HUMIRA (adalimumab) Sikkerhetsmonografi

Transkript

1 HUMIRA (adalimumab) Sikkerhetsmonografi Dette materialet er utviklet av AbbVie, Inc. som en del av risikominimeringsplanen for Humira. Dette materialet er ikke beregnet for bruk i markedsføring AbbVie Inc. North Chicago, IL AI

2 INNHOLDSFORTEGNELSE 1.0 INTRODUKSJON RISIKO VED BEHANDLING MED TNF-HEMMER Infeksjoner Tuberkulose Opportunistiske infeksjoner Reaktivering av hepatitt B Maligniteter Hepatosplenisk T-cellelymfom (HSTCL) Malignitet hos barn Hjertesvikt Demyeliniserende sykdommer SIKKERHET VED ULIKE INDIKASJONER REFERANSER... 10

3 1.0 INTRODUKSJON Adalimumab (Humira ) er et monoklonalt antistoff i form av et rekombinant humant immunoglobulin (IgG1) med kun humane peptidsekvenser. Adalimumab hemmer tumornekrosefaktor alfa (TNF-?) ved å binde seg med høy affinitet og spesifisitet til dette cytokinet. TNF-? styrer den inflammatoriske responsen i mange typer vev og er involvert i mange autoimmune sykdommer. TNF hemmere, inkludert adalimumab, har gitt betydelige fordeler til mange pasienter. Adalimumab har en veletablert og godt beskrevet sikkerhetsprofil, basert på mer enn 15 års erfaring fra kliniske studier og mer enn 10 års erfaring etter markedsføringstillatelse. Formålet med denne sikkerhetsmonografien er å gi leger og annet helsepersonell informasjon om: De viktigste identifiserte sikkerhetsrisikoer for pasienter ved behandling med TNF hemmere, inkludert adalimumab. Hvordan håndtere eller redusere sikkerhetsrisikoen ved å screene og følge opp pasienter mens de får behandling med TNF hemmere. Hvordan helsepersonell kan veilede pasienter om risiko ved behandling med TNF hemmer og informasjon om viktigheten av rask rapportering av relevante tegn og symptomer. Denne sikkerhetsmonografien er ment for helsepersonell, og er del av de tiltak AbbVie har for risikominimering ved bruk av adalimumab. Side 3

4 2.0 RISIKO VED BEHANDLING MED TNF-HEMMER 2.1 Infeksjoner Alvorlige infeksjoner er rapportert hos pasienter som behandles med TNF hemmere, inkludert adalimumab. Slike infeksjoner inkluderer bakterielle, mykobakterielle, invasive sopp-, virus-, parasitt- eller andre opportunistiske infeksjoner. Sjeldne tilfeller av tuberkulose (TB), listeriose, legionellose, pneumocytose og candidiasis er også rapportert. Alvorlige infeksjoner som pneumoni, pyelenefritt, septisk artritt og sepsis er observert i kliniske studier. Infeksjoner som medførte sykehusinnleggelse eller fatalt utfall er også rapportert. Pasienter eldre enn 65 år, med komorbide tilstander og/eller som får samtidig behandling med immunsuppressive legemidler (f.eks. kortikosteroider eller metotreksat), kan ha større risiko for infeksjoner. Visse typer infeksjoner er kun sett i enkelte geografiske områder og kan variere med hvor pasienten bor eller hvor de har reist. Behandling med adalimumab bør ikke startes hos pasienter med en aktiv infeksjon, inkludert lokale infeksjoner eller vanlige infeksjoner, f.eks. forkjølelse eller influensa. Tuberkulose og opportunistiske infeksjoner er beskrevet i avsnitt og Tiltak for å minimere risiko for alvorlige infeksjoner ved behandling med adalimumab: > Pasienter og leger bør være oppmerksomme på infeksjoner (inkludert tuberkulose) før, under og etter behandling med adalimumab. Eliminasjon av adalimumab fra kroppen kan ta opp til fire måneder, og pasienter bør følges opp i fire måneder etter at behandlingen er avsluttet. > Leger bør være oppmerksomme på at noen pasienter som har vært vellykket behandlet for aktiv tuberkulose har utviklet tuberkulose under behandling med adalimumab. > Pasienter som utvikler en ny infeksjon under behandling med adalimumab, bør følges opp nøye og gjennomgå en fullstendig diagnostisk utredning da infeksjoner kan vises på en uforutsett måte, f.eks. en uvanlig lokalisering for gitt infeksjon. > Det