Klinisk bruk av integrasehemmere og CCR5 blokkere Vidar Ormaasen Oslo universitetssykehus
CCR5 blocker HIV Replication cycle Protease inhibitors Reverse transcriptase inhibitors Fusion inhibitor From: Furtado M et al. N Engl J Med. 1999;340:1614-1622. Integrase inhibitor
Integrase Inhibitors Raltegravir (pyrimidinone analogue, formerly known as MK-0518) [1] First licensed integrase inhibitor Elvitegravir In late-stage clinical development Demonstrated clinical activity in GS 120-1101 monotherapy trial comparing various doses of elvitegravir vs placebo in 40 antiretroviral-naive patients 1. Markowitz M, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;43:509-515. 2. DeJesus E, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;43:1-5.
Potensielle fordeler med integrasehemmer Begrenser poolen av latent infiserte CD4+ celler Forhindrer pro-virus DNA fra å bli integrert i CD4+ celler som blir hvilende
Betydning av rest- replikasjon? 24 ukers raltegravir intensifiering av effektiv ART ART ART+ralte Bedre CD4-økning selv etter 5 års ART Reduksjon av immunaktivering Buzón et al., Nat Med 2010 Kvale 2010-5
Raltegravir til behandlingserfarne
BENCHMRK 1 & 2 Phase III: RAL in Treatment-Experienced Pts Week 48 current analysis HIV-infected patients with triple-class resistance and HIV-1 RNA > 1000 copies/ml BENCHMRK 1 (N = 350; Europe, Asia/Pacific, Peru) BENCHMRK 2 (N = 349; North, South America) Raltegravir 400 mg BID + OBR* (BENCHMRK 1: n = 232; BENCHMRK 2: n = 230) Placebo + OBR* (BENCHMRK 1: n = 118; BENCHMRK 2: n = 119) *Investigator-selected OBR based on baseline resistance data and history; inclusion of DRV and TPV permitted. 1. Cooper DA, et al. CROI 2008. Abstract 788. 2. Steigbigel R, et al. CROI 2008. Abstract 789.
BENCHMRK 1 & 2: HIV-1 RNA < 50 c/ml at Week 48, Overall and by GSS* Raltegravir Subgroup n Patients (%) Placebo Total 443 228 34 64 GSS: 0 112 65 3 45 1 166 92 37 67 2 *Virologic failures carried forward. 158 68 1. Cooper DA, et al. CROI 2008. Abstract 788. 2. Steigbigel R, et al. CROI 2008. Abstract 789. 59 75 0 20 40 60 80 100
Karakteristika for raltegravir Lav genetisk barriere Få interaksjoner Lipidnøytralt Få bivirkninger
Protocol 005: Raltegravir Resistance 38 (29%) of 133 raltegravir recipients in double-blind phase experienced virologic failure (rebound or failure to achieve HIV-1 RNA < 400 copies/ml) Genotypic data available for all 38 failures Majority (35/38) had integrase mutations conferring raltegravir resistance N155 or Q148 mutational pathway present in 34/35 2 mutations present in 31/35 patients Q148H/G140S most common combination (n = 13) Factors associated with reduced likelihood of mutations at failure HIV-1 RNA 100,000 copies/ml First-time use of enfuvirtide in OBR Phenotypic susceptibility score > 0 Grinsztejn B, et al. ICAAC 2007. Abstract H-713.
Raltegravir som first line
STARTMRK
Raltegravir - oppsummering Ny klasse hemmer integrase Effektivt hos erfarne og naive Få interaksjoner Lipider: gunstig Lav genetisk barriere
Raltegravir klinisk bruk Ved svikt på tradisjonelle (NRTI/NNRTI/PI) midler Hos naive ved intoleranse obs compliance Fremtid: NRTI-sparing regimen? (PI/r + raltegravir) I kombinasjon med CCR5 blokker?
