Hva gjør WHO og hjelpeorganisasjoner for å bekjempe forfalskede og substandard legemidler i utviklingsland?

Hva gjør WHO og hjelpeorganisasjoner for å bekjempe forfalskede og substandard legemidler i utviklingsland? Hilde Eine Steinsland Examensarbete i farmaci 15 hp Receptarieprogrammet 180 hp Rapporten godkänd: 16. juni 2010 Handledare (bihandledare): Erika Andersson (Christopher Fowler)

Sammendrag Innleding: Forfalskede og substandard legemidler er et globalt problem. Forfalskede legemidler kan utgjøre en helserisiko fordi de innholder en feilaktig mengde eller substans. Substandard legemidler fordi de ikke holder etablert standard for tilvirkning. Andelen forfalskede legemidler i verden er estimert til 10 %, i utviklingsland er denne andelen enda høyere. I disse landene er det legemidler mot livstruende sykdommer som HIV/AIDS, tuberkulose og malaria som forfalskes. WHO, statlige myndigheter og hjelpeorganisasjoner arbeider med å bekjempe disse legemidlene. Hensikten med oppgaven: Hensikten med dette arbeidet var å se på omfanget av og konsekvensene ved bruk av forfalskede og substandard legemidler i utviklingsland og kartlegge tiltak som blir gjort for å bekjempe problemet. Metode: Dette var en litteraturstudie. Litteratur ble funnet i PubMed og på Google og via mail til organisasjoner og personer tilknyttet disse. Resultat: Studier viser at prevalensen av forfalskede og substandard legemidler mot malaria og tuberkulose er høy. I studiene som er behandlet i denne oppgaven ligger andelen mellom 5 og 44 %. Flere rapporter har bekreftet at forfalskede antiretrovirale legemidler mot HIV/AIDS er i omløp. Konsekvensene ved brukt av disse legemidlene er morbiditet, mortalitet og resistensutvikling. WHOs arbeid med prekvalifiseringsprogram for legemidler og analyselaboratorier er viktige for å begrense problemet. Likeledes arbeidet med patentlovgivningen som øker produksjonen av rimelige generiske legemidler, slik at færre trenger å oppsøke illegale utsalgsteder. Informasjon ut til publikum og helsepersonell og innrapportering til nasjonale myndigheter og WHO om forfalskede legemidler er blitt satt mer i system de siste årene, men her gjenstår det en del. Diskusjon: Det arbeides på mange felt for å bekjempe utbredelsen av forfalskede og substandard legemidler i utviklingsland. Arbeidet som WHO gjør gjennom prekvalifiseringsprogrammet for legemidler og analyselaboratorier er plattformen for dette arbeidet. Hjelpeorganisasjoner og offentlig sektor benytter seg ofte av WHOs prekvalifiseringsprogram. Større andel bør komme inn under disse prosjektene. De som ønsker behandling kan da unngå det private markedet der andelen legemidler med dårlig kvalitet er høyere. Tilgangen til rimelige generiske produkter øker antallet pasienter som kan behandles med kvalitetslegemidler og det bør arbeides for at færre legemidler blir patentert i utviklingsland. Nøkkelord: Counterfeit drugs, Substandard drugs, WHO, malaria, tuberkulose, HIV/AIDS, hjelpeorganisasjoner, utviklingsland

II

Innholdsfortegnelse 1. Introduksjon og bakgrunnsstoff... 1 1.1. Innledning... 1 1.2. Oversikt over sykdomstilstander og medikamentell behandling ved malaria, tuberkulose og HIV/AIDS...2 1.2.1. Malaria...2 1.2.2. Tuberkulose...3 1.2.3. HIV/AIDS...3 1.3. Analysemetoder for å avdekke forfalskede og substandard legemidler...4 2. Hensikten med oppgaven...6 3. Material og metoder...6 4. Resultater...6 4.1. Omfanget og utbredelsen av forfalskede og substandard legemidler i utviklingsland...6 4.2. Årsaker til forfalskning av legemidler...10 4.3. Konsekvenser av behandling med forfalskede og substandard legemidler... 12 4.4. Hvordan arbeides det for å bekjempe forfalskede og substandard legemidler?... 14 4.4.1. Hvilke tiltak har WHO og andre FN underlagte organisasjoner gjort?... 14 4.4.2. Norges synspunkter på problemet forfalskede og substandard legemidler...18 4.5. Hjelpeorganisasjoners arbeid mot forfalskede/substandard legemidler...18 4.5.1. Leger uten grenser...18 4.5.2. Farmasøyter uten grenser... 20 4.5.3. German Doctors for Developing Countries/ Celesio... 21 4.6. Legemiddelprodusentenes tiltak mot forfalskning...22 4.7. Enkeltland og deres fokus på forfalskede og substandard legemidler...23 4.7.1. India...23 4.7.2. Nigeria...23 4.7.3. Kina...24 4.8. Andre kanaler som er tatt i bruk...25 5. Diskusjon...25 6. Sluttord... 31 7. Takkeord... 31 8. Referanser... 31 BILAG 1... 38 BILAG 2... 40 III

