Legemidler ved nedsatt leverfunksjon Ketil Arne Espnes, Overlege, Avd. for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital
Leverfunksjon og farmakokinetikk Konsentrasjon Distribusjon Absorpsjon Metabolisme Ekskresjon Tid
Hvordan måle nedsatt leverfunksjon? Transaminaser? (ALAT, (ASAT)) Parenkymskade Sier lite om leverfunksjon Andre leverenzymer? (GT, ALP) Kolestase Alkohol- eller legemiddelpåvirkning (GT) Skjelettsykdom (ALP)
Hvordan måle nedsatt leverfunksjon? Bilirubin? Ekskretorisk funksjon INR og albumin? Syntesefunksjon Korrelerer til en viss grad med metabolsk kapasitet i leverenzymer
Hvordan gradere leverfunksjon? Biokjemiske parametre bilirubin, INR, albumin Kliniske parametre ascites, encefalopati Child-Pugh score Kliniske og biokjemiske parametre Angir prognosen ved kronisk leversykdom Mest representativ ved levercirrhose
Child-Pugh score http://napervillegi.com/contrivances/childpugh.html
T 1/2, Vd og Cl ved leversvikt Lavt albuminnivå => distr.volum øker T 1 2 ln 2 Vd Cl økt fritt legemiddel => clearance øker Nedsatt enzymmengde => clearance synker Nedsatt perfusjon => clearance synker Resultat: Halveringstiden øker!
Farmakokinetiske endringer ved leversykdom Endret perfusjon Shunting av blod utenom leveren nedsatt førstepassasje-effekt (og nedsatt clearance) Nedsatt albuminnivå i blod Større distribusjonsvolum Større andel fritt legemiddel (ved høy proteinbinding) økt clearance Nedsatt mengde metabolisme-enzymer Nedsatt clearance Gallestase Nedsatt ekskresjon av legemidler som skilles ut i gallen
Metabolisme - høyclearancemidler Clearance > 750 ml/min Enzymoverskudd alt legemiddel fjernes fra blodstrømmen Perfusjon den begrensende faktoren Cirrhose: shunting av blod nedsatt clearance Eks: Morfin, kalsiumantagonister, betablokkere
Førstepassasje-metabolisme Dramatisk effekt på midler med sterk førstepassasje-effekt Morfin: ~ 30% biotilgjengelighet hos friske ~ 60-70% ved levercirrhose? Det samme vil gjelde for andre høyclearancemidler
Metabolisme - lavclearancemidler Clearance < 300 ml/min Enzymmengden og proteinbindingsgrad avgjør Redusert mengde leverenzymer gir nedsatt clearance Økt mengde fritt legemiddel (hypoalbuminemi) gir økt clearance, men samtidig også økt Vd Eks: Digitoksin, NSAIDs, benzodiazepiner
Høy- og lavclearancemidler Spigset O. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2645-6
Enzymsystemer CYP-systemet (oksidativ metabolisme) CYP3A4, CYP2D6 og CYP2C19 mindre sensitive? CYP1A2 og CYP2C9 mer sensitive? Usikre data! Ikke klinisk nyttig. Glukuronideringsenzymer og andre konjugeringsenzymer Mindre sensitive enn CYP-enzymene Mindre studert sannsynligvis store variasjoner
Nedsatt proteinbinding Økt mengde fritt (= farmakologisk aktivt) legemiddel Kompliserer tolkningen av serumkonsentrasjonsmålinger av høygradig proteinbundne midler
Proteinbinding serumkonsentrasjon Normal leverfunksjon Nedsatt leverfunksjon med hypoalbuminemi 99% 1% Proteinbundet Fritt 95% 5% Proteinbundet Fritt VI MÅLER
Leversykdom og farmakodynamikk Økt følsomhet for psykofarmaka Både farmakodynamisk og farmakokinetisk årsak? Økt risiko for hepatisk encefalopati Midler som hemmer tarmmotiliteten Hypokalemi (tiazider f.eks.) CNS-aktive midler Økt blødningsfare ved bruk av platehemmere eller antikoagulantia Økt generell bivirkningsfare av NSAIDs nyresvikt, gastritt, ulcus
Praktisk håndtering Transaminitt : Ubetydelige konsekvenser Dosereduksjon (50%?) ved alvorlig leverfunksjonssvikt (INR 1,5-2) Større dosereduksjon (75%?) for høyclearancemidler Serumkonsentrasjonsmålinger men OBS proteinbinding! Start low, go slow klinisk vurdering Unngå legemidler med levermetabolisme hvis mulig
Spigset O. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2645-6.
Smertebehandling ved nedsatt leverfunksjon Kan være spesielt utfordrende Alle analgetikatyper mer eller mindre problematiske
Metabolismen av O paracetamol Sulfat HN OH CH 3 CYP2A6 Glukuronid Ved metabolisme dannes små mengder av den levertoksiske metabolitten NAPQI Paracetamol CYP2E1 O 3-hydroksyparacetamol Denne bindes normalt til glutation og utskilles Merkaptursyre Urin Glutation N O NAPQI CH 3 Binding til proteiner i hepatocytter Celleskade Ved høye doser paracetamol (> 10 g) eller lave glutationlagre kan det oppstå irreversibel leverskade
Leversvikt og paracetamol hva endres? Reduserte glutationlagre? Nei, ikke ved leversvikt i seg selv Underernærte har reduserte glutationlagre Metabolisme? Alkoholikere i abstinensfase: økt dannelse av NAPQI pga. induksjon av CYP2E1 Hos andre: ingen økt NAPQI-dannelse men lengre halveringstid pga. redusert konjugering Økt sårbarhet for toksiske virkninger av NAPQI????
NSAIDs Utløser hepatorenalt syndrom Stor risiko for mage/tarm-blødning Anbefales ikke!
Opioider Gir obstipasjon Gir CNS-påvirkning Utløser encefalopati! Hvis nødvendig: Lave doser, lengre doseintervall, forsiktig titrering OBS forskjeller i eliminasjon blant opioider OBS økt peroral biotilgjengelighet
Opioider - metabolisme Stoff T 1/2 Metabolisme Aktive metabolitter Kommentar Kodein 2-4 t CYP2D6 Ja (M, M6G) Prodrug Morfin 2-4 t Glukuronidering Ja (M6G) Oksykodon 3 t CYP2D6/3A4 Ja flere! Fentanyl 3-4 t CYP3A4 Nei Petidin 3-4 t Ukjent Ja - toksisk! Bør ikke brukes Ketobemidon 2-3 t Ukjent Nei Tramadol 6 t CYP2D6 Ja Prodrug Hemmer NA/5HTreopptak Buprenorfin 4-6 t (!) OBS T 1/2 kan være betydelig lengre for depotpreparater CYP3A4 Nei Partiell agonist Lang terminal T 1/2 Enterohepatisk resirk
Smertebehandling ved leversvikt - oppsummering Paracetamol førstevalg Redusert dosering 2-3 ggr/døgn 4 ggr/døgn sannsynligvis trygt i akuttsituasjon Forsiktig med opioider Lav dose, langsom titrering OBS obstipasjon, encefalopati Gi laksantia, (ev. perifer opioidantagonist (?) (Relistor)) Morfin? OBS økt biotilgjengelighet OBS akkumulering ved redusert nyrefunksjon Unngå NSAIDs