner. Capillary leak syndrome Capillary leak syndrome er rapportert hos pasienter som har fått gemcitabin som eneste preparat eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutika (se pkt. 4.8). Tilstanden lar seg vanligvis behandle ved tidlig påvisning og relevant behandling, men dødsfall er rapportert. Tilstanden omfatter systemisk, kapillær hyperpermeabilitet der væske og proteiner fra intravaskulært rom lekker til interstitium. Kliniske tegn omfatter generalisert ødem, vektøkning, hypoalbuminemi, alvorlig hypotensjon, akutt nedsatt nyrefunksjon og lungeødem. Gemcitabinbehandling skal avsluttes og støttende behandling startes dersom Capillary leak syndrome utvikles under behandlingen. Capillary leak -syndrom kan oppstå i senere cykler og er i litteraturen knyttet til akutt lungesviktsyndrom (ARDS) Lunge Lungebivirkninger, av og til alvorlige (som lungeødem, interstitiell pneumonitt og akutt lungesviktsyndrom (ARDS)) er rapportert i forbindelse med gemcitabinbehandling. Ved slike bivirkninger bør det vurderes å seponere gemcitabinbehandling. Tidlig bruk av støttetiltak kan bidra til å lindre tilstanden. Nyre Hemolytisk-uremisk syndrom Kliniske funn forenlig med hemolytisk-uremisk syndrom (HUS) er rapportert i sjeldne tilfeller (data etter markedsføring) hos pasienter som får gemcitabin (se pkt. 4.8). HUS er en potensielt livstruende lidelse. Gemcitabin skal seponeres ved første tegn på mikroangiopatisk hemolytisk anemi, som raskt fallende hemoglobin med samtidig trombocytopeni, forhøyning av serumbilirubin, serumkreatinin, blodureanitrogen eller LDH. Nyresvikten kan være irreversibel ved seponering av terapi, og dialyse kan bli nødvendig. Fertilitet I fertilitetsstudier forårsaket gemcitabin hypospermatogenese hos hannmus (se pkt. 5.3). Menn som behandles med gemcitabin frarådes derfor å forsøke å bli fedre under og inntil 6 måneder etter behandling, samt søke råd vedrørende nedfrysing av sæd før behandling, på grunn av faren for infertilitet som følge av gemcitabinterapi (se pkt. 4.6). Natrium Gemzar 200 mg inneholder 3,5 mg (< 1 mmol) natrium per hetteglass, dvs at det er praktisk talt natriumfritt. Gemzar 1000 mg inneholder 17,5 mg (< 1 mmol) natrium per hetteglass, dvs at det er praktisk talt natriumfritt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen spesifikke interaksjonsstudier er blitt utført (se pkt. 5.2). Strålebehandling Samtidig (gitt samtidig eller med 7 dagers intervall) - Toksisitet forbundet med slik multimodalterapi er avhengig av flere forskjellige faktorer, inkludert gemcitabindose, doseringsfrekvens, stråledose, om strålebehandlingen gis doseplanert eller ikke, hvilket vev som bestråles og dets volum. Prekliniske og kliniske studier har vist at gemcitabin øker strålingssensitiviteten. I en enkeltstudie hvor gemcitabin ble gitt i en dose på 1000 mg/m 2 i inntil 6 påfølgende uker samtidig med stråleterapi av thorax, til pasienter med ikkesmåcellet lungecancer, ble signifikant toksisitet i form av alvorlig og potensielt livstruende mukositt, særlig øsofagitt, og pneumonitt observert, spesielt hos pasienter som ble gitt store strålingsdoser (median behandlingsvolum 4795 cm 3 ). Senere studier tyder på at det er mulig å administrere gemcitabin ved lavere doser med samtidig stråleterapi med forutsigbar toksisitet, som en fase II-studie av ikke-småcellet lungecancer, hvor stråling av thorax med 66 Gy dosering ble administrert samtidig med gemcitabin (600 mg/m 2, fire ganger) og cisplatin (80 mg/m 2, to ganger) i 6 uker. Den optimale kombinasjonen for sikker administrering av gemcitabin og terapeutiske strålingsdoser er ikke fastslått for alle tumortyper. 5

