Bare neseblod, doktor? Hereditær Hemorragisk Teleangiektasi - Oslers sykdom SENTER FOR SJELDNE DIAGNOSER www.sjeldnediagnoser.no
November 2011 Utarbeidet av Senter for sjeldne diagnoser. Takk for faglige innspill fra brukere med Osler diagnose og OUS - Rikshospitalet. Kontaktpersoner ved de ulike avdelinger ved OUS - Rikshospitalet Ketil Heimdal, seksjonsoverlege, Avd. for medisinsk genetikk, leder av Osler-teamet Sinan A. Dheyauldeen, lege i spesialisering, ØNH-avd. Petter Giæver, overlege, Lungemedisinsk avd. Rune Andersen, overlege, Radiologisk avd. Morten Pettersen, overlege, Barneklinikken Tryggve Lundar, overlege, Nevrokirurgisk avdeling Gunvor A. Ruud, rådgiver, Senter for sjeldne diagnoser Utgiver: Senter for sjeldne diagnoser Ansvarlig redaktør: Bengt Frode Kase Grafisk utforming: Salikat Design Medisinske foto: Universitetets fotoog videotjeneste, Rikshospitalet HF Forsidefoto: Jo Michael
Innhold Neseblødning er vanligvis sett på som en banal lidelse. men kan være tegn på en alvorlig systemsykdom...5 Diagnostiske kriterier...6 Forekomst...6 Klinikk...6 Neseblødninger...6 Mage-/tarmblødninger...6 Sentralnervesystemet...7 Lunger...7 Hud...7 Genetikk...7 Utredning og behandling...9 Neseblødninger...9 Mage-/tarmkanalen...11 Sentralnervesystemet...12 Lunger...12 Hud og slimhinner...13 Ressurser...14 Litteratur...14 Nyttige adresser...14
Neseblødning er vanligvis sett på som en banal lidelse, men kan være tegn på en alvorlig systemsykdom Fra 1909 er tilstanden internasjonalt kjent som Hereditær Hemorrhagisk Teleangi ektasi (HHT) etter at teleangiektasiene ble beskrevet mikroskopisk. Sir William Osler beskrev i 1901 de karakteristiske utvidelsene av små blodkar; teleangiektasier, neseblødningene og arvegangen. I Norge brukes mest navnet Osler sykdom. Andre navn på sykdommen er Morbus Osler eller Osler-Rendu-Weber syndrom. HHT ble på 1900- tallet beskrevet både som en arvelig form for neseblødning; hereditær epistaxis, som en degenerativ lidelse i karsystemet, og som en form for hemofili. (AVM) i lungene, hjerneabscess og/eller tidlig «hjerneslag» hos en pasient eller i en familie bør utløse mistanke om HHT og føre til utredning 5 Neseblødninger er et alminnelig kjent problem for leger i allmennpraksis. Hyppige neseblødninger, karmisdannelser; (arteriovenøse malformasjoner - AVM) i lungene, hjerneabscess og/eller tidlig «hjerneslag» hos en pasient eller i en familie bør utløse mistanke om HHT og føre til utredning (klinisk undersøkelse, eventuelt supplerende under søkelser og familieundersøkelser). Hvis pasienter med HHT skal få nødvendig utredning og glede av moderne behandlingsprinsipper, bør spesialister i allmennmedisin henvise potensielle HHT-pasienter til grundig diagnostisk utredning. Komplikasjoner kan unngås ved bedre kjennskap til sykdommens klinikk og ved å tilby moderne behandling. Både håndtering av neseblødninger og andre kliniske manifestasjoner krever spesiell erfaring for å unngå uheldige og unødvendige komplikasjoner.