IV

1. Introduksjon og bakgrunnsstoff 1.1. Innledning Forfalskede legemidler er et globalt problem. WHO definerer forfalskede legemidler som der det mangler virkestoff totalt, feil mengde virkestoff eller feil virkestoff. De kan også ha en falsk innpakning eller være kontaminert. De kan også inneholde toksiske substanser. Kvaliteten er uforutsigbar og både originalpreparat og generiske preparat kan forfalskes. Dette medfører en enorm utfordring for folkehelsen [1]. Når det snakkes om forfalskede legemidler kan ikke substandard legemidler utelukkes. Substandard legemiddel er definert av WHO som et legemiddel som ikke oppfyller de kvalitative spesifikasjoner som er satt for dem. Dette er legemidler som er tilberedet uten å følge internasjonal GMP standard og dermed ikke har en godkjent kvalitet. Legemidlene er ekte, men ved laboratorietester oppfylles ikke de krav som er satt og de blir da klassifisert som substandard legemiddeler [2]. Alle forfalskede legemidler er substandard fordi de er produsert og distribuert utenfor regulert kontroll og deres innhold er uforutsigbar [3]. Globalt sett regnes det med at 10 % av alle legemidler er forfalskede. I den industrialiserte delen av verden er andelen ca 1 %. I utviklingsland er problemet større og det er store variasjoner i mellom landene, men også mellom urbane og ikke urbane steder innen samme land. Det er store forskjeller mellom forfalskede legemidler i industrialiserte land og i utviklingsland. I de industrialiserte landene er det dyre livsstilsmidler som slankemidler, legemidler mot ereksjonssvikt og hormoner som forfalskes. I utviklingsland er det essensielle legemidler som legemidler mot for eksempel HIV/AIDS, tuberkulose og malaria. Det er også forskjell hvor legemidlene kjøpes. I de industrialiserte landene er det stort sett legemidler som er kjøpt over Internett som er forfalskede, mens i utvikingsland er det legemidler som er kjøpt på markeder, men også gjennom apotek og på sykehus. Forfalskede og substandard legemidler kan utgjøre en helserisiko fordi deres innhold kan være farlig eller de kan mangle aktive ingredienser. Dette kan føre til resistensutviking, behandlingssvikt og til og med død[4]. Lettjente penger driver forfalskingen av legemidler. Produksjonen av legemidler koster lite hvis ikke kvaliteten og sikkerheten er god. Utilstrekkelig lovverk og håndhevelse av dette er en medgjørende årsak til forfalskning. Lav risiko for å bli tatt og lave straffer for dem som blir tatt ved produksjon og salg av forfalskede legermidler gjør dette til en attraktiv kriminalitet [5]. 1

1.2. Oversikt over sykdomstilstander og medikamentell behandling ved malaria, tuberkulose og HIV/AIDS 1.2.1. Malaria Malaria er en febersykdom som forårsakes av Plasmodium-parasitten. Mennesker er vert for denne parasitten og den blir overført mellom mennesker av Anopheles-myggarten. Det fins 4 hovedtyper av plasmodien som infiserer mennesker, Plasmodium falciparium, P. vivax, P. ovale og P. malaria. En femte form har i det siste blitt kjent: P. knowlesi. P. falciparum er den farligste, men også de andre formene kan forårsake død. Malaria er verdens mest utbrette infeksjonssykdom. Ca 80 % av malariatilfellene forekommer i tropiske Afrika og WHO har anslått at det var 247 millioner tilfeller i 2006 og at det forårsaket 880 000 dødsfall [6]. Ved myggstikk kommer Plasmodium-parasitten inn i blodbanen og føres til leveren der den gjennomgår deler av sin syklus. Etter 7-14 dager går den tilbake i blodbanen og inn i erytrocyttene, hvor de formerer seg og hvor tilslutt erytrocyttene sprekker og hemoglobin og kalium frigjøres. Det er dette som forårsaker symptomene. Symptomene ved malaria er svingende feber med frostanfall og svettetokter, anemi, splenomegali og ikterus. P. falciparum er mer alvorlig fordi den kan gi lokale cerebrale infarkter, kvalme, diaré, nyresvikt, delirium og kramper, koma og fokale nevrologiske symptom [6,7]. Medikamentell behandling kan deles inn i profylaktisk behandling og behandling når en infeksjon har oppstått. Hvilket medikament som brukes kommer mye an på hvilken type parasitt man ønsker enten å beskytte seg mot eller behandle. Resistensutviklingen mot legemidlene er økende og en kombinasjonsterapi er vanlig [6,7]. Ingen av de profylaktiske legemidlene gir 100 % beskyttelse. Noen av legemidlene som atovakon og proguanil virker på den pre-erythrocyttære fasen, mens andre som klorokin og meflokin hemmer formeringen av parasittene i erytrocyttfasen. Behandling av malaria ved benign malaria, altså P. vivax og P. ovale, er klorokin/hydroksyklorokin og med eventuelt primaki som tilleggbehandling vanligst. Ved P. falciparum, potensiell malign, er kinin, proguanil-atovakvon, meflokin og de nye artemisinene, som fremdeles har god effekt mot de fleste multiresistente stammene, brukt. Artemisinene skal kun brukes ved behandling av klorokinresistene stammer. Kombinasjonen artemeter-lumefantrin er nå førstevalget i områder med høy resistens [6,7]. 2

1.2.2. Tuberkulose Tuberkulose, TB, forårsakes av Mycobacterium tuberculose, M. africanum, og M. bovis. Bakteriene angriper hovedsakelig lungene, men også andre deler av kroppen som ledd, bein, beinmarg, sentralnervesystemet, urinveier og lymfesystem kan angripes. Den overføres med dråpesmitte. Ca 30 % av verdens befolkning er smittet med bakterien, og de med et svekket immunforsvar, for eksempel ved HIV/AIDS, har størst fare for å utvikle aktiv tuberkulose. Aktiv tuberkulose utvikles hos 8-9 millioner hvert år og 2 millioner dør av infeksjonen. Symptomer på infeksjonen er hoste, ufrivillig vekttap, feber og slapphet. Ubehandlet kan aktiv tuberkulose være dødelig. Antibiotika behandling går vanligvis over 6-12 måneder og er en kombinasjon av 4 substanser. WHOs anbefalinger har isoniazid, rifampicin, etambutol og pyrazinamid som førstevalg. De første 2 månedene med en intensiv behandling med disse 4 preparatene, deretter en mindre intensiv behandling med 2 preparat i 4-10 måneder. Høy compliance er viktig for å unngå resistensutvikling. Multiresistente stammer av tuberkulosebakterien er økende og 5 % av alle TB tilfeller i verden er MDR-TB som er resistente mot førstelinje legemidler. XDR-TB er resistente mot andrelinjevalget og svært vanskelig å behandle. Vaksinen mot tuberkulosen Bacille Calmette-Guèrin, BCG er en svekket versjon av M. bovis. Den har en dokumentert effekt på hjernehinnebetennelse forårsaket av Mycobacterium og tuberkulose hos små barn. Den hindrer ikke primærinfeksjon og hindrer ikke reaktivering av latente pulmonal infeksjon. Virkning av BCG-vaksinen er derfor begrenset [6-10]. 1.2.3. HIV/AIDS HIV er et retrovirus. Det foreligger som HIV type 1 og 2. Viruset binder seg til et mottakermolekyl, CD4 som fins på overflaten av T-lymfocytter. Viruset går inn i cellens gener og ligger der til det blir aktivert. Når det blir aktivert, produseres en mengde nye virus. Når infeksjonen skrider frem, ødelegges T-lymfocytter med CD4- molekyl på overflaten. Flere typer celler i immunforsvaret er avhengig av T- lymfocyttene og en synkende mengde av disse fører til immunsvikt. Smittekilden er hovedsakelig ved seksuell kontakt, men kan også skje ved blodoverføring og gjennom brukte sprøyter. Gravide kvinner kan overføre viruset til barnet under svangerskapet, ved fødselen eller når hun gir barnet morsmelk. Målet med medikamentell behandling er å forsinke utviklingen av Acquired Immuno Deficiency Syndrome (AIDS) [7]. Ubehandlet tar det i gjennomsnitt 8-10 år fra smitte til AIDS bryter ut. Uten behandling er dødeligheten ved fullt utviklet AIDS 80 % etter 2 år og 100 % etter 5 år. 3

Ved en kombinasjonsbehandling kan HIV regnes som kronisk sykdom. I de fleste tilfeller fører HIV til AIDS. Dette er en gruppe tilstander som til sammen utgjør lidelsen AIDS. Ingen dør av HIV/AIDS i seg selv, men de aidssyke dør av andre sykdommer eller infeksjoner som blir livstruende fordi immunforsvaret er svekket. Antiretroviral (ARV) behandling skal hindre formering av viruset. Problemet er at viruset raskt utvikler resistens mot medikamentene. For å hindre dette brukes det en kombinasjon av minimum 3 forskjellige medikamenter. Det fins 3 hovedtyper antiretroviral medikamenter: proteasehemmere og revers transkriptase-hemmere som finnes i to typer: nukleosidanaloger og non-nukleosidanaloger. Kombinasjonsbehandlingen er for eksempel en proteasehemmer og to nukleosidanaloger. Proteasehemmere virker på et enzym som har betydning for oppbyggingen av nye virusartikler. Revers transkriptasehemmere hemmer et enzymet som er nødvendig for nydannelsen av virus. Alene vil disse danne resistens innen kort tid [6,7]. CD4- målinger kontrollerer immunforsvarets styrke og benyttes for å vurdere behovet for oppstart av behandling og for å vurdere effekt av innsatt behandling. Ved CD4- målinger kan resistensutvikling oppdages. I november 2009 kom WHO med nye retningslinjer for oppstart av ARV-behandling. De nye retningslinjene anbefaler at ARV-behandling starter ved CD4-målinger under 350 celler/mm3, uansett om symptomer har gjort seg gjeldene eller ikke. Dette vil gi en bedre kvalitet på hiv-behandlingen [11]. Tuberkulose er en sykdom som forårsaker mange dødsfall blant aidssyke. Behandling av personer med både tuberkulose og HIV/AIDS er komplisert på grunn av interaksjoner og da spesielt med rifampicin. Alternative behandlingsregimer er da nødvendig [6-8]. 1.3. Analysemetoder for å avdekke forfalskede og substandard legemidler For å kunne avsløre forfalskede og substandard legemidler er det viktig med nøyaktige og enkle analysemetoder, spesielt i utviklingsland der ressursene er knappe. WHO har utarbeidet guidelines for utvikling av tiltak for å bekjempe forfalskede legemidler. I disse guidelines er det beskrevet forarbeid og planlegging, antall prøver som kreves og på hvilken måte de skal tas, og tiltak ved oppdagelse av forfalskede legemidler. Ved undersøkelse av en mistenkelig prøve skal det først ses på utseende, lukt, ta på det og høre på lyden ved brekkasje av pakning og innhold. Hvis ikke dette er tilstrekkelig skal basistester som er utviklet av WHO benyttes. Dette er smeltepunktanalyser og fargereaksjoner eller eventuelt tynnsiktskromatografi (TLC). Informasjon om forfalskede produkter skal umiddelbart rapporteres til regulerende myndigheter og til WHO. Dessuten kan det tas en oppløsningstest. En tablett/kapsel 4

kan inneholde riktig mengde virkestoff, men tilsetningsstoffene kan være feil eller de kan ha blitt stanset for med for lite eller for mye kraft. Dette fører til en endret oppløsning og endret biotilgjenglighet [12,13]. Når mer sofistikerte forfalskninger skal testes brukes andre typer kromatografi og da spesielt high performance liquid chromatography (HPLC). Ved kromatografi skilles komponentene på grunnlag av fysiske og kjemiske egenskaper som molekylvekt, kokepunkt, elektrisk ladning, pk a, hydro -og lipofilisitet. På grunn av disse forskjellene har de ulik vandringshastighet og dette kan detekteres. HPLC brukes for å analysere organiske forbindelser med høy molekylvekt og høyt kokepunkt. TLC er en sensitiv og billig teknikk. En prøve løses opp og applisert på silisiumoksidplate. Platen blir dyppet i et bad av løsemiddelblanding. På grunn av kappilarkrefter og forskjell i affiniteten til silikatlaget vil prøveblandingen vandre med ulik hastighet og det skjer en separasjon av komponentene i prøven. Ved hjelp av standardprøver av de ulike komponenten kan flekker avleses visuelt enten gjennom kjemiske fargereksjoner eller ultrafiolett lampe. Denne teknikken brukes i GPHF- Minilab-settet som omtales senere [14]. Near-Infrared spectroscopy (NIRS) er en annen analysemetode som brukes. Det ble gjorde en studie for å se om det gikk an å skille ut forfalskede antimalariatabletter med denne teknikken og den viste gode resultat. Apparatet er brukervennlig, lett å bruke i felten og enkelt å lære. Andre fordeler er at det er en enkel forberedelse og at prøvematerialet ikke blir ødelagt. Dessuten brukes ikke brannfarlige og giftige reagenser [15]. Global Pharma Health Fund (GPHF) er en veldedig organisasjon finansiert av frivillige bidrag fra Merck, Tyskland. De ønsker å bedre helsevesenet og arbeider med å støtte kampen mot forfalskede legemidler ved bruk av GPHF-Minilab, som de har utviklet. Dette er et rimelig testsett med enkle testmetoder for å raskt kunne analysere og identifisere forfalskede legemidler. GPHF-Minilab inneholder labutstyr, startsett av kjemikalier og referansestandarder samt en bruksanvisning på mange språk. GPHF-Minilab har et firetrinnstestsystem og inneholder enkle fysiske og kjemiske tester som: - visuell inspeksjon - tablett/kapsel nedbrytning/oppløsningstest - fargereaksjonstest for å se om det er legemiddel til stedet - tynnsiktskromatografi for å teste innholdsstoff og mengde Legemidler mot TB og HIV/AIDS blir prioritert. WHO/IMPACT støtter dette arbeidet og en rekke hjelpeorganisasjoner bruker GPHF-Minilab for å analysere legemidlene de bruker. I dag er det ca 330 Minilabber i til sammen 70 land [16]. 5

2. Hensikten med oppgaven Hensikten med dette arbeidet var å kartlegge hvordan WHO, hjelpeorganisasjoner, nasjonale myndigheter og legemiddelfirmaer arbeider for å avdekke forfalskede og substandard legemidler i utviklingsland og hvilke tiltak som er satt i gang for å begrense problemet. Videre se på omfanget og utbredelsen av disse legemidlene ved behandling av malaria, tuberkulose og HIV/AIDS. Se på konsekvensene ved bruk av forfalskede og substandard legemidler og finne årsaker til hvorfor disse legemidlene produseres, distribueres og selges 3. Material og metoder Arbeidet er en litteraturstudie. Innsamling av informasjon ble gjort i tidsperioden 20. mars til 22. mai i databasen PubMed. På PubMed ble søkerordene counterfeit drugs OR substandard drugs, counterfeit drugs OR substandard drug AND HIV/AIDS OR malaria OR tuberculosis, counterfeit drugs OR substandard drug AND ARV, counterfeit drugs OR substandard drugs AND developing countries, counterfeit drug OR substandard drugs AND resistance. Søkestedet Google ble også benyttet. Her ble de samme søkerordene brukt. I tillegg ble det søkt på de forskjellige organisasjonene WHO, The Global Fund, UNAIDS, Norad, Leger uten grenser, Farmasøyter uten grenser og Celesio sine hjemmesider. Det ble sendt en rekke mailer til organisasjoner og personer som var tilknyttet disse for å samle inn informasjon. Denne oppgaven bygger på 8 originalstudier, 2 reviewartikler, 64 publikasjoner fra websider til organisasjoner og andre som var aktuelt for denne oppgaven og 3 personlige mail. Det er to bilag; et med oversikt over legemidler og et med forkortelser som er brukt i oppgaven. 4. Resultater 4.1. Omfanget og utbredelsen av forfalskede og substandard legemidler i utviklingsland Det fins mye informasjon om forfalskede og substandard legemidler i utviklingsland på nettet, men forholdsvis få originalartikler av god kvalitet. De fleste treff på PubMed er oversiktsartikler. Organisasjonenes hjemmesider innholder en god del informasjon som er brukt i oppgaven. Forfalskede og substandard legemidler er et voksende problem i utviklingsland der legemiddelreguleringen er ineffektiv, men også i de industrialiserte land som har et bedre lovverk. I følge WHO har bare 20 % av medlemslandene velutviklet legemiddelregulering og 30 % har ingen legemiddelregulering eller evne til å følge 6

noen. Disse landene mangler en sterk regulerende myndighet og et handlekraftig politi og rettsvesen. Dette fører til at korrupsjon lett får fotfeste [5,17]. I 2004 ble det rapportert om 58 tilfeller av forfalskede legemidler og det var nesten en dobling fra året før. I 2004 var det 67 land som ble bekreftet utsatt for forfalskninger og tallet økte til 89 land i 2005, en økning på 30 % [18]. Inntil 1999 hadde WHO registrert 771 rapporter av forfalskede legemidler og av disse var 77% fra utviklingsland. I utviklingsland er det estimert at 25 % av legemidlene er forfalskede eller substandard, men andelen kan komme opp i over 50 %. Problemet er økende også i de industrialiserte delene av verden, men her er det ikke den muligheten for utbredelse på grunn av en effektiv legemiddelregulering. Stort sett alle klasser av legemidler kan forfalskes, men i utviklingsland er det hovedsakelig essensielle legemidler med hovedvekt på malaria, tuberkulose og HIV/AIDS [4]. International Policy Network har estimert ut fra tall som WHO har innhentet at bruk av forfalskede og substandard legemidler for malaria og tuberkulose alene forårsaker 700 000 dødsfall hvert år [19]. Verdens største produsenter av forfalskede legemidler er i følge WHO Kina og India, men også Sørøst-Asia, Nigeria, Russland og Latin-Amerika har en stor andel. WHO har estimert at i 2010 vil det omsettes forfalskede legemidler for $75 milliarder, og det er en økning på 92 % fra 2005 [17]. De fleste studier som er blitt gjort på prevalens av forfalskede og substandard legemidler i utviklingsland, er gjort på malariamedisin og antibiotika. Få studier er gjort på tuberkulose og ingen prevalensstudie av forfalskede eller substandard HIV/AIDS legemidler ble funnet. For å belyse problemet er tre studier der forfalskede og/eller substandard legemidler ved antimalariabehandling tatt med. Likeledes en studie der prevalensen av forfalskede/substandard antimalaria, antibiotika og antimykotika legemidler og en studie der det ble sett på prevalensen av substandard legemidler ved tuberkulosebehandling. 7

Tabell 1. Forekomsten av forfalskede legemidler i utviklingsland Studie Sykdom Land/område Analysemetode Andel forfalskede 1 Malaria Ghana Oppløsningstest/TLC 35 % 1 Malaria Kenya Oppløsningstest/TLC 38 % 1 Malaria Nigeria Oppløsningstest/TLC 32 % 1 Malaria Rwanda Oppløsningstest/TLC 33 % 1 Malaria Tanzania Oppløsningstest/TLC 32 % 1 Malaria Uganda Oppløsningstest/TLC 35 % 2 Malaria 2 Malaria Nigeria, Urbane områder Nigeria, Ikke urbane områder Oppløsningstest/HPLC 14 % Oppløsningstest/HPLC 31 % 3 Tuberkulose 6 landsstudie* TLC m/uv SM, HPLC 10 % 4 4 Malaria, Chloroquine Malaria, Chloroquine India, Dehli Oppløsningstest/TLC 9 % India, Chennai Oppløsningstest/TLC 4 Tuberkulose India, Dehli Oppløsningstest/TLC 14 % 4 Tuberkulose India,Chennai Oppløsningstest/TLC 6 % 5 Malaria Senegal Kvalitetstest** 44 % 5 Malaria Uganda Kvalitetstest** 26 % 5 Malaria Madagaskar Kvalitetstest** 30 % 5 % Studie 1: [30], Studie 2:[31], Studie 3:[32], Studie 4: [33]. Studie 5: [34]. *Land som inngikk i studien: Colombia, Estland, India, Latvia, Russland Vietnam. ** Kvalitetstest besto av identifikasjon, oppløsningstest, dosemengdesjekk og forurensningstester, utført ved United States Pharmacopeia Headquarters, USA. Studie 1 ble gjennomført i den største byen i hver av de seks landene i Afrika som var med i studien. Alle byene hadde høy incidens av malaria. En enkel prøveprotokoll ble laget på linje med lignede studier [20]. 195 prøvepakninger ble samlet inn og 210 prøveresultat ble presentert. Prøvene ble analysert ved TLC og oppløsningstest. Samlet feilet 35 % av prøvene på TLC og/eller oppløsningstesten. Studien så også på hvilken type medikamenter som var i omløp. I januar 2006 gikk WHO ut med nye retningslinjer for behandling av ukomplisert malaria. De gikk inn for artemisinin-basert kombinasjonsbehandlingsterapi (ACT). De frarådet monoterapi med artemisinin for å beskytte mot parasittresistens. Studien viste at det 8

