(12) PATENT (19) NO (11) 3287 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. A61K 31/22 (06.01) A61J 3/07 (06.01) A61K 9/ (06.01) A61K 9/48 (06.01) A61K 9/2 (06.01) A61J 3/06 (06.01) A61K 31/22 (06.01) A61P 1/04 (06.01) A61P 17/00 (06.01) A61P 17/06 (06.01) A61K 9/28 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 00239 (86) Int.inng.dag og søknadsnr 1999..08 PCT/EP99/0768 (22) Inng.dag 00..18 (8) Videreføringsdag 00..18 (24) Løpedag 1999..08 (30) Prioritet 1998.., DE, 19848260 (41) Alm.tilgj 01.0.21 (4) Meddelt.0.03 (73) Innehaver Fumapharm AG, Haldenstrasse 24a, CH-6006 LUZERN, Sveits (72) Oppfinner Rajendra Kumar Joshi, Altstetterstrasse 224, CH-8048 ZÜRICH, Sveits Hans-Peter Strebel, Mattenweg 7, CH-630 MURI, Sveits (74) Fullmektig Oslo Patentkontor AS, Postboks 7007 Majorstua, 0306 OSLO, Norge (4) Benevnelse Fumarsyre mikro-tabletter (6) Anførte publikasjoner DE 38 34 794 A1 (7) Sammendrag Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av et eller flere salter av fumarsyre monoalkylestere med den generelle formel ; valgfritt i tilsetning med dialkyl fumarat med formelen; hvori A er et bivalent kation fra serien bestående av Ca, Mg, Zn eller Fe eller et monovalent kation fra serien Li, Nå eller K, henholdsvis, og n betegner tallet l eller 2 avhengig av typen av kation, og valgfritt, vanlige anvendte farmasøytiske eksipienter og vehikler for å fremstille en farmasøytisk sammensetning i formen av mikrotabletter eller mikropelleter for behandlingen av psoriatisk artritis, neurodermatitis, psoriasis og enteritis regionalis Crohn.
1 Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av visse fuarsyremonoalkylestersalter enten alene eller i kombinasjon med et dialkylfumarat for å fremstille mikrotabletter for behandlingen av psoriatisk artritis, neurodermatitis, psoriasis og enteritis regionalis Crohn. EP-A-0 188 749 beskriver allerede fumarsyrederivater og farmasøytiske sammensetninger inneholdende det samme for behandlingen av psoriasis. Likeledes er farmasøytiske sammensetninger for å behandle psoriasis som inneholder en blanding av fumarsyre og andre fumarsyrederivater kjent fra DE-A-2 30 372. Et innhold av frie fumarsyrer er obligatorisk. DE-A-26 21 214 beskriver legemidler for å behandle psoriasis som inneholder fumarsyremonoetylestere og mineralsalter derav som den aktive ingrediens. Anvendelsen av fumarsyremonoetylestersalter av kalsium, sink og magnesium og av fumarsyredimetylester for behandlingen av psoriasis er også kjent fra publikasjonen Hautarzt (Dermatologist) 1987, sider 279 til 28. 1 Til slutt beskriver EP-A-0 312 697 farmasøytiske sammensetninger inneholdende en eller flere forbindelser valgt fra kalsium-, magnesium-, sink- og jernsalter av fumarsyremonometylester, alene eller fortrinnsvis i tilsetning med C 1- - alkylfumarater. En fremstilling ifølge eksempel 4 av dette dokument inneholder 87, mg monoetylfumarat-ca salter, 1,0 mg dimetylfumarat,,0 mg monoetylfumarat-mg salt og 3,0 mg monoetylfumarat-zn salt, som tilsvarer 164 mg fumarsyre. Fremstillingen er presentert i formen av enterisk belagte tabletter og er godkjent for distribusjon i det tyske markedet under varemerket Fumaderm. 2 Så tidlig som fase 3 av kliniske tester og i post-marketing studier av dette produkt, ble det funnet at omtrent 60% av pasientene utviklet gastrointestinale symptomer i formen av diaré, magesmerter og oppblåsthet under den initielle fase av Fumaderm -terapien. Andre bieffekter er såkalt rødming, dvs. rødhet i ansiktet, og følelser av varme. 30 Selv om tablettene vanligvis tolereres relativt godt, fortsetter de ovennevnte symptomer å oppstå, spesielt ved begynnelsen av terapi. I forløpet av behandlingen minsker ofte disse uønskede bieffekter. Derimot forårsaker inntaket av Fumaderm alvorlige gastrointestinale klager hos noen pasienter. Disse