6 Ikke samtidig (gitt med 7 dagers intervall) - Data indikerer ikke økt toksisitet når gemcitabin administreres mer enn 7 dager før eller etter strålebehandling, annet enn recall -effekt etter stråling. Data tyder på at gemcitabin kan startes etter at de akutte strålingssymptomene har opphørt eller minst en uke etter strålingen. Strålingsskader er rapportert på målvev (f. eks øsofagitt, kolitt og pneumonitt) både i forbindelse med samtidig og ikke samtidig bruk av gemcitabin. Annet Gulfebervaksine og andre levende, svekkede vaksiner anbefales ikke på grunn av faren for systemisk, mulig fatal, sykdom, spesielt hos immunsupprimerte pasienter. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av gemcitabin hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Basert på resultater fra dyrestudier og gemcitabins virkningsmekanisme, skal denne substansen ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig. Kvinner bør rådes til ikke å bli gravide under behandling med gemcitabin samt å informere sin fastlege omgående dersom dette likevel skulle skje. Amming Det er ikke kjent om gemcitabin utskilles i morsmelk, og det kan ikke utelukkes at barn som ammes påvirkes. Amming skal avbrytes under gemcitabinterapi. Fertilitet I fertilitetsstudier forårsaket gemcitabin hypospermatogenese hos hannmus (se pkt. 5.3). Menn som behandles med gemcitabin frarådes derfor å forsøke å bli fedre under og inntil 6 måneder etter behandling, samt søke råd vedrørende nedfrysing av sæd før behandling, på grunn av faren for infertilitet som følge av gemcitabinterapi. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Gemcitabin er imidlertid rapportert å forårsake lett til moderat søvnighet, spesielt i kombinasjon med alkoholinntak. Pasienter bør advares mot å kjøre og bruke maskiner inntil det er fastslått at de ikke blir søvnige. 4.8 Bivirkninger De vanligst rapporterte bivirkningene med Gemzarbehandling er kvalme med eller uten oppkast, økte levertransaminaser (AST/ALT) og alkalisk fosfatase, rapportert hos ca 60 % av pasientene, proteinuri og hematuri rapportert hos ca 50 % av pasientene, dyspné rapportert hos % av pasientene (høyest insidens hos lungecancerpasienter) og allergiske hudutslett som forekom hos ca 25 % av pasientene og var forbundet med kløe hos 10 % av pasientene. Frekvens og alvorlighetsgrad av bivirkninger påvirkes av dose, infusjonshastighet og doseringsintervall (se pkt. 4.4). Dosebegrensende bivirkninger er reduksjon i trombocytt-, leukocytt- og granulocyttall (se pkt. 4.2). Data fra kliniske studier Frekvenser er definert som: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000). Følgende tabell for bivirkninger og frekvenser er basert på data fra kliniske studier. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Organklassesystem Frekvensgruppering 6

7 Organklassesystem Sykdommer i blod og lymfatiske organer Frekvensgruppering Svært vanlige Leukopeni (Nøytropeni grad 3 = 19,3 %, grad 4 = 6 %). Beinmargshemming er vanligvis lett til moderat og påvirker granulocyttallet mest (se pkt. 4.2 og 4.4) Trombocytopeni Anemi Febril nøytropeni Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske sykdommer Svært sjeldne Trombocytose Svært sjeldne Anafylaktoid reaksjon Anoreksi Hodepine Søvnløshet Søvnighet Mindre vanlige Cerebrovaskulær sykdom Svært sjeldne Posterior reversibelt encefalopati-syndrom (se pkt 4.4.) Hjertesykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Mindre vanlige Arytmier, hovedsakelig supraventrikulære Hjertesvikt Sjeldne Hjerteinfarkt Sjeldne Kliniske tegn på perifer vaskulitt og gangren Hypotensjon Svært sjeldne Capillary leak syndrome (se pkt. 4.4) Svært vanlige Dyspné, vanligvis lett som raskt forsvinner uten behandling Hoste Rhinitt Mindre vanlige Interstitiell pneumonitt (se pkt. 4.4) Bronkospasme, vanligvis lett og forbigående, men kan kreve parenteral behandling 7

8 Organklassesystem Gastrointestinale sykdommer Frekvensgruppering Sjeldne Lungeødem Adult respiratory distress syndrome (se pkt. 4.4) Svært vanlige Oppkast Kvalme Diaré Stomatitt og ulcerasjon i munnen Forstoppelse Sykdommer i lever og galleveier Svært sjeldne Iskemisk kolitt Svært vanlige Økte levertransaminaser (ASAT og ALAT) og alkalisk fosfatase Økt bilirubin Mindre vanlige Alvorlig levertoksisitet, inkludert leversvikt og dødsfall Hud- og underhudssykdommer Sjeldne Økt gammaglutamyltransferase (GGT) Svært vanlige Allergisk hudutslett hyppig forbundet med kløe Alopeci Kløe Svetting Sjeldne Alvorlige hudreaksjoner, inkludert deskvamasjon og bulløse hudutslett Ulcerasjon Vesikkel- og sårdannelse Avskalling Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Svært sjeldne Toksisk epidermal nekrolyse Stevens-Johnson syndrom Ryggsmerter Myalgi Svært vanlige Hematuri Lett proteinuri 8

9 Organklassesystem Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Frekvensgruppering Mindre vanlig Nyresvikt (se pkt. 4.4) Hemolytisk-uremisk syndrom (se pkt. 4.4) Svært vanlige Influensalignende symptomer, de vanligste symptomene er feber, hodepine, frysninger, myalgi, asteni og anoreksi. Hoste, rhinitt, ubehag, svetting og søvnvansker er også rapportert. Ødem/perifert ødem, inkludert ansiktsødem. Ødem er vanligvis reversibelt ved seponering av behandling Feber Asteni Frysninger Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Sjeldne Reaksjoner på injeksjonsstedet, hovedsakelig lette Sjeldne Strålingstoksisitet (se pkt. 4.5). Stråleindusert hudreaksjon ( radiation recall ) Kombinasjonsbruk ved brystcancer Frekvensen av hematologisk toksisitet grad 3 og 4, spesielt nøytropeni, øker når gemcitabin brukes i kombinasjon med paklitaksel. Økningen i bivirkninger er imidlertid ikke forbundet med økt insidens av infeksjoner og blødningstilfeller. Fatigue og febril nøytropeni forekommer mer frekvent når gemcitabin brukes i kombinasjon med paklitaksel. Fatigue som ikke er forbundet med anemi, går vanligvis over etter første syklus. Bivirkninger grad 3 og 4 Paklitaksel versus gemcitabin pluss paklitaksel Antall (%) pasienter Paklitakselarm (N=259) Gemcitabin pluss Paklitakselarm (N=262) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Laboratorie Anemi 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Trombocytopeni (5,3) 1 (0,4) Nøytropeni 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Ikke-laboratorie Febril nøytropeni 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1(0,4) Fatigue 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Diaré 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Motorisk nevropati 2(0,8) 0 6(2,3) 1(0,4) Sensorisk nevropati 9(3,5) 0 14(5,3) 1(0,4) *Grad 4 nøytropeni som varte mer enn 7 dager forekom hos 12,6 % av pasientene i kombinasjonsarmen og 5,0 % av pasientene i paklitakselarmen. 9

10 Kombinasjonsbruk ved blærecancer Bivirkninger grad 3 og 4 MVAC versus gemcitabin pluss cisplatin MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubicin og cisplatin)-arm (N=196) Antall (%) pasienter Gemcitabin pluss cisplatinarm (N=200) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Laboratorie Anemi 30(16) 4(2) 47(24) 7(4) Trombocytopeni 15(8) 25(13) 57(29) 57(29) Ikke-laboratorie Kvalme og oppkast 37(19) 3(2) 44(22) 0(0) Diaré 15(8) 1(1) 6(3) 0(0) Infeksjon 19(10) 10(5) 4(2) 1(1) Stomatitt 34(18) 8(4) 2(1) 0(0) Kombinasjonsbruk ved ovarialcancer Bivirkninger grad 3 og 4 Karboplatin versus gemcitabin pluss karboplatin Antall (%) pasienter Karboplatinarm (N=174) Gemcitabin pluss karboplatinarm (N=175) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Laboratorie Anemi 10(5,7) 4(2,3) 39(22,3) 9(5,1) Nøytropeni 19(10,9) 