Ny førstelinjebehandling av overgangsplager Monografi 2013
Forord Femarelle et kosttilskudd med dokumentert effekt for livskvalitet i overgangsalderen Femarelle er et kosttilskudd, ikke et legemiddel. Denne klassifikasjonen innebærer at produktet forvaltningsmessig hører inn under Mattilsynet i Norge, ikke under Statens Legemiddelverk slik som naturlegemidler og legemidler. Med til dette bildet hører også det faktum at overgangsalderen ikke er en sykdom, men en normal livsfase hvor kvinner kan møte en varierende grad av ubehag og plager. Benbygningen svekkes og gir økt risiko for brudd. Femarelle åpner for effektiv egenpleie av plagene og forebygging av bentap. Alle studier på Femarelle er gjennomført for å dokumenterte effekter og trygghet ved bruk i denne livsfasen. Det er grunnleggende for forståelsen og tolkningen av resultatene at man klart ser de tre forskjellige produktkategoriene som er etablert: Legemidler, naturlegemidler og mat/kosttilskudd - og er kjent med dokumentasjonskravene innen hver kategori. Tretrinns-regimet forutsetter og aksepterer at dokumentasjonskravene ligger på et mindre rigid nivå for naturlegemidler og mat/kosttilskudd enn for legemidler. Ikke desto mindre er en rekke av studiene på Femarelle gjennomført av forskere som også arbeider med legemidler - og metodikken er ofte helt sammenfallende. Femarelle er et av de best dokumenterte kosttilskudd som finnes på det norske og andre markeder i Europa, Asia og Amerika. Man ser da også at studiene som er gjort på Femarelle er akseptert for publisering i anerkjente, vitenskapelige tidsskrifter etter ordinær fagfellevurdering. Dette gjelder bl.a Journal of Steroid Bichemistry & Molecular Biology, British Journal of Obstetrics & Gynecology og Menopause. Tilsvarende er forskere som har arbeidet med Femarelle invitert til å holde foredrag og presentasjoner på viktige, internasjonale kongresser om kvinnehelse, så vel i Europa som USA, som the World Congress on Menopause, the European Society of Gynecology, the World Congress of Gynecological Endocrinology og the Annual Meeting of North American Menopause Society (NAMS). I mange miljøer er det bred aksept for forskningen vedrørende Femarelle; fra medisinske fagtidsskrifter og erfaringssamlinger for leger, gynekologer og andre helseprofesjoner. Likevel erfarer vi at enkelte kan oppleve Femarelle som nytt og uvanlig. For disse kan det være vanskelig å akseptere at disse egenskapene finnes i et kosttilskudd - og ikke i et legemiddel. Til forskjell fra konvensjonelle legemidler gir Femarelle dessuten effekt - uten rapporterte bieffekter. Femarelle er et plantebasert produkt og myndighetene både i Europa og USA har andre krav til slike produkter enn til legemidler. For naturlegemidler og kosttilskudd aksepterer man, til forskjell fra det som gjelder legemidler, at den eller de aktive komponentene i produktet ikke er identifisert. Produktenes kvalitet og trygghet er sikret gjennom kombinasjoner av tester og kontroller som overvåker renhet, kvalitet, styrke, potens og konsistens. Noen produksjonsanlegg har farmasøytisk standard selv om de kun produserer kosttilskudd. Anlegget som fremstiller Femarelle holder en slik farmasøytisk standard. En ren vitenskapelig (og skolemedisinsk) tilnærming til menopausale problemstillinger og søking etter løsninger, innebærer at klassifikasjonen i seg selv ikke er interessant. Det interessante er hvorvidt produktet har dokumenterte effekter eller ikke. Kan eller kan produktet ikke bidra til å gi brukerne en bedre helse og/eller bedre livskvalitet? I tilfellet Femarelle, er grunnleggende og nødvendige krav til effekt og trygghet svært godt dokumentert, på flere punkter også i forhold til krav som normalt bare stilles til legemidler og naturlegemidler. Gjeldende retningslinjer sier at behandling med hormoner er aktuelt når kvinnens plager er uttalte og fører til redusert livskvalitet, alternativ behandling ikke har hatt effekt samt at fordelene veier opp for ulempene av behandling 1. Femarelle er i tråd med dette det behandlingsalternativet som bør prøves ut først. - 2 -
Sammendrag Denne monografien gir en oppdatert status for kunnskap om overgangsalderens plager, forebyggingsbehov og behandlingstilbud, i alt vesentlig basert på forskningsresultater fra 2000 og frem til 2013. 1-million-kvinner-studien (MWS) fra Storbritannia, WHI-data fra USA og Kvinner og kreft -analysene fra Norge har ført til at stadig flere kvinner velger bort østrogen. Alle disse studiene har dokumentert at både risiko for utvikling av brystkreft og hjerte-/karsykdommer øker ved bruk av legemidler med østrogen. Risikoøkningen som er påvist i disse studiene er bekreftet i senere forskning, senest fra mars 2013 1. Indirekte peker data fra forskningen på behovet for et trygt og effektivt alternativ til østrogen for kvinner i overgangsalderen - et produkt som Femarelle. Forskning og utviklingsarbeid med Femarelle startet for mer enn 20 år siden. Gjennom disse årene er produktets egenskaper og positive effekter beskrevet og dokumentert. Forskere, leger og gynekologer i bl.a USA, Israel, Italia, Storbritannia Mexico og Hellas har bidratt til dette gjennom en lang rekke publiserte studier, vitenskapelige artikler og presentasjoner. Femarelle har nå vært på markedet i over 12 år - uten at det er rapportert om alvorlige bivirkninger. Svært mange kvinner opplever at livskvaliteten blir redusert i overgangsalderen. Hetetokter er velkjent. I tillegg plages 3 av 4 kvinner av vaginal atrofi og opplever at seksuallivet blir dårligere. Ledd- og muskelsmerter og andre fysiske plager er også utbredt, på samme måte som søvnvansker og ulike psykiske plager. Kvinner over 50 er overrepresentert i statistikken for personer med alvorlige benbrudd, noe som skyldes svekket benbygning. I en tidlig fase av overgangsalderen er imidlertid benbygningen normalt ikke så svekket at tilstanden kan diagnostiseres som osteopeni eller osteoporose. I Norge er standardterapien for kvinner i overgangsalderen hormonsubstitusjon (HT). Antall brukere sank sterkt fra 2002, men har fra 2006 igjen vært stigende. 