Diagnostiske kriterier Diagnosen baserer seg i dag på følgende kliniske kriterier anbefalt av The Scientific Advisory Board of the HHT Foundation International (The Curacao Criteria) (1): 1. Forekomst av HHT hos foreldre/søsken 2. Spontane og gjentatte neseblødninger 3. Forekomst av teleangiektasier i hud eller slimhinner 4. Teleangiektasier i indre organer, med eller uten blødning - gastro intestinale teleangiektasier eller arteriovenøse malforma sjoner (AVM) i lunge, lever eller i sentralnervesystemet (CNS). For å stille en sikker diagnose skal tre av kriteriene være oppfylt, og mulig eller mistenkt HHT krever at to kriterier er oppfylt. Forekomst Det er gjort en rekke studier som viser stor variasjon i forekomst. I Norge er det i 2011 registrert ca. 150-200 tilfeller, men en må anta at tilstanden er underdiagnostisert. Klinikk HHT har et aldersavhengig forløp. Symptomdebut kommer før 25 år for 75 % av pasientene og før 50 års alder for 90 %. Neseblødninger Neseblødninger forekommer hos ca. 90 % av pasientene, og nærmere 50 % av pasientene med HHT får sin første neseblødning før de er 10 år gamle. Gjennomsnittlig debutalder for neseblødning er 12 år. Neseblødninger kan forekomme sporadisk, mens andre kan ha invalidiserende daglige blødninger. Mage-/ tarmblødninger Mage-/tarmblødninger er hyppig og forekommer hos 30 % av pasientene etter 50 års alder. Små og vedvarende blødninger som gir jernmangelanemi er vanlige manifestasjoner, men akutte store blødninger kan også forekomme. Teleangiektasier på finger, lepper og tunge ved Osler sykdom 6
AVM i lever forekommer hos 1/3 av pasientene. De kan være asymptomatiske i flere år, og påvises enklest ved ultralydundersøkelse. Sentralnervesystemet Affeksjon av hjernen kan være første manifestasjon på HHT. Den kan ha en primær årsak (teleangiektasier, AVM, cavernøse angiomer, aneurismer) men kan også være sekundær (embolier som følge av AVM i lunge). AVM i hjernen forekommer hos 10% av pasientene med HHT. Nevroradiologisk utredning bør gjøres ved anamnestisk eller klinisk mistanke om affeksjon i sentralnervesystemet. Lunger Ca.1/4 av pasientene kan utvikle AVM i lungene. Hvis malformasjonene i karnøstene er mange nok, vil disse kunne gi åndenød (dyspnè), eller andre symptomer på lungeaffeksjon. Mulighetene for utvikling av kliniske symptomer som tyder på komplikasjoner i lungene, kan reduseres ved å iverksette tidlig behandling av asymptomatiske pasienter. AVM i lunger innebærer en reduksjon AVM i lunger innebærer en reduksjon i lungenes gassutveksling. De kan også være kilde til hjerneabscesser og/eller hjerneembolier 7 i lungenes gassutveksling. De kan også være årsak til at hjerneabscesser og/eller hjerneembolier oppstår, slik det er beskrevet i Tidsskrift for Den norske lægeforening (2). Derfor skal pasienter med påvist AVM i lungene henvises til bildediagnostikk med tanke på mekanisk lukking av AVM. Hud Teleangiektasier i huden er karakteristiske. De forekommer hyppigst i ansiktet, på hender og lepper. Hudblødninger er sjeldne, men kan misoppfattes som symptom på alvorlig blødersykdom. Slike forandringer kan vanligvis fjernes med laserbehandling. Genetikk HHT er en dominant arvelig sykdom med mutasjoner i endoglin-genet (ENG) på kromosom 9 (HHT1) eller «activin receptor-like» kinase-genet (ALK1) på kromosom 12 (HHT2). Barn, der en av foreldrene har HHT, har 50 % risiko for å bli syke. Grad av affeksjon er sterkt varierende, også innenfor samme familie. ENG og ALK1 koder for proteiner som finnes
i cellemembranen til endotelcellene (som kler innsiden av blodkarene). Proteinet er overflatereseptorer for gruppen av «transforming growth factor (TGF)» som er viktig for (ny) dannelse av blodkar. Dette er bekreftet i dyreforsøk hvor begge gener er funnet å være essensielle i nydannelsen av blodkar. Nye mutasjoner er sjeldne. De fleste pasientene har en forelder med sykdommen, men foreldrene kan ha vært affisert i så liten grad at tilstanden ikke har vært kjent før barna ble syke. Gentesting er innført som rutine i Norge, men har liten behandlingsmessig betydning. Man kan likevel ikke undervurdere betydningen for den enkelte av å få konstatert sin diagnose ved en gentest. 8
Utredning og behandling Senter for sjeldne diagnoser har tverrfaglig, landsdekkende kompetansesenteransvar for personer med HHT. Personer med HHT som senteret har vært i kontakt med, beskriver vansker med å få tilfredsstillende diagnostisk utredning og behandling fordi tilstanden er lite kjent. Behovet for kvalitetssikring og tilfredsstillende rutiner i utredning og behandling er viktig for å kunne yte nødvendige helsetjenester. Det kreves nært samarbeid mellom flere medisinske spesialiteter og felles forståelse for nødvendigheten av en bred og systematisk utredning. Osler-teamet ved OUS - Rikshospitalet har utarbeidet prosedyrer for å kvalitetssikre utredning, diagnostisering og behandling av denne pasientgruppen. Neseblødninger Neseblødning er det symptomet som oftest medfører kontakt med helsetjenesten. Gjentatte neseblødninger bør føre til vurdering Osler-teamet ved OUS - Rikshospitalet har utarbeidet prosedyrer for å kvalitetssikre utredning, diagnostisering og behandling av denne pasientgruppen. 9 om pasienten kan ha HHT. Det er viktig å ta opp en god familieanamnese hos pasienter med gjentatte og hyppige neseblødninger. Forekomst av hyppige neseblødninger i familien, av teleangiektasier eller tendens til anemi, som ved skjulte og ved varende blødninger, bør gi mistanke om HHT, og medføre henvisning til videre utredning. Mange blør så mye at de trenger jerntil skudd. Vanlige symp tomer på jernmangel er tretthet og slapphet, men mange pasienter med HHT forteller om rastløse og urolige bein når jern lagrene er tomme. Ferritin og serumjern i tillegg til hemoglobin, gir gode mål for jernmangel. Det er oftest forholdsvis små karmalformasjoner som er årsaken til neseblødningene. Det foreligger ikke full enighet om hva som er anbefalt behandling
av neseblødninger ved HHT, men det er enighet om at brenning (kauterisering) kan gi skade av neseslimhinne, og fare for nye kar-misdannelser og blødninger. Den vanligste behandlingen er forskjellige typer laserbehandling. Hos pasienter med store Vanlige symptomer på jernmangel er tretthet og slapphet, men mange pasienter med HHT forteller om rast løse og urolige bein når jernlagrene er tomme. blødninger og behov for blodoverføringer kan det i enkelte tilfeller gjøres embolisering av blodkar i nesen. Hudtransplantasjon kan også vurderes. Personer som bruker antikoagulantia og acetylsalisylsyre, som har von Willebrands sykdom, koagulasjonsdefekter eller Angiografi av AV-fistel før behandling. De hvite karene er arterier. Det sorte karet er en utvidet vene som fører bort fra AV-fistelen. 10