ikke bare var høy andel substandard legemidler, men også at monoterapi var vanlig i Afrika. Det ble funnet at 33 % av alle pakker som ble testet var artemisinin monoterapi og av disse feilet 42% i enten TLC eller oppløsningstester og 78% var produsert etter at WHO gikk ut med nye anbefalinger [21]. I studie 2 ble det samlet inn prøver i Anambra State i sørøst i Nigeria. Anambra er en av de viktigste produksjonsstedene for antimalaria medisiner i Afrika og området har også høy innsidens av malaria. Det ble tatt 225 prøver fra 6 byer (3 urbane og 3 ikke urbane). Prøvene ble tatt fra tilfeldig utvalgte leverandører. Det ble gjort oppløsningstester og væskekromatografi (HPCL). Funnene viste at 37 % av antimalariaprøvene ikke holdt USA farmakopé spesifikasjoner (UPS) for mengden aktive ingredienser og 78 % av disse var fra private leverandører [22]. Studie 3 er en studie der prøvene ble samlet inn fra 6 land for å se på substandard legemidler ved behandlingen av tuberkulose [23]. Studien pågikk i Colombia, Estland, India, Latvia, Russland og Vietnam. Det ble samlet inn 40 prøver og de ble undersøkt ved TLC. Prøver som var utenfor 85-115% av angitt mengde innholdsstoff og/eller inneholdt forbindelser som ikke var oppgitt, ble angitt som substandard legemidler. Resultatet viste at 10 % av prøvene var substandard [23]. Studie 4 er en pilotstudie utført i to indiske byer, Delhi og Chennia for å se på substandard og forfalskede legemidler [24]. Stikkprøver av antimalaria, antibiotika og antimykotika legemidler ble samlet inn. Metoder for å analysere prøvene var TLC og oppløsningstester. I Dehli var feilprosenten på 12 % og i Chennai var den på 5%, samlet for alle typer legemidler som ble undersøkt. Det ble ikke skilt på om det var substandard eller forfalskede legemidler [24]. I Studie 5 kom rapporten i november 2009, QAMSA-rapporten (Quality of key anti-malaria medicines in Sub-Saharan African countries) [25]. Dette var et samarbeid mellom WHO og Drug Quality and Information (DQI) program. Det ble samlet inn hele 491 prøver, noe som ga et godt grunnlag for studien. Prøvene ble samlet inn på forskjellige nivåer i distribusjonskjeden og i 10 forskjellige land. Det ble fokusert på 3 land i rapporten: Madagaskar, Senegal og Uganda. Det ble tatt prøver av artemisinin-basert kombinasjonspreparat (ACT) og sulfadoxine/pyrimethamine fast dose kombinasjoner (SP). GPHF-minilabanalyse ble utført på 444 prøver, de resterende 47 prøvene og en del andre, til sammen 197 prøver ble testet ved United States Pharmacopeia Headquarters, USA. De ble analysert med en fullskala kvalitetskontroll som blant annet besto av identifikasjon, oppløsningstest, dosemengdesjekk og forurensningstester. Totalt i denne studien ble 44 % av prøvene fra Senegal, 30% av prøvene fra Madagaskar og 26 % av prøvene fra Uganda, ved hjelpe av fullskala kvalitetstesten, tatt for å være substandard legemidler. Det ble 9

også sett på hvor i distribusjonskjeden de forskjellige substandard legemidlene ble funnet. På Madagaskar ble legemidler med dårlig kvalitet funnet i alle regioner og på alle nivåer i distribusjonsskjeden. I Uganda var det store forskjeller. Der var det mye bedre i offentlig sektor enn i den private sektor. I Ugandas offentlige sektor besto alle ACT og SP prøvene kvalitetstesten. Denne studien så kun på substandard legemidler og det kom tydelig frem i rapporten [25]. Ingen studier med prevalens av forfalskede eller substandard HIV/AIDS legemidler ble funnet. HAART behandling, highly active antiretroviral therapy, ved AIDS har eksistert i utviklingsland siden 1998. Dette er en kort tid i forhold til legemiddelbehandling for malaria og tuberkulose. Det var inntil 2006 rapportert om 11 land der forfalskede legemidler ved HIV/AIDS behandling var avslørt [26]. Leger uten grenser avslørte i 2004 i Kongo at fluvoxamine, et antidepressivum, og cyclobenzaprine HCI, et muskelavslappende middel, ble solgt som henholdsvis Triomune (en kombinasjon av stavudine, lamivudine og nevirapine) og Duovir (kombinasjon av zidovudine og lamivudine). De var produsert av et Indisk legemiddelfirma [27]. I 2003 fikk WHO informasjon om at et trippel antiretroviralt kombinasjonspreparatet, Ginovir 3D, var forfalsket på Elfenbenskysten. Selchi Farmasi var ikke et registrert firma i Namibia hvor legemidlet kom fra. Ved analyse viste det seg at produktet som skulle inneholde 200 mg zidovudine, 150 mg lamivudine og 40 mg indinavir, inneholdt verken lamivudine eller indinavir. I stedet innehold det stavudine og en ikke-identifisert substans [28]. I Zimbabwe er forfalskede HIV/AIDS legemidler et stort problem i følge helseministeren. Han oppfordrer HIV/AIDS syke til å kjøpe medisinene sine på apotek og klinikker og mener at omstetningen av forfalskede legemidler på markeder og andre illegale steder er stor. På grunn av landets økonomiske krise og enorme inflasjon er lovige registrerte legemidler omtrent uoppnåelig for folk flest. Kun 50 000 av de 300 000 som trenger medikamentell behandling får det [29]. 4.2. Årsaker til forfalskning av legemidler Den viktigste årsaken til forfalskning av legemidler er lettjente penger. Produksjonskostnadene er lave siden ingen kvalitetskrav eller retningslinjer for tilvirkning ligger til grunn [5]. Omsetningen av forfalskede legemidler gir en enorm profitt. Amor Toumi fra WHO fortalte i en forelesning ved Uppsala Monitoring Centre at forfalskning av DVD ga en profitt på 150 % og salg av heroin ga en profitt på 400 %. Forfalskede Viagra-tabletter solgt over Internett ga en profitt på 6000 % og hvis den kom inn i normal forsyningskjede kunne det gi en profitt på 20 000 %. Selv om dette var i den industrialiserte delen av verden, viser det hvor enorm 10

