Hjertelaserbehandling

Transkript

1 SMM-rapport Nr. 6/2000 Hjertelaserbehandling Metodevurdering basert på egen litteraturgransking

2 Sørlie D, Forfang K, Ilebekk A, Kvernebo K, Nordrehaug JE, Wiseth R, Myhre K I

3 3 Forord Senter for medisinsk metodevurdering (SMM) ble høsten 1998 anmodet av Sosial- og Helsedepartementet (SHD) om å vurdere det vitenskapelige grunnlaget for forventet effekt av hjertelaserbehandling. Denne medisinske metodevurderingen er utført i form av en systematisk oversikt (systematic review) av all tilgjengelig vitenskapelig informasjon om den kliniske effekten av hjertelaserbehandling. I tillegg har man diskutert mulige virkningsmekanismer, videreutvikling av metoden og alternative behandlingstilbud. Utredningsgruppen som har bistått SMM i dette arbeidet har bestått av følgende personer: Professor dr. med. Dag Sørlie, Regionsykehuset i Tromsø (leder) Klinikkdirektør dr. med. Kolbjørn Forfang, Rikshospitalet Professor dr. med. Arnfinn Ilebekk, Universitetet i Oslo Professor dr. med. Knut Kvernebo, Universitetet i Oslo Professor/ avd. overlege dr. med. Jan Erik Nordrehaug, Haukeland sykehus Overlege dr. med. Rune Wiseth, Regionsykehuset i Trondheim Medisinsk fagkonsulent ved SMM cand. med. Kurt I. Myhre har vært prosjektleder. Rapporten er godkjent av styringsgruppen for SMM. Resultatene fra litteraturgjennomgangen av de avsluttede randomiserte studiene om bruk av hjertelaser ble presentert høsten Rapporten ble imidlertid ikke trykket før høsten 2000 og da inkludert et kapittel som tar for seg mulig videreutvikling av behandlingsmetoder som bygger på laserteknikkens prinsipper. Berit Møland Direktør Kurt I. Myhre Medisinsk fagkonsulent

4

5 5 Innhold FORORD STYRINGSGRUPPENS KOMMENTAR INNLEDNING ANGINA PECTORIS OG HJERTELASERBEHANDLING BEHANDLING MED HJERTELASER I NORGE LITTERATURSØK Elektronisk søk Kongressreferater Sentrale tidsskrifter Annet Klassifisering RESULTATER Identifiserte, publiserte artikler Avsluttede, randomiserte kontrollerte kliniske undersøkelser (RCT) Engelsk randomisert kontrollert undersøkelse av TMR Transmyocardial Carbon Dioxide Laser Revascularization Study ATLANTIC study Allen-gruppen Den norske TMR-studien Pågående randomiserte kontrollerte kliniske undersøkelser (RCT) Den norske PMR-studien Andre studier Prosedyrerelatert dødelighet Oppsummering HVA SKJER I MYOKARD VED TMR? Øker blodgjennomstrømmingen i myokard etter TMR? Fører trykkforholdene rundt kanalene til at de lukkes helt i systolen? Angiogenese (nydannelse av kar) Denervering Andre effekter PLACEBOEFFEKTEN MODIFIKASJONER AV TMR PMR (percutaneous myocardial revascularization) Videreutvikling av lasermetodikken ALTERNATIVE BEHANDLINGSTILBUD Vekstfaktorer eller gen-produkter Nervestimulering Annet KONKLUSJONER ENGLISH SUMMARY REFERANSER VEDLEGG: KLASSIFISERING AV PASIENTER MED ANGINA PECTORIS NYHA-klassifiseringen CCS-klassifiseringen

6

7 7 Styringsgruppens kommentar Senter for medisinsk metodevurdering er bedt av Sosial- og helsedepartementet om å avgi en medisinsk metodevurdering om hjertelaserbehandling. Hjertelaser er introdusert som et behandlingsprinsipp for pasienter med hjertekrampe hvor det ikke foreligger andre tilfredsstillende behandlingsalternativer. Behandlingen består i å skyte en rekke små hull i hjertet etter åpning av brystkassen. I Norge har behandlingen kun vært tillatt som ledd i en vitenskapelig studie. Den foreliggende rapport er basert på en gjennomgang av vitenskapelig litteratur foretatt av en ekspertgruppe nedsatt av SMM. Gruppen har søkt i medisinske elektroniske databaser, gått gjennom innholdsfortegnelser i 1999-årganger av sentrale tidsskrifter og referater fra senere års vitenskapelige kongresser innen kardiologi (fagområdet hjertesykdommer). All identifisert vitenskapelig litteratur er deretter vurdert. Rapporten og konklusjonene bygger først og fremst på resultatene fra de fem randomiserte kontrollerte kliniske studiene som er utført. Disse angir behandlingsresultater opp til 12 måneder etter behandling. Gjennomgangen av den vitenskapelige litteraturen viser at: * Hjertelaserbehandling redder ikke liv * Hjertelaserbehandling bedrer ikke hjertefunksjonen * Hjertelaserbehandling fører til en forbedring av smertene knyttet til angina pectoris hos et varierende antall pasienter i de fem studiene. Varigheten av smertelindringen ut over ett år er ikke kjent * Hjertelaserbehandling er ikke risikofri, 5-20% pasienter dør som følge av behandlingen. De pasientene som på forhånd er mest plaget har høyest risiko for å dø eller få alvorlige komplikasjoner Ekspertgruppen har diskutert mulige virkningsmekanismer for hjertelaserbehandling. Det er på bakgrunn av dette liten grunn til å anta at en videreutvikling av hjertelaserbehandling vil føre til vesentlige endringer i indikasjonene for denne behandlingen. Ekspertgruppen har derfor ikke funnet grunn til å diskutere etiske eller økonomiske aspekter ved behandlingen. Styringsgruppen vil peke på at det foreligger sparsomme og ufullstendige data om livskvaliteten etter hjertelaserbehandling. Det pågår forsøk, også i Norge, med en antatt mer skånsom form for hjertelaserbehandling. Det finnes ennå ikke vitenskapelig grunnlag for å uttale seg om virkningene (positive og negative) av slik behandling. SMM vil takke ekspertgruppen for arbeidet og for klare konklusjoner.

8 8 1. Innledning Oppdraget fra Sosial- og helsedepartementet datert lød som følger: «Sosial- og helsedepartementet vil be om at Senter for medisinsk metodevurdering (SMM) gjennomgår erfaringer fra det nasjonale prosjektet, samt aktuelle studier og litteratur om samme metode også i andre land. På bakgrunn av en slik gjennomgang ber vi om at SMM avgir en medisinsk metodevurdering av bruk av hjertelaser i Norge». Styringsgruppen for SMM oppnevnte en utredningsgruppe for oppdraget, og ga gruppen følgende mandat: 1. Utarbeide en systematisk oversikt (systematic review) over resultatene ved bruk av hjertelaser på mennesker. Det skal legges vekt på endepunktene overlevelse og symptomer. Oversikten skal bygge på alle studier man klarer å finne ved litteratursøk i databasene Medline og EMBASE og alle øvrige publiserte og upubliserte studier gruppen har kjennskap til, inklusive studie gjort i Norge. 2. Beskrive hva som kan komme av fremtidig videreutvikling i behandlingsmetoder som bygger på de samme prinsippene på grunnlag av eksperimentelle data (fysiologiske/funksjonelle endepunkter) utprøvende behandling hos mennesker Diskutere hvilken betydning eventuell videreutvikling av metoden vil kunne ha for indikasjonene for slik behandling. Utredningen er utført som en systematisk gjennomgang av all tilgjengelig vitenskapelig dokumentasjon om hjertelaserbehandling.

9 9 2. Angina pectoris og hjertelaserbehandling Angina pectoris er følelse av snørende smerter i brystet, venstre arm og/eller oppover på halsen i hvile eller under anstrengelse. Tilstanden skyldes iskemi (for lav blodtilførsel) og derved underskudd på surstoff i større eller mindre områder av hjertet. Dette igjen skyldes mer eller mindre tilstoppede koronarkar (kransårer) som forsyner hjertemuskelen. Området med lav surstoffspenning vil aktivere nervefibre som fører til opplevelse av smerte. Grad av anginaplager kan klassifiseres etter CCS- eller NYHAkriteriene (beskrevet i vedlegg 1). Hos noen pasienter med forsnevringer i koronarkarene kan det påvises redusert surstofftilførsel til hjertemuskelen uten at pasienten opplever smerte. Dette kalles stum iskemi. Slike pasienter har i noen tilfeller dårligere leveutsikter enn andre og tilstanden vil da måtte behandles som hos en vanlig angina pectorispasient. Etablerte behandlingsmetoder for angina pectoris er: 1. Medikamenter 2. Utblokking av forsnevringer (PTCA), eventuelt med innsetting av netting som holder åren utspilt (stent) 3. Bypass kirurgi Med disse metodene kan praktisk talt alle pasienter med koronarsykdom få et behandlingstilbud. Hos noen få med utilfredsstillende effekt av medikamentell behandling er de anatomiske forhold slik at verken utblokking eller bypass kirurgi gir et brukbart resultat. Hos disse pasientene har eneste behandlingsalternativ vært å fortsette den medikamentelle behandlingen selv om den bare har moderat effekt på plagene. En del pasienter har på denne måten endt opp i et hjørne med svære plager og uten tilfredsstillende livskvalitet. Tilstanden er ofte forbundet med dødsangst. For disse pasientene er hjertelaser (TMR, transmyokardial revaskularisasjon) blitt lansert som et supplerende behandlingsprinsipp. Reptiler (krypdyr) har en svamplignende hjertemuskel som under hver sammentrekning fylles av surstoffrikt blod dels direkte fra venstre hjertekammer, dels via koronararteriene. I 1965 ble det beskrevet en metode for direkte revaskularisering av menneskelig hjertemuskel med for lite blodforsyning med en rekke stikk med nåler. Kanalene ble imidlertid raskt tilstoppet. I 1981 ble det første gang rapportert slike kanaler laget med laser. Man kalte metoden transmyokardial revaskularisering, men holdepunkter for at blodtilførselen virkelig bedres mangler. Den første hjertelaseren i Norge ble innstallert ved Feiringklinikken i En del av grunnlaget for den foreliggende rapporten er den prospektive randomiserte studien som i samarbeid med Rikshospitalet ble startet den gang og nå er avsluttet. Laserbehandling utføres mens hjertet slår og via en åpning av venstre brystkasse. En laserprobe plasseres på hjertets overflate og det skytes hull gjennom venstre hjertekammers vegg der man ønsker. Kanalene som lages har en diameter på 1 mm og

10 10 vanligvis lages mellom 30 og 50 kanaler. En moderat blødning til hjertets utside stoppes ved at man bare holder over hullet til blodets normale levringsmekanisme har virket. Det foreligger en rekke forskjellige lasertyper og måter for applikasjon av energien. I det senere er det også tatt i bruk teknikker der man skyter hullene fra innsiden av hjertet (perkutan myokardial revaskularisering, PMR). I Norge utføres det en prospektiv randomisert, og i dette tilfellet også dobbelt blind, samarbeidsstudie mellom Haukeland sykehus og Ullevål sykehus hvor laserbehandlingen blir gitt på denne måten. Resultatene fra denne studien foreligger ennå ikke. Hvor ikke annet er presisert omhandler denne rapporten hjertelaserbehandling gitt etter åpning av brystkassen enten med en Holmium-YAG-laser eller en CO 2 -laser.

11 11 3. Behandling med hjertelaser i Norge Behandlingen har vært kontroversiell og metoden er blitt ansett som eksperimentell medisin. Det følgende er en oppsummering av bakgrunnen for SMM s prosjekt Sosial- og helsedepartementet (SHD) forbyr bruk av laserbehandling. Statens Helsetilsyn oppnevner en arbeidsgruppe med Rune Wiseth som leder, den konkluderer i sin innstilling slik: «Hjertelaserbehandling er utprøvende behandling som kun bør foregå ved ett behandlingssenter, med behandling gitt innenfor rammen av vitenskapelige undersøkelser.» Etter vedtak i Stortinget finansierer SHD en kontrollert randomisert studie i regi av Rikshospitalet med operasjonene utført ved Feiringklinikken (Den norske TMRstudien) SHD tillater hjertelaserbehandling som ledd i vitenskapelige studier godkjent av regional forskningsetisk komite, men det generelle forbudet mot bruk av slik behandling opprettholdes Siste pasient i den norske TMR-studien behandles. Hundre pasienter var randomisert, derav 50 til TMR-gruppen. Feiringklinikken anmoder om at forbudet oppheves. SHD anmoder SMM om å vurdere bruk av hjertelaser Siste pasient i den norske TMR-studien har møtt til 1-års kontroll. Rikshospitalet ber SHD om tillatelse til å operere de pasientene i kontrollgruppen som ønsker det. Haukeland og Ullevål sykehus starter felles dobbel-blind studie med PMR.

12 12 4. Litteratursøk Vitenskapelig informasjon om hjertelaserbehandling ble funnet ved søk i elektroniske databaser, gjennomgang av referatsamlinger (abstracts) fra de senere års kardiologiske og hjertekirurgiske kongresser og gjennomgang av innholdsfortegnelsene i de mest sentrale tidsskriftene fra Elektronisk søk Det ble søkt i de elektroniske databasene Medline fra 1966 og Embase fra 1974, søk ble avsluttet i februar Følgende to sett med søkeord ble brukt: a. «transmyocardial revascularization OR transmyocardial laser revascularization OR TMR OR TMLR» b. «percutaneous myocardial revascularization» Artikler som ikke handlet om hjertelaserbehandling ble ekskludert fra det videre arbeidet. Kongressreferater Gruppen gikk gjennom referatsamlingene fra de siste års mest sentrale kardiologiske kongresser for å identifisere arbeider om hjertelaserbehandling. Referatsamlingene fra følgende kongresser ble gjennomgått: American Heart Association 1996, 1997, 1998 American College of Cardiology 1996, 1997, 1998, 1999 European Society of Cardiology 1995, 1996, 1997, 1998 European Association for Cardiothoracic Surgery 1999 International Society of Heart Research 1995, 1996, 1997, 1998 og Sentrale tidsskrifter For å få med ferske artikler som ennå ikke var inkludert i de elektroniske databasene ble innholdsfortegnelsene for 1999 i de mest sentrale tidsskriftene sett gjennom og artikler om hjertelaserbehandling lokalisert. Følgende tidsskrifter ble gjennomgått på denne måten: American Heart Journal, American Journal of Cardiology, Annals of Thoracic Surgery, Basic Research in Cardiology, Cardiovascular Research, Circulation, Circulation Research, European Heart Journal, European Journal of Cardiothoracic Surgery, Heart, Journal of the American College of Cardiology, Journal of Molecular and Cellular Cardiology, Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, The Lancet, New England Journal of Medicine, Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery.

13 13 Annet Gruppen hadde tilgang til manuskript med resultatet av den norske TMR-studien, og ble orientert muntlig om den pågående samarbeidsstudien mellom Haukeland og Ullevål sykehus. Også resultatene fra en del relevante upubliserte studier utgått fra Institutt for eksperimentell medisinsk forskning ved Ullevål sykehus var tilgjengelig. Klassifisering Kopi av 256 publiserte artikler om hjertelaserbehandling ble innhentet (alle med unntak av ti publisert på kinesisk og japansk, som ble vurdert bare på grunnlag av de sammendragene som var tilgjengelig i de elektroniske databasene, og en oversiktsartikkel som det ikke var mulig å få tak i). Disse ble oversendt to av gruppens medlemmer for gjennomlesning og uavhengig vurdering av hvilken type publikasjon det dreiet seg om, hvilken betydning publikasjonen hadde for gruppens arbeide og kommentar. Publikasjonene ble klassifisert som enten: Randomiserte kontrollerte kliniske studier (RCT) Ukontrollerte pasientserier (case series) (beskrivelse av grupper av pasienter som hadde fått behandling utenat disse var sammenlignet med noen kontrollgruppe) Kasuistikker Dyreeksperimentelle studier Leserbrev Oversikter (reviews), lederartikler (editorials) o.l.

14 14 5. Resultater Identifiserte, publiserte artikler Til sammen ble det funnet 267 publiserte artikler om hjertelaserbehandling. De første arbeidene om denne behandlingsmetoden ble trykket på 1960-tallet, men det aller meste som er skrevet er publisert i 1995 og senere. Hva slags arbeider det dreier seg om fremgår av tabell 1. Samtlige randomiserte kontrollerte kliniske undersøkelser er publisert i År Total Randomiserte kontrollerte kliniske studier Ukontrollerte pasientserier Kasuistikker Dyreeksperimentelle studier Leserbrev Oversikter, ledereartikler o.l Til sammen Avsluttede, randomiserte kontrollerte kliniske undersøkelser (RCT) Randomiserte kontrollerte kliniske studier er den type vitenskapelige studier som er best egnet til å dokumentere effekten av en intervensjon. Det er publisert seks artikler som beskriver randomiserte kontrollerte kliniske studier av hjertelaserbehandling, to slike studier er beskrevet i mer enn én artikkel. I tillegg har gruppen hatt tilgang til manuskriptet som beskriver den norske TMR-studien. Alle disse studiene dreier seg om hjertelaserbehandling gitt gjennom thoracotomi (åpning i brystveggen), og ingen av dem var blinde. I alle studiene er grad av angina-plager klassifisert etter CCS- eller NYHAklassifiseringen (se vedlegg 1). Hjertefunksjonen er blant annet vurdert med ekkokardiografi og måling av VVEF (venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon; hvor stor prosentdel av blodvolumet i venstre hjertekammer som pumpes ut ved hver sammentrekning av hjertemuskulaturen). I noen av studiene ble gjennomblødningen i hjertemuskulaturen målt med nukleærmedisinske metoder (myokardscintigrafi). De publiserte studiene og den norske studien er oppsummert i tabell 2 og 3 og de enkelte studiene er i tillegg omtalt nedenfor. Ved Haukeland og Ullevål sykehus er man i gang med en dobbelt-blind studie hvor hjertelaserbehandlingen gis perkutant. Denne vil også bli referert. Engelsk randomisert kontrollert undersøkelse av TMR Schofield PM, Sharples LD, Caine N et al. Transmyocardial laser revascularisation in patients with refractory angina: A randomised controlled trial. Lancet 1999;353: (1).

15 pasienter med angina pectoris i CCS klasse III og IV uten mulighet for revaskularisering med bypasskirurgi eller PTCA ble behandlet med TMR. Krav for inklusjon var reversibel iskemi påvist ved myokardscintigrafi. Pasienter som ikke kunne gjennomføre belastning på tredemølle, hadde ejeksjonsfraksjon under 30% eller ustabil angina definert som behov for intravenøs behandling ble ekskludert. Leveutsikter mindre enn 12 måneder pga. ikke-kardial sykdom var også eksklusjonsgrunn. Studien var en randomisert singel senter studie hvor pasientene ble randomisert til laserbehandling og medikamentell antianginøs behandling, eller til fortsatt kun medisinsk behandling. Hovedmålet med studien var å studere arbeidskapasiteten ved belastning på tredemølle etter 12 måneder. Myokardperfusjon og angina funksjonsklasse ble også undersøkt og dødsfallene registrert. Data ble registrert ved baseline, etter 3, 6 og 12 måneder. Det var ingen kryssforsøk (pasienter som gikk over fra kontrollgruppen til behandlingsgruppen, «crossover») i studien. Etter 12 måneder greide pasientene i lasergruppen i gjennomsnitt 40 sekunder lengre belastning på tredemølle sammenlignet med kontrollgruppen. Tilsvarende var gjennomsnittlig ganglengde på tredemølle 30 meter lenger i lasergruppen. Ingen av disse forskjellene var statistisk signifikante. Perioperativ mortalitet ved laserbehandling var 5%, mortalitet etter 12 måneder var 11% i lasergruppen og 4% i kontrollgruppen (ikke signifikant). Lasergruppen hadde signifikant bedring i funksjonsklasse ved 12 måneder. CCS - score var redusert med minst to klasser hos 25% i lasergruppen mot 4% i kontrollgruppen. Denne forskjellen var signifikant. De påviste endringene i belastningskapasitet var ikke statistisk signifikante og ble vurdert av forfatterne som uten klinisk betydning. Bedring i funksjonsklasse ble påvist, men forfatterne påpeker at i denne studien var forbedringen mindre enn i tidligere, ukontrollerte studier. Metoden har en betydelig morbiditet (sykelighet) og mortalitet (dødelighet) som øker ved lav VVEF og ustabil angina. Forfatternes konklusjon var at med de foreliggende data kunne en ikke anbefale metoden tatt i bruk. Gruppens kommentarer Av de randomiserte studiene som er publisert vurderes denne til å være blant de beste. Studiedesign, gjennomføring, datapresentasjon og statistiske analyser holder god standard. En styrke ved studien er at kryssforsøk ikke var tillatt slik at alle pasientene gjennomførte den behandling de ble randomisert til. I likhet med ukontrollerte pasientserier og andre randomiserte studier påvises en signifikant bedring i funksjonsklasse. Bedringen er imidlertid mindre markert enn det som er rapportert spesielt i ukontrollerte serier. Transmyocardial Carbon Dioxide Laser Revascularization Study March RJ. Transmyocardial laser revascularization with the CO2 laser: one year results of a randomized, controlled study. Semin Thorac Cardiovasc Surg 1999;11: (2)

16 16 Frazier OH, March RJ, Horvath KA. Transmyocardial revascularization with a carbon dioxide laser in patients with end-stage coronary artery disease. N Engl J Med 1999;341: (3) Begge disse artiklene omtaler den samme studien. Den første har nærmest karakter av et publisert foredrag, mens den andre er en formell vitenskapelig presentasjon av studien. I utgangspunktet er dette en randomisert studie av pasienter med end-stage koronarsykdom med angina pectoris i CCS funksjonsklasse 3 eller 4 tross medisinsk behandling - medically refractory. VVEF skulle være over 20% og myokardscintigrafi skulle vise reversibel iskemi (Thalliumscintigrafi med dipyramidolstress). 192 pasienter inngikk i studien, hvorav 91 ble randomisert til TMR med CO2 laser (TMR-gruppe) og 101 til fortsatt medisinsk behandling (MM-gruppe). Randomiseringen ble foretatt ved et felles administrativt ledd i denne multisenterundersøkelsen, men nærmere detaljer foreligger ikke. Dersom noen i MM-gruppen skulle trenge opphold i koronar overvåkingsavdeling mer enn 48 timer og intravenøs behandling av alvorlig angina, kunne de også opereres med TMR (kryssforsøk-gruppe). Dette utgjorde til sammen 60 pasienter. Når de ble operert i forhold til randomiseringstidspunktet er ikke opplyst. Det var oppfølging etter 3, 6 og 12 måneder med klinisk vurdering, myokardscintigrafi og utfylling av spørreskjema (SF-36) for bedømmelse av livskvalitet. Perioperativ mortalitet var 3% i TMR-gruppen og 15% i kryssforsøk-gruppen, gjennomsnittlig for alle opererte 7,6%. Etter 1 år var det ingen signifikant forskjell i overlevelse blant den opprinnelige TMR-gruppen og de i MM-gruppen som ikke var operert, henholdsvis 85% og 79%. Ett års overlevelse i kryssforsøk-gruppen var 75%. Terapisuksess definert som to funksjonsklassers (CCS) bedring, var tilstede hos 72% i TMR-gruppen etter et år, men data angis bare fra 73% av pasientene. I MM-gruppen inntrådte slik bedring hos 13%, men bare 23 pasienter var vurdert (73% av de gjenværende levende etter at 60 av 101 i den opprinnelige MM-gruppe var operert). I motsetning til de fleste andre studiene angis her bedring hos de TMR-opererte med hensyn til antall reversible perfusjonsdefekter ved myokardscintigrafi. TMR-gruppen får en bedring på 20%, mens MM-gruppen blir forverret med 27%. Ved denne undersøkelsen er imidlertid oppfølgingsprosenten meget lav: 38 av 83 overlevende (46%) i TMR-gruppen og 13 av 32 overlevende (41%) i MM-gruppen (minus kryssforsøk). Av figurene fremgår det at bedring/forverring etter 3, 6 og 12 måneder i forhold til baseline bedømmes på grunnlag av svært forskjellig pasientantall ved de ulike tidspunkter og statistikken blir derfor usikker. Ved undersøkelse av livskvalitet var det jevnt over bedring i TMR-gruppen sammenlignet med MM-gruppen. Om kryssforsøk-gruppen er det ikke opplyst annet enn perioperativ mortalitet - som var meget høy (15%). Gruppens kommentarer Det er vanskelig å bedømme dette som en kontrollert randomisert studie fordi hele 60% av den medisinsk behandlete gruppe også ble operert med TMR. Utvelgelse til

17 17 kryssforsøk må, slik det er beskrevet, ha vært meget subjektiv og i høy grad påvirket av både leger og pasienter. Av den medisinsk behandlede gruppe på 101 pasienter var det bare 23 som etter et år ble bedømt med henblikk på symptomer og bare 13 for bedømmelse av perfusjonsdefekter ved myokardscintigrafi. Oppfølgingsprosenten for de opererte var heller ikke tilfredsstillende - 73% for symptomer og 46 % for myokardscintigrafi. Denne studien må derfor betraktes som en behandlingsserie uten kontroller og med begrenset oppfølging. Den viser i hovedsak symptomatisk bedring som de fleste andre studier, og den viser at det innebærer stor risiko å operere pasienter i en ustabil fase. ATLANTIC study Burkhoff D, Schmidt S, Schulman SP, Myers J, Resar J, Becker LC, Weiss J, Jones JW. Transmyocardial laser revascularisation compared with continued medical therapy for treatment of refractory angina pectoris: a prospective randomised trial. Lancet 1999;354: (4) Jones JW et al.: Holmium YAG laser transmyocardial revascularization relieves angina and improves functional status. Ann Thorac Surg 1999;67: (5) Resultater fra ATLANTIC study (Angina Treatments - Lasers and Normal Therapies in Comparison) er publisert i to artikler, én som beskriver hele pasientmaterialet (Burkhoff et al) og én som beskriver resultatene ved et enkelt senter som behandlet ca. 40% av pasientene (Jones et al). Dette er en multisenter randomisert kontrollert studie som omfattet 182 pasienter fra 16 amerikanske sentra. Pasientene ble randomisert til to like store grupper av en independent data management group. Inklusjonskriteriene var angina pectoris i CCS funksjonsklasse 3 eller 4 og koronarsykdom som ikke egnet seg for konvensjonell kirurgi. Ved nukleærmedisinsk undersøkelse måtte det være påvist levedyktig iskemisk myokard (thallium-scintigrafi med dipyramidol). Det måtte videre være et område med adekvat perfusjon i området til en av de tre store koronararterier, og det måtte være angina ved arbeidsbelastning på tredemølle. Det måtte ha gått minst 21 dager etter akutt iskemisk syndrom og minst tre måneder etter akutt hjerteinfarkt eller intervensjon. VVEF måtte være minst 30%. Pasienter med hjertesvikt eller stenose av hovedstammen til venstre koronararterie uten åpen bypass til en av de største grenene ble ekskludert. Resultatene av arbeidsbelastning, ekkokardiografi og nukleærmedisinsk undersøkelse ble tolket ved et core laboratorium. Resultater i totalmaterialet (n=182) i ATLANTIC study: Etter 12 måneder var belastningsevne på tredemølle økt med 65 sekunder (median verdi) i lasergruppen, mens belastningsevnen var redusert med 46 sekunder i den medisinsk behandlede gruppen. Forskjellen mellom gruppene var statistisk signifikant. I lasergruppen hadde 48% en bedring på minst to CCS-klasser etter 12 måneder, i kontrollgruppen hadde 14% en bedring på minst to CCS-klasser. Denne forskjellen var også statistisk signifikant. Perioperativ mortalitet var lav med bare ett dødsfall i lasergruppen i løpet av 30 dager. Det var høyere forekomst av sykehusinnleggelse for ustabil angina i kontrollgruppen, mens lasergruppen hadde en økt forekomst av hjertesvikt i oppfølgingsperioden. Det var ingen forskjell mellom gruppene når myokardperfusjon ble vurdert med isotopteknikk,

18 18 heller ingen forskjell i venstre ventrikkels funksjon bedømt ved ekkokardiografi. Etter 12 måneder var det ingen signifikant forskjell i mortalitet. Resultater i delmaterialet beskrevet i Jones publikasjon: Av de 43 som ble randomisert til TMR ble én ekskludert pga. infarkt før operasjonen. Det var 43 pasienter i kontrollgruppen. Oppfølging skjedde etter 3, 6 og 12 måneder, og ved 12 måneders kontrollen møtte alle som da var i live med unntak av to. Det var ett perioperativt dødsfall. Etter 12 måneder var fem døde i hver gruppe. Av de opererte var det fem som ikke hadde symptomatisk bedring, mens de øvrige fikk en vesentlig bedring av angina pectoris symptomer allerede fra tre måneder. Gjennomsnittlig var det litt mer enn to funksjonsklassers bedring etter 12 måneder. Ved arbeidsbelastning på tredemølle ble det målt tid til anginasymptomer. Den økte signifikant hos de opererte; 490 sekunder mot 294 sekunder i kontrollgruppen. Ved ekkokardiografi med tanke på kardial funksjon var det ingen endring. Gruppens kommentarer Dette er en meget vel gjennomført kontrollert randomisert studie. Den viser i hovedsak at operasjonsmortaliteten er lav ved en hensiktsmessig utvelgelse av pasienter. TMR bedrer ikke ett års overlevelse. Den symptomatiske effekt av TMR var meget god og var på samme nivå som i andre studier. Resultatene ved anstrengelse på tredemølle med angina som endepunkt viser egentlig det samme, mens objektive tester med isotopundersøkelse av myokardperfusjon og ekkoundersøkelse av venstre ventrikkel funksjon ikke viste forskjeller mellom gruppene. Allen-gruppen Allen KB, Dowling RD, Fudge TL et al. Comparison of transmyocardial revascularization with medical therapy in patients with refractory angina. N Engl J Med 1999;341: (6) 275 pasienter med angina pectoris i CCS klasse IV uten muligheter for revaskularisering med bypasskirurgi eller PTCA. Krav for inklusjon var reversibel iskemi påvist ved myokardscintigrafi. Pasienter med kontraindikasjoner mot generell anestesi, alvorlig kronisk obstruktiv hjertesykdom, ustabil angina tiltrengende intravenøs infusjon, VVEF<25% eller gjennomgått infarkt de siste tre ukene ble ekskludert. Dette var en randomisert multisenterstudie (18 sykehus) hvor pasientene ble randomisert til laserbehandling og medikamentell antianginøs behandling eller til fortsatt kun medisinsk behandling. Randomiseringen ble foretatt ved hvert senter, 1:1 blokkrandomisering. Studien tillot kryssforsøk fra medisinsk behandling ved behandlingssvikt hvor det ikke lyktes å seponere intravenøs antianginøs behandling. Hovedhensikten med studien var å undersøke endringer i anginaplager og i myokardperfusjon. Etter 12 måneder rapporterte 76% av pasientene i lasergruppen og 32% av pasientene i

19 19 kontrollgruppen en bedring på minst to CCS-grupper. Forskjellen var statistisk signifikant. I studieperioden ble protokollen endret slik at myokardscintigrafi ikke ble utført i oppfølgingen, i stedet ble belastning på tredemølle utført på noen pasienter. Belastningstest ble imidlertid utført hos mindre enn 1/3 av pasientene. Perioperativ mortalitet ved laserbehandlingen var 5%. Mortalitet etter 12 måneder var 16% i lasergruppen, 12% i medisinsk behandlet gruppe og 9% i gruppen med kryssforsøk fra medisinsk behandling, forskjellen mellom de tre gruppene var ikke statistisk signifikant. Gruppens kommentarer Denne studien ligner på studien referert av March og Frazier både når det gjelder design og resultater. Hovedfunnet er som i de andre studiene en bedring i funksjonsklasse. Studien har begrenset verdi, vurderingen av resultatene vanskeliggjøres av betydelig kryssforsøk og det lave antall pasienter som utførte belastningstest i oppfølgingen. Den norske TMR-studien Aaberge L, Nordstrand K, Dragsund M et al. Transmyocardial revascularization with CO2 laser in patients with refractory angina pectoris. Clinical results from The Norwegian randomized trial. J Am Coll Cardiol 2000;35: (7) 100 pasienter med angina pectoris i NYHA-klasse III og IV uten mulighet for revaskularisering med bypasskirurgi eller PTCA. Krav for inklusjon var reversibel iskemi påvist ved myokardscintigrafi, arbeids-ekg eller stress-ekko. Pasienter som var eldre enn 15 år, hadde VVEF på mer enn 30% eller hjertesvikt, ble ekskludert. Med hensyn til pasientkarakteristika henvises til tabell 2. Gjennomsnittsalder var 61 år i lasergruppen, 64 år i kontrollgruppen. Kvinneandelen var henholdsvis 16 og 12% i de to gruppene. Tidligere hjerteinfarkt forelå hos 70%. En stor andel var tidligere koronaroperert (lasergruppen 80 %, kontrollgruppen 90%). Gjennomsnittlig ejeksjonsfraksjon var 49%. Laser- og kontrollgruppen var velbalanserte mht. preoperative karakteristika. Pasientene ble randomisert til laserbehandling og fortsatt optimal medikamentell antianginøs behandling eller til fortsatt kun medisinsk behandling. Det var ingen kryssforsøk i studien. Mål for studien var å vurdere klinisk effekt av laserbehandling vurdert ut fra symptomer, belastningskapasitet og maksimalt O2-opptak. Protokollen inkluderte også myokardscintigrafi og dobutamin stressekko. Resultater fra denne del av studien var ikke med i det foreliggende manuskriptet. Etter 12 måneder var det ingen endring i belastningskapasitet eller maksimalt O2- opptak, verken ved sammenligning med utgangsverdier eller ved sammenligning mellom gruppene. Pasienter i lasergruppen syklet lenger før de fikk smerter, men uten at belastningsevnen var økt. Lasergruppen hadde signifikant bedring i NYHAfunksjonsklasse. Etter 12 måneder hadde 39% en bedring på minst to NYHA-klasser mens det ikke var noen endring i kontrollgruppen. Det var ingen forskjell i VVEF verken ved sammenligning med utgangsverdi eller mellom gruppene.

20 20 Bare hos 40% av de laserbehandlede pasientene var det postoperativte forløpet ukomplisert. Perioperativ mortalitet ved laserbehandling var 4%, mortalitet etter 12 måneder var 12% i lasergruppen og 8% i kontrollgruppen (ikke signifikant). Det var verken signifikant forskjell mellom gruppene med hensyn til antall sykehusinnleggelser de første 12 månedene eller hensyn til antall koronare hendelser det første året. Gruppens kommentarer Viktig studie utført i norsk helsevesen med norske terapitradisjoner som bakgrunn. Studien er derfor representativ for de resultater en kan forvente med laserbehandling på denne indikasjonen i vårt land. Studiedesign, gjennomføring, datapresentasjon og statistiske analyser holder god standard. En styrke også ved denne studien er at kryssforsøk ikke var tillatt. Som i den britiske studien var det også i den norske mindre uttalt effekt av symptomer enn det som er rapportert i andre randomiserte studier og spesielt i ukontrollerte studier, men fremdeles oppga 2/3 av pasientene betydelig bedring. Pågående randomiserte kontrollerte kliniske undersøkelser (RCT) Den norske PMR-studien Avd. overlege dr. med. Jan Erik Nordrehaug ved Hjerteavdelingen, Haukeland sykehus har orientert gruppen om behandlingsprotokollen og studien. Ved Haukeland sykehus pågår det en dobbelblind randomisert studie med perkutan laserbehandling (behandlingen gis ved at et kateter blir ført opp til hjertet via innstikk i lysken med kun lokalbedøvelse). Studien rekrutterer ca 1-2 pasienter per uke, målet er 80 pasienter. Inklusjonen beregnes ferdig første halvår Studien rekrutterer pasienter med angina pectoris i funksjonsgruppe 3 og 4 som har objektive tegn til iskemi ved arbeids-ekg eller arbeidstest med nukleærmedisinsk testing (Thallium, MIBI). Nedre grense for venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon er 25%. Randomisering foregår på operasjonsbordet ved start av prosedyren med konvolutter som angir aktiv/placebo. Laserproben som ligger på pasientbordet blir så testet om den virker. En tekniker som ikke deltar i prosedyren og heller ikke ser pasienten igjen senere kobler så maskinen til aktiv eller placebo. Det gjøres ved at man har et ekstra laserkateter. Koplingene foregår bak en skjerm. Hvis placebo er trukket, blir det laserkateteret som ikke er testet koplet til, og laserstrålen går ned i en blyboks bak skjermen. Kateteret som ligger på pasientbordet blir alltid liggende i samme posisjonen, men forblir koplet til maskinen eller koples fra alt etter som placebo eller aktiv er trukket. Hos svært tynne pasienter (dem er det få av) kan man en sjelden gang høre laserlyden inne i hjertet, og for å være på den sikre siden spilles det alltid høy musikk under hele prosedyren. Placebo -gruppen gjennomgår dermed akkurat samme prosedyre som aktiv gruppe, operatøren innstiller laserkateteret i det samme antall posisjoner i begge behandlingsgruppene, og det blir avfyrt laser/placebo i gjennomsnittlig posisjoner i venstre ventrikel.

21 21 Både leger og pasienter er blindet for behandlingskoden også under hele oppfølgningen. Effekten av behandling vurderes etter 3 og 6 måneder med klinisk funksjonsklasse (CCS), arbeids-ekg og måling av oksygenopptak under maksimal belastning på tredemølle. Pasientene følges også med undersøkelse av livskvalitet ved hjelp av spørreskjema. Flere av de pasientene som har vært inne til kontroll har angitt at de føler seg betydelig bedre for sin angina, men man vet ikke hvor mange av disse som har fått laserbehandling og hvor mange som er i kontrollgruppen. Denne studien er antagelig den eneste dobbel-blinde placebo-kontrollerte studien som hittil er startet. Forskjellen fra de andre studiene er at en eventuell placebo-effekt ikke lenger vil være noe problem ved fortolkningen av resultatene, fordi alle pasientene og behandlere opplever samme prosedyre. På den annen side vil hullene i venstre hjertekammer ikke gå helt gjennom hjerteveggen. Andre studier Det foregår flere andre kontrollerte studier av hjertelaserbehandling forskjellige steder i verden. Omtale av og foreløpige resultater fra en del slike er publisert i resymésamlinger fra medisinske kongresser nevnt tidligere, og er lest av gruppens medlemmer. Disse gir imidlertid ufullstendige og foreløpige data fra studiene, og vi har derfor valgt å ikke omtale dem nærmere i rapporten..

22 22 Tabell 2: Randomiserte kontrollerte kliniske studier. Merk at Burkhoffs arbeide også inkluderer Jones pasienter, se teksten. Schofield March RJ (2), Burkhoff Jones JW Allen Aaberge L et al (1) Frazier OH (3) et al (4) et al (5) et al (6) et al (7) Publ. år Land UK USA USA USA USA Norge Design RCT Tvilsom RCT RCT RCT RCT RCT Industriell støtte Nei Ja Ja Ja Nei Laser Ktr Laser Ktr Laser Ktr Laser Ktr Laser Ktr Laser Ktr DEMOGRAFI Antall Derav kvinner 12% 9% 19% 23% 7% 6% 0% 0% 26% 24% 16% 12% Mean alder (SD) 60(7,9) 61(7,4) 61(10) 61(10) ,6 62, (8,5) 64(8,1) KARDIAL STATUS CCS klasse III 73% 73% 31% 37% 37% 40% 100% 100% CCS klasse IV 27% 25% 69% 63% 63% 60% 100% 100% NYHA class III 66% 76% NYHA klasse IV 34% 24% Stabil angina 100% 100% 92% 87%?? 100% 100% 100% 100% Mean VVEF 48% 49% 50% 50% 50% 45% 46,3% 45,5% 47% 47% 48,9% 49,6% SYKEHISTORIE Tidl infarkt 73% 75% 82% 77% 70% 69% 73% 63% 64% 64% 70% 70% Hjertesvikt 9% 6% 34% 35% 17% 26% 0% 0% Tidl by-pass op 95% 90% 92% 91% 91% 84% 44% 39% 86% 86% 80% 90% Tidl PTCA 29% 26% 47% 53% 54% 63% 8% 9% 48% 47% 38% 36% RISIKOFAKTORER Hypertensjon 65% 64% 74% 88% 63% 84% 70% 71% 28% 28% Diabetes 19% 16% 40% 51% 36% 34% n.s. 46% 48% 22% 28% Røyker 3% 4% 9% 7% 84% 84% 72% 72% 24% 32% INTERVENSJON Type laser CO2 CO2 HoYAG HoYAG HoYAG CO2

23 23 Tabell 3: Randomiserte kontrollerte studier: Resultater. Status etter 12 måneder er sammenlignet med status ved randomiseringstidspunktet. Vi har brukt kategoriene signifikant bedret (+), ingen signifikant endring (=), signifikant forverret (-). Se teksten for detaljer. Schofield March RJ (2), Burkhoff Jones JW Allen Aaberge L et al (1) Frazier OH (3) et al (4) et al (5) et al (6) et al (7) Laser Ktr Laser Ktr Laser Ktr Laser Ktr Laser Ktr Laser Ktr MORTALITET Perioperativ 5% 3% 1% 2% 5% 4% 1-års (0-12 mnd) 11% 4% 15% 21% 5% 9% 12% 12% 16% 12% 12% 8% STATUS ETTER 12 MND. Endret CCS-klasse + = + (?) + = + = + + Endret NYHA-klasse + = Arbeidsbelastning = = + = + =/-?? = = O2-opptak = = Perfusjon (nukleærmed) = = + - = = = = = = VVEF = = = = (=) (=) = = Sykehusinnleggelser = = Redusert = = Medikamentbruk Redusert = = Redusert = =

24 24 Prosedyrerelatert dødelighet Ukontrollerte studier har liten verdi som dokumentasjon av behandlingseffekt, men slike studier kan gi en del informasjon om prosedyrerelatert dødelighet. I kardiologien er det flere eksempler på behandlingsmetoder basert på at pasientserier har vist tilsynelatende god effekt. Noen slike behandlingsmetoder har vært utbredte, men har senere blitt funnet verdiløse. Pasientserier kan derimot brukes som grunnlag for å avvise en behandlingsform. De kan også si en del om operasjonsrisikoen, sikkerhetsaspekter og om når metoden ikke bør brukes. Noen slike serier har beskrevet metodikken svært grundig. Eksempelvis finnes slike serier som viser høy mortalitet når hjertelaserbehandling er gitt ved ustabil angina pectoris med dårlig vaskularisert myokard (8). Erfaringene fra disse seriene kan brukes til å ekskludere teknikker og pasienter med særlig høy risiko. Oppsummering Resultatene i de randomiserte kontrollerte studiene er temmelig like: 1. Omkring 70% av pasientene rapporterer vesentlig bedring og noen rapporterer anginafrihet etter tre måneder. Dette besto etter et år (ca. to funksjonsklasser bedret (CCS eller NYHA)). Dette er en betydelig klinisk bedring. Foreløpig foreligger det ikke tilstrekkelig med data til å kunne si noe om forløpet ut over ett år. 2. Anstrengelsestoleransen blir imidlertid ikke vesentlig bedre, men pasientene stoppes ikke i samme grad av angina pectoris. Venstre hjertekammers sammentrekningsevne øker ikke. 3. I selekterte grupper har operasjonsdødeligheten ved TMR vært mindre enn 5%. I noen ikke-selekterte grupper har prosedyrerelatert dødelighet vært 5-20%. Overlevelsen etter operasjonsperioden og frem til ett år etter behandlingstidspunktet har ikke vært signifikant forskjellig i behandlingsgruppene og kontrollgruppene. 4. Ustabil angina (pågående surstoffmangel) og/eller nedsatt sammentrekningsevne (EF <30%) er forbundet med stor dødelighet. Behandlingen medfører en forbigående nedsettelse av sammentrekningsevnen. 5. Ingen av studiene klargjør noe om virkningsmekanismen. 6. De studiene som er gjort har ofte vært ustandardiserte, og man har tatt i bruk et relativt begrenset utvalg av mulige teknikker mht type laser, energinivå etc. Utstyrsprodusentene/-leverandørene har gjort en del valg med hensyn til design av apparatur, energinivåer etc som bygger på hypoteser om hva som er virkningsmekanismene. Ettersom disse hypotesene kan vise seg å være feilaktige kan valgene vise seg å være suboptimale. 7. Enkelte sentra har gitt hjertelaserbehandling som kombinasjonsbehandling med koronar revascularisering og hjertelaser. Det er vanskelig å vurdere effekten av slik kombinasjonsbehandling på en vitenskapelig holdbar måte.

25 25 6. Hva skjer i myokard ved TMR? Da pasienter fortsatt behandles med TMR uten at mekanismene for den symptomatiske bedringen er avklart, og fordi alternative former for laserbehandling nå utprøves i klinikken, kan det være grunn til å se nærmere på hvilke mekanismer som kan være involvert. Gruppen har derfor også sett på eksperimentelle studier av laserteknikken og mulige virkningsmekanismer. Øker blodgjennomstrømmingen i myokard etter TMR? Ved angina pectoris er blodtilførselen gjennom kransarteriene til en del av hjertemuskelen utilstrekkelig. I venstre hjertekammers hulrom er det imidlertid oksygenrikt blod, og det var derfor naturlig å undersøke om dette blodet kunne ledes inn til den iskemiske delen av hjertemuskelen (9). At dette var mulig, mente man å ha et visst holdepunkt for ved at det tidligere var beskrevet et vaskulært nettverk subendokardialt i venstre ventrikkel med kommunikasjon til kaviteten (10). Denne observasjonen er imidlertid ikke senere bekreftet og må kunne tilskrives feil og mangler ved tidligere tiders undersøkelsesmetoder (11,12). Selv om et slikt subendokardialt nettverk av blodårer eller sinusoider ikke eksisterer, håpet man med laserkanalene å omforme det iskemiske myokard til et mer svampet vev som forhåpentlig kunne bli ernært fra blodet i kaviteten. Begrunnelsen for dette var at i reptiler er en del av venstre ventrikkels muskulatur svampet. Denne svampete delen av reptilenes myokard ernæres delvis av blod fra kaviteten (13-15). Nå er det imidlertid tvilsomt om laserkanaler forblir åpne og tillater blod å strømme inn og ut. I tillegg er det usannsynlig at diffusjonen av oksygen til omkringliggende vev fra slike kanaler ville ha noen reell betydning. I normalt myokard er nemlig diffusjonen av oksygen til omliggende muskulatur begrenset til noen få cellelag og normalt er hver hjertemuskelcelle i gjennomsnitt omgitt av tre kapillærer (16,17). Histologisk undersøkelse viser at laserkanalene er omgitt av kollagent bindevev (18, 19), antakelig på grunn av termisk og mekanisk skade ved dannelsen. Grunnet det store antall kapillærer i myokard (2200 per mm 2 ) (20), kan det hevdes at blod i kanalene skulle kunne kommunisere med et stort antall kapillærer, men dette er igjen avhengig av at laserkanalene ikke omsluttes av bindevev. Med et tilstrekkelig stort antall laserkanaler kunne det humane myokard endres i retning av mer svampet vev som hos reptilene. Selv om vevet på denne måten skulle kunne ernæres fra kaviteten ved diffusjon, er det helt usannsynlig at et slikt svampet myokard ville beholde sin kontraktile kraft. I de første studiene laget man kanaler pr.cm 2 (13), og det er vist at myokards kontraktilitet, og dermed hjertes pumpeevne, faller dramatisk når antallet laserkanaler blir høyt og overstiger 285 (21). Fører trykkforholdene rundt kanalene til at de lukkes helt i systolen? Fra fysiologisk hold er det reist tvil om at kanaler fra kaviteten og inn i myokard i det hele tatt vil kunne føre blod. Denne skepsis bygger på det forhold at normal

26 26 blodforsyning til myokard for en vesentlig del skjer i diastolen (hjertets avslapningsfase) når drivtrykket fra livpulsåra ut i kransårene er høyt. I diastolen er imidlertid trykket i venstre ventrikkels kavitet lavt, så perfusjon fra kaviteten via kanaler til myokard i denne fasen er utenkelig. Ut fra et fysiologisk synspunkt vil også perfusjonen av myokard fra venstre ventrikkels kavitet i systolen være vanskelig. I systolen er riktignok trykket i venstre ventrikkels kavitet høyt, men da vil normalt også vevstrykket i myokard være høyt pga. muskelkontraksjonen. Ved sinnrike fysiologiske eksperimenter har man da også vist at hvis man i koronarkretsløpet etterligner trykkvariasjonene i venstre ventrikkels kavitet, blir ernæringen av myokard, og spesielt av endokard dårlig (22,23). I iskemisk myokard er imidlertid kontraksjonskraften svekket, og da den viktigste determinant av det intramuskulære trykk er muskelens kontraktilitet (24,25), gjør dette forhold det mulig at blod likevel kan strømme fra kaviteten til iskemisk myokard i systolen (26). Det kan også tenkes at de kollagene fibre rundt en laserkanal vil stive opp veggene slik at vevstrykket rundt ikke fører til at kanalen blir flatklemt i systolen. Hvis antallet kanaler er stort nok, kan bortfallet av vev også bidra til at trykket på veggene i kanalene ikke kan bli særlig høyt, selv i systolen. Et annet spørsmål er om laserkanaler vil kunne holde seg åpne i lengre tid. Det er nå utført en rekke autopsi studier, også på laserbehandlede pasienter som har omkommet i ulykker, eller av andre årsaker som ikke kan tilskrives for eksempel at laserkanaler i hjertet har gått tett (27). Den generelle oppfatning er at kanalene etter noen få dager tettes igjen (28-32). Man kan undres over hvorfor man oppnådde så gode resultater med laserbehandling i de tidligste dyreforsøk og med den første pasienten som i alle fall var i live 12 år etter laserbehandlingen. Mulige forklaringer kan være at de fleste dyreforsøk ble utført på hunder med god kollateral sirkulasjon. Den første pasienten som ble behandlet med laser hadde perikarditt. Ved perikarditt foreligger en betennelsesreaksjon som først og fremst rammer overflaten av hjertet. Vi kan ikke se bort fra at denne betennelsesreaksjonen var med på å fremme blodforsyningen til hjertet fordi granulasjonsvevet etter en infeksjon er godt vaskularisert, og kommunikasjon med omkringliggende kar kunne tenkes å bli etablert over tid. Angiogenese (nydannelse av kar) Både eksperimentelle studier på forsøksdyr og enkelte autopsi studier viser at laserkanalene tidlig fylles med granulasjonsvev (tilhelingsvev) som etter hvert erstattes av kollagen (bindevev). I dette vevet oppstår det små kar, men de er bare på størrelse med kapillærspalter, og selv om de kommuniserer med kapillærnettet i det omliggende myokard, er de så små at det er tvilsomt om de kan sikre ernæringen i det omliggende myokard. Kommunikasjon mellom spaltene og venstre ventrikkels kavitet er ikke verifisert. Det er uklart om dannelsen av kapillærer i granulasjonsvev etter laserbehandling er mer uttalt enn etter annen skade av myokard. I en nylig publisert studie (33) ble det etter en uke påvist like stor angiogenese aktivitet og like stor kapillær tetthet etter nålestikk som etter laserbehandling. Studien ble utført på griser som hadde fått gradvis utviklet iskemi i myokard etter at en ameroid