PREPARATOMTALE. Gemcitabin Actavis 40 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Gemcitabin Actavis 40 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 40 mg gemcitabin (som gemcitabinhydroklorid). Hvert 5 ml hetteglass inneholder 200 mg gemcitabin (som gemcitabinhydroklorid). Hvert 25 ml hetteglass inneholder 1 g gemcitabin (som gemcitabinhydroklorid). Hvert 50 ml hetteglass inneholder 2 g gemcitabin (som gemcitabinhydroklorid). Hjelpestoffer med kjent effekt: 3,95 mg/ml natrium og 395 mg/ml vannfri etanol. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning. Klar, fargeløs eller lys gul oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Gemcitabin er indisert ved behandling av lokalavansert eller metastaserende blærecancer i kombinasjon med cisplatin. Gemcitabin er indisert ved behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende adenokarsinom i pankreas. Gemcitabin i kombinasjon med cisplatin er indisert som førstelinjebehandling ved lokalavansert eller metastaserende ikke små-cellet lungecancer (NSCLC). Gemcitabin i monoterapi kan vurderes hos eldre pasienter eller hos pasienter med performance status 2. Gemcitabin er indisert ved behandling av lokalavansert eller metastaserende epitelial ovarialcancer i kombinasjon med karboplatin hos pasienter med residiverende sykdom etter en residivfri periode på minst 6 måneder etter platinabasert førstelinjebehandling. I kombinasjon med paklitaksel er gemcitabin indisert ved behandling av lokalavansert eller metastaserende brystcancer hos pasienter med residiverende sykdom etter adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi. Tidligere kjemoterapi skal inkludere et antracyklin dersom ikke dette er kontraindisert. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte 1

2 Behandling med gemcitabin skal kun igangsettes av lege med betydelig erfaring i cytostatikabehandling. Dosering Blærecancer Kombinasjonsbruk Anbefalt dose gemcitabin er 1000 mg/m 2 kroppsoverflate gitt som intravenøs infusjon over 30 minutter. Doseringen gjentas dag 1, dag 8 og dag 15 i hver 28-dagers behandlingssyklus i kombinasjon med cisplatin. På dag 1 eller dag 2 i hver behandlingssyklus gis anbefalt dose cisplatin på 70 mg/m 2 kroppsoverflate. Deretter gjentas denne 4-ukers behandlingssyklusen. Reduksjon av dosen, enten under pågående behandlingssyklus eller ved neste behandlingssyklus, baseres på pasientens individuelle toksiske reaksjon. Pancreascancer Anbefalt dose gemcitabin er 1000 mg/m 2 kroppsoverflate gitt som intravenøs infusjon over 30 minutter. Behandlingen gis én gang i uken i opptil 7 uker, etterfulgt av én uke uten behandling. I påfølgende sykluser gis gemcitabin én gang i uken i 3 uker, etterfulgt av en ukes opphold. Reduksjon av dosen, enten under pågående behandlingssyklus eller ved neste behandlingssyklus, baseres på pasientens individuelle toksiske reaksjon. Ikke små-cellet lungecancer Monoterapi Anbefalt dose gemcitabin er 1000 mg/m 2 kroppsoverflate gitt som intravenøs infusjon over 30 minutter. Behandlingen gis én gang i uken i opptil 3 uker, etterfulgt av én uke uten behandling. Deretter gjentas denne 4-ukers behandlingssyklusen. Reduksjon av dosen, enten under pågående behandlingssyklus eller ved neste behandlingssyklus, baseres på pasientens individuelle toksiske reaksjon. Kombinasjonsbruk Anbefalt dose gemcitabin er 1250 mg/m² kroppsoverflate gitt som 30 minutters intravenøs infusjon på dag 1 og dag 8 under behandlingssyklusen (21 dager). Reduksjon av dosen, enten under pågående behandlingssyklus eller ved neste behandlingssyklus, baseres på pasientens individuelle toksiske reaksjon. Cisplatin har vært gitt i doser mellom mg/m 2 en gang hver 3. uke. Brystcancer Kombinasjonsbruk Kombinasjonen av gemcitabin og paklitaksel anbefales administrert på følgende måte: Anbefalt dose av paklitaksel er 175 mg/m 2 som intravenøs infusjon over cirka 3 timer på dag 1, etterfulgt av gemcitabin (1250 mg/m 2 ) gitt som en intravenøs infusjon over 30 minutter på dag 1 og dag 8 i hver 21-dagers behandlingssyklus. Reduksjon av dosen, enten under pågående behandlingssyklus eller ved neste behandlingssyklus, baseres på pasientens individuelle toksiske reaksjon. Pasientene bør ha totalt antall granulocytter på minimum 1500 (x 10 6 /l) før kombinasjonsbehandlingen med gemcitabin og paklitaksel igangsettes. Ovarialcancer Kombinasjonsbruk Kombinasjonen av gemcitabin og karboplatin anbefales administrert på følgende måte: 1000 mg/m 2 gemcitabin gitt som intravenøs infusjon i løpet av 30 minutter på dag 1 og dag 8 i hver 21-dagers behandlingssyklus. Etter gemcitabin gis karboplatin på dag 1 inntil AUC på 4 mg/ml oppnås. Reduksjon av dosen, enten under pågående behandlingssyklus eller ved neste behandlingssyklus, baseres på pasientens individuelle toksiske reaksjon. 2