kan være nødvendig å seponere behandling med adalimumab i forkant av kirurgi. > Adalimumab bør seponeres dersom en pasient utvikler en ny alvorlig infeksjon eller sepsis, og pasienten bør behandles med egnet antimikrobielle eller antimykotiske legemidler til infeksjonen er under kontroll. > Pasienter som utvikler tegn eller symptomer som f.eks. feber, malaise, vekttap, svette, hoste, dyspné og/eller lungeinfiltrat eller andre alvorlige systemiske sykdommer med eller uten samtidig septisk sjokk, bør utredes for invasiv soppinfeksjon og behandling med adalimumab bør omgående avbrytes. Diagnostisering og behandling med antimykotika hos disse pasientene bør skje i samråd med en lege som har erfaring med behandling av invasive soppinfksjoner. > Pasienter som behandles med adalimumab kan få kombinerte vaksinasjoner, med unntak av levende vaksiner. Viktige opplysninger om alvorlige infeksjoner i forbindelse med biologiske legemidler: > Så snart en alvorlig infeksjon oppdages er det kritisk å starte hensiktsmessig antibiotisk behandling innen 24 timer. > I forhold til behandlingsvinduet for de fleste bakterielle infeksjoner er halveringstiden for adalimumab så lang (ca 14 dager) at legemidlet ikke er forventet å være eliminert fra kroppen før infeksjonen er over, enten naturlig eller ved hjelp av antibiotika. > Halveringstiden til de mest brukte TNF-hemmere er lenger enn tidsrammen for de fleste akutte infeksiøse medisinske hendelser. > De fleste bakterielle infeksjoner responderer på egnet antibiotikum i løpet av 1-3 dager, dvs. raskere enn halveringstiden til TNF-hemmere. > Behandling med adalimumab bør avbrytes dersom en pasient utvikler en ny alvorlig infeksjon eller sepsis, og hensiktsmessig antibiotisk eller antimykotisk behandling bør igangsettes til infeksjonen er under kontroll. Side 4

5 2.1.1 Tuberkulose Det er rapportert tilfeller av tuberkulose (TB) hos pasienter behandlet med adalimumab og øvrige TNF hemmere. Tilfellene har inkludert reaktivering av latent TB og nyoppstått TB infeksjon, samt pulmonær og ekstrapulmonær (disseminert) TB. TNF-α spiller en viktig rolle i beskyttelse mot infeksjon av murint Mycobacterium tuberculosis (Flynn 1995). In vitro og in vivo studier på mus har vist at TNF-α bidrar til makrofagenes beskyttende mekanismer mot M. tuberculosis. Studier viser at fravær av TNF-α kan redusere granulomenes evne til å hindre replikasjonen av tuberkelbasiller. TNF hemmere kan redusere antimikrobiell aktivitet mot M. tuberculosis ved å hindre modning av fagosomer i humane makrofager (Harris 2008) og redusere antall CD8+ T-celler (Bruns 2009). Gitt viktigheten av TNF-α i beskyttelse mot ikke nekrotiserende infeksjoner som TB, bør pasienter med tidligere TB eksponering eller infeksjon (også behandlet infeksjon) overvåkes nøye for reaktivering av TB under behandling med en TNF hemmer. For å minimere risiko for TB må alle pasienter utredes for aktiv eller inaktiv (latent) tuberkuløs infeksjon før behandling med adalimumab: Legen bør innhente detaljert anamnese over tuberkuloseeksponering eller infeksjon og tidligere eller samtidig immunsuppressiv behandling. Egnet screening (tuberkulintest, assay for interferon-gamma og røntgen thorax) bør utføres i henhold til lokale anbefalinger, eller andre retningslinjer (f.eks. CDC eller WHO). Dato og resultat registreres i journalen og på pasientkortet. Det er risiko for falske negativer ved tuberkulintest, spesielt hos pasienter som er alvorlig syke eller har immunsvikt. Gjentatt TB testing under behandling med TNF hemmer kan identifisere TB infeksjon hos pasienter som har testet negativt før behandlingen startet. Behandling med adalimumab skal ikke innledes dersom pasienten har aktiv tuberkulose. Ved mistanke om latent tuberkulose bør pasienten henvises til spesialist. Dersom latent tuberkulose er påvist, må