2 symptomer i magen og tarmen påvirker pasient samtykke og kan være så ubehagelig for pasienten at terapi noen ganger avbrytes. Derfor var det formålet med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en farmasøytisk fremstilling som unngår de ovennevnte bieffekter, spesielt gastrointestinale klager, mens de samme farmasøytiske ingredienser administreres. Tester utført av patenthaver har vist at metylhydrogenfumarat, en metabolitt av dimetylfumarat som danner hovedkomponenten av fremstillingen Fumaderm, initielt øker den endotoksin-stimulerende TNF- -sekresjon i menneskelige mononukleære celler av det perifere blod (perifer blodmononukleære celler = PBMC) og i isolerte monocytter. Med multippel gjentatt eksponering ble den endotoksin-induserte økning i TNF- -sekresjon redusert, dvs. adapsjon skjer. 1 Muligvis er denne initielle induksjon av TNF- ansvarlig for de kjente bieffekter av Fumaderm -fremstillingen slik som gastrointestinale klager eller rødmesymptomer. Tendensen mot nedgang i entoksin-indusert TNF- -sekresjon etter gjentatt metylhydrogenfumarateksponering kan være en forklaring på tilpasningseffekten, dvs. nedgang i bieffekter etter forlenget Fumaderm -terapi. Henholdsvis var det første formål med tilleggstester å inhibere TNF- -sekresjon med andre legemidler og derved å kontrollere bieffektene av Fumaderm -administrasjon. Overraskende og uventet ble det funnet i forløpet av disse tester at formulering av de aktive ingredienser i formen av mikrotabletter resulterte i en betydelig reduksjon av gastrointestinale symptomer. Derfor er formålet med oppfinnelsen oppnådd ved å anvende en eller flere fumarsyremonoalkylestersalter med den generelle formel valgfritt i tilsetning med dialkylfumarat med formelen
3 hvori A er et bivalent kation fra serien bestående av Ca, Mg, Zn eller Fe eller et monovalent kation fra serien Li, Na eller K, henholdsvis, og n betegner tallet 1 eller 2 avhengig av typen av kation, og valgfritt, vanlige anvendte farmasøytiske eksipienter og vehikler for å fremstille en farmasøytisk sammensetning i formen av mikrotabletter eller mikropelleter for behandlingen av psoriatisk artritis, neurodermatitis, psoriasis og enteritis regionalis Crohn. Fortrinnsvis er størrelsen eller gjennomsnittsdiameteren, henholdsvis av mikropelleter eller mikrotabletter i området av 300 til 00 µm, spesielt i området av 00 til 0 µm og mest fordelaktig 00 µm. Mikrotabletter eller mikropelleter kan fylles i kapsler eller poser og administreres i denne form. I tillegg kan mikrotablettene i seg selv eller kapslene være utstyrt med et enterisk belegg som er påført ved konvensjonelle prosesser. Kapsler kan være harde eller myke gelatinkapsler. 1 Foretrukne sammensetninger ifølge oppfinnelsen inneholder kalsiumsaltet av fumarsyremonometylesteren og/eller kalsiumsaltet av fumarsyremonoetylesteren, valgfritt i tilsetning med dimetylfumarat. Den totale vekt av de aktive ingredienser er til 300 mg. Fortrinnsvis inneholder sammensetningen i formen av mikrotabletter til 290 vektdeler av fumarsyremonoalkylester (kalsiumsalt) og 290 til vektdeler av dimetylfumarat. Ifølge en annen utførelse kan denne sammensetning også inneholde 1 til 0 vektdeler av fumarsyremonoalkylestersinksalt. 2 En annen foretrukken utførelse i formen av mikrotabletter inneholder 1 til vektdeler fumarsyremonoalkylester (kalsiumsalt), til vektdeler dimetylfumarat, 1 til 0 vektdeler fumarsyremonoalkylester (magnesiumsalt) og 1 til 0 vektdeler av fumarsyremonoalkylester (sinksalt), den totale vekt av de aktive ingredienser er 30 til 300 mg.