3 Monitorering av toksisitet og dosejusteringer som følge av toksisitet Dosejustering som følge av ikke-hematologisk toksisitet Det bør utføres regelmessige kliniske undersøkelser og kontroll av nyre- og leverfunksjon for å avdekke eventuell ikke-hematologisk toksisitet. Gemcitabin Actavis innholder 395 mg etanol per ml konsentrat. Dette bør tas hensyn til hos høyrisikogrupper som pasienter med leversykdom eller epilepsi (se også pkt. 4.4) Reduksjon av dosen, enten under pågående behandlingssyklus eller ved neste behandlingssyklus, baseres på pasientens individuelle toksiske reaksjon. Generelt sett bør behandlingen med gemcitabin avbrytes eller reduseres ved alvorlig (grad 3 eller 4) ikke-hematologisk toksisitet, med unntak av kvalme/oppkast. Dette avhenger av den behandlende leges vurderinger. Dosen bør seponeres til behandlende lege mener at toksisiteten er gått tilbake. Når det gjelder dosejusteringer ved kombinasjonsbehandling med cisplatin, karboplatin og paklitaksel, henvises det til de relevante preparatomtalene. Dosejustering som følge av hematologisk toksisitet Før en behandlingssyklus Ved alle indikasjoner skal antall blodplater og granulocytter måles før hver dose gis. Pasienten skal ha et totalt antall granulocytter på minst 1500 (x 10 6 /l) og antall trombocytter på (x 10 6 /l) før behandlingssyklusen innledes. Under en behandlingssyklus Doseendring av gemcitabin under en behandlingssyklus skal utføres etter følgende tabell: Doseendring av gemcitabin under en behandlingssyklus ved blærecancer, ikke-småcellet lungecancer og pankreascancer, gitt i monoterapi eller i kombinasjon med cisplatin Totalt antall granulocytter (x 10 6 /l) Antall trombocytter (x 10 6 /l) Prosentandel av standard gemcitabindose (%) > 1000 og > eller <500 eller < Behandlingen avbrytes* *Ved avbrudd i behandlingen vil den ikke starte opp igjen under en behandlingssyklus før det totale antallet granulocytter har nådd minst 500 (x 10 6 /l) og antall trombocytter er oppe i (x 10 6 /l). Doseendring av gemcitabin under en behandlingssyklus for brystcancer, gitt i kombinasjon med paklitaksel Totalt antall granulocytter (x 10 6 /l) Antall trombocytter (x 10 6 /l) Prosentandel av standard gemcitabindose (%) > 1200 og > <1200 eller <1000 og <700 eller < Behandlingen avbrytes* *Ved avbrudd i behandlingen startes den ikke opp igjen under en behandlingssyklus. Behandlingen vil starte på dag 1 av neste behandlingssyklus når det totale antallet granulocytter har nådd minst (x 10 6 /l) og antall trombocytter er oppe i (x 10 6 /l). 3

4 Doseendring av gemcitabin under en behandlingssyklus for ovarialcancer, gitt i kombinasjon med karboplatin Totalt antall granulocytter (x 10 6 /l) Antall trombocytter (x 10 6 /l) Prosentandel av standard gemcitabindose (%) > 1500 og eller < 1000 eller < Behandlingen avbrytes* *Ved avbrudd i behandlingen startes den ikke opp igjen under en behandlingssyklus. Behandlingen vil starte på dag 1 av neste behandlingssyklus når det totale antallet granulocytter har nådd minst 1500 (x 10 6 /l) og antall trombocytter er oppe i (x 10 6 /l). Doseendring som følge av hematologisk toksisitet i etterfølgende behandlingssykluser, ved alle indikasjoner: Gemcitabindosen skal reduseres til 75 % av den opprinnelige dosen ved første behandlingssyklus ved følgende hematologiske toksisitet: ANC < 500 x 10 6 /l i mer enn 5 dager ANC < 100 x 10 6 /l i mer enn 3 dager Nøytropeni med feber Trombocytter < x 10 6 /l Forskyving av behandlingssyklus på mer enn en uke på grunn av toksisitet Spesielle pasientgrupper Pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon Gemcitabin skal brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon, da det ikke foreligger tilstrekkelig med data fra kliniske studier til å gi klare doseanbefalinger til disse pasientgruppene (se pkt og 5.2.). Eldre (> 65 år) Gemcitabin tolereres godt hos pasienter over 65 år. Det foreligger ikke funn som krever doseendringer, ut over de som gjelder for alle pasienter (se pkt. 5.2). Barn (< 18 år) Gemcitabin er ikke anbefalt brukt hos barn under 18 år, da det ikke foreligger tilstrekkelige data om sikkerhet og effekt. Administrasjonsmåte Forholdsregler før håndtering eller administrering av dette legemidlet For ytterligere informasjon, vennligst se punkt 6.6. Gemcitabin tolereres vanligvis godt og kan administreres ambulant. Ved ekstravasasjon skal infusjonen avbrytes og fortsettes i en annen vene. Pasienten skal følges nøye etter behandlingen. For instruksjoner vedrørende fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Amming (se pkt. 4.6). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Forlengelse av infusjonstiden og hyppigere doseringsintervall har vist seg å medføre økt toksisitet. 4