fortjenesten kan være. Dessuten er straffene mye lavere hvis man blitt tatt for forfalskning av legemidler enn for narkotikahandel [30]. Flere utviklingsland har høye toll og avgifter på legemidler. Iran, for eksempel, har en importavgift på legemidler på 30 % og i Nigeria er den på 15 %. Land som Ghana og Bangladesh har økt importavgiften med mellom 6 % og 8 % den siste tiden. Derimot har Indias avgifter på legemidler sunket fra 35 % til 10 % siden 2001. Enkelte land har også straffeavgift på antibiotika. I Nigeria er den på 20 % og i Burundi, Nepal og Kongo er den på 15 %. Dette senker andelen personer som har mulighet for å få behandling for livstruende infeksjoner med kvalitetslegemidler. Fordi prisen de må betale for legemidlene blir så høy, må de se seg om etter alternativ og ta sjansen på å kjøpe legemidler utenfor organiserte salgsteder der kvaliteten er lavere [31]. Knappheten på legemidler er også et problem i mange utviklingsland. Dette øker også salget av forfalskede og lavkvalitetlegemidler. Dersom legemidler av god kvalitet ikke fins har ikke pasienten noe alternativ [5]. I land med høy korrupsjon har det vist seg at andelen forfalskede legemidler også er høy. I disse landene kan produsenter og leverandører kjøpe seg til godkjenninger av preparat som ikke holder en internasjonal standard. Av WHOs medlemsland har 30 % ingen legemiddelregulering eller de har ikke evne til å håndheve disse reguleringene [5]. Transaksjoner som involverer mange mellomledd øker også mulighetene for de som produserer forfalskede legemidler i å infiltrere regulerte distribusjonssystem. Ofte er det ineffektivt samarbeid mellom de involverte helsemyndigheter, toll, politi, industri og handel [5]. Høy pris på medisiner av god kvalitet er en av de største barrierene for at flere skal bli behandlet med disse legemidlene. Dette gjelder spesielt legemidler innen HIV/AIDS-behandling, fordi disse er dyre og nye og derfor beskyttet av patentordninger. I 1994 opprettet verdens handelsorganisasjon, WTO, Trade Related Aspect of Intellectual Property Rights, Tripsavtalen. Denne avtalen gir lover og regler for patenterte legemidler for WTOs 190 medlemsland. Da denne loven kom ble det store diskusjoner om den ville få konsekvenser for tilgangen og prisen på legemidler i fattige land. I 2001 vedtok derfor WTO, Doha-erklæringen som gir medlemsland mulighet i å gå vekk fra Tripsavtalen hvis den forhindret tilgangen til rimelige medisiner. Patentgodkjenningene er et nasjonalt foreliggende og legemiddelfirmaer må søke i hvert land der de vil ha legemiddelet godkjent. India er et av de største legemiddelprodusentene av generiske produkter. Før India måtte innføre patentrettigheter på grunn av Tripsavtalen i 2005 ga India generelt ikke patent på farmasøytiske produkter. Etter 2005 har de benyttet seg av Doha-erklæringen og 11

Novartis saksøkte India på grunn av landets patentpraksis. Denne tvisten er ennå ikke avgjort og vil få stor betydning for mengden rimelige generiske produkter. Mangel på disse vil presse opp prisen og pasienter kan tvinges ut på det illegale markedet [32-34]. Roche og GSK er to legemiddelfirmaer som har gått i motsatt retning. Både Roche og GSK produserer blant annet legemidler for HIV/AIDS. De har en patentpolicy som sier at de ikke hevder patentrettigheter på HIV/AIDS medisiner i fattige land [35,36]. Generiske produkter som er godkjent gjennom WHOs prekvalifiseringsprogram, som omtales senere, holder samme kvalitet som originalpreparat. En studie som analyserte innholdet av nevirapine i generiske preparat viser at disse produktene holder en god kvalitet. Tablettene inneholdt nevirapine alene eller i en kombinasjon med andre antiretrovirale substanser. Prøvene ble samlet inn i april 2002 fra 4 land: Sør Afrika, Zambia, Litauen og Kenya og de var produsert på 3 forskjellige fabrikker. Alle tablettene skulle inneholde 200 mg nevirapine og de ble analysert ved hjelp av HPLC. Standard fra Boehringer- Ingelheim ble brukt. Resultatet var veldig bra, alle prøvene lå mellom 191,4 og 205,5mg. Dette var et oppløftende resultat [37]. 4.3. Konsekvenser ved behandling med forfalskede og substandard legemidler Konsekvensene av forfalskede og substandard anti-infektive legemidler er legemiddelresistens, toksisitet og bivirkninger. Alle disse faktorene bidrar til økt mortalitet og morbiditet. Ved sykdommer som malaria, tuberkulose og HIV/AIDS er kombinasjonsterapier å foredra. Da er god legemiddelkvalitet spesielt viktig. Lav compliance enten ved at pasienten selv ikke følger legemiddelanbefalingene eller ved at legemidlet ikke holder den kvalitet som er lovet, kan føre til en dramatisk vekst i resistente stammer. Dette gjelder alle typer anti-infektiv behandling. Ved resistensutvikling mot førstelinjevalget må behandlingen endres til andrelinjevalget som er dyrere og ofte har flere bivirkninger [38]. Siden 1996 i den industrialiserte delen av verdenen og siden 1998 i Afrika har det vært tigjengelig en svært effektiv antiretrovival terapi, HAART, mot HIV/AIDS. HAART behandling består som oftest av en trippelkombinasjonsterapi. Dette behandlingsregimet har redusert sykelighet og død. Selv ved god compliance har det vært behandlingssvikt på grunn av resistensutvikling [26]. WHO slår fast i sitt faktaark nr 194 at en av grunnene til resistensutvikling er dårlig kvalitet på legemidlene på grunn av forfalsking eller substandard [39]. I en reviewstudie henvises det til studier i Storbritannia og Spania, land med godt utbygd helsevesen at en antiretroviral aidsbehandling i løpet av en 2-3 12

års periode ga henholdsvis 17 og 21 % resistensutvikling. I Brasil ble det i en annen rapport estimert med at pasienter som brukte en trippeldosekombinasjon, utviklet 44 % av pasientene legemiddelresistens i løpet av 2 år og måtte over på andrelinjebehandling [40]. Studier fra Afrika viser også høy resistensutvikling. I en studie fra Sør-Afrika ble prøver samlet inn mellom januar 2005 og august 2006. Ved HAART behandling viste det seg at i løpet av studieperioden utviklet 83 % resistens mot minst en av legemiddelgruppene, 64 % utviklet resistens mot minst to av gruppene og 3 % hadde en trippelresistens. I følge forfatteren var dette tilsvarende resultat som ble funnet i Zimbabwe og Uganda [41]. Det fins ikke nok data for å si om denne resistensutviklingen skyldes en naturlig mutasjon i viruset eller bruk av forfalskede eller substandard legemidler. Men bruk av substandard eller forfalskede legemidler vil føre til dårligere behandling og gunstige vilkår for resistente stammer av viruset. De svake stammene vil dø, samtidig som legemiddelresistente stammer formerer og tilpasser seg. Dette vil føre til at relativt billige førstelinjepreparater blir ineffektive, og det blir nødvendig å gå over til dyrere preparat. Dette vil få større konsekvenser for pasienter i utviklingsland der ressursene allerede er begrensede. Seleksjon av resistente virus vil også øke morbiditet, mortalitet og forårske store sosiale utfordringer i de regioner der aidsproblematikken er utbredd [41]. Resistensutvikling mot non-nucloeosid revers transkriptase-hemmere (NNRTIs) er blitt forbundet med større risiko for død enn resistensutvikling mot proteasehemmere [7]. Jeremiah Norris, administrerende direktør i Pharmacopeia skrev i The New York Sun i 2003 og gjengitt av Wertheimer et al at det var få andre måter å øke resistensutviklingen ved aidsbehandling enn å behandle pasientene med forfalskede eller substandard legemidler [4o]. Yankus har referert i sitt dokument at ved malariabehandling har dødstallene blitt fordoblet i løpet av de siste 20 årene som følge av substandard terapi som har ført til resistens. Muligens er det også resistensutvikling for artemisinin, den nyeste og lovende antimalaria midlet [38]. Forfalskninger og substandard legemidler fører altså til økt mortalitet og morbiditet. Det regnes med, som tidligere skrevet, at 700 000 dør hvert år på grunn av forfalskede malaria og tuberkulose legemidler [28]. Ved ubehandlet AIDS gir sykdom 80 % mortalitet innen 5 år og 100 % innen 8 år [7]. Ved en sviktende behandling sier det seg selv at dødstallene blir høye. Dette problemet har også en økonomisk konsekvens. Økt sykelighet og fortidlig død fører til tapt arbeidsinntekt og økte ressurser til pleie og omsorg i den enkelte familie. I et utviklingsland uten de sosiale godene som fins i de industrialiserte landene, har det store konsekvenser for pasienten selv, men også for familien rundt. Ved toksiske bestanddeler fører det til smerter og ubehag som ikke hadde funnet sted ved behandling av et legemiddel med 13

god kvalitet. Det fører også til en produksjonssvikt og mindre inntekter til samfunnet [40]. 4.4. Hvordan arbeides det for å bekjempe forfalskede og substandard legemidler? Som det fremgår av resultatene ovenfor er forfalskede og substandard legemidler et globalt problem. Et godt samarbeid mellom land og internasjonale organisasjoner er nødvendig for å bekjempe dette. WHO er grunnpilaren i dette arbeidet. Norske organisasjoner som arbeider med denne problemstillingen er først og fremst Leger uten grenser og Farmasøyter uten grenser. Begge disse organisasjonene er del av internasjonale organisasjoner, MSF, Médecins Sans Frontiéres og PSF, Pharmaciens Sans Frontieres. 4.4.1. Hvilke tiltak har WHO og andre FN underlagte organisasjoner gjort? Verdens helseorganisasjon, WHO, er FNs særorgan for helse. WHOs definisjon på helse er en tilstand av fullstendig fysisk, psykisk og sosialt velvære og ikke bare fravær av sykdom og lidelser [42]. Den viktigste oppgaven for WHO er å bekjempe sykdommer, og da spesielt store infeksjonssykdommer som HIV/AIDS, malaria og tuberkulose og fremme den generelle helsen til verdens folk. WHOs oppgave er også å koordinere internasjonalt arbeid innen dette feltet [43]. Forutenom WHO er det blant annet to andre organisasjoner som er underlagt FN og som jobber aktivt for bekjempelse av forfalskede legemidler, det er UNAIDS og Det globale fondet. For å få et større fokus på HIV/AIDS etablerte FN i 1994 UNAIDS. Denne organisasjonen binder sammen innsatser og ressurser til ti organisasjoner i FN-systemet som blant annet WHO, UNICEF, UNESCO og Verdensbanken. De jobber med å hindre nye hivinfeksjoner, omsorg for de som lever med HIV/AIDS og for å redusere virkningen av epidemien [44]. Det globale fondet for bekjempelse av aids, tuberkulose og malaria er et internasjonalt fond. De er en samlende enhet som ikke selv driver prosjekter, men som fordeler ressurser til kjøp av medisiner, utstyr og forebyggende tiltak. De er politisk og religiøst nøytrale. Fondet ble etablert i januar 2002 etter initiativ fra blant annet G-8 for å øke ressursene for å nå WHOs tusenårsmål nr 6 som går ut på å bekjempe aids, malaria og tuberkulose [45]. I 1985 ble problemet med forfalskede legemidler for første gang drøftet internasjonalt. Det skjedde på en konferanse i Nairobi i Kenya. På dette møtet ble det anbefalt at WHO og andre internasjonale og frivillige organisasjoner skulle 14