4 For systemisk initiering samt for terminering av behandlingen i trinn (synkende dosering), er en lav dose fordelaktig. En slik dose kan for eksempel bestå av 30 mg dimetylfumarat, mg monoetylfumarat (kalsiumsalt) og 3 mg monoetylfumarat eller monometylfumarat (sinksalter). Terapeutiske doser etter initiell fase kan for eksempel være omfattet av mg dimetylfumarat, 87 mg monoetylfumarat (kalsiumsalt) og 3,0 mg monoetylfumarat eller monometylfumarat (sinksalt). For eksempel er fumarsyrederivatene anvendt i oppfinnelsen oppnådd ifølge fremgangsmåtene beskrevet i EP 0 312 697. 1 Uten noe ønske om å være bundet av teoretiske betraktninger, er det antatt at de gastrointestinale symptomer kan være forårsaket av lokal stimulering av de epiteliale celler av tarmen som induserer TNF- -sekresjon. Ved administrasjon av konvensjonelle tabletter frigis ingrediensene av disse tabletter i tarmen i en konsentrasjon som er for høy, som forårsaker lokal irritasjon av den mukøse tarmmembran. Som et resultat av denne lokale irritasjon er meget høye konsentrasjoner av TNF- antagelig frigjort i en kort tidsperiode som kan være ansvarlig for de gastrointestinale bieffekter. På den andre side, når enterisk belagte mikrotabletter i kapsler anvendes, oppnås lokalt meget lave konsentrasjoner av de aktive ingredienser på de epiteliale celler av tarmen. Ved peristaltisk bevegelse av magen forflyttes mikrotablettene gradvis inn i tynntarmen med forbedret fordeling av de aktive ingredienser. 2 Med andre ord, enterisk belagte mikrotabletter i den samme dose dispergerer i magen allerede og mates til tarmen i porsjoner (bolusvis), hvor de aktive ingredienser frigis i mindre doser. Som et resultat hindres lokal irritasjon av de epiteliale celler av tarmen, og frigivelsen av TNF- unngås. Dette er en mulig forklaring på den forbedrede tolerering av mikrotabletter i den gastrointestinale trakt vis-à-vis konvensjonelle tabletter. Derimot kunne det ikke forventes at kun en forandring i galenikk ville føre til en slik drastisk reduksjon av bieffekter. De følgende eksempler vil vise produksjonen og aksjonen av mikrotabletter ifølge oppfinnelsen. 30 Eksempel 1 Fremstilling av enterisk-belagte mikrotabletter i kapsler inneholdende 87,0 mg monoetylfumarat-ca salt, 1,0 mg dimetylfumarat og,0 mg monoetylfumarat- Mg salt, som tilsvarer totalt 164 mg fumarsyre
1 Ved å ta de nødvendige forhåndsregler (pustemaske, hansker, beskyttende bekledning, etc.), ble 8,700 kg monoetylfumarat-ca salt, 12,000 kg dimetylfumarat, 0,00 kg monoetylfumarat-mg salt og 0,30 kg monoetylfumarat-zn salt knust, intenst blandet og homogenisert ved hjelp av en 800 sil. Deretter fremstilles en eksipiensblanding med følgende sammensetning: 18,00 kg stivelsesderivat (STA-RX 0), 0,30 kg mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 1), 0,7 kg PVP (Kollidon 1), 4,00 kg Primogel, 0,2 kg kolloidal kiselsyre (Aerosil ). Hele pulverblandingen tilsettes til en aktiv ingrediensblanding, homogeniseres ved hjelp av en 0 sil, behandles på vanlig måte anvendende en 2% vandig løsning av polyvinylpyrrolidon (Kollidon K2) for å oppnå et bindemiddelgranulat og blandes i en tørr tilstand med den ytre fase bestående av 0,0 kg Mg-stearat og 1,0 kg talkum. Deretter presses pulverblandingen på konvensjonell måte til konvekse mikrotabletter med en total masse på,0 mg og en diameter på 2,0 mm. I stedet for denne klassiske tabletteringsmetoden kan andre metoder for å lage tabletter, slik som direkte tablettering eller en fremgangsmåte