5 Hematologisk toksisitet Gemcitabin kan føre til benmargssuppresjon i form av leukopeni, trombocytopeni og anemi. Før behandling med gemcitabin skal antall trombocytter, leukocytter og granulocytter måles. Avbrudd i behandlingen eller endring av dosen skal vurderes når det oppstår legemiddelindusert benmargsdepresjon (se pkt. 4.2). Myelosuppresjon er imidlertid kortvarig, og medfører vanligvis ikke noen dosereduksjon eller avbrudd i behandlingen. Det perifere blodbildet kan fortsette å forverres etter seponering av gemcitabin. Hos pasienter med nedsatt benmargsfunksjon må spesiell forsiktighet utvises når behandling innledes. I likhet med annen cytostatikabehandling må risikoen for akkumulert benmargssuppresjon tas hensyn til når behandling med gemcitabin skjer i kombinasjon med annen kjemoterapi. Nedsatt lever- og nyrefunksjon Administrasjon av gemcitabin til pasienter med levermetastaser eller en allerede eksisterende sykehistorie med hepatitt, alkoholisme eller levercirrhose, kan medføre en forverring av den underliggende nedsatte leverfunksjon. Laboratorieprøver av nyre- og leverfunksjon (inkludert virologiske parametere) skal tas regelmessig. Gemcitabin skal brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon, da det ikke foreligger tilstrekkelig med data fra kliniske studier til å gi klare doseanbefalinger til disse pasientgruppene (se pkt. 4,2). Samtidig strålebehandling Samtidig strålebehandling (samtidig eller 7 dagers intervall): Det har vært rapportert om toksisitet (se pkt. 4.5 for detaljer og anbefalinger). Levende vaksiner Gulfebervaksine og levende, svekkede vaksiner anbefales ikke til pasienter som behandles med gemcitabin (se pkt. 4.5). Posterior reversibelt encefalopati syndrom Tilfeller av posterior reversibelt encefalopati syndrom (PRES) med potensielt alvorlige konsekvenser er rapportert hos pasienter som får gemcitabin som eneste preparat eller i kombinasjon med andre cytostatika. Akutt hypertensjon og anfall ble rapportert hos de fleste gemcitabinpasienter som opplever PRES, men andre symptomer som hodepine, slapphet, forvirring og blindhet kan også være tilstede. Diagnosen er optimalt bekreftet av magnetresonanstomografi (MR). PRES var vanligvis reversibelt med egnede støttetiltak. Gemcitabin bør seponeres permanent og støttetiltak iverksettes, blant annet blodtrykkskontroll og anti-anfall terapi, hvis PRES utvikler seg mens behandling pågår. Kardiovaskulære tilstander Som følge av risikoen for hjerte- og/eller karlidelser ved gemcitabin må det utvises spesiell forsiktighet hos pasienter med kardiovaskulære hendelser i anamnesen. Kapillærlekkasjesyndrom Kapillærlekkasjesyndrom er rapportert hos pasienter som har fått gemcitabin som eneste preparat eller i kombinasjon med andre cytostatika (se pkt. 4.8). Tilstanden lar seg vanligvis behandle ved tidlig påvisning og relevant behandling, men dødsfall er rapportert. Tilstanden omfatter systemisk, kapillær hyperpermeabilitet der væske og proteiner fra intravaskulære rom lekker inn til interstitium. Kliniske tegn omfatter generalisert ødem, vektøkning, hypoalbuminemi, alvorlig hypotensjon, akutt nyresvikt og lungeødem. Behandling med gemcitabin skal avsluttes og støttende behandling startes dersom kapillærlekkasjesyndrom utvikler seg under behandlingen. Kapillærlekkasjesyndrom kan forekomme i senere sykluser, og har i litteraturen vært forbundet med akutt lungesviktsyndrom (ARDS). Lunge Lungepåvirkninger, også alvorlige (for eksempel lungeødem, interstitiell pneumonitt, adult respiratory distress syndrome (ARDS)) er rapportert ved behandling med gemcitabin. Ved slike bivirkninger skal 5