profylaktisk behandling av tuberkulose igangsettes før behandling med adalimumab startes. Profylaktisk behandling av latent tuberkulose bør vurderes før oppstart av behandling med adalimumab hos pasienter med risikofaktorer for tuberkulose, til tross for en negativ tuberkulintest. Dette omfatter pasienter med latent eller aktiv tuberkulose i anamnesen og hvor det ikke kan bekreftes at de har fått tilstrekkelig behandling. Gjør en nøye vurdering av nytte og risiko av behandling med adalimumab hos pasienter som har vært eksponert for tuberkulose, eller som har reist i områder hvor det er høy risiko for tuberkulose eller endemiske mykoser, som histoplasmose, koksidioidomykose eller blastomykose. Pasienter bør instrueres i å oppsøke lege ved symptomer som tyder på tuberkuløs sykdom (f.eks. vedvarende hoste, vekttap, lav feber, slapphet) under og etter behandling med adalimumab Opportunistiske infeksjoner Pasienter som behandles med TNF hemmere er mer mottagelige for alvorlige soppinfeksjoner (f.eks. histoplasmose, koksidioidomykose, blastomykose, aspergillose, systemisk candidiasis), og andre opportunistiske infeksjoner. Hos pasienter som behandles med TNF-hemmere er slike infeksjoner ikke alltid fanget opp av helsepersonell da de kan ha uvanlige symptomer, eller fordi pasienten var behandlet med antibiotika uten videre evaluering. Slike situasjoner har medført forsinket riktig behandling, og i noen tilfeller har de hatt fatalt utfall. Tiltak for å minimere risikoen for opportunistiske infeksjoner hos pasienter som behandles med adalimumab: > Adalimumab må ikke innledes hos pasienter som har alvorlige infeksjoner, inkludert opportunistiske infeksjoner. > Pasienter som utvikler en ny opportunistisk infeksjon under behandling bør seponere adalimumab. Pasienten bør følges opp nøye og gjennomgå en fullstendig utredning for hensiktsmessig behandling til infeksjonen er under kontroll. > Hos pasienter som utvikler tegn eller symptomer, som f.eks. feber, malaise, vekttap, svette, hoste, dyspné og/eller lungeinfiltrat eller andre alvorlige systemiske sykdommer med eller Side 5

6 uten samtidig sjokk, bør en mistenke invasiv soppinfeksjon og behandling med adalimumab avbrytes omgående. Diagnostisering og håndtering av empirisk behandling med antimykotika hos disse pasientene bør skje i samråd med spesialist innen invasive soppinfeksjoner Reaktivering av hepatitt B Bruk av TNF hemmere har vært forbundet med reaktivering av hepatitt B-virus (HBV) hos pasienter som er kroniske bærere av viruset. I noen tilfeller har HBV reaktivering i forbindelse med behandling med TNF hemmerhatt fatalt utfall. De fleste av disse tilfellene har forekommet hos pasienter som samtidig fikk behandling med immunsuppressive midler, som også kan bidra til HBV reaktivering. TNF-α forstyrrer virusreplikasjon, og er nødvendig for å stimulere HBV-spesifikk T-celle respons (Herbein 2000; Kasahara 2003). Hemming av TNF kan interferere med fjerning av HBV fra infiserte hepatocytter og la viruset unnslippe vertens immunforsvar (Nathan 2006). Det finnes ikke tilstrekkelig data om sikkerhet eller effekt ved samtidig behandling med antiviral terapi og TNF-hemmer for å forhindre HBV-reaktivering hos pasienter som er bærere. Tiltak for å minimere risikoen for HBV-reaktivering hos pasienter som behandles med adalimumab: > Pasienter med risiko for HBV infeksjon bør undersøkes for tegn på HBV infeksjon før behandling med TNF hemmer innledes. > Forsiktighet bør utvises når TNF hemmere forskrives til pasienter som er bærer av HBV. > Pasienter som er bærere av HBV og som trenger behandling med TNF hemmere, bør følges nøye for tegn og symptomer på aktiv HBV infeksjon under hele behandlingen og i flere måneder etter avsluttet behandling. > Adalimumab bør seponeres hos pasienter som får reaktivert HBV, og antiviral terapi med egnet støttebehandling bør startes. 