27% av alle brystkrefttilfeller, 17% blant kvinner i alderen 45 til 64 år hos oss og 20% av tilfellene i Tyskland skyldes bruk av østrogenholdige legemidler i overgangsalderen. I land etter land med omfattende seponering, dokumenteres det en klar nedgang i brystkreftinsidensen. Også risiko for venøs trombose (blodpropp) øker ved bruk av østrogener. Videre er det påvist at risiko for at utvikling av brystkreft, hjerte-/karsykdommer og venøs trombose øker ytterligere hos kvinner som bruker østrogen utover 3-5 år, og risikoen er størst det første året. Kvinners overgangsalder varer for noen i kort tid (1 3 år), mens mange trenger hjelp i opptil 10 og 15 år; enkelte livet ut. Dette betyr igjen at det er behov for en ny løsning som kan brukes over lang tid. De norske helsemyndighetenes kostholdsråd og anbefaling av kalsium- og vitamin D-tilskudd har ikke forbedret benhelsen. Norge er fortsatt på verdenstoppen når det gjelder belastningsbrudd i lårhals og ryggvirvler. Troen på meieriproduktenes bidrag til benhelsen er sterk, men ikke vitenskapelig dokumentert. Konklusjon Behovet for en «ikke-østrogen-behandling» i overgangsalderen er stort. For kvinner, gynekologer og leger som ønsker en løsning som ikke medfører alvorlig risiko for utvikling av brystkreft og hjerte/kar-sykdommer og som forebygger benskjørhet, er Femarelle et godt alternativ. En trygg og effektiv behandling av plager og ubehag er viktig. Dessuten vil behandling av hetetokter redusere risiko for kognitive forstyrrelser og Alzheimer. Femarelle-bruk øker livskvaliteten umiddelbart - effekten oppleves vanligvis etter kun 5-10 dagers inntak. Femarelle virker som er selektiv østrogenreseptormodulator (SERM) og demper vasomotoriske, fysiske og psykiske plager. Ved langtidsbruk styrkes benbygningen samtidig som det dannes nytt epitelvev i skjeden og ph-verdiene i skjedesekretet normaliseres. De positive effektene registreres allerede etter 1 uke og forsterkes så over tid. Anslagsvis 85% av brukerne opplever rask og stor bedring i forhold til hetetokter. Brukerne rapporterer om økt livskvalitet og velvære generelt og på det seksuelle området spesielt. Blant 120 gynekologer og allmennpraktikere som har deltatt i systematiske utprøvinger av Femarelle, rapporterer 90% av de er tilfreds eller svært tilfreds med resultatene og vil anbefale Femarelle til sine pasienter. - 3 -
Forord 2 Sammendrag/Konklusjon 3 Introduksjon 5 Oversikt over det kliniske problemet 6 Prevalens av menopause og relaterte plager 6 Status blant norske kvinner 6 Bentap og lavenergibrudd 6 Dagens status vedrørende terapi for overgangsplager 7 Kort om menopause 9 Prosessen som fører til menopause 9 Klinisk manifestasjon av symptomer på menopause 9 Vasomotoriske symptomer 9 Psykiske symptomer 9 Fysiske symptomer 10 Redusert seksuallyst 10 Inkontinens 10 Hjerteflimmer 10 Sykdom i kransarteriene 11 Bentap 11 Begynnende bentap, osteopeni, osteoporose og risiko for brudd 11 Test av BMD (benmineraltetthet) 12 Sammendrag 12 Dagens behandlingsformer innen menopause og benhelse 12 Risiko og fordeler 12 Sammendrag 13 Begrensninger 13 Femarelle (DT56a) 14 Produktbeskrivelse 14 Fremstillingsmetode 14 Farmasøytisk klassifisering 14 Klinisk farmakologi: Menopausesymptomer 15 Klinisk studie: Menopausale symptomer - Femarelle og HT 16 Klinisk undersøkelse: Menopausesymptomer og livskvalitet 16 Klinisk farmakologi: Vaginal atrofi 18 Klinisk farmakologi: Effekt og sikkerhet - Femarelle og HT 19 Klinisk farmakologi: Benhelse 20 Pre-klinisk farmakologi: Aktive virkningsmekanismer i benvev og livmor 20 Pre-klinisk farmakologi: Benvevets histologi 22 Pre-klinisk test: Virkningsmekanismer for aktivering av humane osteoblaster 23 Pre-klinisk test: Bentap og diabetes 24 Pre-klinisk test: Bentap og overvekt 24 Pre-klinisk farmakologi: Hjernerespons og effekt 24 Pre-klinisk sikkerhetstest: Humant brystkreftvev 25 Pre-klinisk farmakologi: Toksikologi 26 Femarelle som en SERM 27 Klinisk sikkerhetsstudie: Venøs trombose 27 Femarelle og andre tilskudd med planteøstrogener dagens forskningsstatus 28 Sammendrag 29 Brukerinformasjon 30 Advarsler og spesielle forholdsregler ved bruk 31 Før bruk av Femarelle 31 Hvordan skal Femarelle brukes riktig 31 Mulige bivirkninger 32 Generell informasjon 32 Referanser 33-4 -
Introduksjon Overgangsalderen (menopausen) er en naturlig fase i en kvinnes liv. Den vil for de fleste medføre plager i form av vasomotoriske, psykiske og andre ubehag. Når en kvinne merker signaler om at overgangsalderen melder seg og etter hvert manifesterer seg med ulike plager, blir viktige spørsmålsstillinger om helse, velvære og legemiddelbruk, bl.a risiko for kreft, for hjerte-/karsykdommer og for bentap som over tid kan føre til osteopeni og osteoporose, satt på dagsordenen. For rundt 50 år siden førte aktiv markedsføring fra legemiddelindustrien og mytebyggende livsstilsbøker til at menopausen gradvis endret status fra å være en naturlig livsfase til å bli en mangelsykdom som kunne hormonbehandles 2. I tiårene som fulgte ble hormonpreparatene promotert og foreskrevet for et økende antall plager og tilstander forbundet med aldringsprosessen: Fra rynker og generelle ubehag til forebygging av Alzheimer, depresjon og hjerte- /karsykdom. Store reklamekampanjer etablerte østrogenterapi som veien til sunnhet, lykke og skjønnhet, og hormonbehandling ble den hyppigst foreskrevne i USA 3. Etter tusenårsskiftet er det publisert en lang rekke studier som forteller om den økte bivirkningsrisikoen som følger med bruk av HT i overgangsalderen. Dette har skapt usikkerhet blant mange med kvinnehelse som profesjon. Usikkerhet har ført til at et stort antall kvinner har valgt å avslutte bruken av østrogenpreparater samtidig som en rekke kvinner som opplever overgangsplager for første gang, ikke ser HT som et aktuelt alternativ. Mange som ikke ønsker å bruke HT søker etter noe som er trygt, som kan lindre overgangsalderens plager, bidra til høyere livskvalitet og styrke benbygningen for å forebygge utvikling av osteopeni og osteoporose. Det er to viktige krav man må stille til en løsning som skal kunne være til hjelp: Effekt: Den må kunne lindre et bredt spekter av de plager og ubehag en kvinne kan møte i overgangsalderen, samtidig som den styrker benbygningen ved å forebygge osteopeni/osteoporose. Trygghet: Den må være testet i overensstemmelse med anerkjente, vitenskapelige metoder for å utelukke at bruk medfører økt risiko for alvorlige bivirkninger, både på kort og lang sikt. For å forhindre at benmassen brytes ned og samtidig lette de øvrige plagene forbundet med overgangsalderen, kreves en substans som er rettet inn mot de fysiologiske mekanismene som påvirkes av østrogen. For at en slik substans skal kunne gi den nødvendige trygghet, vet vi i dag at den må virke selektivt. Det konseptet som dekker disse behovene finnes i form av en selektiv østrogenreseptormodulator (SERM) som kun påvirker spesifikke, ønskede østrogenreseptorer, uten å påvirke vev hvor forandringer kan ha uønskede og farlige konsekvenser. Femarelle (DT56a) er en slik substans. Kliniske og pre-kliniske studier dokumenterer at Femarelle har agonistisk (stimulerende) effekt på østrogenreseptorene som kontrollerer symptomene på overgangsalder og prosessen som bygger opp nytt benvev, mens den samtidig har antagonistisk (blokkerende) effekt på østrogenreseptorene i brystvev og livmor. Med andre ord virker Femarelle som en selektiv østrogenreseptormodulator (SERM). I løpet av de siste 6-8 årene har leger/forskere fra blant annet USA, Italia, Storbritannia, Israel, Brasil og Hellas publisert en rekke produktspesifikke studier og utarbeidet vitenskapelige presentasjoner om Femarelle som dokumenterer at dette produktet imøtekommer krav til både effekt og trygghet. Det er mulig å tilby kvinner en trygg, effektiv og integrert løsning: Femarelle demper overgangsplager, vaginal atrofi, gir brukerne økt livskvalitet samtidig som langtidsbruk styrker benbygningen. - 5 -
Oversikt over det kliniske problemet Prevalens av menopause og relaterte plager Forventet levealder øker gradvis i de fleste deler av verden. Samtidig øker antall kvinner i menopause sterkt. Resultatet av denne utviklingen er at kvinner flest nå lever 1/3 av sitt liv i tiden etter menopause. Dette er et faktum som understreker viktigheten av å finne hjelp for menopausale problemer som ikke gir økt risiko for å utvikle brystkreft, blodpropp eller andre sykdommer, men som gir dem bedre helse og høyere livskvalitet. De siste tiårene er også belastningen på leger som har ansvaret for kvinner i overgangsalderen blitt betydelig tyngre. Kvinner lever lengre og har et høyere aktivitetsnivå enn tradisjonelt. Når mennesker lever lenger, blir de mer opptatt av kvalitative endringer i hverdagen. Dette betyr at leger og annet helsepersonell vil møte kvinner i tiden omkring menopause som ønsker å beholde god helse og høy livskvalitet. Status blant norske kvinner En studie blant norske kvinner i alderen 50-69 år 4, bekrefter at de fleste kvinner opplever flere forskjellige plager i denne livsfasen og påviser at hetetokter er mest utbredt blant de yngste. Nesten halvparten av kvinnene fra 50-54 år, 48%, opplever hetetokter. I de neste aldersgruppene er det redusert seksuallyst som er mest utbredt. I gruppene fra 55-59 år og 60-64 år er det henholdsvis 57 og 53% som opplever dette. I den eldste gruppen i denne studien, kvinner fra 65-69 år, er det muskel- og leddplager som er fremherskende, 61% rapporterer om slike plager. I utvalget som helhet nevnes plager forbundet med hetetokter og redusert seksuallyst av like mange (47%), mens muskel- og leddplager forekommer hos 42%. Når kvinnene rangerer plagenes intensitet på en skala fra 0,0 (ikke plagsomt) til 3,0 (svært plagsomt), viser det seg at søvnforstyrrelser er det som oppleves som mest alvorlig (2,2 poeng) fulgt av muskel- og leddplager (2,1) og hetetokter (2,0). Men også de øvrige plagene som nevnes blir gitt en score som tilsier at livskvaliteten totalt sett oppleves redusert. Rangeringen og verdiene videre nedover på listen er: Nedsatt humør / irritabilitet (1,9), urinveisplager (1,5), hjertebank (1,4) og nedsatt seksuallyst (1,2). Alvorlighetsgraden og prevalensen tilsier at det er viktig både å behandle plagene og å søke en funksjonell behandling med en bred tilnærming. Bentap og lavenergibrudd En studie med Jannicke Øyen ved Universitetet i Bergen som førsteforfatter 5 ble publisert i 2011. Den viser at mer enn halvparten av alle kvinner over 50 år som nylig har brukket håndleddet, lider av benskjørhet. Øyen karakteriserer dette funnet som overraskende og urovekkende høyt 6. I studien er det påvist DEXA-verdier (mål for bentetthet) på osteoporosenivå hos mange norske kvinner allerede i 40-årsalderen. I aldersgruppen 50-59 hadde 18% osteoporose mens det samme var tilfeller for 25% av kvinnene mellom 60 og 69 år. I dag forebygges bentap i liten grad. Det er sjelden diagnostisert eller behandlet medikamentelt. Først når osteoporose manifesteres gjennom lavenergibrudd, er det aktuelt med terapi. I mange år har helsemyndighetene anbefalt norske kvinner i den aktuelle aldersgruppen å bruke daglige tilskudd av kalsium og vitamin D for å styrke benbygningen. Likevel er altså situasjonen alvorlig. Dette kan ha sammenheng med en utbredt tro på at tradisjonelt norsk kosthold er godt nok til at benbygningen får det den trenger, blant annet fordi mange er flinke til å drikke melk og ta tran. En analyse fra Universitetet i Tromsø viser at folk flest tror man får bedre benhelse og forebygger benbrudd så lenge melk og meieriprodukter er en del av kosten. Men reklamebudskapene for melk er ikke uten videre korrekte. Analysen fra Tromsø som omfatter 27.000 personer, viser ingen årsakssammenheng mellom det å drikke melk og redusert risiko for benbrudd. Videre kan også det gjeldende lavdoseregimet for østrogen føre til begrenset effekt på et begrenset antall kvinner. Hvert år brekker over 8.000 norske kvinner hoften. Hvert år dør 1.100 på grunn av komplikasjoner etter lårhalsbrudd. Norge ligger helt i verdenstoppen når det gjelder slike brudd. For helsevesenet innebærer dette milliardkostnader. For den enkelte er redusert funksjonalitet, smerter og ubehag samt behov for hjelp for å klare hverdagslige gjøremål resten av livet, faktorer som reduserer livskvaliteten. - 6 -
Forklaringen på den høye bruddforekomsten i Norge er ikke kalde vintre og glatt føre. Årsaken er den usynlige og gradvise svekkelsen av benbygningen og manglende kunnskap om dette fenomenet. Derfor gjør de færreste det som er nødvendig for å styrke skjelettet og dermed forebygge brudd. Plutselig er det for sent. Mosjon reduserer ikke bentapet, men kan bedre balansen og på den måten i en viss grad beskytte mot traumer og brudd. Daglig inntak av kosttilskudd med 1.000 mg kalsium og 800 IE vitamin D anbefales av helsemyndighetene i Norge for å styrke benbygningen. Likefullt er antallet brudd økende. Dette tilsier at man må søke etter andre og mer effektive tiltak/produkter som kan forebygge tap av benmasse og sikre en sterk benbygning. Dagens status vedrørende terapi for overgangsplager En rapport fra National Cancer Institute i USA som ble lagt frem på Det 29. årlige brystkreftsymposium i San Antonio i Texas (14. - 17. desember 2006), viste et oppsiktsvekkende fall i antallet av de mest vanlige former for brystkreft i USA. Nedgangen var på hele 15% og den skjedde i tidsrommet fra august 2002 til desember 2003. For første gang siden 1945 ble det registrert en signifikant reduksjon i antallet tilfeller