6 behandlingen med gemcitabin vurderes avsluttet. Tidlig igangsetting av støtteterapi kan bedre situasjonen. Nyre Hemolytisk uremisk syndrom Det er rapportert om kliniske funn som tyder på hemolytisk uremisk syndrom (HUS) i sjeldne tilfeller data etter markedsføring) hos pasienter som fikk gemcitabin (se pkt. 4.8). HUS er en potensielt livstruende lidelse. Behandlingen skal avbrytes ved første tegn på mikroangiopatisk hemolytisk anemi, som for eksempel fallende hemoglobin med samtidig trombocytopeni, forhøyning av serum bilirubin, serum kreatinin, blodureanitrogen eller LDH. Nyresvikten kan være irreversibel selv ved avslutning av behandlingen, og dialyse kan bli nødvendig. Fertilitet I fertilitetsstudier medførte gemcitabin hypospermatogenese hos hannmus (se pkt. 5.3). Derfor anbefales menn som behandles med gemcitabin, ikke å gjøre en kvinne gravid under og opptil 6 måneder etter behandlingen. På grunn av muligheten for infertilitet etter behandling med gemcitabin, bør det før behandling søkes veiledning om konservering av sæd (se pkt. 4.6). Natrium Gemcitabin Actavis inneholder 3,95 mg natrium (<1 mmol) per 1 ml konsentrat. Dette må tas med i betraktningen hos pasienter som går på en natriumredusert kost. Etanol Gemcitabin Actavis inneholder 395 mg etanol per ml konsentrat. Dette kan føre til alkoholrelaterte bivirkninger hvis den ikke blir fortynnet riktig. Instruksjoner vedrørende fortynning av produktet bør følges nøye (se pkt 6.6). Dette kan også være skadelig for pasienter som lider av alkoholisme og bør også tas hensyn til hos høyrisikogrupper som pasienter med leversykdom eller epilepsi. Det bør tas hensyn til mulige effekter på sentralnervesystemet og andre effekter. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ikke utført noen interaksjonsstudier (se pkt. 5.2). Strålebehandling Strålebehandling (samtidig eller 7 dagers intervall): Toksisiteten forbundet med slik multimodalterapi er avhengig av flere forskjellige faktorer, inkludert gemcitabindose, doseringsfrekvens, stråledose, om strålebehandlingen gis doseplanert eller ikke, hvilket vev som bestråles og målvolum. Prekliniske og kliniske studier har vist at gemcitabin øker strålingssensitiviteten. I en klinisk studie av pasienter med ikke små-cellet lungecancer, hvor gemcitabin 1000 mg/m 2 i opptil 6 påfølgende uker ble gitt i kombinasjon med stråleterapi av toraks, forårsaket det alvorlige toksiske symptomer, som alvorlig og potensielt livstruende mukositt, særlig øsofagitt og pneumonitt. Spesielt utsatt var de pasienter som ble gitt store strålingsdoser (median behandlingsvolum 4795 cm 3 ). Senere studier (for eksempel en fase II-studie på ikke-småcellet lungecancer) kan tyde på at det er mulig å administrere gemcitabin ved lavere doser med samtidig stråleterapi med forutsigbar toksisitet. Stråling av toraks med 66 Gy dosering ble administrert med gemcitabin (600 mg/m 2 x 4) og cisplatin (80 mg/m 2 x 2) i 6 uker. Den optimale kombinasjonen for sikker administrering av gemcitabin og stråling er ikke fastslått for alle tumortyper. Ikke samtidig strålebehandling (administrert > 7 dagers intervall): Data indikerer ikke at det foreligger noen økt toksisitet når gemcitabin administreres mer enn 7 dager før eller etter strålebehandling, annet enn recall -effekt etter stråling. Tilgjengelige data tyder på at gemcitabin kan startes etter at de akutte strålingssymptomene er opphørt eller minst en uke etter strålingen. Strålingsskader er rapportert på målvev (f.eks øsofagitt, kolitt og pneumonitt) både i forbindelse med samtidig og ikke samtidig bruk av gemcitabin. 6

7 Annet Samtidig bruk av gulfebervaksine eller andre levende, svekkede vaksiner anbefales ikke på grunn av risikoen for systemisk, potensielt livstruende sykdom, særlig hos immunsupprimerte personer. Mengden alkohol i dette legemidlet kan påvirke effekten av andre legemidler. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke adekvate data om bruk av gemcitabin hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Basert på resultater fra dyrestudier og virkningsmekanismen til gemcitabin bør ikke dette preparatet brukes under graviditet, særlig i første trimester, med mindre det er helt nødvendig. Kvinner bør rådes til å ikke bli gravide under behandling med gemcitabin. Hvis de skulle bli det, må de varsle behandlende lege umiddelbart. Amming Det er ukjent om gemcitabin skilles ut i morsmelk, og skadelige effekter på det diende barnet kan ikke utelukkes. Amming skal avbrytes under behandling med gemcitabin. Fertilitet I fertilitetsstudier medførte gemcitabin hypospermatogenese hos hannmus (se pkt. 5.3). Derfor anbefales menn som behandles med gemcitabin, ikke å gjøre en kvinne gravid under og opptil 6 måneder etter behandlingen. På grunn av muligheten for infertilitet etter behandling med gemcitabin bør det før behandling søkes veiledning om konservering av sæd. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Mengden alkohol i dette legemidlet kan redusere evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Det er ikke utført studier på påvirkningen av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Gemcitabin kan imidlertid medføre lett til moderat tretthet. Dette er spesielt tilfelle i kombinasjon med alkoholinntak. Pasienter må advares mot å kjøre bil eller bruke maskiner inntil det er fastslått om de rammes av slik tretthet under behandling. 4.8 Bivirkninger De vanligste bivirkningene av gemcitabin er: kvalme, med eller uten brekninger, og økning av levertransaminaser (ASAT, ALAT) og alkalisk fosfatase, rapportert hos omtrent 60 % av pasientene; proteinuri og hematuri rapportert hos omtrent 50 % av pasientene; dyspné rapportert hos % av pasientene (høyest forekomst ved lungecancer); allergiske hudutslett forekommer hos omtrent 25 % av pasientene, og assosiert med kløe hos 10 % av pasientene. Frekvensen og alvorlighetsgraden av bivirkningene påvirkes av dose, infusjonshastighet og doseringsintervall (se punkt 4.4). Dosebegrensende bivirkninger er trombocytopeni, leukopeni og granulocytopeni (se punkt 4.2). Data fra kliniske utprøvinger Hyppighet er definert slik: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1 000 til < 1/100) og sjeldne ( 1/ til <1/1 000), svært sjeldne (<1/10 000). Bivirkningsfrekvensene angitt i tabellen nedenfor baserer seg på kliniske forsøk. Innenfor hver frekvenskategori er bivirkningene listet opp etter fallende alvorlighetsgrad. Organklassesystem Sykdommer i blod og lymfatiske organer Frekvenskategori Svært vanlige Leukopeni (Nøytropeni grad 3 = 19,3 %; Grad 4 = 6 %). 7