for å lage faste dispersjoner ved smeltemetoden og spraymetoden, også anvendes. Det magesyre-motstandsdyktige belegg kan helles eller sprayes på i en klassisk belegningspanne eller påføres i et fluidisert-sjikt apparat. For å oppnå motstand mot magesyre løses deler av en løsning på 2, kg av hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPMCP, Pharmacoat HP 0) i en blanding av de følgende løsemidler: aceton 13,00 l, etanol (94 vekt% denaturert med 2% keton) 13,0 l og demineralisert vann 1,0 l. 0,240 kg kastorolje tilsettes som mykningsmiddel til den ferdige løsning og påføres i porsjoner på tablettkjernene på vanlig måte. 2 Etter at tørking er fullført tilsettes en suspensjon av følgende sammensetning som et filmbelegg i det samme apparat: talkum 0,340 kg, titan(vi)oksid Cronus RN 6 0,400 kg, farget lakk L rød lakk 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,% 4,800 kg og polyetylenglykol 6000 ph 11 XI 0,1 kg i en løsemiddelblanding av den følgende sammensetning: 2-propanol 8,170 kg, aqua demineralisata 0,0 kg og glyserintriacetat (Triacetin) 0,600 kg. 30 De enterisk-belagte mikrotabletter fylles deretter i harde gelatinkapsler ved en nettovekt på 00,0 mg og forsegles. Eksempel 2 Fremstilling av enterisk-belagte mikrotabletter i kapsler inneholdende 87,0 mg
6 monoetylfumarat-ca salt, 1,0 mg dimetylfumarat,,0 mg monoetylfumarat-mg salt, som tilsvarer totalt 164 mg fumarsyre 1 Ved å ta de nødvendige forhåndsregler (pustemaske, hansker, beskyttende bekledning, etc.), ble 8,700 kg monoetylfumarat-ca salt, 12,000 kg dimetylfumarat, 0,00 kg monoetylfumarat-mg salt og 0,30 kg monoetylfumarat-zn salt knust, intenst blandet og homogenisert ved hjelp av en 800 sil. Deretter ble en eksipiensblanding av den følgende sammensetning fremstilt: 24,70 kg mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 0), 3,00 kg croscarmellosenatrium (AC- Di-SOL-SD-711), 2,0 kg talkum, 0, kg vannfri kiselsyre (Aerosil 0) og 1,00 kg magnesiumstearat. Hele eksipiensblandingen tilsettes til den aktive ingrediensblanding og homogeniseres. Pulverblandingen presses deretter ved direkte tablettering til konvekse mikrotabletter med en total masse på,0 mg og en diameter på 2,0 mm. I stedet for denne klassiske tabletteringsmetoden kan andre metoder for å lage tabletter, slik som faste dispersjoner ved smeltemetoden, spraytørkemetoden eller tablettering av bindemiddelgranulater, også anvendes. Det magesyre-motstandsdyktige belegg kan helles eller sprayes på i en klassisk belegningspanne eller påføres i et fluidisert-sjikt apparat. For eksempel fremstilles en løsning på 0,94 kg Eudragit L i isopropanol som også inneholder 0,07 kg dibutylftalat. Denne løsning sprayes på tablettkjernene. Etter det fremstilles en dispersjon av 17,32 kg Eudragit LD- og en blanding av 2,80 kg mikrotalkum, 2,00 kg Macrogol 6000 og 0,07 kg Dimetican i vann og sprayes på kjernene. De enterisk-belagte mikrotabletter fylles deretter i harde gelatinkapsler ved en nettovekt på 760,0 mg og forsegles. 2 Terapieksempler 30 Mikrotabletter inneholdende de samme fire aktive ingredienser i den samme kvantitative sammensetning som det kommersielle produkt Fumaderm ble fremstilt i henhold til de ovennevnte produksjonseksempler. En Fumaderm -tablett med enterisk belegg tilsvarer omtrent 2 enterisk belagte mikrotabletter med den samme sammensetning. Som beskrevet i produksjonseksemplene er disse mikrotabletter fylt i kapsler for mer passende administrasjon. To kapsler tilsvarer en tablett Fumaderm.
7 For lettere sammenligning ble to pasienter som utviklet alvorlig gastrointestinale symptomer under terapi med Fumaderm, behandlet med de enterisk belagte mikrotabletter ifølge oppfinnelsen. Etter administrasjon av disse mikrotabletter klaget disse pasienter overraskende ikke lenger på gastrointestinale problemer som hadde blitt observert under administrasjon av konvensjonelle tabletter. Den samme forbedring av psoriasis ble observert som med Fumaderm -tablettene av tidligere teknikk. Under visse forhold kan en mindre dose være tilstrekkelig for å oppnå klinisk suksess når mikrotabletter administreres. Resultatene av behandlingen er presentert i den følgende tabell: Pasient 1 Pasient 2 Produkt* Initialer M.M W.F Alder 63 4 Kjønn hunnkjønn hannkjønn Dose 1.jan-1.april 1998 av Fumaderm initial 198: 3 tabletter Fumaderm/dag GI symptomer kramper, smerte smerte i epigastrisk område Alvorlighet av GI alvorlig alvorlig symptomer Klinisk tilfredsstillende tilfredsstillende evaluering av psoriasis Fumaderm initial/ Fumaderm Avbrytelse av ingen 198 12.mai 1998 terapi Dose 1.apr.-6.apr. 1998 3 kapsler/dag 13.mai-.mai 1998 Fumaderm P mikro 7.apr..mai 1998 9 kapsler/dag 11.mai 31.aug 1998 3 kapsler/dag 3 kapsler/dag 21.mai 1.juli 1998 6 kapsler/dag GI symptomer ingen 1.mai-18. mai 1998 luft Alvorlighet av GI lett symptomer Klinisk evaluering av psoriasis meget god god * 1 Fumaderm tablett tilsvarer to tabletter Fumaderm P mikro GI = gastrointestinal
8 Tabellen viser at selv en øket dosering av mikrotabletter (9 kapsler per dag) hadde ingen eller kun lette bieffekter, mens den lavere dose av det kommersielle produkt Fumaderm allerede forårsaket alvorlige gastrointestinale symptomer. Resultatene av behandlingen viste også at effektiviteten av mikrotabletter for å behandle psoriasis er minst ekvivalent, hvis ikke bedre, enn det av det kommersielle produkt. I det hele viser formuleringen av fumarsyrederivater i formen av mikrotabletter derfor en betydelig forbedring vis-à-vis terapi med konvensjonelle tabletter.
9 PATENTKRAV 1. Anvendelse av et eller flere salter av fumarsyremono-alkylestere med den generelle formel valgfritt i tilsetning med dialkylfumarat med formel hvori A er et bivalent kation fra serien bestående av Ca, Mg, Zn eller Fe eller et monovalent kation fra serien Li, Na eller K, henholdsvis, og n betegner tallet 1 eller 2 avhengig av typen av kation, og valgfritt, vanlige anvendte farmasøytiske eksipienter og vehikler for å fremstille en farmasøytisk sammensetning i formen av mikrotabletter eller mikropelleter for behandlingen av psoriatisk artritis, neurodermatitis, psoriasis og enteritis regionalis Crohn. 2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori kalsiumsaltet av fumarsyremonoetylester eller monometylester anvendes. 1 3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori kalsiumsaltet av fumarsyremonoalkylester anvendes i tilsetning med dimetylfumarat. 4. Anvendelse ifølge krav 1, hvori kalsium- og sinksaltet av fumarsyremonoalkylester i tilsetning med dimetylfumarat anvendes.
. Anvendelse ifølge krav 1, hvori kalsium-, magnesium- og sinksaltet av fumarmonoalkylesteren i tilsetning med dimetylfumarat anvendes. 6. Anvendelse ifølge krav 1 til, hvori kalsiumsaltet av fumarsyremonoalkylester anvendes i en mengde av til 300 mg, den totale vekt av de aktive ingredienser er til 300 mg. 7. Anvendelse ifølge krav 3, hvori til 290 vektdeler av kalsiumsaltet av fumarsyremonoalkylesteren og 290 til vektdeler av dimetylfumarat anvendes, den totale vekt av de aktive ingredienser er til 300 mg. 8. Anvendelse ifølge krav 4, hvori til vektdeler av kalsiumsaltet av fumarsyremonoalkylesteren, 1 til 0 vektdeler av dimetylfumarat og 1 til 0 vektdeler av sinksaltet av fumarsyremonoalkylesteren anvendes, den totale vekt av de aktive ingredienser er til 300 mg. 1 9. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1 til, hvori til vektdeler av kalsiumsaltet av fumarsyremonoalkylesteren, til vektdeler av dimetylfumarat, 1 til 0 vektdeler av magnesiumsaltet av fumarsyremonoalkylesteren og 1 til 0 vektdeler av sinksaltet av fumarsyremonoalkylesteren anvendes, den totale vekt av de aktive ingredienser er til 300 mg.. Anvendelsen ifølge ethvert av de foregående krav, hvori mikrotablettene eller mikropellettene er utstyrt med et enterisk belegg (belegg motstandsdyktig mot magesyre). 11. Anvendelsen ifølge ethvert av de foregående krav, hvori mikrotablettene eller mikropellettene er fylt i kapsler eller poser.