av brystkreft 7. Nedgangen var tydeligst blant kvinner med østrogenpositiv kreft som utgjør 70% av alle tilfellene. De største utslagene ble registrert hos kvinner i alderen fra 50 til 69 år, gruppen som med størst sannsynlighet har benyttet seg av HT. Siden juli 2002 hadde både bruken av HT og antallet brystkrefttilfeller sunket måned for måned 8. I januar 2008 konstaterte ASCO, (American Society of Clinical Oncology (Foreningen for kliniske kreftleger i USA)): Ett av de 6 viktigste fremskrittene i kampen mot kreft i 2007 er at antall brystkrefttilfeller synker fordi færre (kvinner i overgangsalderen) bruker østrogen 9. Dette leder til en konklusjon om at nedgangen i brystkrefttilfellene korresponderer med nedgangen i bruk av HT som fulgte etter at WHI-studien 10 ble publisert. Resultatene for USA som helhet støttes av en separat studie fra California som påviser en enda større nedgang i denne staten samt en tilsvarende nedgang i hormonbruk fra juli 2002 11. Tilsvarende sammenhenger er konstatert i studier fra Østerrike 12, New Zealand 13, Tyskland 14, Frankrike 15 og Canada 16, og det er konstatert en reduksjon i antall brystkrefttilfeller opptil 22% i europeiske og nord-amerikanske populasjoner, sterkest blant kvinner i alderen 50-60 år 17. Motsatt utvikling er konstatert blant kvinner i Japan og Kina hvor forskere advarer mot at omfanget kan bli epidemisk etter hvert som vestlig livsstil får større utbredelse 18. Samme trend sees også i Afrika og Sør-Amerika 19. Terapisituasjonen har satt både pasienter og leger i et alvorlig dilemma. WHI-studien i USA og 1-million-kvinner studien 20 (MWS) i Storbritannia konkluderer begge med at den samlede helserisiko forbundet med hormonterapi (HT) og østrogenterapi (ET) er større enn fordelene. Disse terapiformene ble derfor reevaluert av såvel praktiserende leger som helsemyndigheter. Etter at WHI-studien var publisert, konkluderte Legemiddelverket i Norge i august 2002 med at det fortsatt var et positivt nytte-/risikoforhold for bruk av hormonsubstitusjonsbehandling ved de indikasjoner og etter de anbefalinger som var gitt i godkjente preparatomtaler. Imidlertid valgte myndighetene raskt å revidere sitt foreløpige standpunkt. I februar 2003 kom en ny terapianbefaling. I denne heter det at nytte-/risikoforholdet er forrykket, at man skal være mer restriktiv i bruk av østrogen/gestagenpreparater og at enhver terapi skal være individuell, kontrollert og tidsbegrenset. Denne tidsbegrensningen kan synes å sveve i luften etter at senere analyser av MWS-data for 1.129.025 britiske kvinner viser at den store risikoøkningen i alt vesentlig gjelder kvinner som begynner å bruke østrogenholdige legemidler før, umiddelbart etter og inntil 5 år etter menopausen 21. Det er også interessant at den gjeldende, norske terapianbefaling fra 2003 setter en grense ved inntil fem års hormonbruk etter individuell, årlig vurdering, mens data fra en amerikansk studie fra 2009 antyder at kun inntil to års bruk kan være trygt 22. Samtidig vet vi at det er svært mye langtidsbruk i Norge. Mange leger anser det som trygt å behandle i fem år eller mer, og studier viser at gjennomsnittlig behandlingstid hos oss er fra 6 til nær 10 år 1! En dansk studie publisert i 2012 har for første gang belyst at det også er en synergisk sammenheng mellom HT og hudkreft 23. Studien påviser at risiko for basalcellekreft øker med 15% og for platecellekreft med 35% blant brukere av HT per femårsperiode. Man antar dette skyldes at østrogensubstansene forsterker de negative effektene av UVstråling. Resultatene bygger på data for 29.875 danske kvinner. - 7 -
Figur 1. Figuren viser at svært mange kvinner lever med hetetokter i svært lang tid 24 og det finnes derfor et stort behov for trygg og effektiv langtidsbehandling utover de 3-5 år som er terapianbefalingens tidsramme. Til tross for dette, er gjennomsnittlig brukslengde blant norske kvinner nær ti år. Det er bekymringsfullt at eldre kvinner bruker hormonbehandling og at de forblir brukere, når vi vet at alder er en viktig risikofaktor og at risikoen for brystkreft øker for hvert år med hormonbehandling 1. Viktig er det også at data fra stadig flere kliniske studier, samt økt kjennskap til den risiko som i dag assosieres med HT, har ført til at mange kvinner ikke lenger aksepterer denne terapien. Mange velger å leve med plagene eller å prøve alternativer til HT, fremfor å utsette seg for den risikoen som er påvist ved bruk av legemidler. Mest alvorlig er den økte risiko for utvikling av brystkreft. En studie fra Universitetet i Tromsø 25 publisert i 2004, har påvist at 27% av alle brystkrefttilfellene i Norge kan tilskrives bruk av HT i overgangsalderen. En oppfølgingsstudie publisert i 2012 26, bekrefter høy risiko. Et interessante poeng i studien som er basert på data som dekker perioden fra 1987 til 2008, og som inkluderer hele 50.102 nye brystkreftdiagnoser, er at selv en markant reduksjon i normaldoseringen av østrogen samt en reduksjon av antallet østrogenbrukere med 25% fra toppunktet, ikke har gitt tilsvarende nedgang i brystkreftinsidensen. Dette kan indikere at det ikke er årsakssammenheng mellom dosereduksjon og redusert brystkreftrisiko. Dette sammenfaller med konklusjonene i MWS som påpeker at brystkreftrisiko ikke er doseavhengig. Dose-elementet i terapianbefalingen synes derfor ikke å være spesifikt vitenskapelig fundert, men fremstår som et kosmetisk tiltak basert på et credo om årsakssammenheng mellom dose/effekt/bieffekt. En av forfatterne bak den norske studien, cand.pharm., dr.scient. Kjersti Bakken fastslo i 2012: etter vår mening (er det fortsatt) unødvendig mange kvinner som får brystkreft på grunn av hormonbruk 27. Også tyske forskere har i likhet med de norske påvist at bruken av østrogenholdige legemidler mot overgangsplager er den viktigste årsaken til brystkreft blant kvinner 28. Det antas at HT alene forårsaker ca 20% av 58.000 brystkrefttilfeller årlig i Tyskland. En annen viktig årsak denne studien peker på, er mangel på fysisk aktivitet som bidrar til 13% av tilfellene. Parallelt med sine norske kolleger peker forskerne bak studien på at adferdsendringer i forhold til to så enkle faktorer som østrogenbruk og mosjon, vil kunne forebygge hele 30% av brystkrefttilfellene blant kvinner i og etter overgangsalderen. Ettersom 80% av brystkrefttilfellene i Norge gjelder kvinner som er 50 år eller eldre, peker disse studiene mot at mindre østrogenbruk, mer mosjon, fortrinnsvis også kombinert med jevnlig egenkontroll av brystene fremfor 2-årlig screening, vil være effektive tiltak for å forhindre og redusere antallet brystkreftdiagnoser. En slik forandring forutsetter aktiv deltagelse fra leger, farmasøyter og annet helsepersonell, en ny informasjonsstrategi fra apotek, helsemyndigheter og kreftforeningen samt at kvinnene som har plager og er i risikogruppen for menopausale plager og risikotilstander som osteopeni, anvises et trygt og effektivt alternativ til østrogen. Kvinnene som velger bort østrogen er også bekymret for risiko for utvikling av hjerte-/karsykdom, slag og - 8 -
blodpropp. De fysiske og psykiske plagene de opplever må ikke undervurderes. Hetetokter, hjertebank og nattesvette medfører uro og gir en betydelig reduksjon av livskvaliteten. Situasjonen kan forverres av søvnforstyrrelser og nedstemthet. Vårt velferdssamfunn har som i resten av den vestlige verden medført økende forekomst av fedme og diabetes. Også dette gir nye og spesielle problemstillinger i tillegg til at vektøkning er en faktor som regnes som normal i overgangsalderen 29. Fedme og diabetes er assosiert med svekkelse av benbygningen og med hyppigere og mer plagsomme hetetokter 30. Videre vil nedbrytingen av benstrukturene som normalt kommer om forebyggende tiltak ikke settes inn, kunne gi smertefulle og funksjonshemmende brudd. Det er derfor av største viktighet å finne et alternativ som både kan lindre plagene forbundet med menopausen og styrke benbygningen. Denne monografien gir en gjennomgang av menopausens patofysiologi og konsekvenser i form av bentap som ubehandlet kan føre til osteopeni og videre til osteoporose. Den presenterer de kliniske og pre-kliniske resultatene av behandling med Femarelle (DT56a) og gir veiledning for bruk. Den primære hensikten er å gi leger, farmasøyter, annet helsepersonell og terapeuter som ønsker å tilby et trygt og effektivt alternativ, en oversikt over de muligheter som Femarelle kan gi i forhold til plager i overgangsalderen og for å styrke benbygningen. For å evaluere de behandlingsmuligheter som finnes, er det viktig å huske at begreper som skolemedisin og alternativ behandling ikke gir noen klar grenseoppgang. Det finnes bare viten og ikke-viten, trygghet og utrygghet. Om et produkt er tilstrekkelig dokumentert gjennom vitenskapelige arbeider, spiller det ingen rolle hvorvidt det er klassifisert som legemiddel, naturlegemiddel eller kosttilskudd. Det finnes bare terapier som virker og terapier som ikke virker. Kort om menopause Menopausen er en naturlig, biologisk prosess for alle kvinner, en livsfase som gir fysiologiske endringer som påvirker hele organismen. Prosessen som fører til menopause Når en kvinne har passert 40 år, har hun relativt få egg igjen i eggstokkene. Etter hvert fører dette til at eggløsningene blir mindre hyppige og ofte også uregelmessige. Siden folliklene står for en stor del av kroppens østrogenproduksjon, begynner også østrogennivåene å synke. Perimenopause er den faglige termen for perioden mellom en kvinnes fruktbare år og tidspunktet for menstruasjonens endelig opphør. I denne perioden kan hormonnivåene variere sterkt med en stadig synkende trend og prosessen skjer i et svært ujevnt tempo. De hormonelle endringene bidrar vesentlig til følelse av fysisk, mental og emosjonell ubalanse som kan karakterisere mange kvinners opplevelse av overgangsalderen. Østrogennivåene blir til slutt så lave at livmorslimhinnen ikke lenger bygges opp. Dette fører i sin tur til at menstruasjonen opphører og menopausen nærmer seg. De synkende østrogennivåene medfører vanligvis det som kalles symptomer på overgangsalder. Disse kan deles i tre kategorier: Vasomotoriske symptomer - hetetokter, nattesvette og hjertebank. Psykiske symptomer - humørsvingninger, irritabilitet, følelse av energimangel, tretthet, utslitthet, søvnforstyrrelser og i enkelte tilfeller også klinisk depresjon. Fysiske/metabolske symptomer - tørre slimhinner i skjeden, vaginal atrofi, redusert libido, og dysparuni. Det er dessuten mulig økt risiko for hjerte-/karsykdom og økt bentap som kan føre til osteopeni og osteoporose. Menopause innebærer at en kvinne ikke lenger menstruerer. Tidspunktet for menopause, er strengt definert som siste dag i siste menstruasjon, og kan først fastslås i ettertid, når en kvinne ikke har hatt menstruasjon på 12 måneder med FSH-nivå >30 miu/ml og E2-nivå <130 µmol/l, og ingen andre, åpenbare biologiske eller fysiologiske årsaker kan påvises. De fleste kvinner når menopause naturlig i alderen mellom 45 og 55 år. Om den inntreffer naturlig eller er en konsekvens av medisinsk behandling eller operativt inngrep før fylte 40 år kalles den tidlig menopause. Dette kan ha sammenheng med kirurgisk fjerning av eggstokker eller at eggstokkene er ødelagt av medisiner eller strålebehandling. Den naturlige utviklingen frem mot menopausen tar imidlertid flere år. - 9 -
Klinisk manifestasjon av symptomer på menopause Vasomotoriske symptomer Disse inkluderer hetetokter, nattesvette, hjertebank og søvnforstyrrelser. Hetetokter er det mest fremtredende og mest kjente tegn på overgangsalderen. Et hetetokt er en ubehagelig, plutselig følelse av varme, som først og fremst kjennes i øvre del av kroppen. Ansiktet og halsen kan rødme, svette trenge ut og hjertet banker ofte raskt og/eller sterkt. Et hetetokt følges ofte av en opplevelse av kulde når kjernetemperaturen i kroppen igjen synker. Hetetokter kan vare fra noen få sekunder og opp til en time. De kan komme flere ganger i timen. Noen kvinner opplever dem bare noen få ganger i måneden, og selv om hyppigheten og intensiteten er individuell, sies gjennomsnittet å være seks hetetokter per dag. Hetetoktene skyldes at det autonome nervesystemet ikke lenger styres like presist som før. Hyppige hetetokter nattestid kalles nattesvette som ofte gir store søvnforstyrrelser. Hetetokter er ulike i lengde og intensitet. De kan være sjeldne eller hyppige, vare fra noen sekunder til en time og kan oppleves som en mild varme eller som en svetteflom. Noen kvinner opplever hetetokter som lett forstyrrende eller irriterende, mens de for andre gir avbrudd i arbeid, i søvn eller daglige aktiviteter. Hetetokter dukker vanligvis opp i tiden omkring menopausen. Selv om det ikke alltid ansees som en del av symptomene på overgangsalder, fører nedgangen i østrogennivåene til redusert søvnkvalitet og til søvnforstyrrelser. Hetetokter, nattesvette og søvnforstyrrelser er de plagene som hyppigst får kvinner til å oppsøke lege eller terapeut. Psykiske symptomer Redusert østrogenproduksjon er en kjent årsak til humørsvingninger, irritabilitet, følelse