8 Organklassesystem Frekvenskategori Benmargssuppresjon er vanligvis mild til moderat og påvirker mest antallet granulocytter (se punkt 4.2 og 4.4). Trombocytopeni Anemi Nøytropeni med feber Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske sykdommer Svært sjeldne Trombocytose Svært sjeldne Anafylaktoid reaksjon Anoreksi Hodepine Søvnløshet Somnolens Mindre vanlige Cerebrovaskulær hendelse Hjertesykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Svært sjeldne Posterior reversibelt encefalopati syndrom (se pkt. 4.4) Mindre vanlige Arytmier, fortrinnsvis supraventrikulære Hjertesvikt Sjeldne Hjerteinfarkt Sjeldne Kliniske symptomer på perifer vaskulitt og ganggren Hypotensjon Svært sjeldne Kapillærlekkasjesyndrom (se pkt. 4.4) Svært vanlige Dyspné (vanligvis mild, forsvinner oftest raskt og uten behandling) Hoste Rhinitt Mindre vanlige Interstitiell pneumonitt (se pkt. 4.4) Bronkospasme vanligvis mild og forbigående, men kan kreve parenteral behandling Sjeldne Lungeødem Adult respiratory distress syndrome (se pkt. 4.4) 8

9 Organklassesystem Gastrointestinale sykdommer Frekvenskategori Svært vanlige Oppkast Kvalme Diaré Stomatitt, ulcerasjon av munnslimhinnen Forstoppelse Sykdommer i lever og galleveier Svært sjeldne Iskemisk kolitt Svært vanlige Økning av levertransaminaser (ASAT, ALAT) og alkalisk fosfatase Økning av bilirubinnivåer Mindre vanlige Alvorlig hepatotoksistet, inkludert leversvikt og død Hud- og underhudssykdommer Sjeldne Økning av gammaglutamyltransfer Svært vanlige Allergiske hudreaksjoner vanligvis forbundet med pruritus Alopesi Kløe Svetting Sjeldne Alvorlige hudreaksjoner, inkludert deskvamasjon og bulløse hudutslett Ulcerasjon Vesikkel- og sårdannelse Flassing Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Svært sjeldne Toksisk epidermal nekrolyse Steven-Johnson syndrom Ryggsmerter Myalgi Svært vanlige Hematuri Mild proteinuri Mindre vanlige Nyresvikt (se pkt. 4.4) Hemolytisk uremisk syndrom (se pkt. 4.4) 9

10 Organklassesystem Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Frekvenskategori Svært vanlige influensaliknende symptomer (de vanligste symptomene er feber, hodepine, frysninger, myalgi, asteni, og anoreksi). Hoste, rhinitt, uvelhet, svetting og søvnproblemer er også rapportert. Ødem/perifert ødem, inkludert ødem i ansiktet. Ødemer er vanligvis reversible etter at behandlingen avbrytes. Feber Asteni Frysninger Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Sjeldne Reaksjoner på administrasjonsstedet (vanligvis milde) Sjeldne Toksisitet etter stråling (se pkt. 4,5). Recall -effekt etter stråling Kombinasjonsbehandling ved brystcancer Frekvensen av grad 3 og 4 hematologisk toksisitet, særlig nøytropeni, øker når gemcitabin gis i kombinasjon med paklitaksel. Denne økningen i bivirkninger er imidlertid ikke assosiert med en økt forekomst av infeksjoner eller blødninger. Tretthet og nøytropeni med feber forekommer oftere når gemcitabin brukes i kombinasjon med paklitaksel. Tretthet som ikke er assosiert med anemi, går vanligvis tilbake etter den første syklusen. 10

11 Bivirkninger grad 3 og 4 Paklitaksel versus gemcitabin pluss paklitaksel Antall (%) pasienter Paklitaksel-arm (N=259) Gemcitabin pluss Paklitakselarm (N=262) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Laboratoriske Anemi 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Trombocytopeni (5.3) 1 (0.4) Nøytropeni 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Ikke-laboratoriske Nøytropeni med feber 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1(0,4) Utmattelse 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Diaré 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Motorisk nevropati 2(0,8) 0 6(2,3) 1(0,4) Sensorisk nevropati 9(3,5) 0 14(5,3) 1(0,4) * Grad 4 nøytropeni som varte i mer enn 7 dager, forekom hos 12,6 % av pasientene i kombinasjonsarmen og 5,0 % av pasientene i paklitaksel-armen. Kombinasjonsbehandling ved blærecancer Bivirkninger grad 3 og 4 MVAC versus Gemcitabin pluss cisplatin MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubicin og cisplatin)-arm (N=196) Antall (%) pasienter Gemcitabin pluss cisplatin-arm (N=200) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Laboratorisk Anemi 30(16) 4(2) 47(24) 7(4) Trombocytopeni 15(8) 25(13) 57(29) 57(29) Ikke-laboratorisk Kvalme og oppkast 37(19) 3(2) 44(22) 0(0) Diaré 15(8) 1(1) 6(3) 0(0) Infeksjon 19(10) 10(5) 4(2) 1(1) Stomatitt 34(18) 8(4) 2(1) 0(0) 11