kvalitative platedefekter har også stor blødningstendens. Differensialdiagnostikk må derfor være en del av utredningen. Mage-/tarmkanalen Blødninger fra teleangiektasier eller karmisdannelser i mage-tarm-kanalen kan gi alvorlig anemi med behov for gjen tatte blodtransfusjoner. Samtidig forekomst av neseblødninger, med eller uten positiv familie anamnese bør gi mistanke om HHT. De fleste pasientene kan behandles med jerntilførsel, (men gjentatte blodtransfusjoner kan være nødvendig i enkelte tilfeller). Lokalbehandling med koagulasjon av karmisdannelsene, for eksempel med argongass, kan gjøres gjennom et endoskop. Dette kan ha god effekt hos en del pasienter, men gjentatt behandling kan bli nødvendig, og noen av lesjonene kan ligge vanskelig tilgjengelig. Angiografi etter behandling med stålcoil. Legg merke til at venen ikke lenger fylles; AV-fistelen er 100% lukket. 11
AVM i lever kan gi symptomer på hjertesvikt og utvikling av porto-caval shunt. Leveraffeksjon er oftest asymptomatisk. Ultralydunder søkelse anbefales som screeningundersøkelse. Behandling av leverkomplikasjoner er omdiskutert, og ved de fleste inter nasjonale sentra med erfaring i behandling av pasienter med HHT gjøres i dag ikke embolisering av AVM i lever. Levertransplantasjon kan være aktuelt. Pasienter med HHT og AVM i lungene bør få forebyggende antibiotika Sentralnervesystemet (CNS) Ved mistanke om CNS-affeksjon bør pasientene gjennomgå full nevrologisk og nevroradiologisk utredning med henblikk på behandling av mulig AVM i hjerne eller ryggmarg. Ved infarkter, små forbigående embolier; TIA, eller abscess i hjernen bør utredningen fokusere på mulig AVM i lungene som primær årsak. Det er ikke avklart om pasienter med HHT skal tilbys rutineunder søkelser av CNS hvis det ikke er symptomer på cerebral affeksjon. Lunger Alle pasienter over 15 år med HHT skal henvises til nærmere undersøkelse av lungene for å påvise evt. AVM. Dette kan gjøres på ulike vis. Med CT av lungene vil man finne (nesten) alle AVM som er viktige å påvise. Denne undersøkelsen kan FOREBYGGENDE ANTIBIOTIKA 1 time før tannbehandling og kirurgiske inngrep Voksne Barn over 10 år Barn under 10 år VED PENICILLIN-ALLERGI Amoxillin 2 g Amoxillin 50 mg/kg, men max 1,5 g Voksne Erytromycin 1.5 g 1 time før behandling Barn over 10 år + Erytromycin 0,5 g 6 timer etter Barn under 10 år Erytromycin 30 mg/kg 1 time før behandling + Erytromycin 10 mg/kg 6 timer etter 12
gjøres uten kontrastmiddel, men med billedopptak av hele lungevolumet i ett kontinuerlig opptak. Slik CT undersøkelse kan gjøres ved alle norske sykehus. På OUS - Rikshospitalet vil man først gjøre ekkokardiografi eller en undersøkelse der pasienten puster 100% oksygen for å se etter tegn til AVM. Deretter gjøres CT dersom tegn til AVM er funnet. De som får påvist AVM i lungene skal henvises videre til lungeavdeling for lungefunksjonsundersøkelser og vurdering med tanke på lukking av AVM. Lukkingen gjøres med små stålspiraler eller lignende som blir ført inn med kateter via lungearteriene. Metoden krever erfaring og det er Radiologisk avdeling og Lungeavdelingen ved OUS - Rikshospitalet som har behandlet nesten alle landets pasienter med AVM i lungene de senere år. Ved påvist AVM i lungene bør pasienten kontrolleres klinisk og med CT hvert annet år. Etter at AVM er lukket kontrolleres resultatet som hovedregel med CT etter 3-6 måneder, ett år og deretter hvert annet år. Pasienter med HHT, men uten AVM, bør kontrolleres med CT av lungene hvert femte år. I familier der HHT er påvist bør man være på vakt og undersøke alle med mistenkt HHT for mulig AVM. Dette gjelder spesielt om noen i nær familie har fått påvist AVM. Under graviditet øker risikoen for å utvikle AVM samtidig som allerede etablerte AVM ofte øker i størrelse. Kvinner med HHT som planlegger graviditet bør derfor undersøkes med CT av lungene og evt. behandles på forhånd. Er