av energimangel, tretthet og i enkelte tilfeller til og med klinisk depresjon. De psykiske symptomene påvirkes sterkt også av de vasomotoriske. Nattesvette og søvnforstyrrelser påvirker kvinners livskvalitet direkte, uansett alder. Søvnmangel fører uunngåelig til irritabilitet og tretthet neste dag. Fysiske symptomer Lokale symptomer i skjeden En av de mange funksjonene østrogen har i kroppen, er å sikre vekst, fornyelse og blodtilførsel til epitelvev og slimhinner. De synkende østrogennivåene gir endringer i epitelvev og slimhinne. Dette fører lettere til skader og infeksjoner. Dette igjen kan føre til ulike symptomer, spesielt ubehagelig i skjeden. I tiden omkring menopause kan forskjellige lokale symptomer i kjønnsorganene resultere i plager som dysparuni (smerter / manglende lystopplevelse ved samleie), tørr skjede, kløe og irritasjon. Skjedens slimhinne blir tynnere og tørrere. Skjeden kan derfor bli rød og irritert, det kan oppstå kløe og vevet blir lettere skadet. Noen ganger er selv en gynekologisk undersøkelse nok til at det oppstår små sår. Østrogenmangelen endrer også den normale bakteriefloraen og ph-balansen i skjeden. Det sunne, sure miljøet, erstattes av ett som er mer basisk, og den økte ph-verdien kan gi hyppige infeksjoner i skjede og blære. Redusert seksuallyst De hormonelle endringene som omfatter såvel østrogen- som testosteronnivåene, påvirker libido direkte. Inkontinens Menopausen er forbundet med økt prevalens av inkontinens som skyldes reduksjon i lokale østrogennivåer. Endringer i urinrøret etter menopause kan føre til at vannlating gir irritasjon eller blir vanskeliggjort. Hos enkelte fører dette til at de har hyppigere vannlating og at det må skje raskt når de kjenner behovet. I alvorlige tilfeller kan utviklingen føre til at evnen til å styre blæren uteblir. Infeksjoner i urinveiene Selv om det ikke synes å være en direkte årsakssammenheng mellom infeksjoner i urinveiene og overgangsalderen, kan de fysiske endringene som skjer etter menopause føre til mistanke om slike infeksjoner. Hjerteflimmer Hjerteflimmer er et vanlig symptom i tiden omkring menopause. Hjertet kan slå hurtig og sterkt, noen ganger hoppe over et slag, og pasientene klager over følelsen av at de har sommerfugler i brystet. Hjerteflimmer oppstår gjerne i sammenheng med hetetokter og nattesvette, men det kan også komme isolert fra andre symptomer. Hjerteflimmer kan enkelte ganger være et signal om hjertesykdom. I denne livsfasen er det imidlertid oftest et signal om at menopause er forestående og at østrogennivåene er i ferd med å synke. - 10 -
Sykdom i kransarteriene Fire hovedpulsårer forsyner hjertemuskelen med blod. Disse er utsatt for forkalkning (aterosklerose). Dersom sykdommen får utvikle seg, får blodårene mindre kapasitet, oksygentilførselen til hjertemuskelen blir dårligere og har dermed mindre arbeidskapasitet enn vanlig. Dette kroniske problemet kan føre til angina (smerter midt i brystet ved anstrengelser) eller hjertestans. Blodet kan også koagulere inne i årene slik at en eller flere av kransarteriene blokkeres (trombose). Når blodtilførselen til hjertemuskelen svikter, oppstår den typiske, plutselige brystsmerten. Etter menopausen har kvinner økt risiko for hjerteinfarkt og andre, kardiovaskulære sykdommer 31. Sammenhengen mellom synkende østrogennivåer og hjerte-/karsykdom er ennå ikke klarlagt. Tidligere ble det antatt at østrogentilskudd kunne forebygge hjertesykdommer. Nyere studier har påvist at antagelsen er feil, ettersom de viser statistisk signifikant økning i antall hjertesykdommer blant kvinner som bruker HT 32. Gjeldende terapianbefaling fra Statens Legemiddelverk slår fast: På bakgrunn av det vi vet i dag er det ikke lenger grunnlag for å bruke hormonbehandling som primær eller sekundær profylakse mot koronar hjertesykdom eller hjerneslag. Samlet tyder de foreliggende resultater heller på en økt risiko. Bentap Etter menopause bidrar nedgangen i østrogennivåene i blodet til at bentapet øker til mellom 2 og 4% per år 33. Dette fører til lav bentetthet og endringer i benvev som gjør benene skjøre og mer utsatt for frakturer; spesielt i hoften, ryggraden og håndleddet. Viktigheten av å forebygge bentap og å styrke benbygningen er nærmere omtalt i neste kapittel. Begynnende bentap, osteopeni, osteoporose og risiko for brudd Fra omkring 30 årsalderen starter en prosess som bryter ned benvev hos kvinner raskere enn det dannes nytt. Bentapet skjer langsomt, men jevnt, frem mot menopausen. Umiddelbart etter menopausen, når østrogennivåene synker som mest, øker bentapet ytterligere. Brudd som skyldes bentap skjer spontant og kan være svært smertefulle. Enkelte brudd medfører redusert funksjonsevne for resten av livet. Risiko for bentap er noe alle kvinner bør forholde seg til. Til tross for mye informasjon om forebyggende tiltak, ligger norske kvinner øverst på verdensstatistikken når det gjelder brudd relatert til osteopeni og osteoporose. Test av BMD (benmineraltetthet) Det er mange måter å måle BMD på. Alle metodene er smertefrie, non-invasive, trygge og stadig lettere tilgjengelige. Testene måler bentettheten i ryggvirvel, hofte og/eller håndledd, de områdene der osteoporoserelaterte brudd oftest forekommer. Bentetthetsmålingene forholder seg til to standarder/normer: Normalt for alder og normalt for unge. Den første normen, normalt for alder, sammenligner bentettheten med forventede verdier for kvinner av gjennomsnittsalder og -størrelse i menopause (Z-score). Normalt for unge -normen sammenligner denne bentettheten med målinger av unge, voksne, friske kvinner (T-score). Begge verdiene uttrykkes ved hjelp av antall standardavvik (SD) over eller under de gjennomsnittlige BMD-verdiene som vist i nedenstående tabell. Informasjonen fra en bentetthetsmåling gjør det mulig å vurdere pasientens tilstand i forhold til normalnivåene samt å beregne risikoen for fremtidige brudd. Data hentet fra The National Osteoporosis Risk Assessment (NORA) studien, en langtids-, observasjonsstudie av 200.160 postmenopausale kvinner (Figur 1), har vist at selv om bruddraten var høyest hos kvinner med lavest T- score, oppstod hele 82% av bruddene hos kvinner med T-score bedre enn 2,5, og 67% hadde T-score under 2,0. Kvinner kategorisert med osteoporose stod kun for 18% av de osteoporose-relaterte bruddene og 26% av hoftebruddene (dvs. T-score høyere enn 2,5) 34-35. - 11 -
Figur 1. Benmineraltetthet, osteoporosebruddrate og antall kvinner med brudd (National Osteoporosis Risk Assessment-studien [NORA]) 18 Dette innebærer at valg av nivå for benmineraltetthet (BMD = Bone Mineral Density) som er adekvat for intervensjon er kritisk for å vurdere potensialet for å redusere forekomsten av benbrudd. Osteoporoserelaterte brudd står for flere enn 2,3 millioner brudd i året i USA og Europa alene. Dette innebærer en stor belastning såvel klinisk som økonomisk. De alvorlige konsekvensene bruddene gir, i tillegg til pasientenes smerter og lidelser samt utgiftene de medfører, er at bruddene ofte fører til nye komplikasjoner, iblant livstruende tilstander. Flere enn 50% av de kvinner som har opplevd hoftebrudd blir aldri fullt ut restituert. 25% blir innlagt på pleiehjem og 20% dør innen ett år etter bruddet. Også virvelbrudd assosieres med alvorlig sykdom og død. Av alle plager og risikofaktorer man forbinder med menopausen, fokuserer en i dag for lite på tap av benmasse og hvordan denne utviklingen kan forebygges mest mulig effektivt. Brudd relatert til redusert bentetthet er en av de mest alvorlige konsekvensene av menopausen (ved siden av brystkreft). Studier av sammenhengene mellom BMD og benbrudd konkluderer med at: Bevaring av benmassen er avgjørende for å unngå osteoporoserelaterte brudd. Behandling av kvinner med osteopeni reduserer risikoen for brudd. Forebygging er anerkjent som den optimale, medisinske løsningen for å forhindre osteoporoserelaterte brudd. Forebygging bør starte når kvinnen står på terskelen til menopausen. Imidlertid er det liten kunnskap rundt hvilke typer forebygging som er tilgjengelige og effekten av disse. Dette gjelder ikke minst langtidseffekter, risiko forbundet med preparater, samt viktigheten av å sørge for at benmassen får konstant tilførsel av byggestoffer. Ettersom de fleste lands helsemyndigheter følger retningslinjene fra WHO (World Health Organization), er de fleste behandlingsmetoder innen osteoporose begrenset til WHOs anbefalinger (dvs. BMD 2,5). Ingen forebyggende tiltak er foreslått eller gjort tilgjengelige for kvinner for å forhindre osteopenirelaterte brudd, utover tilskudd av vitamin D og kalsium. En ny og offensiv tilnærming med forebygging/behandling som styrker benmassen, sikrer risikofri langtidseffekt og er uten bivirkninger som fører til at pasientene avbryter behandlingen, er avgjørende for å opprettholde helse, livskvalitet og uavhengighet hos de aktuelle aldersgruppene. Dagens behandlingsformer innen menopause og benhelse Risiko og fordeler Hormonbehandling (HT) har i årevis vært den vanligste, og mest aksepterte behandlingsformen for kvinner i overgangsalderen. Behandlingsformen er effektiv i den forstand at den fjerner eller demper symptomer som hetetokter og spesielt behandling med høye doser synes også å ha hatt god effekt på benstrukturen. Imidlertid har nyere studier konkludert med at nytten av HT, ikke oppveier risikoen ved langtidsbruk. Den nye kunnskapen har ført til at helsemyndighetene i mange land anbefaler kvinner som enten bruker østrogen, - 12 -
eller også østrogen/gestagen, eller planlegger å gjøre det, å diskutere behandlingen med sin lege for å få belyst ulemper kontra fordeler på individuell basis. Den generelle terapianbefalingen går ut på at østrogener og progestiner skal brukes i lavest mulig dose over kortest mulig tid for å oppnå ønsket resultat. Tibolon (Livial) er en terapiform som virker som en STEAR (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator) og som stimulerer og regulerer østrogenaktiviteten vevsselektivt. Preparatet kan gi en effektiv behandling av menopausale symptomer som vaginal atrofi, humørsvingninger, nedsatt libido og forhindre osteoporose. Studier har imidlertid vist at behandlingen gir økt risiko for bryst- og livmorkreft 17-36-37. Studiene viser også at tibolon tredobler risikoen for endometriale polypper. Et klinisk forsøk som ble avbrutt av produsenten Organon før det var sluttført, viste dessuten at det blant brukerne av tibolon var et høyere antall slagtilfeller enn i placebogruppen 38-39. Bisfosfonat, alendronat, etidronat og risedronat er ikke-hormonelle substanser som benyttes i behandlingen av osteoporose. Disse binder seg permanent til benoverflaten og forsinker den osteoklaste aktiviteten. Dermed oppnås en økning i benmassen som en følge av at nedbrytingen forsinkes. Hyppig rapporterte bivirkninger ved bruk av bisfosfonater omfatter alvorlige fordøyelsesreaksjoner. Disse kan gi brystsmerter, halsbrann og vanskeligheter eller smerter ved svelging. I tillegg er det et økende antall rapporter om bisfosfonatrelatert osteonekrose i kjeven. Bisfosfonatene har spesifikk effekt på benvev og gir ingen lindring av menopausale plager eller beskyttelse mot hjertesykdom 40. Raloxifen hydroklorid representerer en ny generasjon av østrogenlignende stoffer kjent som selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM), også kalt designerøstrogen. Raloxifen påvirker østrogenreseptorer, men effekten er vevsspesifikk. Preparatet virker som en østrogenantagonist i livmor og bryst, men som en østrogenagonist i benvev. Selv om preparatet øker benmineraltettheten, og er en anvendelig terapi for osteoporose, er det kjent at det kan forårsake benkrampe og hetetokter også hos kvinner som har passert menopause. Enkelte kvinner som ikke har vært plaget med hetetokter, får dem dersom de behandles med raloxifen. Videre er raloxifen forbundet med signifikant økt risiko for venøs tromboembolisme og er kontraindikert hos pasienter som har hatt denne diagnosen 41. Klinisk erfaring har vist at det er vanskelig å gjennomføre en korrekt behandling i forhold til osteoporose, enten det gjelder bisfosfonater eller raloxifen, og at nytteverdien i praksis er liten. Omlag 75% av kvinner som starter med denne behandlingen slutter innen 12 måneder. Videre viser resultatene generelt at heller ikke ukentlige doser med bisfosfonater gjør at pasientene klarer å gjennomføre behandlingen på riktig måte 42. I løpet av de siste tiårene er det introdusert en rekke nye preparater på markedet for behandling av osteoporose. Mens kjente behandlingsformer er rettet mot osteoporosepasienter (med T-score høyere enn 2,5), er det blitt stadig tydeligere at den største gruppen av post-menopausepasienter med brudd (82%) har lavere T-score enn 2,5 og har diagnosen osteopeni. I de fleste tilfeller er det mulig å forebygge osteoporose. Det krever langsiktige tiltak. Disse bør settes inn når kvinnen står på terskelen til menopausen. Uansett om hun har menopausesymptomer eller ikke, vil synkende østrogennivå gradvis gi bentap som fører til osteopeni og økt risiko for å bli rammet av brudd på grunn av