DOAK-status i Norge og når er det aktuelt å måle? September 2017 Ann Helen Kristoffersen Overlege/PhD, Laboratorium for klinisk biokjemi Haukeland Universitetssjukehus og Noklus, Bergen
Nature Reviews Drug Discovery 2011 Direckte Xa hemmere Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Direkte IIa hemmere Dabigatran 2
Dabigatran Rivaroksaban Apixaban Warfarin Pradaxa Xarelto Eliquis Mekanisme IIa hemmer Xa hemmer Xa hemmer FII, FVII, FIX, FX Tid Cmax 1.5-3 timer 2-4 timer 1-3 timer 72 96 timer T 1/2 14 17 timer 7 11 timer 9 14 timer 20 60 timer Renal eliminasjon > 80% 30% +30% metabolisert 25% Nei Indikasjoner Profylakse etter kne/hofte kirurgi Atrieflimmer DVT, PE Profylakse etter kne/hofte kirurgi Atrieflimmer DVT, PE Profylakse etter kne/hofte kirurgi Atrieflimmer DVT, PE Atrieflimmer DVT, PE Mekaniske hjerteklaffer, APS Dose I x 1 profylakse x 2 AF x 1 x 2 i 3 uker v/ VTE x 2 x 1 Dose II Forutsigbar dose - respons Men - avhengig av medikament, indikasjon og nyrefunksjon Pasient-tilstand endres => vurdere dose-endring Inter- og intraindividuell variasjon Interaksjoner p-glycoprotein CYP3A4 p-glycoprotein CYP3A4 p-glycoprotein CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4 Alkohol, kost Monitorering Nei Nei Nei Ja Nyrefunksjon Kreatinin/eGFR Nyrefunksjon Kreatinin/eGFR Nyrefunksjon Kreatinin/eGFR INR 3
Totalt antikoagulantia: ca 95 000 i 2012 til ca 140 000 i 2016 Juni 2012 Juli 2017, tall fra Reseptregisteret 2017 4
Bivirkningsrapporten 2016 5
DOAK Fordel: «do not require routine laboratory monitoring» Minst like effektive og trygge som warfarin I studier (etter hvert også «real-world» data?) «However, laboratory measurement may be desirable in special situations and populations»» Cuker A et al. Laboratory measurement of the anticoagulant activity of the non-vitamin K oral anticoagulants. J Am Coll Cardiol 2014 6
Når er det aktuelt å måle? 7
Ulike strategier for lab og DOAK 1. Ingen konsentrasjons-måling De kliniske studiene er gjort uten måling Dosejustering i forhold til nyrefunksjon, alder, vekt, legemidler, klinisk risikovurdering Ekskludere uegnede pasienter 2. Måling i enkelte situasjoner/hos enkelte pas. F.eks ved blødning eller før akutt kirurgi Definere hvilke situasjoner/pasienter (ulike forslag) 3. Monitorering Måling i stabil fase, deretter jevnlig I tillegg til i enkelte situasjoner/hos enkelte pas. 8
Hvilke analyser er tilgjengelige? Tidspunkt for måling? Hva er terapeutisk område? Kan vi vurdere/tolke antikoagulant effekt av DOAK? 9
Hvilke analyser er tilgjengelige i Norge? 10
DOAK: Direkte virkende perorale antikoagulantia Faktor Xa hemmere Rivaroksaban Xarelto Apixaban Eliquis Edoxaban Lixiana Faktor IIa (trombin) hemmere Dabigatran Pradaxa Warfarin hemmer produksjon av vit K avhengige koagulasjonsfaktorer
Metode Analyser Laboratorier i Norge 1. Rutine koagulasjonsanalyser 2. Nye koagulasjonsanalyser: Indirekte konsentrasjonsmåling eller «antikoagulasjons-effekt» 3. Direkte påvisning av legemiddel - konsentrasjonsmåling (kromatografi LC-MSMS) Liquid chromatography/tandem mass spectrometry INR APTT De fleste De fleste Anti-Xa LMWH Noen (8-9?) Trombintid (TT) Protrombintid (PT) Dabigatran Hemoclot thrombin inhibitor Anti-Xa Rivaroksaban Anti-Xa Apixaban Anti-Xa Edoxaban Dabigatran Rivaroksaban Apixaban Edoxaban Rikshospitalet Rikshospitalet Rikshospitalet Ingen Diakonhjemmet sykehus & St.Olav Hospital St.Olav 12
Antikoagulasjonseffekten av DOAK antas å være direkte proporsjonal med plasma konsentrasjonen God korrelasjon mellom LC-MSMS («direkte» konsentrasjon) og koagulasjonsanalysene («effekt» eller «indirekte» konsentrasjon) 13
Fordeler/Ulemper Koagulasjonsanalyser «effekt»/«indirekte» konsentrasjon Fordel: Kan settes opp som ØH (24/7) Ulempe: Kan påvirkes av interferens Dabigatran (Hemoclot Trombin Inhibitor)» Heparin, lav fibrinogen Faktor Xa hemmerne (Anti-Xa analysen)» Heparin, FEIL Anti-Xa hemmer, Hemolyse, bilirubinemi, lipemi Ikke god nok presisjon i svært lave nivå LC-MSMS «direkte» konsentrasjon Fordel: Liten/ingen interferens, God i lave nivå Ulempe: Ikke ØH analyse 14
Tidspunkt for måling og hvordan tolke? Hva er terapeutisk område - når? 15
Hva er terapeutisk område? Når øker risiko for blødning? Når øker risiko for trombose? Warfarin 2.0 3.0 eller 2.5 3.5 16
Hva er høy og hva er lav konsentrasjon målt når? Peak Trough Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007 17
Hva er terapeutisk område? Forslag terapeutisk område: 10- and 90- percentil Forslag «on therapy levels»: > 5 percentilen for trough og < 95 percentilen for peak Samuelson BT et al. Blood Reviews 2016 Hvilke konsentrasjoner gir økt blødningsrisiko?? Når?? NB! Ulike enheter benyttes i Norge og i litteratur 18
Sammenheng mellom konsentrasjon og blødning/trombose Kun to studier publisert på slik sammenheng Dabigatran (Pradaxa) Edoxaban (Lixiana) De mest brukte i Norge nå Apixaban (Eliquis) Rivaroksaban (Xarelto) 19
Reilly PA et al. J Am Coll Cardiol Jan 2014 40 ng/ml 215 ng/ml Dabigatran Konsentrasjoner fra RE-LY studien 28 ng/ml 155 ng/ml Konsentrasjoner målt etter 1 mnd. Hendelser i RE-LY
Konsentrasjon målt 1 mnd. etter oppstart Hendelser ila 2.8 år 21
ENGAGE AF-TIMI 48 trial: Dosereduksjon førte til lavere konsentrasjoner pasientene hadde likevel høyere blødningsrisiko og tromboserisiko enn de uten dosereduksjon. Konsentrasjonsmåling fanger ikke opp alt Lancet 2015 Pasientene med dosereduksjon er «risiko-pasienter» Stor inter-individuell variasjon både dabigatran og edoxaban Utfordrende å velge spesifikke konsentrasjoner (terskelverdier) for å justere dosering Dose må skreddersys på grunnlag av kliniske faktorer 22
Ulike strategier for lab og DOAK 1. Ingen konsentrasjons-måling De kliniske studiene er gjort uten måling Dosejustering i forhold til nyrefunksjon, alder, vekt, legemidler, klinisk risikovurdering Ekskludere uegnede pasienter 2. Måling i enkelte situasjoner/hos enkelte pas. F.eks ved blødning eller før akutt kirurgi Definere hvilke situasjoner/pasienter (ulike forslag) 3. Monitorering Måling i stabil fase, deretter jevnlig I tillegg til enkelte situasjoner/pasienter 23
Langversjon: https://helsedirektoratet.no/lists/publikasjoner/attachments/956/informasjon-om-warfarin-og- de-perorale-antikoagulasjonsmidlene-dabigatran-rivaroksaban-og-apixaban-is-2050- Kortversjon.pdf Kortversjon: https://helsedirektoratet.no/lists/publikasjoner/attachments/433/informasjon-om-warfarin-og- de-perorale-antikoagulasjonsmidlene-dabigatran-rivaroksaban-og-apixaban-is-2050- Fullversjon.pdf I ferd med å bli oppdatert også laboratoriekapittelet om analysering av konsentrasjon 24
Siste publiserte versjon 25
Nytt forslag mer detaljert Viser dette på forelesning Ikke endelig vedtatt 26
Monitorering: Forslag i kronikk tidsskriftet Alle pasienter I stabil fase (5 halveringstider etter oppstart) Serumkonsentrasjon utenfor «terapeutisk område» => vurdere dosejustering Alle etter dosejustering Alle senere i forløpet 6 12 måneders mellomrom Lundegaard H et al. Tidsskrift Norske Lægeforening 2016 I tillegg for å sjekke etterlevelse, endring i nyrefunksjon, legemiddelinteraksjoner, interkurrent sykdom, blødning og tromboemboliske hendelser 27
Utfordringer i Norge Måling hos spesielle personer og i spesielle situasjoner: Er praktisk mulig i Norge dersom ikke ØH Svar fra OUS, Diakonhjemmet og St.Olav innen 1 uke? Måling i ØH-situasjoner for å guide behandling Ikke praktisk mulig i Norge (unntak: ØH ved Rikshospitalet/Ullevåll) Men svar i ettertid kan også være nyttig APTT/INR kan antyde høy kons., anti-xa LMWH el. TT kan ekskludere Bør flere sykehus sette opp analyser tilgjengelig ØH? Måling hos alle i steady-state og monitorering med 6-12 måneders mellomrom: Er praktisk mulig i Norge haster ikke Ingen studier som har sett på dosejustering etter konsentrasjonsmåling Hva er terapeutisk område? Hva med HELSEØKONOMI? Godkjenning uten måling. 28
Kasuistikker 29
Oppsummering Lite evidens for bruk av laboratorieanalyser i oppfølging av DOAK De store kliniske studiene er utført uten Men bør være tilgjengelig for enkelte situasjoner Hva blir følgene av økende tilgjengelighet av laboratorieanalyser? Bør diskutere hva som er ønsket utvikling 30
Tilslutt Før oppstart: Nyrefunksjon, leverfunksjon, hematologi, APTT, INR Vurdere kontraindikasjoner alvorlig nedsatt nyrefunksjon, leversykdom med koagulopati, økt blødningsrisiko, legemiddelinteraksjoner Monitorering: NYREFUNKSJON Klinisk oppfølging av pasientene endringer underveis Compliance: tar pasienten tablettene som foreskrevet? Warfarin fortsatt et godt alternativ, spesielt ved behov for monitorering 31