man allerede gravid bør undersøkelsen utsettes til etter fødselen om ikke annet tilsier at behandling må startes raskt. Pasienter med HHT og AVM i lungene bør ved blodig tannbehandling og kirurgiske inngrep få forebyggende antibiotika for å redusere faren for hjerneabscess. Disse pasientene bør heller ikke drive med dykking da risikoen er økt for at gassbobler i blodet kan nå hjernen og gi akutt hjerneskade. Hud og slimhinner Karakteristiske teleangiektasier og karnøster ses ofte på slimhinner og hud. Blødninger fra disse er ikke så vanlig i munnen og på huden som fra nese slimhinnen. Pasienter kan imidlertid ha invalidiserende hudblødninger som kan mistolkes som en generell blødnings tendens. Det finns ingen generelle anbefalte behandlinger for de ulike hudproblemene HHT pasientene kan få, og de må derfor behandles individuelt. 13
Ressurser Osler-teamet, OUS - Rikshospitalet har som mål, i best mulig grad, å diagnostisere, behandle og forske på pasienter med Oslers sykdom. Teamet består av spesialister innen ni fagfelt, samt støtteapparat, som sammen skal kunne gi dette tilbudet. Teamet er det første av sitt slag i Norge, men tilsvarende finnes i flere andre land i verden. Vi utfører avansert behandling for de som har utviklet sykdom i lunger, mage-tarm eller i hodet. Mot neseblødningene bruker vi forskjellige teknikker (bl.a. lasere) i likhet med det internasjonale miljøet. For spørsmål om Osler sykdom, ta kontakt med Senter for sjeldne diagnoser, eller leger i Osler-teamet: Ketil Heimdal, Avd. for medisinsk genetikk eller Sinan A. Dheyauldeen, ØNH-avd. Senter for sjeldne diagnoser Senter for sjeldne diagnoser er et tverrfaglig, landsdekkende kompetanse senter som tilbyr informasjon, råd givning og kursvirksomhet om sjeldne diagnoser. Tjenesten er rettet mot brukere, pårørende og fagpersoner som enten har eller arbeider med sjeldne diagnoser. Alle kan ta direkte kontakt med senteret uten henvisning eller spesielle avtaler. 14 Litteratur Shovlin CL et al. Diagnostic Criteria for Hereditary Hemorrhagic Teleangiectasia (Rendu-Osler-Weber Syndrom) Am J Med Genet 2000 Mar 6;91, (1):66-67 Horn MA, Hugaas KA, Salvesen R; Oslers sykdom - en risikofaktor for hjermeinfarkt. Tidsskrift for Den norske Lægeforening 2003; 123;2435-6 Nyttige adresser www.osler.no Norsk pasientforening for Osler sykdom www.osler.dk Dansk Patientforeningen for morbus Osler www.hht.org HHT Foundation International. Inc (amerikansk) www.morbus-osler.de Morbus Osler Selbsthilfe e.v. (tysk)
foto: Jo Michael Senter for sjeldne diagnoser Besøksadresse Forskningsveien 3B, OSLO Postadresse Oslo universitetssykehus HF, Rikshospitalet, Senter for sjeldne diagnoser Postboks 4950 Nydalen 0424 OSLO Telefon 23 07 53 40 E-post sjeldnediagnoser@ous-hf.no Internett www.sjeldnediagnoser.no Et kort informasjonsskriv som dette blir nødvendigvis ganske generelt. Enkelte vil sikkert ha spesielle problemer eller spørsmål de ikke finner omtalt. Senter for sjeldne diagnoser kan kontaktes, slik at man kan få dekket sitt behov for informasjon. Senter for sjeldne diagnoser er et tverrfaglig, landsdekkende kompetanse senter, som tilbyr informasjon, rådgivning og kurs om sjeldne diagnoser. Senterets tjenester er rettet mot brukere, på rørende og fagpersoner som enten selv har eller ar bei der med sjeldne diagnoser. Alle kan ta direkte kontakt med senteret uten henvisning eller spesielle avtaler. www.sjeldnediagnoser.no Informasjon om andre sjeldne diagnoser kan man også få på www.rarelink.no eller Helsedirektoratets gratis servicetelefon: 800 41 710