12 Kombinasjonsbehandling ved ovarialcancer Bivirkninger grad 3 og 4 Karboplatin versus Gemcitabin pluss karboplatin Antall (%) pasienter Karboplatin-arm (N=174) Gemcitabin pluss karboplatin-arm (N=175) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Laboratorisk Anemi 10(5,7) 4(2,3) 39(22,3) 9(5,1) Nøytropeni 19(10,9) 2(1,1) 73(41,7) 50(28,6) Trombocytopeni 18(10,3) 2(1,1) 53(30,3) 8(4,6) Leukopeni 11(6,3) 1(0,6) 84(48,0) 9(5,1) Ikke-laboratorisk Hemoragi 0(0,0) 0(0,0) 3(1,8) (0,0) Nøytropeni med feber 0(0,0) 0(0,0) 2(1,1) (0,0) Infeksjon uten nøytropeni 0(0) 0(0,0) (0,0) 1(0,6) Sensorisk nevropati forekom også oftere i kombinasjonsarmen enn med karboplatin monoterapi. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Det finnes ingen kjent antidot ved overdosering med gemcitabin. Enkeltdoser opptil 5700 mg/m 2 er gitt intravenøst over 30 minutter annenhver uke med klinisk akseptabel toksisitet. Ved mistanke om overdosering bør pasientens blodbilde monitoreres og adekvat behandling gis ved behov. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: pyrimidinanaloger, ATC-kode: L01BC05 Virkningsmekanisme Cellulær metabolisme og virkningsmekanisme: Gemcitabin (dfdc), som er en pyrimidinantimetabolitt, metaboliseres intracellulært av nukleosidkinaser til de aktive difosfat- (dfdcdp) og trifosfat-(dfdctp) nukleosider. Gemcitabins cytotoksiske virkning skyldes hemming av DNA-syntesen ved to virkemåter. For det første hemmer dfdcdp ribonukleotidreduktase som alene er ansvarlig for å katalysere reaksjonene som genererer deoxynukleosidtrifosfater (dctp) til DNAsyntese. Hemming av dette enzymet reduserer konsentrasjonen av deoxynukleosider generelt, og spesielt dctp. For det andre konkurrerer dfdctp med dctp om inkorporering i DNA (selvpotensiering). På samme måte kan også en liten mengde gemcitabin bli inkorporert i RNA. Reduksjonen av den intracellulære konsentrasjonen av dctp potenserer dermed inkorporeringen av dfdctp i DNA. DNApolymeraseepsilon er i hovedsak ikke i stand til å fjerne gemcitabin og reparere den voksende DNAtråden. Etter gemcitabin-inkorporering i DNA kan et ekstra nukleotid bli tilført den voksende DNAtråden. Etter dette tillegget ser det ut til å være en fullstendig hemming av DNA-syntesen (maskert 12

13 kjedeterminering). Etter inkorporering i DNA ser gemcitabin ut til å indusere apoptose, en programmert cellulær dødsprosess. Farmakodynamiske virkninger Cytotoksisk aktivitet i cellekulturer Gemcitabin viser signifikant cytotoksisk aktivitet overfor en rekke tumorceller fra mus og mennesker. Virkningen er cellefasespesifikk, og påvirkningen er størst på celler som gjennomgår DNA-syntese (Sfase). Under enkelte betingelser blokkerer gemcitabin cellesyklusen på grensen mellom G1/S-fasen. Den cytotoksiske virkningen av gemcitabin er både konsentrasjons- og tidsavhengig in vitro. Antitumoraktivitet i prekliniske modeller: I dyremodeller er gemcitabins antitumoraktivitet avhengig av administreringsfrekvensen. Når gemcitabin gis daglig, fører det til høy dødelighet hos dyr, men minimal antitumoraktivitet. Ved administrasjon hver tredje eller fjerde dag kan imidlertid gemcitabin gis i ikke-letale doser som viser utmerket antitumoraktivitet mot et bredt spekter av musetumorer. Kliniske effekt og sikkerhet Blærecancer En randomisert fase III-studie på 405 pasienter med avansert eller metastaserende urotelialt karsinom viste ingen forskjell mellom de to behandlingsgruppene, gemcitabin/cisplatin versus metotreksat/vinblastin/adriamycin/cisplatin (MVAC), når det gjaldt median overlevelse (hhv. 12,8 og 14,8 måneder, p=0,547), varighet til sykdomsprogresjon (hhv. 7,4 og 7,6 måneder, p=0,842) og responsrate (hhv. 49,4 % og 45,7 %, p=0,512). Men kombinasjonen av gemcitabin og cisplatin hadde en bedre toksisitetsprofil enn MVAC. Pancreascancer I en randomisert fase III-studie på 126 pasienter med avansert eller metastaserende pancreascancer fremviste gemcitabin en statistisk significant høyere klinisk responsrate enn 5-fluorouracil (hhv. 23,8 % og 4,8 %, p=0,0022). Det ble også observert en statistisk signifikant forlengelse av varighet til sykdomsprogresjon fra 0,9 til 2,3 måneder (log-rank p<0,0002) og en statistisk signifikant forlengelse av median overlevelse fra 4,4 til 5,7 måneder (log-rank p<0,0024) hos pasienter som ble behandlet med gemcitabin sammenlignet med pasienter som fikk 5-fluorouracil. Ikke små-cellet lungecancer I en randomisert fase III-studie på 522 pasienter med inoperabel lokalavansert eller metastaserende NSCLC fremviste gemcitabin i kombinasjon med cisplatin en statistisk signifikant høyere responsrate enn cisplatin alene (hhv. 31,0 % og 12,0 %, p<0,0001). Det ble også observert en statistisk signifikant forlengelse av varighet til sykdomsprogresjon fra 3,7 til 5,6 måneder (log-rank p<0,0012) og en statistisk signifikant forlengelse av median overlevelse fra 7,6 til 9,1 måneder (log-rank p<0,004) hos pasienter som ble behandlet med gemcitabin/cisplatin sammenlignet med pasienter som fikk cisplatin. I en annen randomisert fase III-studie på 135 pasienter med grad IIIB eller IV NSCLC fremviste en kombinasjon av gemcitabin og cisplatin en statistisk signifikant høyere responsrate enn en kombinasjon av cisplatin og etoposid (hhv. 40,6 % og 21,2 %, p=0.025). Det ble observert en statistisk significant forlenget varighet frem til sykdomsprogresjon, fra 4,3 til 6,9 måneder (p=0,014) hos pasienter som ble behandlet med gemcitabin/cisplatin sammenlignet med pasienter som ble behandlet med etoposid/cisplatin. I begge studiene var tolerabiliteten sammenlignbar i de to behandlingsgruppene. Ovarialkarsinom I en randomisert fase III-studie ble 356 pasienter med avansert epitelialt ovarialkarsinom som opplevde residiverende sykdom minst 6 måneder etter platinabasert behandling, randomisert til behandling med gemcitabin og karboplatin (GCb) eller karboplatin (Cb). Det ble observert en statistisk significant varighet til sykdomsprogresjon, fra 5,8 til 8,6 måneder (log-rank p= 0,0038) hos pasientene som fikk GCb sammenlignet med pasienter behandlet med Cb. Det var en forskjell i responsrate på 47,2 % i GCb-armen versus 30,9 % i Cb-armen (p=0,0016) og median overlevelse på 18 måneder (GCb) versus 17,3 (Cb) (p=0,73) til fordel for GCb-armen. 13