svekket benstruktur. Andelen kvinner med svekket benbygning i Norge, er karakterisert som urovekkende høyt. Begrensninger En gjennomgang av de tilgjengelige behandlingsalternativene indikerer at de viktigste svakhetene deres er relatert til trygghet. Dessuten oppleves de som lite effektive. Eventuell terapi settes inn for sent. I oktober 2010 påla FDA produsenter av bisfosfonater å merke preparatene med en advarsel om risiko for atypiske lårhalsbrudd. Dette gjelder blant annet legemidlene Fosamax (alendronat), Actonel (risedronat), Boniva (ibandronat), generiske ekvivalenter og Reclast (zoledronsyre) 43. Samtidig publiserte FDA en advarsel til alle brukere av disse preparatene 44. I juli 2011 fant FDA det påkrevd å innkalle ekspertpaneler for å diskutere om bruk av bisfosfonater skulle begrenses til noen få år og om enkelte pasienter bør seponere terapien med disse legemidlene midlertidig etter at det er fremlagt data som indikerer at langtidsbruk (>3-5 år) av disse virkestoffene kan settes i sammenheng med forekomst av atypiske lårhalsbrudd, osteonekrose og kreft i spiserøret 45.S Mens dagens kvinner som har passert 50 år forventer en sunn og aktiv livsstil, kan virkeligheten bli dramatisk annerledes i overgangsalderen. Situasjonen understreker det store behovet for nye behandlingsformer med midler som er effektive og som gir den nødvendige trygghet. Et ufravikelig krav til en slik behandling er at den gir effekt både i forhold til de kort- og langsiktige konsekvensene. - 13 -
Femarelle (DT56a) Produktbeskrivelse Femarelle er en kapsel som inneholder 322 mg av DT56a (aktiv komponent konsentrert fra varmebehandlet/ fermentert soya som er økologisk dyrket) og som er tilsatt 108 mg linfrø som adjuvans. Femarelle er en standardisert, stabil kombinasjon av isoflavoner, lignaner og kumestaner som virker som en SERM, hvis effekt er agonistisk eller antagonistisk, avhengig av vevstype. Femarelle er kapslet inn i gjennomsiktige gelatinkapsler, str. 0. Innholdet er beige med brune spetter. Kapselen brytes ned innen 1 time etter inntak. Femarelle er beregnet for kvinner fra tiden før menopausen og fremover. Indikasjonene er reduksjon/demping av plager forbundet med menopause og benhelse. Anbefalt dosering av Femarelle er 1 kapsel to ganger daglig, med eller uten mat. Femarelle har vært på markedet siden 2000 og brukes i dag av kvinner i 16 land. Produktet er godt tolerert og det er hittil ikke rapportert om noen alvorlige bivirkninger. Fremstillingsmetode Femarelle blir fremstilt i henhold til de gjeldende, industrielle standarder. Produktet gjennomgår strenge og omfattende mikrobiologiske og biokjemiske kontrollrutiner gjennom hele fremstillingsprosessen. Den farmakologiske effekten og holdbarhetstiden fra produksjon til bruk er kontinuerlig overvåket. Avansert teknologi brukes for å gjøre den aktive komponenten stabil over lang tid. I produksjonen av Femarelle brukes en enzymatisk prosedyre. Ingen kjemikalier tilsettes under produksjonen. Fremstillingsprosessen og kontrollprosedyren skjer i henhold til etablerte, anerkjente standarder for kvalitetskontroll og er sertifisert i henhold til ISO 9001-2008, GMP og BVQI samt miljønormen ISO 14001:2004. Se-cure Pharmaceuticals Ltd. garanterer at hver eneste kapsel er produsert og har virkestoffer - i henhold til de aksepterte standarder for farmasøytisk produksjon. Farmasøytisk klassifisering Femarelles unike egenskaper skyldes at produktet er en plantebasert SERM som har effekt på spesifikke vevstyper. Femarelle demper menopausesymptomer og styrker benmineraltettheten, men påvirker ikke livmor- og brystvev (Figur 2). Denne vevsselektive virkningmekanismen er påvist og bekreftet i en rekke kliniske og pre-kliniske studier. Femarelle representerer en ny generasjon produkter for behandling av kvinner rundt og etter menopause. Det er en trygg og effektiv løsning som demper menopausesymptomer og bidrar til fortsatt fornyelse og styrking av benbygningen. Figur 2. Slik virker Femarelle. - 14 -
Klinisk farmakologi: Menopausesymptomer Femarelle har effekt på en rekke menopauserelaterte plager. I et klinisk forsøk med et utvalg friske, postmenopausale kvinner (n=80), fikk tilfeldig valgte kvinner enten standarddosen (SD, 644 mg/dag) eller en lavdose (LD, 344 mg/dag) med Femarelle. Studien var planlagt placebokontrollert, men måtte gjennomføres med kontroll mot lavdose, da den etiske komité anså at det var uetisk å ikke behandle kvinner med uttalte overgangsplager. En detaljert, medisinsk rapport ble utarbeidet for hver enkelt deltager ved innrullering og denne ble fulgt opp med en fysisk undersøkelse, ultralyd av underliv samt registrering av kjønnshormon- og lipidprofil. Hver pasient besvarte i tillegg et omfattende spørreskjema som blant annet omfattet Kuppermans indeks * samt seks tilleggsparametre. Hormonell blodprofil, endometrial tykkelse og brystvev ble målt hos alle deltagerne. Prosedyrene ble gjentatt hver 3. måned gjennom de 12 måneder studien pågikk. Figur 3. Effekt av Femarelle etter 12 uker og etter 12 måneder Resultater Begge gruppene oppnådde en signifikant reduksjon av menopausesymptomer (Figur 3) og dette varte ved gjennom hele behandlingsperioden på 12 måneder. Man fant ingen endringer i gjennomsnittsverdiene av tyroidstimulerende hormon (TSH) eller i kjønnshormonene østradiol (E2) eller folikkelstimulerende hormon (FSH). Det ble heller ikke funnet endringer i gjennomsnittlig vevstykkelse i endometriet. (Figur 4). Figur 4. Trygghet ved bruk av Femarelle Femarelle demper menopausesymptomer hos ca 75 % av brukerne uten å influere på endometriets tykkelse eller blodets hormonprofil. De uendrede hormonnivåene viser at kroppen ikke reagerer på Femarelle som et østrogen, dette til tross for det faktum at det virker inn på østrogenreseptorene i visse vevstyper. Mens lavdose er tilstrekkelig for å behandle menopausale symptomer, kan inntak av den anbefalte dosen på 2 kapsler Femarelle daglig dessuten dempe menopausalt bentap og på denne måten kan Femarelle gi en integrert behandling av såvel menopausale plager som menopausalt bentap 46. * Kuppermans indeks er den første, bredt aksepterte målemetoden for vitenskapelig evaluering av alvorlighetsgraden i menopauserelaterte plager. I starten (fra 1953) var det legen som evaluerte plagenes art og alvorlighetsgrad på grunnlag av pasientens utsagn. I løpet av de 50 årene indeksen har vært i bruk er dette naturlig nok endret slik at det nå er den enkelte kvinne som selv som oppgir hvilke plager hun opplever og fastsetter alvorlighetsgraden. - 15 -