2.2 Maligniteter Maligniteter inkludert lymfom, ikke-melanom hudkreft, melanom, leukemi, hepatosplenisk T cellelymfom og merkelcellekarsinom er rapportert hos pasienter som får behandling med TNF hemmere. Risikoen for nye maligniteter hos pasienter som får TNF-hemmere er ikke dokumentert gjennom de kliniske studiene til AbbVie, da dette er ett av eksklusjonskriteriene (Hanauer 2006, Keystone 2004, Menter 2008, Reinisch 2011, Sandborn 2012, Saurat 2008, van der Heije 2006). Resultater fra registerdata-analyser indikerer at pasienter med RA og en samtidig historie med malignutet har vist en ikke-signifikant til ingen økt risiko for å utvikle eller få tilbakefall av kreft ved behandling med TNFhemmere sammenlignet med tradisjonelle DMARDs (Dixon 2010, Mercer 2012, Strangfeld 2010). Resultater fra åpne forlengelsesstudier med adalimumab har videre vist at den totale forekomsten av malignitet er lik den som forventes for den generelle befolkningen (matchet for alder, kjønn og rase). Basert på den teoretiske risikoen for å hemme TNFs biologiske aktivitet kan man likevel ikke utelukke en mulig økt risiko for utvikling av lymfomer eller andre maligniteter hos pasienter som behandles med en TNF hemmer (Humira SPC). I de kontrollerte delene av kliniske studier med enkelte TNF hemmere, inkludert adalimumab, ble det observert flere tilfeller av lymfom og andre maligniteter hos pasienter behandlet med TNF hemmere sammenlignet med pasienter som fikk placebobehandling. Videre har pasienter med revmatoid artritt med langvarig, svært aktiv inflammatorisk sykdom økt risiko for lymfomer og leukemi. Dette kompliserer estimering av risiko. I 47 globale kontrollerte og ukontrollerte kliniske studier av adalimumab hos voksne pasienter med revmatoid artritt (RA), psoriasisartritt (PsA), ankyloserende spondylitt (AS), Crohns sykdom (CD), ulcerøs kolitt (UC) og psoriasis (Ps), var de hyppigst observerte malignitetene (andre enn lymfom og ikke-melanom hudkreft (NMSCs)) bryst-, tykktarm-, prostata- og lungekreft, og melanom. Størrelsen av kontrollgruppene og begrenset varighet av de kontrollerte deler av studiene gjør det ikke mulig å trekke konklusjoner om risikoen. Malignitet hos pasienter behandlet med adalimumab i de kontrollerte og ukontrollerte delene av studiene var lik i type og antall sammenlignet med hva som er forventet i den generelle amerikanske befolkningen ifølge National Cancer Institute s database for Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) (justert for alder, kjønn og rase). Side 6

7 Tilfeller av akutt leukemi, kronisk leukemi og merkelcellekarsinom er rapportert i forbindelse med bruk av TNF hemmere i perioden etter markedsføringstillatelse. Siden disse er frivillig rapportert fra en populasjon av ukjent størrelse, er det ikke alltid mulig å estimere frekvens eller fastslå en årsakssammenheng med eksponering for adalimumab. «American College of Rheumatology» gir anbefalinger om bruk av DMARDs (Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs) og biologiske midler i behandling av RA. I følge deres anbefalinger kan behandling med biologiske legemidler startes eller gjenopptas hos pasienter som har hatt en behandlet malign solid svulst, eller som ble behandlet for NMSC for mer enn 5 år siden og som ellers vil kvalifisere for behandling av RA (Singh 2012). Håndboken «Assessment of Spondyloarthritis International Society» oppgir at bruk av TNF hemmere er kontraindisert hos pasienter med tidligere malignitet, med unntak av basalcellekreft og maligniteter diagnostisert og behandlet for mer enn 10 år siden, hvor det er stor sannsynligheten for fullstendig helbredelse (Sieper 2009). Analyser av data fra et britisk register over RA pasienter, og som analyserer innvirkning av behandling med TNF hemmere på forekomst av kreft hos RA pasienter med tidligere malignitet («British Society for Rheumatology Biologics Register» (BSRBR)) indikerer at forekomsten av malignitet hos disse pasientene ikke økte sammenlignet med RA pasienter med tidligere malignitet og som var behandlet med tradisjonelle DMARDs (Dixon 2010). Tiltak for å minimere risikoen for malignitet hos pasienter som behandles med adalimumab: > Alle pasienter bør undersøkes for ikke-melanom hudkreft før og under behandling med adalimumab. > Dette gjelder særlig pasienter med tidligere omfattende immunsuppressiv behandling eller psoriasispasienter med tidligere PUVA behandling. Behandlinger med azatioprin eller 6 merkaptopurin og samtidig adalimumab kan potensielt øke risikoen for hepatosplenisk T- cellelymfom. Kombinasjonsbehandling av denne typen bør overveies med forsiktighet, spesielt hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. > Forsiktighet skal utvises ved behandling med TNF-hemmere av KOLS pasienter, så vel som hos pasienter som har økt risiko for malignitet pga. storrøyking. > Forsiktighet skal utvises når man vurderer adalimumab som behandling ved pasienter med tidligere malignitet, og når man vurderer å fortsette behandling av pasienter som utvikler malignitet. > Alle pasienter med UC har økt risiko for kolondysplasi eller kolonkarsinom. Dette inkluderer pasienter med langvarig UC eller med primær skleroserende kolangitt, og de som tidligere har hatt dysplasi. UC pasienter bør regelmessig screenes for dysplasi og kolonkarsinom før og under behandling. Denne evalueringen bør inkludere koloskopi og biopsier ihht. nasjonale anbefalinger. På nåværende tidspunkt finnes det ikke data om hvorvidt adalimumabbehandling påvirker risikoen for å utvikle dysplasi eller tykktarmskreft hos UC pasienter. Side 7

8 Hepatosplenisk T-cellelymfom (HSTCL) Svært sjeldne tilfeller av hepatosplenisk T-cellelymfom (HSTCL) hos pasienter behandlet med adalimumab er rapportert i perioden etter godkjenning av markedsføringstillatelse. De fleste av pasientene hadde tidligere fått behandling med infliksimab tillegg til samtidig eller foregående bruk av azatioprin eller 6 merkaptopurin for inflammatorisk tarmsykdom. Det er ikke etablert årsakssammenheng for HSTCL og adalimumab Malignitet hos barn Lymfom og andre maligniteter, noen med fatalt utfall, er rapportert hos barn og ungdom som ble behandlet med TNF hemmende midler, inkludert adalimumab. Ca. halvparten av tilfellene var lymfom, inkludert Hodgkins og non-hodgkins lymfom. De andre tilfellene var ulike maligniteter som inkluderte sjeldne kreftformer som vanligvis er assosiert med immunsuppresjon. Basert på de rapporterte tilfellene oppstod disse malignitetene etter median 30 måneder med behandling. Flesteparten av disse pasientene fikk samtidige immunsupprimerende legemidler. Disse tilfellene er rapportert etter at markedsføringstillatelse ble gitt og kommer fra flere kilder, inkludert registre og rapporter fra helsepersonell. I kliniske studier med adalimumab hos 203 JIA-pasienter i alderen 2 til 17 år ble ingen maligniteter observert. Pasientene har tilsammen vært eksponert for adalimumab i 605,3 pasientår. I en klinisk studie med adalimumab hos 192 pediatriske Crohns-pasienter ble heller ingen maligniteter observert. Total eksponering for adalimumab var 258,9 pasientår. 2.3 Hjertesvikt Adalimumab er ikke studert hos pasienter med hjertesvikt (CHF). I kliniske studier med en annen TNF hemmer er det derimot rapportert om økt forekomst av alvorlige CHF relaterte bivirkninger, inkludert forverring av CHF og nyoppstått CHF. Økt nivå av sirkulerende TNF har vært observert hos pasienter med CHF, primært hos pasienter med alvorlig kronisk hjertesvikt (Levine 1990). Tumornekrosefaktor er assosiert med venstre ventrikkeldysfunksjon, kardiomyopati og lungeødem (Coletta 2002). En rekke kliniske studier som brukte målrettede metoder for å nøytralisere effekten av TNF hos pasienter med moderat til alvorlig hjertesvikt ble gjennomført da det ble observert at proinflammatoriske cytokiner er i stand til å modulere venstre ventrikkelfunksjon(mann 2002). Tiltak for å minimere risikoen for kongestiv hjertesvikt hos pasienter som behandles med adalimumab: > Adalimumab skal ikke administreres til pasienter med moderat til alvorlig hjertesvikt (NYHA klasse III/IV). > Adalimumab skal brukes med forsiktighet hos pasienter med lett hjertesvikt (NYHA klasse I/II). > Behandling med adalimumab skal seponeres hos pasienter som utvikler nye eller forverrede symptomer på kongestiv hjertesvikt. 2.4 Demyeliniserende sykdommer TNF hemmere, inkludert adalimumab, har i sjeldne tilfeller vært forbundet med nyoppstått eller forverrede kliniske symptomer og/eller radiografisk indikasjon på demyeliniserende sykdom i sentralnervesystemet, inkludert multippel sklerose, optisk nevritt og perifer demyeliniserende sykdom, inkludert Buillain-Barré syndrom. Systematiske litteratursøk identifiserte opp til fire ganger så høy risiko for demyeliniserende sykdommer, spesielt multippel sklerose (MS) hos pasienter med Side 8

9 inflammatorisk tarmsykdom (IBD), uavhengig av medisinsk behandling. Fire av totalt 651 pasienter i en dansk IBD TNF hemmer-kohort (Andersen 2008) utviklet demyeliniserende sykdom, men diagnosen MS ble kun bekreftet hos én av pasientene. De demyeliniserende hendelsene forsvant fullstendig hos de tre andre pasientene etter seponering av TNF hemmeren, hvilket antyder en årsakssammenheng mellom behandling og utvikling av nevrologisk komplikasjon. Standardisert morbiditetsratio var 4,2 i den danske kohorten, men resultatet var ikke statistisk signifikant. Litteratursøket identifiserte at risikoen for å utvikle MS hos pasienter behandlet med TNF hemmer ikke var større enn risikoen for demyeliniserende sykdom, (spesielt MS) hos IBD pasienter som ikke ble behandlet med TNF hemmere. Det er en kjent assosiasjon mellom demyeliserende sykdom og intermediær uveitt (Zein 2004, Llorenc 2012, Messenger 2015). I kliniske studier med adalimumab, på tvers av indikasjoner, var forekomsten av demyeliniserende sykdom <0,1 hendelser per 100 pasientår (Investigator s Brochure Ed 21). I de kliniske studiene i utviklingsprogrammet for uveitt var forekomsten av demyeliserende sykdom 0,9 hendelser per 100 pasientår etter behandling med adalimumab (Investigator s Brochure Ed 21). En intern epidemiologisk undersøkelse viste at forekomsten av demyeliserende sykdom observert i utviklingsprogrammet for uveitt, ikke var høyere enn den forventede forekomsten i en bakgrunnspopulasjon av uveittpasienter som ikke var eksponert for adalimumab (Summary of Clinical Safety, Integrated Summary of Safety, R &D/15/0263). Den interne epidemiologi studien viste at den høyeste forekomsten av demyelinisering/multipel sklerose ble observert i pasientgruppen med intermediær uveitt, noe som er på linje med tidligere publisert litteratur (Llorenc 2012). Samlet sett har pasienter med intermediær uveitt økt risiko for å utvikle demyeliniserende sykdom, uavhengig av behandling med biologiske legemidler. Tiltak for å minimere risikoen for forekomst av demyeliniserende lidelser hos pasienter som behandles med adalimumab: > Forsiktighet bør utvises når adalimumab vurderes foreskrevet til pasienter med eksisterende eller nylig oppståtte demyeliniserende sykdommer i det sentrale eller perifere nervesystemet. Avslutning av behandling skal vurderes dersom sykdom oppstår eller utvikler seg. > Pasienter med ikke-infeksiøs intermediær uveitt bør utredes for nevroligisk sykdom (konsultasjon hos spesialist med ekspertise i diagnostikk av nevrologisk sykdom, detaljert nevrologisk historie og undersøkelse, laboratorie analyser og/eller bilde diagnostikk) før oppstart av adalimumab behandling samt undersøkes regelmessig under behandlingen for å evaluere eksisterende eller begynnende demyeliniserende sykdom i sentralnervesystemet. 3.0 SIKKERHET VED ULIKE INDIKASJONER Den kumulative hyppigheten av alvorlige bivirkninger ble evaluert i en metaanalyse av 71 globale kliniske studier på adalimumab på tvers av seks indikasjoner og involverte pasienter (Burmester 2013). Hyppigheten av utvalgte alvorlige bivirkninger per 100 pasientår finnes i tabell 1. De hyppigst rapporterte alvorlige bivirkningene var infeksjoner. Frekvensen av alvorlige infeksjoner i RA studier med adalimumab var 4,6 hendelser/100 pasientår. Forekomsten av alvorlige infeksjoner i studiene på Crohns sykdom (6,7 hendelser/100 pasientår) var høyere enn for de andre indikasjonene. Mange av disse hendelsene var intraabdominale eller GI relaterte abscesser, som er vanlige i populasjonen med Crohns sykdom generelt. Side 9

10 TABELL 1 UTVALGTE ALVORLIGE BIVIRKNINGER AV ADALIMUMAB, SORTERT ETTER INDIKASJON Funn Burmester 2013 RA PsA AS JIA Ps CD N Eksponering (pasientår) ,6 997,5 1985,6 604,9 5061,8 4138,0 Hendelser/100 pasientår Alvorlige infeksjoner 4,6 2,8 1,4 2,0 1,7 6,7 TB 0,3 0, ,1 < 0,1 Opportunistiske infeksjoner < 0, ,0 Maligniteter (unntatt lymfom og NMSC) 0,9 0,2 0,2 0 0,6 0,5 Lymfom 0,1 0,2 < 0,1 0 < 0,1 < 0,1 NMSC 0,2 0,1 0,3 0 0,1 < 0,1 Melanom < 0,1 0 < 0,1 0 0,2 0,1 Demyeliniserende lidelser < 0,1 0 < 0, ,1 Lupus-liknende syndrom < 0,1 0 0,1 0 0 < 0,1 CHF 0,2 0 0, Nyoppstått/forverret psoriasis < 0,1 0,1 < 0,1 0 < 0,1 < 0,1 Bivirkninger som har resultert i dødsfall 0,8 0,3 < 0,1 0 0,2 0,1 RA = revmatoid artritt; PsA = psoriatisartritt; AS = ankyloserende spondylitt; JIA = juvenil idiopatisk artritt; Ps = psoriasis; CD = Crohns sykdom, Merknad: Verdier er oppdatert per 06. november 2010, Kilde: Burmester REFERANSER Andersen NN, Caspersen S, Jess T, et al. Occurrence of demyelinating diseases after anti TNF? treatment of inflammatory bowel disease: a Danish Crohn Colitis Database study. J Crohns Colitis. 2008;2(4): Bruns H, Meinken C, Schauenberg P, et al. Anti-TNF immunotherapy reduces CD8+ T-cell-mediated antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis in humans. J Clin Invest. 2009;119(5): Burmester GR, Panaccione R, Gordon KB, et al. Adalimumab: long-term safety in 23,458 patients from global clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis and Crohn's disease. Ann Rheum Dis. 2013;72(4): Carmona Coletta AP, Clark AL, Banarjee P, et al. Clinical trials update: RENEWAL (RENAISSANCE and RECOVER) and ATTACH. Eur J Heart Fail. 2002;4(4): Dixon WG, Watson KD, Lunt M, et al. Influence of anti-tumor necrosis factor therapy on cancer incidence in patients with rheumatoid arthritis who have had a prior malignancy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Care and Research. 2010;62(6): Doherty SD, Van Voorhees A, Lebwohl MG, et al. National Psoriasis Foundation consensus statement on screening for latent tuberculosis infection in patients with psoriasis treated with systemic and biologics agents. J Am Acad Dermatol. 2008;59(2): Flynn JL, Goldstein MM, Chan J, et al. Tumor necrosis factor-? is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice. Immunity. 1995;2(6): Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Human anti tumor necrosis factor monocloncal antibody (adalimumab) in Crohn's disease: the CLISSIC I trial. Gastroenterology. 2006;130(2): Harris J, Hope JC, Keane J. Tumor necrosis factor blockers influence macrophage responses to Mycobacterium tuberculosis. J Infect Dis. 2008;198(12): Herbein G, O'Brien WA. Tumor necrosis factor (TNF)? and TNF receptors in viral pathogenesis. Proc Soc Exp Biol Med. 2000;223(3): Side 10

11 Humira Company Core Data Sheet. North Chicago, IL: AbbVie, Investigator's Brochure Ed 21. North Chicago, IL: AbbVie, Data on File. Kasahara S, Ando K, Saito K, et al. Lack of tumor necrosis factor alpha induces impaired proliferation of hepatitis B virus specific cytotoxic T lymphocytes. J Virol. 2003;77(4): Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo controlled, 52 week trial. Arthritis Rheum. 2004; 50(5): Levine B, Kalman J, Mayer L, et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 1990;323(4): Llorenc V, Rey A, Mesquida M, et al. Central nervous system demyelinating disease-associated uveitis. Arch Soc Esp Oftalmol. 2012;87(10): Mann DL. Inflammatory mediators and the failing heart: past, present, and the foreseeable future. Circ Res. 2002;91(11): Menter A, Tyring SK, Gordon K, et al. Adalimumab therapy for moderate to severe psoriasis: a randomized, controlled phase III trial. J Am Acad Dermatol. 2008;58(1): Mercer LK, Green AC, Galloway JB et al; on behalf of the British Society of Rheumatology Biologics Register. The influence of anti TNF therapy upon incidence of keratinocyte skin cancer in patients with rheumatoid arthritis: longitudinal results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2012a;71: Messenger W, Hildebrandt L, Mackensen F et al. Characterisation of uveitis in association with multiple sclerosis. Br J Ophthalmol. 2015;99(2): Nathan DM, Angus PW, Gibson PR. Hepatitis B and C virus infections and anti tumor necrosis factor? therapy: guidelines for clinical approach. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(9): National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results Database (SEER) Program. SEER Incidence Crude Rates, 11 Registries, Perez J, Kupper H, Spencer-Green G. Impact of screening for latent TB before initiating anti-tnf therapy in North America and Europe. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl. 3):265. Reinisch W, Sandborn WJ, Hommes DW, et al. Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomized controlled trial. Gut. 2011;60(6): Saag KG, Teng GG, Patkar NM, et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;59(6): Sandborn WJ, Van Assche G, Reinisch W, et al. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate to severe ulcerative colitis. Gastroenterol. 2012;142(2): Saurat JH, Stingl G, Dubertret L, et al; for CHAMPION Study Investigators. Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis (CHAMPION). Br J Dermatol. 2008;158(3): Sieper J, Rudwaleit M, Baraliakos X, et al. The Assessment of Spondyloarthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68(Suppl 2):ii1-ii44. Singh JA, Furst DE, Bharat A, et al update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(5): Strangfeld A, Hierse F, Rau R, et al. Risk of incident or recurrent malignancies among patients with rheumatoid arthritis exposed to biologic therapy in the German biologics register RABBIT. Arthritis Res Ther. 2010;12(1):R5. Summary of Clinical Safety, Integrated Summary of Safety, R &D/15/0263; AbbVie Epidemiology Report on file? Prevalence and Incidence of Demyelinating Diseases in Patients with Uveitis: a Health Insurance Claims?Based Study, August van der Heijde D, Kivitz A, Schiff MH, et al; for ATLAS Study Group. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a multicenter, randomized, double blind, placebo controlled trial. Arthritis Rheum. 2006;54(7): Zein G, Berta A, Foster CS. Multiple sclerosis associated uveitis. Ocul Immunol Inflamm. 2004;12(2): Dette materialet er utviklet av AbbVie, Inc. som en del av risikominimeringsplanen for Humira. Dette materialet er ikke beregnet for bruk i markedsføring AbbVie Inc. North Chicago, IL AI Side 11

12 Ta kontakt med våre medisinske rådgivere for ytterligere informasjon: Anders Sandvik, Tobias Heatta-Speicher, Grazyna Jarosz, Elisabeth Jarnæss, September 2016 AbbVie AS, Martin Linges vei 25, Postboks 1, 1330 Fornebu. Tlf NOHUM160313