14 Brystcancer I en randomisert fase III studie av 529 pasienter med inoperabel lokal residiverende eller metastaserende brystcancer med residiverende sykdom etter (neo)adjuvant kjemoterapi, fremviste gemcitabin i kombinasjon med paklitaxel en statistisk signifikant forlenget sykdomsprogresjon fra 3,98 til 6,14 måneder (log-rank p=0,0002) hos pasienter som ble behandlet med gemcitabin/paklitaxel sammenlignet med pasienter behandlet med paklitaxel. Etter 377 døde var den totale overlevelsestiden 18,6 måneder versus 15,8 måneder (log rank p=0,0489, HR 0,82) hos pasienter som ble behandlet med gemcitabin/paklitaxel sammenlignet med pasienter som ble behandlet med paklitaxel og den totale responsraten var henholdsvis 41,4 % og 26,2 % (p= 0,0002). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Gemcitabins farmakokinetikk er blitt undersøkt hos 353 pasienter i 7 studier; 121 kvinner og 232 menn i alderen år. Av disse pasientene hadde ca. 45 % ikke-småcellet lungecancer og 35 % hadde pankreascancer. De følgende farmakokinetiske parametere er fremskaffet for doser fra mg/m 2 infusert over 0,4 til 1,2 timer. Absorpsjon Maksimal plasmakonsentrasjon ble nådd innen 5 minutter etter avslutning av infusjonen, og var 3,2-45,5 µg/ml. Virkestoffets plasmakonsentrasjon etter en dose på 1000 mg/m 2 i løpet av 30 minutter er høyere enn 5 µg/ml i ca. 30 minutter etter avsluttet infusjon, og høyere enn 0,4 µg/ml i ytterligere en time. Distribusjon Distribusjonsvolum (det sentrale volum): 12,4 l/m 2 for kvinner og 17,5 l/m 2 for menn (den interindividuelle variasjon var 91,9 %). Distribusjonsvolum (det perifere volum): 47,4 l/m 2. Det er ingen forskjell mellom kvinner og menn. Plasmaproteinbinding: neglisjerbar. Halveringstid: Den varierte fra 42 til 94 minutter avhengig av alder og kjønn. Ved det anbefalte doseringsregimet er eliminasjonen nærmest komplett innen 5-11 timer etter infusjonsstart. Gemcitabin akkumuleres ikke ved en ukentlig dosering. Biotransformasjon Gemcitabin blir raskt metabolisert av cytidindeaminase i lever, nyrer, blod og andre vev. Intracellulært dannes mono-, di- og trifosfat metabolittene (dfdcmp, dfdcdp, og dfdctp). Di- og trifosfat metabolittene regnes som aktive. Disse metabolittene er ikke funnet i detekterbare mengder i plasma eller urin. Den primære metabolitten 2 -deoxy-2,2 -difluorouridin (dfdu), er ikke aktiv og finnes i plasma og urin. Utskillelse Systemisk clearance: Fra 29,2 l/time/m 2 til 92,2 l/time/m 2, avhengig av kjønn og alder. Den interindividuelle variasjon var 52,2%. Clearance for kvinner var 25 % lavere enn for menn. Clearance synes å avta med alderen for både menn og kvinner. Ved den anbefalte gemcitabin-dosen på 1000 mg/m 2 gitt som infusjon over 30 minutter, krever ikke lavere clearance hos kvinner og menn noen reduksjon i gemcitabin-dosen. Utskillelse i urin: Mindre enn 10 % gemcitabin utskilles uforandret i urinen. Renal clearance: 2-7 l/time/m 2. I uken etter administrering ble % av den administrerte dose gemcitabin gjenfunnet, 99 % i urinen, hovedsakelig i form av dffu, og 1 % av dosen skilles ut i fæces. dfdctp-kinetikk Denne metabolitten kan påvises i mononukleære celler i perifert blod og informasjonen under henviser til disse cellene. Intracellulære konsentrasjoner øker proporsjonalt med gemcitabindoser på mg/m 2 /30 min, noe som gir steady state konsentrasjoner på 0,4-5 µg/ml. Ved plasmakonsentrasjoner 14

15 av gemcitabin over 5 µg/ml, øker ikke dfdctp nivåene, noe som antyder at dannelsen er mettbar i disse cellene. Terminal halveringstid: 0,7-12 timer. dfdu-kinetikk Maksimal plasmakonsentrasjon (3-15 minutter etter avsluttet 30 minutters infusjon, 1000 mg/m 2 ): µg/ml. Bunnkonsentrasjon etter dosering en gang i uken: 0,07-1,12 µg/ml, uten synlig akkumulering. Kurve over trefasisk plasmakonsentrasjon mot tid, gjennomsnittlig terminal halveringstid: 65 timer (variasjon timer). Dannelse av dfdu fra gemcitabin: 91% -98%. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum i det sentrale kompartment: 18 l/m 2 (variasjon l/m 2 ). Gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved steady-state (Vss): 150 l/m 2 (variasjon l/m 2 ). Vevsdistribusjon: Høy. Gjennomsnittlig tilsynelatende clearance: 2,5 l/m 2 (variasjon 1-4 l/m 2 ). Utskillelse i urin: Alt. Gemcitabin og paklitaksel kombinasjonsbehandling Kombinasjonsterapi påvirket ikke farmakokinetikken til gemcitabin eller paklitaxel Gemcitabin og karboplatin kombinasjonsbehandling Farmakokinetikken til gemcitabin ble ikke påvirket når det ble gitt i kombinasjon med karboplatin Nedsatt nyrefunksjon Mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (GFR på 30 ml/min til 80 ml/min) har ingen konsistent eller signifikant effekt på farmakokinetikken til gemcitabin. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Multidosestudier med opptil 6 måneders varighet ble utført på mus og hund. Den viktigste effekten var suppresjon av hematopoesen. Denne effekten var reversibel når behandlingen opphørte. Gemcitabin viste mutagent potensial i invitro- og i in-vivo-undersøkelser. Langtidsstudier er ikke blitt utført for å evaluere gemcitabins karsinogene potensiale. I fertilitetsstudier medførte gemcitabin en reversibel dose- og doseintervallavhengig hypospermatogenese hos hannmus. Studier har ikke vist noen effekt på fertilitet i hunnmus. Evalueringer av eksperimentelle dyreforsøk har vist reproduksjonstoksisitet, for eksempel fødselsdefekter og andre effekter på embryoet eller fosteret, på drektighetsperioden eller på den perieller postnatale utviklingen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Dinatriumfosfatdihydrat Natriumhydroksid Saltsyre Etanol, vannfri Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under punkt

16 6.3 Holdbarhet Konsentrat i uåpnet hetteglass 3 år. Etter anbrudd Kjemisk og fysisk stabilitet ved bruk er vist i 28 dager ved 25 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt, kan produktet, etter åpning, oppbevares i maksimalt 28 dager ved 25 C. Andre oppbevaringstider og betingelser ved bruk er brukerens ansvar. Infusjonsoppløsning Kjemisk og fysisk stabilitet ved bruk etter fortynning i 0,9 % natriumkloridløsning (5,2 mg/ml og 9 mg/ ml gemcitabin) er vist i 5 dager ved 2 C til 8 C og omtrent 30 C. Av mikrobiologiske hensyn bør infusjonsvæsken brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er det brukerens ansvar å overholde oppbevaringstid og -betingelser før preparatet brukes, som normalt ikke skal overstige 24 timer ved 2 C til 8 C, med mindre fortynningen har foregått under kontrollerte og validerte aseptiske betingelser. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. Oppbevaringsbetingelser for åpnet hetteglass og for fortynnet legemiddel, se punkt Emballasje (type og innhold) Fargeløse hetteglass (type 1) lukket med brombutylpropp i gummi forseglet med aluminiumshette med polypropylenlokk. Hetteglassene er pakket med eller uten beskyttende plastfolie. Pakningsstørrelser: 1 x 5 ml hetteglass 1 x 25 ml hetteglass 1 x 50 ml hetteglass Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Håndtering Lokale retningslinjer for sikker tilberedning og håndtering av cytotoksiske legemidler må følges. Gravid personale skal ikke håndtere produktet. Håndtering av løsningen bør helst skje i avtrekksskap med samtidig bruk av hansker og beskyttelsesfrakk. Hvis avtrekksskap ikke er tilgjenglig, bør man komplettere med munnbind og vernebriller. Hvis preparatet kommer i kontakt med øynene, kan dette forårsake en alvorlig irritasjon. Øynene skylles umiddelbart og grundig med vann. Hvis irritasjonen vedvarer, må lege kontaktes. Får man preparatet på huden, skylles det utsatte området grundig med vann. Instrukser for fortynning Det eneste fortynningsmidlet som skal brukes til fortynning av Gemcitabin Actavis konsentrat til infusjonsvæske, er NaCl 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske (uten konserveringsmiddel). Følgende instruksjoner for fortynning bør følges nøye for å unngå bivirkninger. 16

17 1. Fortynning av gemcitabin til intravenøs infusjon skal skje under aseptiske forhold. 2. Den totale mengden av gemcitabin 40 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske nødvendig for en enkelt pasient skal fortynnes i minst 500 ml steril natriumklorid 9 mg/ ml (0,9%) injeksjon (uten konserveringsmiddel) og infunderes over 30 min. Videre fortynning med samme væske kan gjøres. Fortynnet løsning er en klar, fargeløs til lys gulaktig løsning. 3. Parenterale oppløsninger skal inspiseres visuelt for partikler og misfarging før administrasjon. Hvis oppløsningen inneholder partikler, skal den kasseres. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78, 220 Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: Dato for siste fornyelse: OPPDATERINGSDATO