Sekundærscreening med HPV tester i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft. Tor Haldorsen Norsk Forening for Klinisk Cytologi Gardermoen 3. februar 2012
Sekundærscreening med HPV tester i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft Tor Haldorsen, Gry Baadstrand Skare og Tone Bjørge Oslo, 8. desember 2011
Figur 1. Flytskjema for HPV test triage Resultat av sekundær tester, HPV test og celleprøve etter 6 mnd HPV test NEG Normal/uegnet celleprøve (1) SCREENING Indekscytologi Sekundærtester HPV test NEG ASC US/LSIL celleprøve (2) Uegnet ASC US LSIL celleprøve HPV test og ny celleprøve etter 6 mnd Høygradig celleprøve HPV test NEG/POS (3) UTREDNING HPV test POS ASC US/LSIL celleprøve (4) (5) (6) HPV test POS HPV test POS Normal/uegnet celleprøve Ny HPV test etter 6 mnd HPV test NEG
Figur 2. Flytskjema for cytologi triage Celleprøveresultat etter 6 mnd Normal (1) SCREENING Indekscytologi Uegnet ASC US LSIL celleprøve Ny celleprøve etter 6 mnd Høygradig (4) (3) (2) UTREDNING Høygradig Uegnet/ASC US/LSIL Ny celleprøve etter 12 mnd Uegnet/ASC US/LSIL Normal
Datakilder Personregisteret Kreftregisteret Cytologiregisteret (1/11 1991) CIN registeret (1/1 1997) Histologiregisteret (1/1 2002) HPV registeret (1/7 2005)
Definisjon av analysegrupper Alder Triagemetode Indeksmorfologi Periode HPV test Periode Indekscytologi Oppfølging t.o.m. HPVgruppe 25 69 år HPV test + celleprøve Uegnet ASC US LSIL 1/7 2005 30/6 2008 1/7 2004 31/5 2008 31/12 2009 Cytologigruppe 25 69 år Gjentatte celleprøver Periode 1 25 69 år Gjentatte celleprøver Uegnet ASC US LSIL Tilsvarende Uegnet ASC US LSIL 1/7 2004 30/6 2008 1/1 1999 31/12 2001 31/12 2009 31/12 2003 Periode 2 HPV gruppe + Cytologi gruppe Eksklusjoner: Gynekologisk cancer før indekscytologi Positiv (Ikke normal) cytologi 2 år før indekscytologi CIN 2+ innen 2 år før indekscytologi (CIN skjema, Histologiregister, Kreftregister)
Figur 3. Flytskjema for triage og senere oppfølging mht. CIN2+ Indekscytologi Uegnet Triage Screening Etter Triage ASC US Utredning Adm. sensur (31.12.2003/2009) LSIL CIN2+ Gyncancer ( ) Emigrasjon Død Avvik Gyncancer ( ) Emigrasjon Død HPV gruppe
Tabell 1. Indeksmorfologi for gruppene Periode 2 Periode 1 HPV gruppe Cytologi gruppe Uegnet 35580 49156 2693 32887 ASC US 22224 19987 8674 13550 LSIL 8812 6709 3766 5046 Total 66616 75852 15133 51483 Prosent Uegnet 53,4 64,8 17,8 63,9 ASC US 33,4 26,3 57,3 26,3 LSIL 13,2 8,8 24,9 9,8 Total 100,0 100,0 100,0 100,0
Figur 4. Andel med HPV test i løpet av periode 2 etter indeksmorfologi (%)
Tabell 3. Resultat av triage for gruppene Periode 2 Periode 1 HPV gruppe Cytologi gruppe Screening 38008 47580 9939 28069 Utredning 5417 3964 3587 1830 Avvik 22143 23529 1477 20666 Avgangtriage 1048 779 130 918 Total 66616 75852 15133 51483 Prosent Screening 57,1 62,7 65,7 54,5 Utredning 8,1 5,2 23,7 3,6 Avvik 33,2 31,0 9,8 40,1 Avgangtriage 1,6 1,0 0,9 1,8 Total 100,0 100,0 100,0 100,0
Tabell 4. Årsak til avgang itriagefor gruppene Avgangtriage Periode 2 Periode 1 HPV gruppe Cytologi gruppe CIN2+ 785 470 122 663 Gyncancer( ) 92 71 1 91 Emigrert 104 125 7 97 Død 67 113 0 67 Total 1048 779 130 918 Prosent CIN2+ 74.9 60.3 93.8 72.2 Gyncancer( ) 8.8 9.1 0.8 9.9 Emigrert 10.0 16.0 5.4 10.6 Død 6.4 14.5 0.0 7.3 Total 100.0 100.0 100.0 100.0
Tabell 5a. Resultat av triage for periodene etter indeksmorfologi Periode 2 Periode 1 Uegnet ASC US LSIL Uegnet ASC US LSIL Screening 20441 13587 3980 31491 12397 3692 Utredning 700 2617 2100 1108 1696 1160 Avvik 14242 5537 2364 16322 5601 1606 Avgangtriage 197 483 368 235 293 251 Total 35580 22224 8812 49156 19987 6709 Prosent Screening 57,5 61,1 45,2 64,1 62,0 55,0 Utredning 2,0 11,8 23,8 2,3 8,5 17,3 Avvik 40,0 24,9 26,8 33,2 28,0 23,9 Avgangtriage 0,6 2,2 4,2 0,5 1,5 3,7 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Tabell 5b. Resultat av triage for gruppene i Periode 2 etter indeksmorfologi HPV gruppe Cytologi gruppe Uegnet ASC US LSIL Uegnet ASC US LSIL Screening 2288 5892 1759 18153 7695 2221 Utredning 195 1866 1526 505 751 574 Avvik 202 840 435 14040 4697 1929 Avgangtriage 8 76 46 189 407 322 Total 2693 8674 3766 32887 13550 5046 Prosent Screening 85,0 67,9 46,7 55,2 56,8 44,0 Utredning 7,2 21,5 40,5 1,5 5,5 11,4 Avvik 7,5 9,7 11,6 42,7 34,7 38,2 Avgangtriage 0,3 0,9 1,2 0,6 3,0 6,4 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Figur 5. Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter triage i periode 2 0.8 0.6 0.4 Resultat av triage Screening Utredning Avvik 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 År etter triage
Figur 6. Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter triage i periode 1 1.0 0.8 0.6 Resultat av triage Screening Utredning 0.4 Avvik 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 År etter triage
Figur 7. Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter triage i HPV gruppen 0.8 0.6 0.4 Resultat av triage Screening Utredning Avvik 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 År etter triage
Figur 8. Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter triage i Cytologigruppen 0.5 0.4 0.3 Resultat av triage Screening Utredning 0.2 Avvik 0.1 0.0 0 1 2 3 4 5 År etter triage
n 1 = Antall til utredning n 2 = Antall til screening H 1 = Kumulativ hazard rate ved 3 år. Utredningsgruppe H 2 = Kumulativ hazard rate ved 3 år. Screeninggruppe Syk Frisk Utredning n 1 (1 exp( H 1 )) n 1 exp( H 1 ) Screening n 2 (1 exp( H 2 )) n 2 exp( H 2 ) Sensitivitet = n 1 (1 exp( H 1 ))/ (n 1 (1 exp( H 1 )) + n 2 (1 exp( H 2 ))) Spesifisitet = n 1 exp( H 1 ) / (n 1 exp( H 1 ) + n 2 exp( H 2 ))
Tabell 7. Oppsummering av resultatene etter triage for gruppene Analysegruppe Triage gruppe Antall kvinner Estimert kumulativ hazard for CIN2+, 3år 95% konfidens intervall Antall tilfeller CIN2+ Andel til utredning Beregnet andel av de syke i utrednings gruppe Beregnet andel av de friske i screening gruppe Periode 2 Periode 1 HPVgruppe Cytologi gruppe Screening 38008 0.010 0.009 0.012 337 Utredning 5417 0.654 0.627 0.682 2426 Screening 47580 0.027 0.026 0.029 1029 Utredning 3964 0.544 0.515 0.575 1484 Screening 9939 0.013 0.011 0.016 114 Utredning 3587 0.731 0.696 0.768 1803 Screening 28069 0.010 0.008 0.011 223 Utredning 1830 0.493 0.454 0.536 623 0.125 0.869 0.930 0.077 0.565 0.953 0.265 0.936 0.850 0.061 0.729 0.961
Tabell 8a. Oppsummering av resultatene etter triage for gruppene for ulike indeksmorfologier Uegnet Periode 2 Periode 1 Estimert kumulativ Triagegruppe Antall kvinner hazard for CIN2+, 3år 95% konfidensintervall Antall tilfeller CIN2+ Screening 20441 0.004 0.003 0.005 61 HPVgruppe Cytologigruppe Analysegruppe Utredning 700 0.242 0.205 0.287 140 Screening 31491 0.009 0.008 0.010 225 Utredning 1108 0.147 0.123 0.175 135 Screening 2288 0.003 0.001 0.006 6 Utredning 195 0.500 0.397 0.630 75 Screening 18153 0.004 0.003 0.005 55 Utredning 505 0.148 0.116 0.189 65 Andel til utred ning Beregnet andel av de syke i utredning gruppe Beregnet andel av de friske i screening gruppe 0.033 0.666 0.974 0.034 0.342 0.970 0.079 0.923 0.951 0.027 0.502 0.976
Tabell 8b. Oppsummering av resultatene etter triage for gruppene for ulike indeksmorfologier ASC US Analyse gruppe Periode 2 Periode 1 HPV gruppe Cytologi gruppe Triagegruppe Antall kvinner Estimert kumulativ hazard for CIN2+, 3år 95% konfidensintervall Screening 13587 0.015 0.013 0.017 Utredning 2617 0.727 0.685 0.771 Screening 12397 0.058 0.053 0.063 Utredning 1696 0.774 0.718 0.835 Screening 5892 0.012 0.009 0.015 Utredning 1866 0.753 0.703 0.805 Screening 7695 0.017 0.014 0.021 Utredning 751 0.643 0.570 0.726 Antall tilfeller CIN2+ 169 1260 551 820 61 950 108 310 Andel til utredning Beregnet andel av de syke i utredninggruppe Beregnet andel av de friske i screening gruppe 0.162 0.872 0.914 0.120 0.568 0.937 0.241 0.936 0.869 0.089 0.731 0.950
Tabell 8c. Oppsummering av resultatene etter triage for gruppene for ulike indeksmorfologier LSIL Analysegruppe Triagegruppe Antall kvinner Estimert kumulativ hazard for CIN2+, 3år 95% konfidensintervall Antall tilfeller CIN2+ Andel til utredning Beregnet andel av de syke i utredning gruppe Beregnet andel av de friske i screening gruppe Periode 2 Periode 1 HPV gruppe Cytologigruppe Screening 3980 0.032 0.026 0.039 107 Utredning 2100 0.731 0.685 0.780 1026 Screening 3692 0.091 0.080 0.103 253 Utredning 1160 0.723 0.659 0.793 529 Screening 1759 0.031 0.023 0.042 47 Utredning 1526 0.738 0.685 0.794 778 Screening 2221 0.033 0.026 0.043 60 Utredning 574 0.720 0.627 0.827 248 0.345 0.897 0.792 0.239 0.651 0.857 0.465 0.937 0.700 0.205 0.803 0.885
Figur 9. Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter indekscytologi i periode 2 0.25 0.20 0.15 Indeksmorfologi Uegnet ASC-US 0.10 LSIL 0.05 0.00 0 1 2 3 4 5 År etter indekscytologi
Figur 10. Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter indekscytologi i periode 1 0.50 0.40 0.30 Indeksmorfolgi Uegnet ASC-US 0.20 LSIL 0.10 0.00 0 1 2 3 4 5 År etter indekscytologi
Oppsummering Bruk av HPV tester i sekundærscreening medfører: En større andel av kvinnene blir anbefalt utredning Bedre skille mellom kvinner med høy og lav risiko for forstadier til livmorhalskreft En større andel av de som får påvist sykdom i løpet av en påfølgende treårsperiode vil være i utredningsgruppen Det anbefales at det fortsatt blir anledning til åbruke HPVtester i sekundærscreeningen i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft.
Tabell 11. HPV tester og indeksmorfologier Indekscytologi HCII Proofer Amplicor Ventana Pap13 Total Uegnet 1811 483 234 67 98 2693 ASC US 3725 2469 1897 242 341 8674 LSIL 1476 836 1078 118 258 3766 Total 7012 3788 3209 427 697 15133 Prosent Uegnet 25,8 12,8 7,3 15,7 14,1 17,8 ASC US 53,1 65,2 59,1 56,7 48,9 57,3 LSIL 21,0 22,1 33,6 27,6 37,0 24,9 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Tabell 15. Resultat av HPV testene for ulike indeksmorfologier Uegnet ACS US LSIL HPVtesttype HPVneg HPVpos HPVuegnet Total HPVneg HPVpos HPVuegnet Total HPVneg HPVpos HPVuegnet Total HCII 1543 266 2 1811 2401 1323 1 3725 560 914 2 1476 Proofer 424 39 20 483 2025 381 63 2469 543 265 28 836 Amplicor 182 52 0 234 1178 719 0 1897 490 588 0 1078 Ventana 57 4 6 67 168 59 15 242 69 41 8 118 Pap13 81 17 0 98 220 121 0 341 90 168 0 258 Total 2287 378 28 2693 5992 2603 79 8674 1752 1976 38 3766 Prosent HCII 85.2 14.7 0.1 100.0 64.5 35.5 0.0 100.0 37.9 61.9 0.1 100.0 Proofer 87.8 8.1 4.1 100.0 82.0 15.4 2.6 100.0 65.0 31.7 3.3 100.0 Amplicor 77.8 22.2 0.0 100.0 62.1 37.9 0.0 100.0 45.5 54.5 0.0 100.0 Ventana 85.1 6.0 9.0 100.0 69.4 24.4 6.2 100.0 58.5 34.7 6.8 100.0 Pap13 82.7 17.3 0.0 100.0 64.5 35.5 0.0 100.0 34.9 65.1 0.0 100.0 Total 84.9 14.0 1.0 100.0 69.1 30.0 0.9 100.0 46.5 52.5 1.0 100.0
Tabell 14. HPV tester og resultat av triage HCII Proofer Amplicor Ventana Pap13 Total Screening 4498 2858 1891 293 399 9939 Utredning 1674 632 975 89 217 3587 Avvik 780 276 303 40 78 1477 Avgangtriage 60 22 40 5 3 130 Total 7012 3788 3209 427 697 15133 Prosent Screening 64,1 75,4 58,9 68,6 57,2 65,7 Utredning 23,9 16,7 30,4 20,8 31,1 23,7 Avvik 11,1 7,3 9,4 9,4 11,2 9,8 Avgangtriage 0,9 0,6 1,2 1,2 0,4 0,9 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Figur 11: Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter triage for Utrednings og Screeninggruppen. Alle indeksmorfologier 1.0 Utredning 0.04 Screening 0.8 0.03 0.6 0.02 0.4 0.01 0.2 HPV-test HCII Proofer 0.0 Amplicor 0.00 0 1 2 3 4 5 År etter triage 0 1 2 3 4 5 År etter triage
Figur 12: Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter triage for Utrednings og Screeninggruppen. Uegnet indeksmorfologi 1.0 Utredning 0.008 Screening 0.8 0.006 0.6 0.004 0.4 0.2 0.0 HPV-test: HCII Proofer Amplicor 0 1 2 3 4 5 År etter triage 0.002 0.000 0 1 2 3 4 5 År etter triage
Figur 13: Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter triage for Utrednings og Screeninggruppen. ASC US indeksmorfologi 1.0 Utredning 0.03 Screening 0.8 0.02 0.6 0.4 0.01 0.2 HPV-test HCII Proofer 0.0 Amplicor 0.00 0 1 2 3 4 5 År etter triage 0 1 2 3 4 5 År etter triage
Figur 14: Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter triage for Utrednings og Screeninggruppene. LSIL indeksmorfologi 1.0 Utredning 0.08 Screening 0.8 0.06 0.6 0.04 0.4 0.02 0.2 HPV-test HCII Proofer 0.0 Amplicor 0.00 0 1 2 3 4 5 År etter triage 0 1 2 3 4 5 År etter triage
Tabell 18. Oppsummering av resultatene etter triage for HPV testene Testtype HCII Proofer Amplicor Triage gruppe Antall kvinner Estimert kumulativ hazard for CIN2+, 3år 95% konfidens intervall Screening 4498 0.009 0.007 0.013 Utredning 1674 0.654 0.607 0.704 Screening 2858 0.022 0.017 0.029 Antall tilfeller CIN2+ 37 771 Utredning 632 0.929 0.834 1.034 373 Screening 1891 0.007 0.003 0.014 9 Utredning 975 0.793 0.724 0.868 522 58 Andel til utredning Beregne t andel av de syke i utrednin g gruppe Beregnet andel av de friske i screeninggruppe 0.271 0.952 0.837 0.181 0.858 0.918 0.340 0.977 0.810
Tabell 19. Oppsummering av resultatene etter triage for HPV testene sett bort fra løp3. Testtype HCII Proofer Amplicor Triage gruppe Antall kvinner Estimert kumulativ hazard for CIN2+, 3år 95% konfidens intervall Screening 4498 0.009 0.007 0.013 Utredning 1394 0.535 0.490 0.584 Screening 2858 0.022 0.017 0.029 Utredning 380 0.668 0.574 0.776 Screening 1891 0.007 0.003 0.014 Utredning 780 0.664 0.597 0.738 Antall tilfeller CIN2+ 37 554 58 181 9 371 Andel til utredning Beregnet andel av de syke i utredning gruppe Beregnet andel av de friske i screening gruppe 0.237 0.934 0.845 0.117 0.745 0.935 0.292 0.967 0.824
Tabell 20. Oppfølging etter HPV test resultat i løp 3 Testtype HCII Proofer Amplicor Test resultat Antall kvinner Estimert kumulativ hazard for CIN2+, 3år 95% konfidens intervall HPV neg 33 0.903 0.572 1.426 HPV pos 246 1.885 1.588 2.238 HPV neg 68 1.065 0.772 1.470 HPV pos 181 1.818 1.500 2.202 HPV neg 16 0.278 0.104 0.742 HPV pos 179 1.903 1.565 2.313 Antall tilfeller CIN2+ 20 203 43 149 4 152 Andel med positiv test Beregnet andel av de syke med positiv test Beregnet andel av de friske med negativ test 0.882 0.914 0.264 0.727 0.773 0.444 0.918 0.975 0.312
Figur 1. Flytskjema for HPV test triage Resultat av sekundær tester, HPV test og celleprøve etter 6 mnd HPV test NEG Normal/uegnet celleprøve (1) SCREENING Indekscytologi Sekundærtester HPV test NEG ASC US/LSIL celleprøve (2) Uegnet ASC US LSIL celleprøve HPV test og ny celleprøve etter 6 mnd Høygradig celleprøve HPV test NEG/POS (3) UTREDNING HPV test POS ASC US/LSIL celleprøve (4) (5) (6) HPV test POS HPV test POS Normal/uegnet celleprøve Ny HPV test etter 6 mnd HPV test NEG
Figur 17: Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter triage for løp 1 0.020 HPV-test HCII Proofer 0.015 Amplicor 0.010 0.005 0.000 0 1 2 3 4 5 År etter triage
Figur 18: Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter triage for løp 2 0.10 0.08 HPV-test HCII Proofer Amplicor 0.06 0.04 0.02 0.00 0 1 2 3 4 5 År etter triage
Figur 19: Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter triage for løp 3 2.0 1.5 1.0 0.5 HPV-test HCII Proofer Amplicor 0.0 0 1 2 3 4 5 År etter triage
Figur 20: Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter triage for løp 4 0.8 0.6 0.4 0.2 HPV-test HCII Proofer Amplicor 0.0 0 1 2 3 4 5 År etter triage
Figur 21: Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter triage for løp 5 0.6 0.4 0.2 HPV-test HCII Proofer Amplicor 0.0 0 1 2 3 4 5 År etter triage
Figur 22: Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter triage for løp 6 0.15 HPV-test HCII Proofer Amplicor 0.10 0.05 0.00 0 1 2 3 4 5 År etter triage
Figur 23: Estimert kumulativ hasard for CIN2+ i tiden etter triage for løp 7 0.20 HPV-test HCII Proofer 0.15 Amplicor 0.10 0.05 0.00 0 1 2 3 4 5 År etter triage
Tabell 21. Antall kvinner etter løp og testtype og andel av disse som har tatt celleprøve innen 18 måneder etter triage Antall Andel med celleprøve Løp HC2 Proofer Amplicor HC2 Proofer Amplicor 1 3923 2231 1380 29.4 35.9 25.4 2 426 597 429 62.2 76.7 36.6 3 280 252 195 87.3 88.5 92.4 4 1008 354 585 91.1 93.5 90.6 5 386 26 195 91.9 92.9 89.9 6 149 30 82 68.7 90.0 69.5 7 840 298 343 60.1 64.5 62.4 Total 7012 3788 3209 50.6 54.3 51.9
Oppsummering PreTect HPV Proofer gir i mindre grad enn de to andre testene et positivt testresultat Med PreTect HPV Proofer blir færre kvinner henvist til utredning Med PreTect HPV Proofer vil en mindre andel av de som får påvist sykdom i en påfølgende treårsperiode være i utredningsgruppen Det virker ikke som forholdet mellom egenskapene til testene er et annet i den praktiske situasjonen enn i de kontrollerte forsøkene Det anbefales at en bruker tester med bedre egenskaper enn PreTect HPV Proofer i sekundærscreeningen i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft.