1 LEVERENS FUNKSJONER Stadium IB Førsteamanuensis Ingunn Bakke Institutt for kreftforskning og molekylær medisin Det medisinske fakultet, NTNU 2 Læringsmål IB 7.1.13 gjøre rede for leverens funksjon Kunnskapsmål på nivå 1-3 (4) (Blooms taksonomi): Nivå 1 (Hukommelse) gjenfortelle, med lærebokas ord og uttrykk Nivå 2 (Forståelse) gjengi lærestoffet med egne ord, trekke sammenbindende linjer Nivå 3 (Anvendelse) bruke innlært stoff til å løse enkle oppgaver Nivå 4 (Analyse) å kunne se sammenhenger, bruke innlært stoff til å skille og løse delproblemer hver for seg 1
3 Leveren Et av de største organ i kroppen Median vekt 1,4 kg kvinner og 1,8 kg menn Leveren er et distinkt organ med mange ulike funksjoner Over 200 ulike funksjoner Griper ofte inn i funksjonen til andre organsystem Forstyrrelse av funksjon kan gi et komplekst klinisk bilde 4 Plassering i sirkulasjonssystemet Veneblod fra portåren (v. portae) som drenerer det meste av GI (øvre magesekk til øvre rectum + pankreas, milt og galleblære) 30% 70% Oksygenert blod fra leverarterien (a. hepatica) Blodet dreneres tilbake via levervene (v. hepatica) til nedre hulvene (v. cava inferior) 2
5 6 3
7 Hepatic acinus Hepatocytter i sone 1 (periportal) Tilpasset et miljø med mer tilgang på oksygen og næring (aerob, β-oksidasjon av fett, mye glutation, alkohol dehydrogenase) Hepatocytter i sone 3 (perisentral) Litt annen enzymatisk fenotype (mye cytokrom P450) Mer utsatt for ischemisk skade 8 Leverens viktigste funksjoner - inndeling A. Sentrum av en rekke metabolske prosesser Karbohydrater Fettstoffer Proteiner Aminosyrer Opprettholder adekvat næringstilgang for cellene i resten av kroppen gjennom evne til lagring og modulering av tilgjengeligheten, både ved stort overskudd av næringsstoffer («fed state») og ved faste - regulert av hormoner (fra pankreas, binyrer, tyroidea) og nervesignal B. Produksjon av galle og gallesalter C. Passering av store blodvolum D. Metabolisme av medikamenter, xenobiotika og hormoner E. Lagring 4
9 Metabolisme av karbohydrater Leveren er et ubegrenset sluk eller en kilde til glukose for resten av kroppen Etter måltid: Tar opp store mengder glukose absorbert fra tarmen Oksideres direkte (glykolyse, sitronsyresyklus) Lagres som glykogen (glykogenese) Omdannes til fett (lipogenese) lagres i lever eller transporteres ut Mellom måltid: Hormonregulert jevn tilgang på glukose i blodet Nedbrytning av lagret glykogen (glykogenolyse) Dannelse av glukose fra laktat, aminosyrer og fett (glukoneogenese) Metabolisme av fruktose og galaktose 10 Metabolisme av glukose GLUT2 glykogenese glykogenolyse glukoneogenese 5
11 Metabolisme av fettstoffer Opptak av sirkulerende fettsyrer Frie fettsyrer bundet til albumin og fettsyrer fra triglyserider i chylomicroner og IDL/LDL Nedbrytning av fettsyrer til acetyl-coa for produksjon av energi (β-oksidasjon) Fettsyrer med vanlige, lange (>12,) umettede, forgrenede eller oddetalls karbonkjeder Syntese av fettsyrer (lipogenese) Omdannelse av karbohydrater og proteiner til fettsyrer (via acetyl- CoA) 12 Lipoproteiner Syntese av lipoproteiner og apo-proteiner Lipoprotein Tetthet (g/cm 3 ) Diameter (nm) Apoproteiner Innhold Hovedfunksjon Chylomicron <0.95 100-1000 A-I, A-II, E, B-48 85% TG 4% kolesterol Chylomicronrest Frakte TG tatt inn via maten til perifert vev <100-500 100-500 B-48, E kolesterol Frakte kolesterol tatt inn via maten til lever VLDL <1.006 30-80 B-100, C, E 60% TG 25% kolesterol IDL 1.006-1.019 25-30 B-100, E 20% TG 40% kolesterol LDL 1.019-1.063 20-25 B-100 10% TG 50% kolesterol HDL 1.063 5-14 A-I, A-II, C, D, E 5% TG 50% kolesterol Frakte TG og kolesterol fra lever til perifert vev Frakte kolesterol fra lever Frakte kolesterol fra lever viktigste kilde til kolesterol for perifert vev Frakte kolesterol fra perifert vev tilbake til lever, der det kan skilles ut 6
13 IDL / 14 Kolesterol Viktigste organ for kontroll av kolesterolmetabolismen Mottar kolesterol fra fire kilder: 1. Fra mat via opptak av chylomicron-rester 2. Nysyntese i hepatocytter 3. Fra lipoprotein IDL, LDL og HDL 4. Resirkulering av gallesalter via enterohepatisk sirkulasjon Kvitter seg med kolesterol på to måter: 1. Eksport via blodet til annet vev i form av VLDL 2. Produksjon av gallesalter som sammen med kolesterol skilles ut i gallen 7
15 Kolesterolbalansen Avleiring av kolesterol i aterosklerotiske plakk Galleutskillelse - gallesalter - kolesterol Tarm Ut i avføring Nøkkelenzym - regulerer syntese av kolesterol ved å irreversibelt danne mevalonsyre som kun omsettes til kolesterol - Hemmes av legemidlene statiner Nysyntese Kolesterol Revers transport - LDL - HDL Absorpsjon - kolesterol fra maten - resirkulering gallesalter Endogen lipoproteinsirkulasjon - VLDL Perifert vev 16 >90% reabsorberes, hovedsakelig via aktiv Na-avhengig sekundær transport i ileum, men også noe via passiv diffusjon i øvre del av tynntarm og colon Duodenum Ileum Litt unnslipper resirkulasjonen - den viktigste måten for kroppen å eliminere kolesterol 8
17 Ketonlegemer Dannes i leverens mitokondrier fra acetyl-coa (ketogenesen) Acetyl CoA fra β-oksidasjon kan gå inn i sitronsyresyklus eller ketogenesen Ketogenesen skjer hovedsaklig under forhold der det er mangel på glukose (faste) Aktiviteten av sitronsyresyklus reduseres Leveren må bruke β-oksidasjon av fettsyrer for å skaffe energi nok til glukoneogenesen opphopning av acetyl-coa Ketonlegemer kan brukes som energi av andre organer som muskler, nyre, nervevev Leveren mangler enzymer til å bruke disse som energi selv 18 Metabolisme av fettstoff 9
19 Metabolisme av protein og aminosyrer Produksjon av plasmaproteiner (mange hundre, 15-50 g/dag) Albumin Kolloid osmotisk trykk i plasma Transport i blod Transport/lagring Transferrin, ferritin, haptoglobin, transcobalamin, ulike hormonbindende protein Hemostase/fibrinolyse Koagulasjonsfaktorer, fibrinogen, plasminogen Komplementfaktorer (C1-C9) Akuttfaseprotein C-reaktivt protein (CRP) Apolipoprotein (Pro)hormoner Angiotensinogen Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) 20 Nedbrytning av aminosyrer (ureasyklus) Håndtering av ammonium fra nedbrytning av aminosyrer og nukleinsyrer Ammonium er nevrotoksisk selv i små mengder Urea er et ikke-toksisk, løselig produkt som kan skilles ut gjennom nyrer Syntese og omdanning av ikke-essensielle aminosyrer Syntese av ikke-essensielle aminosyrer fra essensielle aminosyrer eller metabolske intermediater Omforming av ulike aminosyrer ASAT aspartat aminotransaminase (mitokondrie) ALAT alanin aminotransaminase Energiproduksjon ved faste Glukogene aminosyrer inn i glukoneogenesen Ketogene aminosyrer inn i ketogenesen 10
21 Metabolisme av proteiner og aminosyrer (Karbamid) 22 og alt dette henger selvfølgelig sammen. Glykolyse Glykogenese Glykogenolyse Transaminering og ureasyklus Glukoneogenese Ketogenese Β-oksidasjon Lipogenese 11
23 Produksjon av galle og gallesalter Fordøyelse og absorpsjon av fettstoffer og fettløselige vitaminer Dannelse av miceller Utskillelse av substanser som ikke går via nyrer Bilirubin Kolesterol Lipofile xenobiotika Mineraler og metaller 24 Passering av store blodvolum Stor kapasitet som venøst blodreservoir Evne til å ekspandere og lagre opptil 1 liter ekstra blod i hepatiske vener og sinusoider Buffer ved hypervolemi og hjertesvikt Rensing av blodet Store porer i sinusoidekapillærer (fenestrert) Kupfferceller Fikserte makrofager som er del av det retikuloendoteliale system (RES) Fjerner bakterier, virus, fibrin- og immunkomplekser, ødelagte og gamle røde blodceller osv Spesielt viktig i å hindre at blodet forurenses med bakterier fra tarmen 12
25 Metabolisme av medikamenter, xenobiotika og hormoner Detoksifisering og utskillelse via galle eller nyre Omdannelse til hydrofile substanser som kan skilles ut via nyrer Fase I-reaksjoner: Oksideringer av cytokrom P450 enzymer eller andre spesialiserte enzymer (alkohol dehydrogenase, katalase, peroksidaser) Fase II-reaksjoner: Konjugering til ulike substanser (glukuronat, glutation, metyl, sulfonyl) 26 Aktivering og fjerning av hormoner Metabolisme av ulike steroidhormoner (kjønnshormoner) og peptidhormoner (insulin, glukoagon, veksthormon, ulike GIhormon) Aktivering av vitamin D Første trinn i aktiveringen ved hydroksylering av cholekalsiferol til 25-hydroksycholekalsiferol Perifer dejodering av thyroksin (T4) til det aktive trijodthyronin (T3) 13
27 Lagring Vitaminer og mineraler Fettløselige vitaminer (A, D, E, K) Vitamin A, D og E måneder Vitamin K relativt lite lager. Forstyrrelser i koagulasjonen kan komme i løpet av uker Vitamin A Vitamin B 12 Stort lager 1 til 3 år Jern Jern Langtidslagring av jern bundet til ferritin 28 Funksjoner og symptomer ved nedsatt leverfunksjon 14
29 Ikterus Ascites Perifere ødem Spider nevi Gynekomasti Caput medusa Palmart erytem 15