CCR 5 blokker Maraviroc
HIV Attachment, Co-receptor Binding, and Fusion Targets for Inhibition CD4 Attachment Co-receptor Binding Virus Cell Fusion CD4 attachment inhibitors gp41 gp120 CCR5 antagonists Fusion inhibitors V3 loop CD4 Cell membrane CCR5 or CXCR4 Adapted from Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:10598 602 16
Maraviroc: The First in a New Class of ARVs, the CCR5 Antagonists F F H N N Me N N N O Me Me Selective, reversible binding to CCR5 Active versus current class-resistant HIV-1 but not X4 virus Potent cross-clade activity against primary R5 isolates (~2 nm antiviral IC 90 for primary isolates in peripheral blood mononuclear cells) Maximum concentration (C max ) generally 0.5 4.0 hours post-dose Terminal half-life ~15 hours Metabolized primarily by CYP3A4 and P-gp substrate Does not inhibit or induce any major P450 enzymes at clinically relevant concentrations Dorr P, et al. AAC 2005;49:4721 32 17
Typical HIV Tropism Patterns Dual/mixed (D/M) CCR5 tropic (R5) CXCR4 tropic (X4) Dual tropic Mixed tropism 18
Undersøkelse av tropisme Trofile Direkte måling (komplisert, tidkrevende, dyr) Sekvensering av V3-loop (indirekte metode) Rask, relativt billig
Maraviroc hos behandlingserfarne
Patients (%) MOTIVATE 1 & 2: Percentage of Patients With HIV-1 RNA <50 copies/ml at Week 96 Includes all patients who received at least one dose of study medication 100 90 80 70 60 50 40 30 45.1% 43.7% 46.5% 43.5% Time (weeks) Option to switch to open-label MVC BID MVC BID + OBT (N=426) MVC QD + OBT (N=414) Placebo + OBT (N=209) 41.3% 38.9% 20 23.0% 10 16.7% 7.2% 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 In this analysis, non-completers were categorized as failures Hardy WD, et al. 9 th Intl Cong. on Drug Ther in HIV Infection. Glasgow, UK, Nov 9-13 2008. Presentation O425
Maraviroc til naive
Bruk til naive ikke formelt godkjent MERIT studien Mot efavirenz Møtte ikke kriteriene for non-inferiority Re-analyser med mer sensitiv metode for tropisme-testing gir bedre resultat for maraviroc
Årsaker til svikt på maraviroc DM eller X4 virus R5 virus Avdekking av pre-eksisterende CXCR4 HIV De novo mutasjon av R5 til CXCR4- HIV under selektivt press av MVC hittil ikke observert (?) MVC-resistens Resistens mot andre medikamenter i behandlingsregimet For lav medikament-eksponering (adherence/pk )
Viktige forhold knyttet til bruk av maraviroc Virker kun mot CCR5 virus Sensitivitet/spesifisitet ved tropisme-testing Klinisk betydning av langtids CCR5-blokkering? Økt morbiditet ved visse virusinfeksjoner?? Betydning av resistens ved behandlingssvikt Relativt betydelige interaksjoner Gunstig lipidprofil Gunstige immunologiske effekter Tendens til raskere CD4 stigning (vs efavirenz) Færre AIDS events hos sviktere (vs efavirenz)
Klinisk bruk maraviroc Nå: Kun godkjent som second-line (ulogisk? CCR5 tropisme vanligst i tidlig sykdomsfase) Bruk ved intoleranse av andre first-line midler Second-line ved svikt på andre medikamentklasser Fremtid? Interessant immunologisk effekt NRTI-sparing regimen hos naive? (krever langtids safety data)
Oppsummering/konklusjoner Integrasehemmer Effektivt hos naive og erfarne Relativt lav genetisk barriere Gunstig: Lipider, interaksjoner Fremtid: Eradikasjon???(hindrer infeksjon av hvilende celler) Regimer uten NRTI??
Oppsummering/konklusjoner CCR5 blokker Effektivt hos erfarne, og sannsynligvis også hos naive Lipidgunstig Fremtid: Mer effektivt immunologisk? NRTI sparing?