2(1,1) 73(41,7) 50(28,6) Trombocytopeni 18(10,3) 2(1,1) 53(30,3) 8(4,6) Leukopeni 11(6,3) 1(0,6) 84(48,0) 9(5,1) Ikke-laboratorie Blødninger 0(0,0) 0(0,0) 3(1,8) (0,0) Febril nøytropeni 0(0,0) 0(0,0) 2(1,1) (0,0) Infeksjon uten nøytropeni 0(0) 0(0,0) (0,0) 1(0,6) Sensorisk nevropati var også mer frekvent i kombinasjonsarmen enn med karboplatin monoterapi Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forhold mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Det finnes ingen kjent antidot ved overdosering med gemcitabin. Doser opptil 5700 mg/m 2 er gitt som 30 minutters intravenøs infusjon annen hver uke med klinisk akseptabel toksisitet. Ved mistanke om overdosering bør pasientens blodbilde monitoreres og symptomatisk behandling gis ved behov. 10

11 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Pyrimidinanaloger, ATC-kode: L01B C05 Cytotoksisk aktivitet i cellekulturer Gemcitabin viser signifikant cytotoksisk aktivitet overfor en rekke tumorceller (i kultur) fra mus og mennesker. Virkningen er cellefasespesifikk slik at gemcitabin hovedsakelig dreper celler som gjennomgår DNA-syntese (S-fase), og under enkelte betingelser blokkerer cellesyklusen i G1/S-grensefasen. Den cytotoksiske virkningen av gemcitabin er både konsentrasjons- og tidsavhengig in vitro. Antitumoraktivitet i prekliniske modeller I dyremodeller er gemcitabins antitumoraktivitet avhengig av administeringsfrekvensen. Når gemcitabin gis daglig ses høy dødelighet hos dyr, men minimal antitumoraktivitet. Når gemcitabin gis hver tredje eller fjerde dag kan det imidlertid gis i ikke-letale doser med betydelig antitumoraktivitet mot et bredt spekter av musetumorer. Virkningsmekanisme Cellulær metabolisme og virkningsmekanisme: Gemcitabin (dfdc), som er en pyrimidinantimetabolitt, metaboliseres intracellulært av nukleosidkinaser til aktive difosfat-(dfdcdp) og trifosfat-(dfdctp) nukleosider. Gemcitabins cytotoksiske virkning skyldes hemming av DNA-syntese ved to virkningsmekanismer av dfdcdp og dfdctp. For det første hemmer dfdcdp ribonukleotidreduktase som alene er ansvarlig for å katalysere reaksjonene som genererer deoksynukleosidtrifosfater (dctp) til DNAsyntese. dfdcdps hemming av dette enzymet reduserer konsentrasjonen av deoksynukleosider generelt, og spesielt dctp. For det andre konkurrerer dfdctp med dctp om inkorporering i DNA (selvpotensering). På samme måte kan også en liten mengde gemcitabin bli inkorporert i RNA. Redusert intracellulær konsentrasjon av dctp potenserer dermed inkorporeringen av dfdctp i DNA. DNA-polymeraseepsilon er i hovedsak ikke i stand til å fjerne gemcitabin og reparere den voksende DNA-tråden. Etter gemcitabininkorporering i DNA kan et ekstra nukleotid bli tilført den voksende DNA-tråden. Etter denne tilføyelsen ser det ut til å være en fullstendig hemming av videre DNA-syntese (maskert kjedeterminering). Etter inkorporering i DNA ser gemcitabin ut til å indusere apoptose, en programmert celldødprosess. Kliniske data Blærecancer En randomisert fase III-studie med 405 pasienter med avansert eller metastaserende urotelialtransisjonelt cellekarsinom viste ingen forskjeller mellom de to behandlingsarmene, gemcitabin/cisplatin versus metotreksat/vinblastin/adriamycin/cisplatin (MVAC), med hensyn til median overlevelse (henholdsvis 12,8 og 14,8 måneder, p=0,547), tid til sykdomsprogresjon (henholdsvis 7,4 og 7,6 måneder, p=0,842) og responsgrad (henholdsvis 49,4 % og 45,7 %, p=0,512). Kombinasjonen av gemcitabin og cisplatin hadde imidlertid bedre toksisitetsprofil enn MVAC. Pankreascancer I en randomisert fase III-studie med 126 pasienter med avansert eller metastaserende pankreascancer, viste gemcitabin statistisk signifikant høyere klinisk responsgrad enn 5-fluorouracil (henholdsvis 23,8 % og 4,8 %, p=0,0022). Statistisk signifikant forlenget tid til progresjon fra 0,9 til 2,3 måneder (log-rang p< 0,0002) og statistisk signifikant forlenget median overlevelse fra 4,4 til 5,7 måneder (log-rang p< 0,0024) ble også observert hos pasienter behandlet med gemcitabin sammenlignet med pasienter behandlet med 5-fluorouracil. Ikke-småcellet lungecancer I en randomisert fase III-studie med 522 pasienter med inoperabel, lokalavansert eller metastaserende NSCLC, viste gemcitabin i kombinasjon med cisplatin statistisk signifikant høyere responsgrad enn cisplatin alene (henholdsvis 31,0 % og 12.0 %, p< 0,0001). Statistisk signifikant forlenget tid til progresjon, fra 3,7 til 5,6 måneder (log-rang p< 0,0012) og statistisk signifikant forlenget median overlevelse fra 7,6 måneder til 9,1 måneder (log-rang p< 0,004) ble observert hos pasienter behandlet med gemcitabin/cisplatin sammenlignet med pasienter behandlet med cisplatin. 11

12 I en annen randomisert fase III-studie med 135 pasienter med stadium IIIB eller IV NSCLC, viste en kombinasjon av gemcitabin og cisplatin statistisk signifikant høyere responsgrad enn en kombinasjon av cisplatin og etoposid (henholdsvis 40,6 % og 21,2 %, p=0,025). Statistisk signifikant forlenget tid til progresjon fra 4,3 til 6,9 måneder (p=0,014) ble observert hos pasienter behandlet med gemcitabin/cisplatin sammenlignet med pasienter behandlet med etoposid/cisplatin. I begge studier ble tolerabiliteten funnet å være lik i de to behandlingsarmene. Ovarialkarsinom I en randomisert fase III-studie ble 356 pasienter med avansert epitelialt ovarialkarsinom som hadde hatt residiv minst 6 måneder etter fullført platinabasert behandling, randomisert til behandling med gemcitabin og karboplatin (GCb), eller karboplatin (Cb). Statistisk signifikant forlenget tid til sykdomsprogresjon fra 5,8 til 8,6 måneder (log-rang p= 0,0038) ble observert hos pasienter behandlet med GCb sammenlignet med pasienter behandlet med Cb. Forskjell i responsgrad på 47,2 % i GCb-armen versus 30,9 % i Cb-armen (p=0,0016) og median overlevelse 18 måneder (GCb) versus 17,3 (Cb) (p=0,73) var i favør av GCb-armen. Brystcancer I en randomisert fase III-studie med 529 pasienter med inoperabel, lokalresidiverende eller metastaserende brystcancer med residiv etter (neo)adjuvant kjemoterapi, viste gemcitabin i kombinasjon med paklitaksel statistisk signifikant forlenget tid til dokumentert sykdomsprogresjon fra 3,98 til 6,14 måneder (log-rang p=0,0002) hos pasienter behandlet med gemcitabin/paklitaksel sammenlignet med pasienter behandlet med paklitaksel. Etter 377 dødsfall var totaloverlevelse 18,6 måneder versus 15,8 måneder (log-rang p=0,0489, HR 0,82) hos pasienter behandlet med gemcitabin/paklitaksel sammenlignet med pasienter behandlet med paklitaksel, og total responsgrad var henholdsvis 41,4 % og 26,2 % (p= 0,0002). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Gemcitabins farmakokinetikk er blitt undersøkt hos 353 pasienter i syv studier, 121 kvinner og 232 menn i alderen år. Av disse pasientene hadde ca 45 % ikke-småcellet lungecancer og 35 % hadde pankreascancer. De følgende farmakokinetiske parametere er fremskaffet for doser fra 500 til 2592 mg/m 2 infusert over 0,4 til 1,2 timer. Maksimal plasmakonsentrasjon (nådd innen 5 minutter etter avsluttet infusjon) var 3,2-45,5 µg/ml. Plasmakonsentrasjon av modersubstansen etter en dose på 1000 mg/m 2 /30 minutter er over 5 µg/ml i ca 30 minutter etter avsluttet infusjon, og over 0,4 µg/ml i ytterligere én time. Distribusjon Distribusjonsvolum for det sentrale kompartment var 12,4 liter/m 2 for kvinner og 17,5 liter/m 2 for menn (interindividuell variasjon var 91,9 %). Distribusjonsvolum for det perifere kompartment var 47,4 liter/m 2, ingen forskjell mellom kvinner og menn. Plasmaproteinbinding ble ansett som neglisjerbar. Halveringstid: Denne varierte fra 42 til 94 minutter avhengig av kjønn og alder. Ved det anbefalte doseringsregimet bør gemcitabins eliminasjon være nærmest komplett innen 5-11 timer etter infusjonsstart. Gemcitabin akkumuleres ikke ved en ukentlig dosering. Biotransformasjon Gemcitabin blir raskt metabolisert av cytidindeaminase i lever, nyrer, blod og andre vev. Intracellulær metabolisme gir gemcitabinmono-, di- og trifosfater (dfdcmp, dfdcdp og dfdctp), hvor dfdcdp og dfdctp regnes som aktive. Disse intracellulære metabolittene er ikke påvist i plasma eller urin. Hovedmetabolitten 2 -deoksy-2, 2 -difluorouridin (dfdu) er ikke aktiv og finnes i plasma og urin. EliminasjonSystemisk clearance var 29,2 liter/time/m 2 til 92,2 liter/time/m 2 avhengig av kjønn og alder (interindividuell variasjon var 52,2 %). Clearance for kvinner er ca 25 % lavere enn for menn. Selv om den er høy, synes clearance å avta med alderen for både menn og kvinner. Ved anbefalt gemcitabindose på 1000 mg/m 2 gitt som en 30 minutters infusjon, burde ikke lavere clearanceverdier for kvinner og menn nødvendiggjøre reduksjon av gemcitabindosen. Urinutskillelse: Mindre enn 10 % gemcitabin utskilles som uforandret legemiddel. Nyreclearance var 2-7 liter/time/m 2. 12

13 I uken etter administrasjon gjenfinnes 92 til 98 % av en gitt gemcitabindose, 99 % i urin, hovedsakelig i form av dfdu, og 1 % av dosen utskilles i fæces. dfdctp-kinetikk Denne metabolitten finnes i blodets perifere mononukleære celler og informasjonen under refererer til disse cellene. Intracellulær konsentrasjon øker proporsjonalt med gemcitabindoser på mg/m 2 /30 minutter, som gir "steady state"-konsentrasjoner på 0,4-5 µg/ml. Ved plasmakonsentrasjoner av gemcitabin over 5 µg/ml øker ikke dfdctp-nivået, noe som tyder på en metning i disse cellene. Terminal halveringstid: 0,7-12 timer. dfdu-kinetikk Maksimal plasmakonsentrasjon (3-15 minutter etter avsluttet 30 minutters infusjon, 1000 mg/m 2 ): µg/ml. Laveste plasmakonsentrasjon etter en ukentlig dosering: 0,07-1,12 g/ml, uten tilsynelatende akkumulering. Trefasisk plasmakonsentrasjons-tidskurve, gjennomsnittlig terminal halveringstid: 65 timer (33-84 timer). Dannelse av dfdu fra modersubstans: 91 %-98 %. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum i det sentrale kompartment: 18 liter/m 2 (11-22 liter/m 2 ). Gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved "steady state" (V ss ): 150 liter/m 2 ( liter/m 2 ). Vevsdistribusjon: Omfattende. Gjennomsnittlig tilsynelatende clearance: 2,5 liter/time/m 2 (1-4 liter/time/m 2 ). Urinutskillelse: Alt. Gemcitabin og paklitaksel kombinasjonsterapi Kombinasjonsterapi påvirket ikke farmakokinetikken til gemcitabin eller paklitaksel. Gemcitabin og karboplatin kombinasjonsterapi Farmakokinetikken til gemcitabin ble ikke påvirket når det ble gitt i kombinasjon med karboplatin. Nedsatt nyrefunksjon Lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (GFR 30 ml/minutt til 80 ml/minutt) har ingen konsistent, signifikant effekt på gemcitabins farmakokinetikk. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Studier med gjentatt dosering av opptil 6 måneders varighet ble utført på mus og hund. Det viktigste funnet var suppresjon av hematopoesen som var avhengig av dose og doseringsintervall og reversibel. Gemcitabin var mutagent i en mutasjonstest in vitro og en beinmargs mikronukleustest in vivo. Langtids dyrestudier for evaluering av gemcitabins karsinogene potensiale er ikke blitt utført. I fertilitetsstudier forårsaket gemcitabin hypospermatogenese hos hannmus. Det ikke vist noen effekt på fertilitet i hunner. Evaluering av dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter, f.eks. fødselsskader og andre effekter på embryo- eller fosterutvikling, forløp av drektighet eller peri- og postnatal utvikling. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Gemzar 200 mg inneholder: Mannitol (E421) Natriumacetat (E262) Saltsyre (E507) (til ph-justering) Natriumhydroksid (E524) (til ph-justering) 13

14 Gemzar 1000 mg inneholder: Mannitol (E421) Natriumacetat (E262) Saltsyre (E507) (til ph-justering) Natriumhydroksid (E524) (til ph-justering) 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt Holdbarhet Uåpnet hetteglass: 3 år. Rekonstituert oppløsning: Det er påvist kjemisk og fysisk bruksstabilitet i 24 timer ved 30 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør preparatet brukes omgående. Dersom det ikke brukes omgående er bruker ansvarlig for oppbevaringstid og - betingelser før bruk, vanligvis ikke lenger enn 24 timer ved romtemperatur, hvis ikke rekonstituering (og videre fortynning, hvis aktuelt) er utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Oppløsninger av rekonstituert gemcitabin skal ikke oppbevares i kjøleskap, da det kan oppstå utfelling. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Uåpnet hetteglass: Oppbevares ved høyst 30 o C. Oppbevaringsbetingelser for rekonstituert legemiddel, se pkt Emballasje (type og innhold) Hetteglass av type I flintglass med gummipropp, med aluminiumforsegling, kombinert med polypropylenlokk. Hver pakning inneholder 1 hetteglass. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Håndtering sikkerhetsregler for cytostatika skal følges ved tilberedning og destruksjon av infusjonsvæsken. Håndtering av infusjonsvæsken skal foretas i avtrekksskap med bruk av hansker og beskyttelsesfrakk. Hvis avtrekksskap ikke er tilgjenglig bør man komplettere med munnbind og beskyttelsesbriller. Hvis preparatet kommer i kontakt med øynene, kan dette forårsake en alvorlig irritasjon. Øynene skylles umiddelbart og grundig med vann. Hvis irritasjon vedvarer bør lege kontaktes. Får man oppløsningen på huden, skylles grundig med vann. Instruksjoner for rekonstituering (og videre fortynning, hvis det foretas) Eneste godkjente væske for rekonstituering av gemcitabin sterilt pulver er natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning (uten konserveringsmiddel). Av hensyn til oppløselighet er maksimal konsentrasjon av gemcitabin etter rekonstituering 40 mg/ml. Rekonstituering til konsentrasjoner over 40 mg/ml kan medføre ufullstendig oppløsning og bør unngås. 1. Bruk aseptisk teknikk ved rekonstituering og eventuell videre fortynning av gemcitabin til intravenøs infusjon. 2. Ved rekonstituering tilsettes 5 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, uten konserveringsmiddel, til 200 mg hetteglass og 25 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) 14

15 injeksjonsvæske, oppløsning, uten konserveringsmiddel, til 1000 mg hetteglass. Totalvolum etter rekonstituering er henholdsvis 5,26 ml (200 mg hetteglass) og 26,3 ml (1000 mg hetteglass). Dette gir en gemcitabinkonsentrasjon på 38 mg/ml, som inkluderer fortrengningsvolumet av lyofilisert pulver. Omrystes for oppløsning. Videre fortynning kan foretas med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, uten konserveringsmiddel. Rekonstituert oppløsning er klar, fargeløs til svakt stråfarget. 3. Parenterale legemidler skal inspiseres visuelt for partikler og misfarging før administrasjon. Hvis partikler oppdages, skal det ikke administreres. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Eli Lilly Norge A.S Innspurten Oslo 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER(NUMRE) 200 mg: mg: 09/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO