Uke 16 (nb, spm. fra uke 16 og uke 17 overlapper ofte)

Uke 16 (nb, spm. fra uke 16 og uke 17 overlapper ofte) Høst 07 konte 28. Forklar begrepene celledeling og cellevekst, og sett begrepene i sammenheng med hyperplasi og hypertrofi. Celledeling vil si økning i antall celler, mens cellevekst er økning i cellens størrelse. Hyperplasi vil si at et vev øker pga. økning i antall celler, mens hypertrofi vil si at et vev øker pga. økning i de enkelte cellers størrelse. 29. For normalt forløp av cellesyklus er det viktig at noen av komponentene i cellesyklus-maskineriet degraderes på gitte tidspunkter. Gi eksempler på komponenter i cellesyklus-maskineriet som reguleres ved degradering. Nivået av cykliner og CKIer reguleres ofte ved degradering. For å få cellene ut av mitose og inn i G1, må nivået av cyklin B reduseres. Dette skjer ved degradering. For å få cellene inn i S-fase fra G1, må nivået av CKI p27 reduseres, og dette skjer ved degradering. F. (10) Hudcellene som aktiveres i psoriasis representerer en form for stamceller. 30. Hva er den generelle definisjonen på en stamcelle? Definisjon på stamcelle - en celle som kan fornye seg selv ved celledeling og gi opphav til differensierte celler. 31. Beskriv forskjellen mellom embryonale stamceller og de somatiske stamcellene i overhuden med hensyn til differensieringspotensialet til deres avkom. Embryonale stamceller er pluripotente, som betyr at de kan gi opphav til alle celletyper i kroppen. De somatiske stamceller i overhuden er egentlig unipotente i og med at de gir opphav kun til en celletype, nemlig keratiniserende celler, som riktigknok har ulike utseende mens de forflyttes utover mot overflaten under differensieringsprosessen. H-07 Proteinkinase AKT er blant annet implisert i regulering av cellevekst. 4. Beskriv kort molekylære mekanismer (cellesyklusmaskineriet) som inngår i restriksjonspunktet i G1. Restriksjonspunktet (R) i G1 utgjøres av fosforylering av prb. prb (retinoblastom-proteinet) er et pocket-protein som binder transkripsjonsfaktoren E2F når prb er ufosforylert. I tidlig del av G1 fasen (før R-punktet) er prb ufosforylert. Ved aktivering av cellen i G1 vil prb bli fosforylert av CDKer (CDK4,6,2). Da frigjøres E2F som derved kan transkribere S-fase gener, og cellen går inn i S-fase. CDKene blir aktivert i G1 ved at de binder spesifikke cykliner (hhv. cyklin D og cyklin E), mens de hemmes ved binding av spesifikke CKIer (CDK-inhibitorer, f.eks, p16, p21, p27). I tillegg må CDKene være fosforylert/defosforylert på spesifikke aminosyrer. 5. For at normale celler skal kunne passere restriksjonspunktet i G1 er det nødvendig at de blir stimulert av en vekstfaktor. Hvorfor? Begrunn svaret. Stimulering av en celle med vekstfaktor er en forutsetning for at normale celler kan passere R-punktet, fordi det er vekstfaktorer som indirekte aktiverer CDKene. Dette kan skje ved at vekstfaktorene indirekte øker nivået av 1

cyklinene, hemmer nivået av CKIene eller sørger for at CDKene blir riktig fosforylert. (Dette er det som forventes at studentene skal kunne.) V-07 konte F. (18) Melanocytter er utgangspunktet for malignt melanom, som er en type føflekk-kreft. Man kjenner mange gener som er implisert i utvikling av malignt melanom. Ett av disse er genet for melanokortinreseptor type 1 (MCR1). MCR1 er en reseptor som synes å være spesielt viktig for å stimulere melanocytters celledeling. 23. Beskriv mekanismen som forklarer hvordan en celle passerer restriksjonspunktet (R) i G1. For å passere R-punktet i cellesyklus, må prb bli fosforylert. prb er ufosforylert i begynnelsen av G1, og binder da transkripsjonsfaktoren E2F. I løpet av G1 blir prb fosforylert av CDKer (CDK4,6 og2). CDKene blir aktivert ved at vekstfaktorer (ved å bindes til sine reseptorer) indirekte øker nivået av de rette cyklinene (hhv. cyklin D og E), hemmer nivået av CKIene (p16, p21), og sørger for at CDKene blir fosforylert på de rette aminosyrene. Når prb er blitt fosforylert av CDKene, vil E2F bli frigjort fra prb. E2F vil da transkribere gener som er nødvendig for at cellen skal gå inn i S-fase (eks. DNA polymerase, tymidin kinase, cyklin E, cyklin A, etc). V-07 C. (10) Det er vist at visse former for acidose kan hemme celledeling via CDK-inhibitoren (CKIen) p21. Det er også vist at acidose kan gi økt apoptose i celler. 16. Beskriv rollen til CKIer i cellesyklus, og forklar hva slags endringer i p21-nivået du vil forvente å se i celler utsatt for acidose. CKIer binder CDKer og hemmer dermed aktiviteten til CDKene. Økt nivå av CKIer vil således hemme aktiviteten til CDKene. Det er to grupper/klasser av CKIer, der den ene gruppen hemmer alle CDKer, mens den andre gruppen kun hemmer CDKer i G1. CKI p21 hemmer alle CDKer. Rollen til CDKene er blant annet er å fosforylere prb i R-punktet i G1, slik at E2F blir fri til å transkribere S-fase gener, og cellen går inn i S-fase. Ved å hemme CDKene vil altså CKIer hemme fosforyleringen av prb i R- punktet i G1, og dermed hemme cellesyklus fra G1 til S-fase. Dette vil føre til redusert celledeling. Siden acidose hemmer celledeling via CKI p21, vil vi forvente at nivået av p21 er høyt i celler utsatt for acidose. 17. Forklar hvorfor vi betegner apoptose som en aktiv prosess, mens nekrose er en passiv prosess. Apoptose er en aktiv prosess fordi den krever ATP, mens nekrose er en passiv prosess fordi den ikke krever ATP (faktisk er ATP-mangel ofte årsak til nekrose). ATP er viktig i mitokondrieavhengig apoptose, der den sammen med cytokrom c er nødvendig for å aktivere den første caspasen i caspase-kaskaden. 18. Endret størrelse på et vev kan være resultat av hyperplasi, hypertrofi eller atrofi. Forklar begrepene, og beskriv hva slags endringer man vil se i et vev ved hvert av disse tilfellene. Vevet i et organ kan også adaptere ved metaplasi. Forklar begrepet metaplasi. 2

Hyperplasi vil si at vevet vokser som et resultat av økt celledeling. Hypertrofi vil si at et vev vokser som et resultat av at cellene i vevet øker i størrelse/ proteinmengde. Atrofi vil si at et vev skrumper/minker i størrelse som et resultat av tap av celler enten ved redusert celledeling eller ved av de enkelte celler reduseres i størrelse. Apoptose er ofte involvert ved atrofi. Metaplasi er adaptasjon ved endret differensiering (eksempel: plateepitelmetaplasi i bronkiene ved røyking). Metaplasi gir økt motstandt mot en skadesituasjon, men nedsatt funksjon til vevet. Metaplasi kan predisponere for kreft H-06 D.(19) ROS kan indusere mitkondrieavhengig apoptose. 19. Beskriv hovedtrinnene i mitokondrieavhengig apoptose. Hovedtrinnene i mitokondrieavhengig apoptose er: 1. Et apoptosesignal i form av f.eks ROS, høyt camp, høyt Ca2+, eller DNA-skade, kan gi endringer i mitokondriemembranen slik at proteinet Bax danner porer i ytre mitokondriemembran. 2. Cytokrom c vil lekke ut av mitokondriene og inn i cytosol, der de aktiverer caspaser i nærvær av ATP. 3. Caspasene aktiveres så i en caspase-kaskade, noe som resulterer i at ulike substrater degraderes (eks. PARP, gelsolin, lamin). DNA vil også indirekte fragmenteres, og cellen dør. 22. Hvilke morfologiske endringer kan sees i mitokondriene ved celleskade? Mitokondriene blir større, rundere, (og det kan sees inklusjonslegemer). (Vi klarer ikke identifisere slike endringer lysmikroskopisk, må bruke elektronmikroskop. Lysmikroskopisk ses skadede celler som hydrop degenerasjon ( cloudy swelling ). V-06 konte C. (10) Høyt alkoholinntak er forbundet med skader i nervesystemet. Det er blant annet påvist både økt apoptose og nekrose av nevroner. 13. Beskriv de viktigste morfologiske og cellulære forskjellene mellom apoptose og nekrose. Nekrose: *Passiv prosess (krever ikke ATP) *Cellene sveller, og cellene lyseres slik at celleinnholdet kommer ut i omgivelsene *Betennelse i vevet omkring de nekrostiske cellene. Dette ser man ved at det kommer betennelsesceller til området med nekrose *DNA kuttes tilfeldig dvs. ikke stigemønster på DNA analysert ved elektroferse. Apoptose: * Aktiv prosess (krever ATP) * Cellene skrumper * Intakt cellemembran * Dannelse av apoptotiske legemer som også er omgitt av intakt cellemembran * Apoptotiske celler gjenkjennes av makrofager og spises av disse. * Ingen betennelse i vevet * DNA fragmenteres i 200 bp fragmenter og danner stigemønster ved elektroferese 14. Beskriv kort mekanismer som er involvert i induksjon av apoptose. a) Via dødsreseptorer (eks. Fas eller TNF). Dette er reseptorer som har dødsdomener (DD) intracellulært. Ved binding av ligand blir det 3

konformasjonsendringer i DD som fører til interaksjon mellom DD i dødsreseptorene og DD i andre intracellulære proteiner (f.eks. FADD). Dette fører til konformasjonsendringer i disse proteinene, som i sin tur aktiverer den første caspasen (caspase 8) i kaskaden. Det kreves ikke detaljert kunnskap om navn på proteinene som inngår i aktiveringen av caspaser og dødsreseptorer. b) Via mitokondriene. Apoptose-signaler (for eksempel høyt nivå av Ca++ eller ROS) vil via endringer i mitokondriemembranpotensialet føre til at Bax danner porer i ytre mitokondriemembran. Cytokrom c vil da lekke fra mitokondriene og ut i cytoplasmaet. I cytoplasmaet vil cytokrom c i nærvær av ATP (og Apaf) aktivere caspase-kaskaden. (Bcl-2 som også ligger i ytre mitokondriemembran vil hemme Bax-indusert poredannelse). 15. Forklar hvordan nivået av cytokrom c i mitokondrier og cytosol kan være avgjørende for om cellen dør ved nekrose eller apoptose Cytokrom c er en del av elektrotransportkjeden som kreves for dannelse av ATP. En levende celle er avhengig av ATP, og cellen kan derfor ikke leve uten cytokrom c i mitokondrienes elektrontransportkjede. Apoptose er en fysiologisk og aktiv form for celledød som krever ATP. Ved apoptose bidrar bax til at cytokrom c lekker fra mitokondriene og ut i cytosol, der de aktiverer caspasene i nærvær av ATP. Det kreves svært lite cytokrom c i cytosol for å aktivere caspasene, og det vil dermed fremdeles være nok cytokrom c til å generere ATP som kreves i prosessen. Ved stor grad av mitokondrieskade vil svært mye cytokrom c kunne lekke ut av mitokondriene. Da vil det ikke lenger kunne dannes ATP, og cellen dør ved nekrose. V-06 19. I en kreftcelle kan du finne mutasjoner i Ras-genet, noe som kan føre til at cellene passerer restriksjonspunket (R) i G1 uavhengig av vekstfaktorer. Hva finner du dersom du analyser denne cellen med hensyn på hovedkomponentene i cellesyklusmaskineriet som er involvert i dette R-punktet? Når en celle har passert R-punktet i G1, betyr det at cellesyklusmaskineriet som er involvert i dette kontrollpunktet er aktivert. Hovedkomponentene i dette maskineriet er cykliner, cyklin-avhengige kinaser (CDKer), hemmere av CDKer (CKIer) og prb. Hvis vi analyserer en celle som har passert R-punktet i G1 vil nivået av de fleste cykliner være høye, nivået av de fleste CKIer vil være lave, og de fleste CDKene vil være aktive. prb vil være fosforylert, og E2F vil være frigjort fra prb. H-05 18. Forklar hva caspaser er, og beskriv to ulike måter disse kan aktiveres på ved apoptose. Del 1: Caspaser er proteaser som er effektorenzymer i apoptose (minimumssvar). De har fått dette navnet fordi de er cystein proteaser som kutter substratene ved Asp. Caspaser syntetiseres som inaktive proenzymer, og aktivering av caspasene skjer i en protease-kaskade. Del 2: Caspase-kaskadene kan aktiveres på to måter: 1. Via dødsreseptorer (eks. Fas eller TNF). Dette er reseptorer som har dødsdoméner (DD) intracellulært. Ved binding av ligand blir det konformasjonsendringer i DD som fører til interaksjon mellom DD i dødsreseptorene og DD i andre intracellulære proteiner (f.eks. FADD). Dette fører til konformasjonsendringer i disse proteinene, 4

som i sin tur aktiverer den første caspasen (caspase 8) i kaskaden. Det kreves ikke detaljert kunnskap om navn på proteinene som inngår i aktiveringen av caspaser/dødsreseptorer. 2. Via mitokondriene. Apoptose-signaler (eks. høy Ca++ eller ROS) vil via endringer i mitokondriemembranpotensialet, føre til at Bax danner porer i ytre mitokondrie-membran. Cytokrom c vil da lekke fra mitokondriene og ut i cytoplasma. I cytoplasma vil cytokrom c i nærvær av ATP (og Apaf) aktivere caspase-kaskaden. (Bcl-2 som også ligger i ytre mitokondriemembran vil hemme Bax-indusert poredannelse). 19. Forklar (kort) hvordan cytokrom c kan regulere cellens liv og død. Cytokrom c er en del av elektrotransportkjeden som kreves for dannelse av ATP. En levende celle er avhengig av ATP, og cellen kan derfor ikke leve uten cytokrom c i mitokondrienes elektrontransportkjede. Apoptose er en fysiologisk og aktiv form for celledød som krever ATP. Ved apoptose bidrar bax til at cytokrom c lekker ut av mitokondriene og aktiverer caspasene i nærvær av ATP. Det kreves svært lite cytokrom c i cytosol for å aktivere caspasene, og det vil dermed fremdeles være nok cytokrom c til å generere ATP som kreves i prosessen. Ved stor grad av mitokondrieskade vil svært mye cytokrom c kunne lekke ut av mitokondriene. Da vil det ikke lenger kunne dannes ATP, og cellen dør ved nekrose. V-05 konte 26. Beskriv kort hvordan mitokondrier normalt er involvert i regulering av apoptose. Mange apoptose-signaler er avhengig av mitokondriene for å indusere død. Slike signaler fører til at det dannes porer i ytre mitokondriemembran. Poredannelsen involverer bl.a proteinet bax, som ligger i ytre mitokondriemembran, mens poredannelsen hemmes av proteinet bcl-2, som kan danne heterodimer med bax. Når bax induserer porer i ytre mitokondriemembran, lekker små mengder cytokrom-c ut i cytosol. Cytokrom-c vil i sin tur aktivere (i nærvær av ATP) den første av kaspasene i en kaspase-kaskade, som ender med at ulike substrater i cellen spaltes. Spaltingen av disse substratene (eks. lamin, PAPR, gelsolin) fører til at cellen får sin karakteristiske apoptotiske form og at den til slutt dør. V-05 9. Forklar hva vi mener med begrepene stamcelle og terminalt differensiert celle? En stamcelle er en umoden celle med iboende evne til celledeling, og som når den deler seg alltid gir opphav til minst én ny stamcelle. Det finnes stamceller i alle typer vev, og de kan være totipotente, pluripotente eller unipotente. En terminalt differensiert celle er ferdig spesialisert og kan ikke modnes videre. Terminalt differensierte celler har som regel liten evne til celledeling. V-04 21. Definer begrepet stamcelle, og forklar hva vi mener med en totipotent -, pluripotent -, og unipotent stamcelle. En stamcelle er en umoden celle som kan gi opphav til mer differensierte celler. I definisjonen ligger det at cellene har en iboende evne til å dele seg, og at den ved celledeling gir opphav til minst én ny stamcelle ( self-renewal ). I alle vev finnes det stamceller, som altså kan gi opphav til de ulike spesialiserte cellene i vevet. En totipotent stamcelle kan bli til alle kroppens celler, og representeres av zygoten. En pluripotent stamcelle kan bli til flere ulike typer av spesialiserte (differensierte) celler. En unipotent stamcelle kan ikke utvikles til mer enn én celletype, men den kan undergå flere modningstrinn fram til den terminalt differensierte celle. 22. Forklar hva vi mener med asymmetrisk celledeling i forbindelse med differensiering. Ved asymmetrisk celledeling vil cellen når den deler seg gi opphav til datterceller med identisk DNA, men der regulator-proteiner blir skjevfordelt i de to dattercellene. Ved at for eksempel transkripsjonsfaktorer fordeles ulikt i dattercellene, vil ulike gener bli transkribert i 5

de to cellene. Celler som på denne måten får forskjellig ekspresjon av gener vil kunne få ulike funksjoner, og de kan dermed sies å ha blitt differensierte/spesialiserte. 23. Forklar hvorfor celler trenger vekstfaktorer for å dele seg. Celler trenger vekstfaktorer for å kunne passere restriksjonspunktet (R) i G1, og mekanismen for dette er følgende: Når en vekstfaktor bindes til sin reseptor, vil det settes i gang intracellulære signalkaskader. Disse signalkaskadene vil så indirekte føre til at cyklin-avhengige kinaser (CDKer) blir aktivert i G1. CDKene blir aktivert ved at nivået av cykliner øker, ved at nivået av CKIer minsker, eller ved riktig fosforylering av CDKene. Når CDKene i G1 er blitt aktivert, vil de fosforylere prb (retinoblastom-proteinet) som til nå har vært bundet til transkripsjonsfaktoren prb. prb frigjør da E2F, slik at E2F kan transkribere S-fase gener, som cyklin A, DNA polymerase, tymidilat syntetase, etc. Cellen har da passert R-punktet i G1-fasen og er kommet inn i S-fase. H-03 20. Forklar relasjonene mellom begrepene cellevekst, celledeling, hyperplasi og hypertrofi. Cellevekst vil si at en celle vokser i størrelse (økt proteinmengede pr. celle). Celledeling er det samme som proliferasjon, og det vil si at antall celler øker. Hyperplasi betegner økning av et vev som følge av økt celledeling. Hypertrofi betegner økning av et vev som resultat av at hver enkelt celle øker i størrelse, dvs. pga cellevekst. I cellesyklus finnes flere kontrollpunkter (også kalt restriksjonspunkter), der det avgjøres om cellen skal gå videre i cellesyklus eller ikke. I et av disse kontrollpunktene/restriksjonspunktene kontrolleres det om cellen har mottatt et vekstfaktorsignal, slik at cellen kan gå inn i S-fase. V-03 15. Forklar begrepene celledeling og cellevekst, og sett begrepene i sammenheng med hyperplasi og hypertrofi. Celledeling vil si økning i antall celler, mens cellevekst er økning i cellens størrelse. Hyperplasi vil si at et vev øker pga. økning i antall celler, mens hypertrofi vil si at et vev øker pga. økning i de enkelte cellers størrelse. 16. For normalt forløp av cellesyklus er det viktig at noen av komponentene i cellesyklusmaskineriet degraderes på gitte tidspunkt. Gi eksempler på komponenter i cellesyklusmaskineriet som reguleres ved degradering. Nivået av cykliner og CKIer reguleres ofte ved degradering. For å få cellene ut av mitose og inn i G1, må nivået av cyklin B reduseres. Dette skjer ved degradering. For å få cellene inn i S-fase fra G1, må nivået av CKI p27 reduseres, og dette skjer ved degradering. H-02 21. Definér begrepene hypertrofi og hyperplasi. Gi eksempler på vevstyper hvor man ser henholdsvis hypertrofi og hyperplasi. 6

Hypertrofi og hyperplasi er begge adaptasjon av størrelsen på et organ, som respons på fysiologiske eller patologiske tilstander; ofte hormonregulert. Hypertrofi betegner økt organstørrelse som følge av at cellene i organet blir større. Sees i permanente vevstyper; hjerte- og skjellettmuskulatur. Klassisk eksempel er hjertehypertrofi som fysiologisk sees hos idrettsmennesker. Også ved hypertrofi har man sett at cellene går inn i cellesyklus, men de stopper før mitose (hypertrofiske cardiomyocytter er tetraploide). Hyperplasi betegner økt størrelse på et organ som følge av økt celleproliferasjon og/eller nedsatt celletap/apoptose, slik at organet består av flere celler. Hyperplasi kan sees i labile og stabile vevstyper; epitelialt vev (hud og annet dekkepitel, kjertler), bindevev, bloddannende vev. 7

22. Beskriv funksjonen til bcl-2. Bcl-2 er et proto-onkogen som hemmer apoptose, og mekanismen er som følger: Bcl-2 proteinet ligger i ytre mitokondriemembran. Proteinet kan opptre som homodimer, eller som en heterodimer med bax. Bax er et poredannende protein, og som respons på et apoptose-signal vil bax danne porer i ytre mitokondrie-membran. Cytokrom c vil da frigjøres fra mitokondriene og ut i cytosol, der det bidrar til aktivering av caspasene som spalter viktige substrater i cellen. Resultatet av dette er at cellen går i apoptose. Har man overskudd av bcl- 2 i forhold til bax i en celle, vil bcl-2 forhindre at bax bidrar til poredannelse i mitokondriemembranen. Dermed vil ikke cytocrom c frigjøres til cytosol, og caspasene blir ikke aktivert. På denne måten vil altså bcl-2 forhindre apoptose. Terapeutiske forsøk på å reparere myokardskader har blant annet rettet seg mot å øke antall levedyktige kontraktile celler, for eksempel ved direkte tilførsel av stamceller fra muskel (myoblaster) som kan differensiere til kontraktile celler. 8

23. Hva er en stamcelle? Hva menes med at en stamcelle er unipotent, pluripotent eller totipotent? En stamcelle er en celle med ubegrenset evne til å dele seg, og med evne til selvfornyelse, dvs. at når cellen deler seg, gir den opphav til minst én ny stamcelle. En unipotent stamcelle har bare én vei å gå, dvs. den kan bare modnes langs en cellerekke. En pluripotent stamcelle kan bli til flere ulike celletyper, dvs. den har flere mulige differensieringsveier. En totipotent stamcelle (zygoten) kan bli til alle celletyper i kroppen, inkludert store deler av fosterhinnene. Noen definerer imidlertid en pluripotent stamcelle som en celle som kan gi alle celletyper i kroppen, unntatt fosterhinnene, og vil dermed kalle ES-celler for pluripotente. Stamceller med mer begrenset differensieringspotensiale kalles da for multipotente. Det viktigste er at studenten forstår at uni betyr én, pluri betyr flere, mens toti betyr alle. 24. Beskriv mekanismen som forklarer at celler trenger vekstfaktorer for å passere restriksjonspunktet i G1- fasen av cellesyklus. For å passere R-punktet i sen G1 (rett før inngang til S-fase), må retinoblastomproteinet (prb) bli fosforylert. I tidlig G1 vil prb være ufosforylert, og vil i den tilstanden binde transkripsjonsfaktoren E2F. Ved at prb blir sekvensielt fosforylert av cyklin-avhengige kinaser (CDKer) utover i G1 vil E2F frigjøres fra prb. Fri E2F vil bindes til promoterelementer i en rekke S-fase gener, og vil dermed indusere transkripsjon av disse. Dermed vil cellen kunne gå inn i S-fase, og cellen har passert R-punktet. For at CDKene skal bli aktive i G1 (og dermed kunne fosforylere prb), kreves vekstfaktorer. Vekstfaktorer vil indirekte aktivere CDKene ved for eksempel å øke nivået av cyklinene eller ved å redusere nivået av CKIene (hemmere av CDKer). Noen studenter vil kunne nevne at prb først blir fosforylert i tidlig /midt G1 av CDK4 i kompleks med cyklin D, og at selve passering av R-punktet skyldes at prb dernest blir fosforylert av CDK2 i kompleks med cyklin E. Dette detalj-nivået forventes imidlertid ikke. V-02 konte 15. Hva er en vekstfaktor? Gi et eksempel på intracellulær signaloverføring ved binding av en vekstfaktor til sin reseptor på overflaten av en celle. En vekstfaktor er et signalmolekyl som stimulerer til cellevekst (og differensiering). Eksempler på en vekstfaktor er epidermal vekstfaktor (EGF), insulinlignende vekstfaktor (IGF), nervevekstfaktor (NGF), tumor vekstfaktor β (TGFβ) etc. En vekstfaktorreseptor er som oftest et enkelt transmembranmolekyl (monomer/dimer) med en indre (cytosolisk) tyrosin kinase aktivitet, som autofosforylerer molekylet. Reseptoren vil så kunne binde andre intracellulære signalmolekyler eller adaptorproteiner, slik at signalkaskaden til slutt interfererer med ekspresjonen av gener som regulerer vekst og differensiering. Eksempler på denne type aktivering er stimulering av ras og protein kinase-kaskader, som munner ut i fosforylering av transkripsjonsfaktorer som igjen regulerer genekspresjonen. Et annet eksempel er aktiveringen av PKC via DAG (diacylglycerol), der PKC til sist fosforylerer transkripsjonsfaktorer og dermed virker inn på genekspresjonen. 9

V-02 28. Forklar sammenhengen mellom funksjonen til cytokrom c i elektrontransportkjeden og i regulering av celledød. Cytokrom c i elektrontransportkjeden er nødvendig for å generere ATP, og programmert celledød (apoptose) er en aktiv prosess som krever ATP. Apoptose induseres ved at det dannes porer i ytre mitokondriemembran (stimulert av bax), noe som medfører at cytokrom c lekker ut i cytosol. I nærvær av ATP vil cytokrom c aktivere caspaser, og caspasene degraderer viktige substrater i cellen slik at cellen dør apoptotisk. Dersom for mye cytokrom c lekker ut av cellene vil ikke ATP kunne genereres via elektrotransportkjeden. Caspasene vil da ikke kunne aktiveres, og cellen vil i stedet dø ved nekrose. 10