Hver 150 mg tablett inneholder 150 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Quetiapin ratiopharm 150 mg depottabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver 150 mg tablett inneholder 150 mg quetiapin (som quetiapinfumarat) For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Depottablett Hvite, kapselformet, filmdrasjert tablett, ca 6,4 mm x 16,6 mm, inngravert Q 150 på en side, glatt på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Quetiapin ratiopharm er indisert for: - behandling av schizofreni inkludert forebygging av tilbakefall hos stabile schizofrene pasienter som er stabilisert på quetiapin - behandling av bipolar lidelse: til behandling av moderate til alvorlige maniske episoder ved bipolar lidelse til behandling av sterke depressive episoder ved bipolar lidelse til forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse hos pasienter med maniske eller depressive episoder som har respondert på behandling med quetiapin. - tilleggsbehandling av depressive episoder hos pasienter med unipolar depresjon («Major Depressive Disorder», MDD) som har hatt suboptimal respons på antidepressiv monoterapi (se pkt 5.1). Før oppstart av behandling bør legen vurdere sikkerhetsprofilen til quetiapinbehandling (se pkt 4.4). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Doseringsplan varierer avhengig av indikasjon. Man må derfor sørge for at pasienten får klar informasjon om hva som er den riktige dosen for deres tilstand. Quetiapin ratiopharm bør administreres 1 gang daglig, utenom måltid. Tablettene skal svelges hele og ikke deles, tygges eller knuses. Voksne: Til behandling av schizofreni, og moderate til alvorlige maniske episoder ved bipolar lidelse Quetiapin bør tas minst én time før måltid. Døgndosen ved behandlingsstart er 300 mg dag 1 og 600 mg dag

2 2. Anbefalt døgndose er 600 mg. Dersom klinisk berettiget kan imidlertid dosen økes til 800 mg daglig. Dosen bør justeres innen det effektive doseringsintervallet fra 400 mg til 800 mg daglig, avhengig av pasientens kliniske respons og toleranse. Det er ikke nødvendig med dosejustering i vedlikeholdsbehandlingen av schizofreni. Til behandling av depressive episoder ved bipolar lidelse Quetiapin bør tas ved sengetid. Total døgndose for de første fire dagene er 50 mg (Dag 1), 100 mg (Dag 2), 200 mg (Dag 3) og 300 mg (Dag 4). Anbefalt daglig dose er 300 mg. Kliniske studier har ikke vist noen ytterligere fordel i gruppen som fikk 600 mg sammenlignet med gruppen som fikk 300 mg (se pkt. 5.1). Enkelte pasienter kan ha nytte av at dosen økes til 600 mg. Doser som er høyere enn 300 mg skal forskrives av lege med erfaring i behandling av bipolar lidelse. Kliniske studier har vist at dosereduksjon til minimum 200 mg kan vurderes for enkelte pasienter dersom det er bekymring for toleranseutvikling. Forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse For å forebygge tilbakefall av maniske, blandede eller depressive episoder ved bipolar lidelse bør pasienter som har respondert på quetiapin ved akuttbehandling av bipolar lidelse, fortsette med samme dose, administrert ved sengetid. Quetiapindosen kan justeres avhengig av klinisk respons og toleranse hos den enkelte pasient innenfor doseintervallet 300 mg til 800 mg/dag. Det er viktig at laveste effektive dose brukes til vedlikeholdsbehandling. For tilleggsbehandling av depressive episoder ved MDD: Quetiapin ratiopharm bør tas før sengetid. Døgndose ved terapisstart er 50 mg 1. og 2. dag, og 150 mg 3. og 4. dag. Antidepressiv effekt ble sett ved doser på 150 og 300 mg/dag som tilleggsterapi i kortvarige kliniske studier (med amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin og venlafaxin se pkt. 5.1), og ved doser på 50 mg/dag som monoterapi i kortvarige kliniske studier. Ved høyere doser er det en økt risiko for bivirkninger. Legen bør derfor forsikre seg om at man benytter den laveste effektive dosen under behandlingen, og at man starter med 50 mg/dag. Skulle det være behov for å øke dosen fra 150 til 300 mg/dag, må en vurdering av den enkelte pasient legges til grunn. Bytte fra Quetiapin tabletter (immediate-release): For å få en enklere dosering, kan pasienter som behandles med delte doser av vanlige quetiapin tabletter, bytte til Quetiapin ratiopharm. Man kan da benytte ekvivalente totaldoser inntatt èn gang daglig. Individuelle dosetilpasninger kan være nødvendig. Eldre: Som med andre antipsykotika og antidepressiva bør quetiapin gis med forsiktighet til eldre pasienter, spesielt initialt. Det kan være behov for en langsommere dosetitrering og en lavere døgndose hos eldre pasienter enn hos yngre pasienter. Gjennomsnittlig plasmaclearance for quetiapin var redusert med 30 % til 50 % hos eldre sammenlignet med yngre pasienter. Eldre pasienter bør starte med 50 mg/dag. Dosen kan økes trinnvis med 50 mg/dag til effektiv dose nås, avhengig av pasientens kliniske respons og toleranse. Hos eldre pasienter med depressive episoder ved MDD bør dosering begynne med 50 mg/dag 1.-3.dag, og økes til 100 mg/dag på dag 4, og til 150 mg/dag på dag 8. Den laveste effektive dosen, med startdose 50 mg/dag, bør brukes. Hvis det etter en individuell vurdering av pasienten er nødvendig å øke dosen til 300 mg/dag, bør økningen ikke skje før den 22. behandlingsdagen. Effekt og sikkerhet har ikke blitt vurdert for pasienter over 65 år med depressive episoder i forbindelse med bipolar lidelse. Pediatrisk populasjon:

3 Quetiapin anbefales ikke hos barn og ungdom under 18 år pga. mangel på data som støtter bruk i denne aldersgruppen. Data fra placebokontrollerte kliniske studier med quetiapin presenteres i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon: Quetiapin metaboliseres i stor grad i lever. Quetiapin skal derfor gis med forsiktighet til pasienter med kjent nedsatt leverfunksjon, særlig i den innledende doseringsperioden. Pasienter med nedsatt leverfunksjon bør starte med 50 mg/dag. Dosen kan økes trinnvis med 50 mg/dag til en effektiv døgndose, avhengig av pasientens kliniske respons og toleranse. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Samtidig administrering av cytokrom P450 3A4-hemmere, f.eks. HIV-proteasehemmere, antimykotika av azoltypen, erytromycin, klaritromycin og nefazodon er kontraindisert (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Siden quetiapin er indisert for behandling av schizofreni, bipolar lidelse og depressive episoder hos pasienter med MDD, må man vurdere sikkerhetsprofilen i forhold til den enkelte pasientens diagnose og dosen som blir administrert. Effekt og sikkerhet ved langtidsbehandling hos pasienter med MDD har ikke blitt vurdert som tilleggsbehandling, men effekt og sikkerhet ved langtidsbehandling har blitt vurdert som monoterapi hos voksne pasienter (se pkt. 5.1). Pediatrisk populasjon (10 til 17 år) Quetiapin anbefales ikke til bruk hos barn og ungdom under 18 år pga. mangel på data som støtter bruk hos denne aldersgruppen. Kliniske studier med quetiapin har vist at i tillegg til den kjente sikkerhetsprofilen som er identifisert hos voksne (se pkt. 4.8), opptrådte visse hendelser hyppigere hos barn og ungdom sammenlignet med hos voksne (økt appetitt, økt serumprolaktin og ekstrapyramidale symptomer) og det ble identifisert en hendelse som ikke tidligere har vært sett i studier med voksne (økt blodtrykk). Endringer i tyreoidafunksjonstester har også vært observert hos barn og ungdom. Dessuten har ikke de langsiktige sikkerhetsimplikasjonene av behandling med quetiapin på vekst og modning vært studert lenger enn i 26 uker. Langsiktige implikasjoner for kognitiv- og atferdsmessig utvikling er ikke kjent. I placebokontrollerte kliniske studier med barn og ungdom ble quetiapin forbundet med en økt forekomst av ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet med placebo hos pasienter som ble behandlet for schizofreni og bipolar mani (se pkt. 4.8). Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forverring Depresjon er assosiert med en økt risiko for selvmordstanker, selvskading og selvmord (selvmordsrelaterte hendelser). Denne risikoen vedvarer inntil det oppnås signifikant bedring. Siden bedring ikke alltid oppstår i løpet av de første ukene eller mer av behandlingen, bør pasienter følges opp nøye inntil slik bedring inntrer. Generell klinisk erfaring viser at risikoen for selvmord kan øke i de første fasene av bedringen.

4 I tillegg bør leger vurdere mulig risiko for selvmordsrelaterte hendelser etter brå seponering av quetiapinbehandling på grunn av kjente risikofaktorer for lidelsen som behandles. Andre psykiatriske lidelser som quetiapin forskrives for kan også være forbundet med en økt risiko for selvmordsrelaterte hendelser. Videre kan disse lidelsene være komorbide med depressive episoder. Man bør derfor ta de samme forholdsreglene når man behandler pasienter med depressive episoder som når man behandler andre psykiatriske lidelser. Pasienter med selvmordsrelaterte hendelser i anamnesen, eller pasienter med hyppige selvmordstanker før behandlingsstart, har større risiko for selvmordstanker eller selvmordsforsøk, og bør overvåkes nøye under behandlingen. En meta-analyse av placebo-kontrollerte, kliniske studier på bruk av antidepressiva hos voksne pasienter med psykiatriske lidelser viste en økt risiko for selvmordsrelatert adferd med antidepressiva sammenlignet med placebo hos pasienter under 25 år. Pasientene bør følges nøye under legemiddelterapien, og spesielt gjelder dette høyrisiko-pasienter, særlig tidlig i behandlingen og etter dosejusteringer. Pasienter (og omsorgspersoner) bør gjøres oppmerksom på behovet for overvåking av eventuell klinisk forverring, selvmordsrelatert adferd eller tanker, og uvanlige endringer i oppførsel, og de bør søke legehjelp umiddelbart hvis disse symptomene viser seg. I kortvarige placebo-kontrollerte kliniske studier med pasienter med depressive episoder ved bipolar lidelse har man sett en økt risiko for selvmordsrelaterte hendelser hos unge voksne (yngre enn 25 år) som ble behandlet med quetiapin sammenlignet med de som fikk placebo (henholdsvis 3,0 % vs 0 %). I kliniske studier hos pasienter med MDD var insidensen av selvmordsrelaterte hendelser observert hos unge voksne (yngre enn 25 år) 2,1 % (3/144) for quetiapin, og 1,3% (1/75) for placebo. Ekstrapyramidale symptomer: I placebokontrollerte kliniske studier med voksne pasienter var quetiapin assosiert med en økt forekomst av ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet med placebo hos pasienter behandlet for depressive episoder ved bipolar lidelse og unipolar depresjon (se pkt. 4.8 og 5.1). Bruk av quetiapin har vært forbundet med utvikling av akatisi, karakterisert av subjektiv ubehagelig eller plagsom rastløshet eller behov for å bevege seg, ofte ledsaget av en manglende evne til å sitte eller stå stille. Disse symptomene vil mest sannsynlig inntre i de første ukene i behandlingen. Det kan være skadelig å øke dosen hos pasienter som utvikler disse symptomene. Tardiv dyskinesi: Hvis tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi oppstår, skal dosereduksjon eller seponering av quetiapin overveies. Symptomer på tardive dyskinesier kan forverres eller til og med oppstå etter seponering av behandling (se pkt. 4.8). Somnolens og svimmelhet: Quetiapinbehandling har blitt assosiert med somnolens og relaterte symptomer, slik som sedasjon (se pkt. 4.8). I kliniske studier med pasienter med bipolar depresjon og unipolar depresjon, var symptomstart vanligvis i løpet av de første 3 dagene av behandlingen og var i hovedsak av mild til moderat grad. Pasienter med bipolar depresjon eller depressive episoder ved unipolar depresjon som opplever somnolens av betydelig grad, kan behøve hyppigere oppfølging i minst 2 uker fra somnolens inntreffer, eller til symptombedring. Det kan være behov for å vurdere seponering av behandlingen. Quetiapinbehandlig har vært forbundet med ortostatisk hypotensjon og svimmelhet relatert til dette (se pkt. 4.8). I likhet med somnolens vil symptomstart vanligvis være i løpet av den initiale dosetitreringsperioden. Dette vil kunne øke forekomsten av utilsiktet skade (fall), spesielt hos eldre. Pasienter bør derfor utvise forsiktighet til de er godt kjent med mulige virkninger av legemidlet.

5 Kardiovaskulært: Quetiapin skal brukes med forsiktighet til pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom, cerebrovaskulær sykdom, eller andre tilstander som predisponerer for hypotensjon. Quetiapin kan gi ortostatisk hypotensjon, særlig i dosetitreringsfasen, og dosereduksjon eller mer gradvis titrering bør vurderes hvis dette oppstår. Et langsommere titreringsregime kan vurderes for pasienter med underliggende kardiovaskulær sykdom. Kramper: I kontrollerte kliniske studier så man ingen forskjell i hyppigheten av kramper hos pasienter behandlet med quetiapin eller placebo. Det er ingen tilgjengelige data om insidensen av anfall hos pasienter som tidligere har hatt anfall. Som for andre antipsykotika anbefales forsiktighet ved behandling av pasienter med kramper i anamnesen (se pkt. 4.8). Malignt nevroleptisk syndrom: Malignt nevroleptisk syndrom har blitt assosiert med bruk av antipsykotika, inkludert quetiapin (se pkt. 4.8). Kliniske manifestasjoner inkluderer hypertermi, endret mental status, muskelstivhet, autonome forstyrrelser og forhøyet kreatininfosfokinase. Dersom dette inntrer, skal behandling med quetiapin avbrytes og nødvendig medisinsk behandling gis. Alvorlig nøytropeni: Alvorlig nøytropeni (antall nøytrofile <0,5 x 10 9 /l) er av og til rapportert i kliniske studier med quetiapin. De fleste tilfeller av alvorlig nøytropeni oppstod i løpet av et par måneder etter oppstart av behandling med quetiapin. Det var ingen tydelig sammenheng med dosen. Erfaring etter markedsføring er at tilstander med leukopeni og nøytropeni har gått tilbake etter at quetiapinbehandlingen ble avbrutt. Mulige risikofaktorer for nøytropeni kan være lavt antall hvite blodceller (WBC) på forhånd og legemiddelindusert nøytropeni i anamnesen. Quetiapin må seponeres hos pasienter som har antall nøytrofile på <1,0 x 10 9 /l. Pasienter må observeres med hensyn til tegn og symptomer på infeksjon, og antall nøytrofile må overvåkes (inntil de overskrider 1,5 x 10 9 /l). (Se pkt. 5.1). Interaksjoner: Se også pkt 4.5. Samtidig bruk av quetiapin og sterke leverenzyminduserere som karbamazepin eller fenytoin, fører til betydelig reduksjon i plasmakonsentrasjonen av quetiapin, og dette kan påvirke effekten av quetiapinbehandlingen. Hos pasienter som får leverenzymindusere skal behandling med quetiapin kun initieres hvis legen anser at fordelen av behandlingen med quetiapin oppveier risikoen ved å fjerne leverenzyminduseren. Det er viktig at enhver endring i bruk av induseren skjer gradvis, og hvis nødvendig, at den blir erstattet med en ikke-induser (for eksempel natriumvalproat). Vekt: Det har vært rapportert vektøkning hos pasienter som har vært behandlet med quetiapin, og disse bør overvåkes og behandles i overensstemmelse med gjeldende retningslinjer (se pkt. 4.8 og 5.1). Hyperglykemi: Det har blitt rapportert sjeldne tilfeller av hyperglykemi og/eller utvikling eller eksaserbasjon av diabetes som av og til har vært forbundet med ketoacidose eller koma, inkludert noen fatale tilfeller (se pkt. 4.8). I enkelte tilfeller har en forutgående økning av kroppsvekt blitt rapportert, noe som kan være en predisponerende faktor. Det er anbefalt egnet klinisk monitorering i overensstemmelse med gjeldende retningslinjer for antipsykotisk behandling, er anbefalt. Pasienter som blir behandlet med et antipsykotisk middel, inkludert quetiapin, bør overvåkes for tegn og symptomer på hyperglykemi (som f.eks. polydipsi,

6 polyuri, polyfagi og svakhet) og pasienter som har diabetes mellitus eller risikofaktorer for diabetes mellitus bør monitoreres regelmessig ved forverret blodsukkerkontroll. Vekt bør monitoreres regelmessig. Lipider: I kliniske forsøk med quetiapin er det sett økning av triglyserider, LDL og totalkolesterol og reduksjon i HDL-kolesterol (se pkt. 4.8). Endringer i lipidnivåer skal håndteres i forhold til klinisk praksis. Metabolsk risiko: Grunnet endringer i vekt, blodsukker (se hyperglykemi) og lipider som er observert i kliniske studier, kan pasienter (inkludert de med normal baseline verdier) oppleve forverring av deres metabolske risikoprofil,, og disse bør behandles på en klinisk relevant måte (se også pkt. 4.8). QT forlengelse: I kliniske studier og ved bruk i henhold til preparatomtalen, er ikke quetiapin forbundet med en vedvarende økning i absolutt QT intervall. QT forlengelse er sett ved terapeutiske doser (se pkt.4.8) og ved overdose (se pkt. 4.9) etter lansering. Som med andre antipsykotika, skal man utvise forsiktighet når quetiapin forskrives til pasienter med kardiovaskulær sykdom eller familiehistorie med QT-forlengelse. Forsiktighet skal utvises når quetiapin forskrives enten sammen med legemidler som er kjent for å øke QT intervallet, eller ved samtidig bruk av nevroleptika, spesielt hos eldre, hos pasienter med medfødt forlenget QT syndrom, kongestiv hjertesvikt, hjertehypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi (se pkt. 4.5). Seponering: Akutte symptomer som søvnløshet, kvalme, hodepine, diaré, oppkast, svimmelhet og irritabilitet, har blitt beskrevet ved brå seponering av quetiapin. Gradvis seponering over en periode på minst en til to uker anbefales (se pkt. 4.8). Eldre pasienter med demensrelatert psykose: Quetiapin er ikke godkjent for behandling av pasienter med demensrelatert psykose. Randomiserte placebokontrollerte studier på demenspopulasjon har for enkelte atypiske antipsykotika vist omtrent 3 ganger økt risiko for cerebrovaskulære bivirkninger. Mekanismen bak risikoøkningen er ikke kjent. En økt risiko kan ikke utelukkes for andre antipsykotika eller andre pasientpopulasjoner. Quetiapin skal brukes med forsiktighet hos pasienter med risikofaktorer for slag. I en meta-analyse av atypiske antipsykotika, har det blitt rapportert at eldre pasienter med demensrelatert psykose har en økt risiko for død sammenlignet med placebo. I to 10-ukers placebokontrollerte quetiapinstudier på samme pasientpopulasjon (n=710; gjennomsnittsalder: 83 år; fra: år) var imidlertid insidensen av mortalitet hos quetiapin-behandlede pasienter 5,5 % mot 3,2 % i placebogruppen. Dødsårsakene for pasientene i disse studiene var varierende og som forventet for denne populasjonen. Disse dataene viser ingen årsakssammenheng mellom quetiapinbehandling og død for eldre pasienter med demens. Dysfagi: Dysfagi er sett ved bruk av quetiapin (se pkt. 4.8 Bivirkninger). Quetiapin skal brukes med forsiktighet hos pasienter med risiko for aspirasjonspneumoni. Venøs tromboembolisme (VTE): Tilfeller av venøs tromboembolisme (VTE) har blitt rapportert under behandling med antipsykotika. Siden pasienter som behandles med antipsykotika ofte har ervervede risikofaktorer for VTE bør alle mulige risikofaktorer for VTE identifiseres før og under behandling med quetiapin og alle preventive tiltak gjennomføres.

7 Pankreatitt Pankreatitt har blitt rapportert i kliniske studier og etter markedsføring, En årsakssammenheng er imidlertid ikke blitt etablert. I rapportene etter markedsføringen hadde mange pasienter faktorer som er kjente for å være forbundet med pankreatitt, slike som økte triglyserider (se pkt. 4.4 Lipider), gallestener og alkoholinntak. Ytterligere informasjon: Data fra bruk av quetiapin i kombinasjon med divalproex eller litium ved akutte, moderate til alvorlige maniske episoder er begrenset, men samtidig behandling var imidlertid godt tolerert (se pkt 4.8 og 5.1). Det ble vist en additiv effekt etter 3 uker. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Grunnet quetiapins primære effekt på sentralnervesystemet, bør quetiapin brukes med forsiktighet sammen med andre sentraltvirkende legemidler og alkohol. Enzymet cytokrom P450 (CYP) 3A4 er hovedansvarlig for cytokrom P450-mediert metabolisme av quetiapin. I en interaksjonsstudie med friske frivillige førte samtidig administrering av quetiapin 25 mg og ketokonazol, en CYP3A4-hemmer, til en 5-8 ganger økning av AUC for quetiapin. Basert på dette, er samtidig bruk av quetiapin og CYP3A4- hemmere kontraindisert. Det anbefales heller ikke å drikke grapefruktjuice mens quetiapinbehandlingen pågår. I en flerdosestudie hvor farmakokinetikken til quetiapin gitt før og under behandling med karbamazepin (kjent leverenzyminduser) ble vurdert, økte quetiapinclearance signifikant ved samtidig behandling med karbamazepin. Denne økningen i clearance reduserte systemisk eksponering av quetiapin (målt som AUC) til gjennomsnittlig 13 % av eksponeringen ved behandling med quetiapin alene; selv om en større effekt ble sett hos enkelte pasienter. Som en konsekvens av denne interaksjonen, kan det forekomme lavere plasmakonsentrasjoner, noe som kan påvirke effekten av behandling med quetiapin. Samtidig behandling med quetiapin og fenytoin (annen mikrosomal enzyminduser) ga kraftig økt clearance av quetiapin på ca. 450 %. Pasienter som behandles med leverenzyminduserende legemidler, skal bare starte behandling med quetiapin dersom legen anser at fordelene ved quetiapin oppveier risikoen ved å fjerne leverenzyminduseren. Det er viktig at enhver endring i bruk av induseren skjer gradvis, og hvis nødvendig at den erstattes med et ikke-induserende medikament (for eksempel natriumvalproat) (se pkt 4.4). Quetiapins farmakokinetikk ble ikke signifikant endret etter samtidig administrering av de antidepressive midlene imipramin (kjent hemmer av CYP2D6) eller fluoksetin (kjent hemmer av CYP3A4 og CYP2D6). Quetiapins farmakokinetikk ble ikke signifikant endret ved samtidig administrering av de antipsykotiske midlene risperidon eller haloperidol. Samtidig administrasjon av quetiapin og tioridazin førte imidlertid til økt clearance av quetiapin med ca 70 %. Farmakokinetikken til quetiapin ble ikke endret ved samtidig administrasjon av cimetidin. Farmakokinetikken til litium endres ikke ved samtidig administrasjon med quetiapin. Farmakokinetikken til natriumvalproat og quetiapin ble ikke endret i klinisk relevant grad ved samtidig administrasjon. I en retrospektiv studie med barn og ungdom som fikk valproat, quetiapin eller begge, ble det funnet en høyere forekomst av leukopeni og nøytropeni i kombinasjonsgruppen i forhold til monoterapigruppene.

8 Formelle interaksjonsstudier med vanlig brukte kardiovaskulære legemidler er ikke utført. Forsiktighet skal utvises når quetiapin brukes sammen med legemidler som er kjent for å medføre elektrolytt-ubalanse eller øke QT-intervallet. Det har blitt rapportert om falske positive resultater i enzym immunoassay for metadon og trisykliske antidepressiva hos pasienter som har tatt quetiapin. Det anbefales å verifisere usikre immunoassay screeningresultater ved hjelp av en egnet kromatografisk teknikk. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Sikkerhet og effekt ved bruk under graviditet er ikke klarlagt. Til nå er det ingenting som tilsier skadelige virkninger i dyreforsøk. Det er dog ikke utredet eventuelle skadelige effekter på fosterets øyne. Quetiapin skal derfor kun brukes under graviditet hvis fordelene oppveier mulig risiko. Det er observert neonatale seponeringssymptomer etter bruk av quetiapin under graviditet. Det er publisert rapporter om utskillelse av quetiapin i morsmelk, men graden av utskillelse var ikke entydig. Kvinner som ammer bør derfor rådes til å unngå amming mens de bruker quetiapin. Nyfødte eksponert for antipsykotika, inkludert quetiapin, under tredje trimester av svangerskapet har risiko for bivirkninger, inkludert ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer som kan variere i alvorlighetsgrad og varighet etter fødsel. Det har vært rapporter om uro, hypotoni, tremor, somnolens, pustevansker eller forstyrrelser ved mating. Derfor bør nyfødte overvåkes nøye. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Quetiapin virker på sentralnervesystemet og kan derfor påvirke aktiviteter som krever årvåkenhet. Pasienter bør frarådes å kjøre bil eller betjene maskiner inntil den individuelle responsen på legemidlet er klarlagt. 4.8 Bivirkninger De vanligst rapporterte bivirkningene av quetiapin er somnolens, svimmelhet, munntørrhet, mild asteni, forstoppelse, takykardi, ortostatisk hypotensjon og dyspepsi. Som med andre antipsykotika har vektøkning, synkope, malignt nevroleptisksyndrom, leukopeni, nøytropeni og perifert ødem blitt assosiert med quetiapin. Forekomsten av rapporterte bivirkninger knyttet til behandling med quetiapin er listet nedenfor i samsvar med formatet anbefalt av the Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995). Forekomsten av bivirkninger er rangert slik: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100, <1/10), mindre vanlige ( 1/1000,<1/100), sjeldne ( 1/ , <1/1000) og svært sjeldne (<1/ ). Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Svært vanlige Nedsatt hemoglobulin23 Vanlige: Mindre vanlige: Leukopeni12, Redusert antall neutrofile, Økt eosinofili28, Trombocytopeni, Anemi, Redusert antall blodplater14,

9 Trombocytopeni, Anemi, Redusert antall blodplater, Sjeldne Ikke kjent: Agranulocytose29 Nøytropeni1 Forstyrrelser i immunsystemet: Mindre vanlige: Hypersensitivitet (inkludert allergiske hudreaksjoner) Svært sjeldne: Anafylaktisk reaksjon6 Endokrine sykdommer: Vanlige: Hyperprolaktinemi16 Reduksjon i total T4 25, Reduksjon i fritt T4 25, Reduksjon i total T3 25, Økning i TSH 2 Svært sjeldne: Utilstrekkelig utskillelse av antidiuretisk hormon Mindre vanlige Reduksjon i fritt T3 25, Hypotyroidisme22 Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer: Svært vanlige Vanlige: Økninger i serumtriglyseridnivåer 11,31 Økninger i total kolesterol (hovedsakelig LDL kolesterol) 12,31 Reduksjoner i HDL kolesterol 18,31, Vektøkning 9,31 Økt apetitt blodglukose økt til hyperglykemiske nivåer7,31 Mindre vanlige: Hyponatremi 20 Diabetes mellitus1,5, 6 Svært sjeldne: Metabolsk syndrom30 Psykiatriske lidelser: Vanlige: Sjeldne: Nevrologiske sykdommer: Svært vanlige: Vanlige: Mindre vanlige: Uvanlige drømmer og mareritt Suicidale tanker og suicidal oppførsel Søvngjengeri og relaterte reaksjoner, som å snakke i søvne og søvnrelaterte spiseforstyrrelser Svimmelhet4,17, somnolens2,17, hodepine Synkope4,17, Ekstrapyramidale symptomer1,13, dysartri Anfall1, restless legs-syndrom, tardiv dyskinesi1,6 Hjertesykdommer: Vanlige: Takykardi4, Palpitasjoner24 Mindre vanlige QT forlengelse 1,13, 19 Øyesykdommer: Vanlige: Tåkesyn Karsykdommer: Vanlige: Sjeldne: Ortostatisk hypotensjon4,17 Venøs tromboembolisme1 Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Vanlige: Rhinitt, Dyspné 24 Gastrointestinale sykdommer: Svært vanlige: Munntørrhet Vanlige: Forstoppelse, dyspepsia, oppkast 26 Mindre vanlige: Dysfagi8 Sjeldne Pankreatitt Sykdommer i lever og galleveier: Vanlige Økninger i serumtransaminaser (ALT, AST)3, Økninger i gamma-gt nivåer3

10 Sjeldne: Svært Gulsott6 Hepatitt6 Hud- og underhudssykdommer: Svært sjeldne: Angioødem6, Stevens-Johnsons syndrom6 Ikke kjent Toksisk epidermal nekrolyse, Erythema Multiforme Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Svært sjeldne: Rhabdomyolyse Graviditet, perperal og perinatale lidelser Ikke kjent Neonatal legemiddelabstinens syndrom (se pkt. 4.6) 32 Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer: Mindre vanlige: Seksuell dysfunksjon Sjeldne: Priapisme, galaktoré, hevelse i brystene, mental forstyrrelse Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Svært vanlige: Seponeringssymptomer1,10 Vanlige: Mild asteni, perifert ødem, irritabilitet, feber Sjeldne: Malignt nevroleptisk syndrom1, hypotermi Undersøkelser: Sjeldne: Økning i blodkreatinfosfokinase15 1. Se pkt Somnolens kan oppstå, vanligvis i løpet av de to første ukene av behandlingen og forsvinner vanligvis ved fortsatt bruk av quetiapin. 3. Asymptomatiske økninger (skifte fra normal til > 3X ULN når som helst) i serumtransaminaser (ALAT, ASAT) eller gamma-gt er observert hos noen pasienter som brukte quetiapin. Disse økningene var vanligvis reversible ved fortsatt behandling. 4. Som med andre antipsykotika som blokkerer alfa-1 adrenerg aktivitet, er det vanlig at quetiapin induserer ortostatisk hypotensjon, forbundet med svimmelhet, takykardi og, hos noen pasienter, synkope, spesielt i den initiale dosetitreringsperioden (se pkt. 4.4). 5. Forverring av eksisterende diabetes er rapportert i svært sjeldne tilfeller. 6. Frekvensberegning av bivirkninger er utelukkende basert på bivirkningsdata etter markedsføring av quetiapin tabletter (immediate release). 7. Minst et tilfelle av fastende blodglukose 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l) eller ikke fastende blodglukose 200mg/dl ( 11,1 mmol/l). 8. Det var kun i kliniske studier av bipolar depresjon at man så en økning i forekomst av dysfagi med quetiapin versus placebo. 9. Basert på >7 % økning av kroppsvekt fra baseline. Forekommer hovedsakelig de første ukene av behandlingen hos voksne. 10. I akutte placebokontrollerte monoterapistudier der seponeringssymptomer ble evaluert, ble følgende seponeringssymptomer hyppigst observert: Søvnløshet, kvalme, hodepine, diaré, oppkast, svimmelhet og irritabilitet. Hyppigheten falt signifikant 1 uke etter seponering. 11. Minst et tilfelle av triglyserider 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) (pasienter 18 år) eller 150 mg/dl ( 1,694 mmol/l) (pasienter < 18 år).

11 12. Minst et tilfelle av kolesterol 240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) (pasienter 18 år eller 200 mg/dl ( 5,172 mmol/l) (pasienter < 18 år). Økning i LDL-kolesterol på >30mg/dl ( 0,769 mmol/l) er observert svært hyppig. Gjennomsnittlig endring hos pasienter som hadde slik økning var 41,7 mg/dl ( 1, 07 mmol/l). 13. Se tekst under. 14. Minst et tilfelle av trombocytter 100x10 9 /L. 15. Basert på bivirkningsrapporter fra kliniske studier vedrørende økning av blodkreatinfosfokinase som ikke var assosiert med malignt nevroleptisk syndrom. 16. Prolaktinnivåer (pasienter > 18 år): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) menn: > 30µg/l (>1304,34 pmol/l), kvinner uavhengig av tidspunkt. 17. Kan føre til fall 18. HDL-kolesterol: <40 ml/dl (1,025 mmol/l), menn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l), kvinner uavhengig av tidspunkt. 19. Forekomst av pasienter som har QTc endring fra <450 msek til 450 msek med en 30 msek økning. Gjennomsnittlig endring og forekomst av pasienter som har endring til et klinisk signifikant nivå er sammenlignbart mellom quetiapin og placebo i placebo-kontrollerte studier med quetiapin. 20. Endring fra >132 mmol/l til 132 mmol/l i minst ett tilfelle. 21. Det er blitt rapportert tilfeller av selvmordstanker og selvmordsrelatert oppførsel under behandling med quetiapin eller like etter at behandlingen ble seponert (se pkt. 4.4 og 5.1). 22. Se pkt Redusert hemoglobin til 13 g/dl (8,07 mmol/l) menn, 12 g/dl (7,45 mmol/l) kvinner forekom i minst ett tilfelle hos 11 % av quetiapin-pasienter i alle forsøkene inkludert åpne tilleggsstudier. Hos disse pasientene var gjennomsnittlig maksimal reduksjon i hemoglobin til enhver tid -1,50 g/dl.24. Disse rapportene forekom ofte i settinger med takykardi, svimmelhet, ortostatisk hypotensjon, og/eller underliggende hjerte/respiratoriske sykdommer. 25. Basert på skifte fra normal baseline til potensiell klinisk viktig verdi på ethvert tidspunkt etter baseline i alle studier. Skifte i total T4, fritt T4, total T3 og fritt T3 er definert som <0.8 x LLN (pmol/l) og skifte i TSH er > 5 miu/l på ethvert tidspunkt. 26. Basert på den økte forekomst av oppkast hos eldre pasienter ( 65 år). 27. Basert på skifte fra normal baseline til potensiell klinisk viktig verdi på ethvert tidspunkt etter baseline i alle studier. Skifte i antall hvite blodlegemer er definert som 3X109cells/l på ethvert tidspunkt. 28. Basert på skifte fra normal baseline til potensiell klinisk viktig verdi på ethvert tidspunkt etter baseline i alle studier. Skifte i eosinofile er definert som >1x 109 cells/l på ethvert tidspunkt. 29. Skifte i neutrofile fra>=1,5 x 10^9/l ved baseline til<0,5 x 10^9/l på ethvert tidspunkt under behandlingen. 30. Basert på bivirkningsrapporter for metabolsk syndrom fra alle kliniske studier med quetiapin. 31. I noen pasienter var det i kliniske studier observert en forverring i mer enn én av de metabolske faktorene av vekt, blodsukker og lipider (Se pkt. 4.4). 32. Se pkt 4.6 Det er rapportert tilfeller av QT-forlengelse, ventrikulær arytmi, plutselig uventet død, hjertestans og torsade de pointes ved bruk av nevroleptika, og dette betraktes som en klasseeffekt. Pediatrisk populasjon (10 til 17 år) De samme bivirkningene som beskrevet ovenfor for voksne skal vurderes for barn og ungdom. Følgende tabell gir et sammendrag over bivirkninger som oppstår i en hyppigere frekvenskategori hos barn og ungdom (10-17 år) enn hos den voksne populasjonen eller bivirkninger som ikke har vært identifisert hos den voksne populasjonen. Frekvensens på bivirkninger er rangert i henhold til følgende: Svært vanlige (>1/10), vanlige (>1/100, <1/10), mindre vanlige (>1/1000, <1/100), sjeldne (>1/10 000, <1/1000) og svært

12 sjeldne (<1/10 000). Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Svært vanlige: Økt appetitt Undersøkelser Svært vanlige: Økt prolaktinnivå1, økt blodtrykk2 Nevrologiske sykdommer Svært vanlige: Ekstrapyramidale symptomer3 Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: Irritabilitet4 1. Prolaktinnivå (pasienter < 18 år): >20 ug/l (>869,56 pmol/l) menn, >26 ug/l (>1130,428 pmol/l) kvinner uavhengig av tidspunkt. Mindre enn 1 % av pasientene hadde økning til et prolaktinnivå >100 ug/l. 2. Basert på endringer over klinisk signifikante grenseverdier (adaptert fra kriterier fra National Institutes of Health), eller økninger >20 mmhg for systolisk eller >10 mmhg for diastolisk blodtrykk når som helst i løpet av to akutte (3-6 uker) placebokontrollerte studier hos barn og ungdom. 3. Se pkt Merk: Frekvensen er i overensstemmelse med det som ble observert hos voksne, men irritabilitet kan være forbundet med andre kliniske implikasjoner hos barn og ungdom enn hos voksne. 4.9 Overdosering Rapporterte tegn og symptomer var generelt slike som oppsto grunnet en økning av virkestoffets kjente farmakologiske effekter, dvs. søvnighet og sedasjon, takykardi og hypotensjon.dødsfall har vært rapportert i kliniske studier etter en akutt overdose på 13,6 g og i klinisk praksis ved doser ned til 6 g quetiapin alene. Det er imidlertid også rapportert overlevelse ved akutte overdoseringer på opptil 30 g. I klinisk praksis har det vært rapporter med overdose av quetiapin alene, som har resultert i død eller koma. I tillegg har følgende hendelser blitt rapportert i settinger med monoterapi overdose med quetiapin: QT-forlengelse, anfall, status epilepticus, rhabdomyolyse, respiratorisk depresjon, urinretensjon, forvirring, delirium, og/eller agitasjon. Pasienter med eksisterende alvorlig kardiovaskulær sykdom kan ha forhøyet risiko for følgene av en overdosering (se pkt. 4.4: Kardiovaskulært). Behandling av overdosering Det finnes ingen spesifikk antidot mot quetiapin. Ved tegn på alvorlige symptomer, skal muligheten for at flere medikamenter er innblandet vurderes. Intensivbehandling anbefales, inkludert sikring og vedlikehold av frie luftveier, sikre tilstrekkelig oksygen og luftpassasje, samt kardiovaskulær overvåking. Selv om forebygging av absorpsjon ved overdosering ikke er undersøkt, kan magetømming være indisert ved alvorlig forgiftning og hvis det er mulig å gjennomføre innen 1 time etter inntak. Administrasjon av aktivt kull kan vurderes. Ved eventuell quetiapin-overdose bør refraktorisk hypotensjon behandles med egnede tiltak, som intravenøs væske og/eller sympatomimetiske midler. Adrenalin og dopamin bør unngås, siden betastimuleringen kan forverre hypotensjonen i settingen med quetiapin-indusert alfa-blokkering. Tett medisinsk oppfølging og overvåking skal fortsette inntil pasienten kommer seg. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

13 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antipsykotika; diazepiner, oxazepiner og tiazepiner. ATC-gruppe: N05A H04 Virkningsmekanisme Quetiapin er et atypisk antipsykotisk middel. Quetiapin og den aktive humane plasmametabolitten, norquetiapin, interagerer med et vidt spektrum av nevrotransmitterreseptorer. Quetiapin og norquetiapin har affinitet til serotonin- (5HT 2 ) og dopamin D 1 - og D 2 -reseptorer i hjernen. Det er denne kombinasjonen av reseptorantagonisme med høyere selektivitet for 5HT 2 - i forhold til D 2 -reseptorer som anses å bidra til de kliniske antipsykotiske egenskaper og tilbøyeligheten for få ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) av quetiapin sammenlignet med konvensjonelle antipsykotika. I tillegg har norquetiapin høy affinitet til noradrenalintransporter (NET). Quetiapin og norquetiapin har også høy affinitet til histaminerge og adrenerge α 1 -reseptorer, med lavere affinitet til adrenerge a 2 -reseptorer og serotonin 5HT 1 A-reseptorer. Quetiapin har ingen målbar affinitet til benzodiazepinreseptorer eller muskarinreseptorer. Farmakodynamiske effekter Quetiapin er aktivt i tester for antipsykotisk aktivitet, slik som betingede unnvikelsesreaksjoner (conditioned avoidance). Det blokkerer også effekten av dopaminagonister, enten målt adferdsmessig, eller elektrofysiologisk. Det øker konsentrasjonen av dopaminmetabolitter, et nevrokjemisk uttrykk for D 2 - reseptor-blokade. I prekliniske tester som predikerer ekstrapyramidale bivirkninger, skiller quetiapin seg fra typiske antipsykotika og viser en atypisk profil. Ved kronisk bruk forårsaker ikke quetiapin overfølsomhet for dopamin D 2 -reseptorer. Quetiapin gir kun svak katalepsi ved effektive dopamin D 2 -reseptorblokkerende doser. Ved kronisk bruk av quetiapin sees selektivitet for det limbiske system ved depolariserende blokade av mesolimbiske nevroner, men ikke av nigrostriatale dopaminholdige nevroner. Quetiapin har et meget lavt potensiale for å indusere dystoni hos haloperidolsensibiliserte og ikke-sensibiliserte Cebus-aper både etter akutt og kronisk administrering (se pkt. 4.8). Klinisk effekt Schizofreni Effekten av quetiapin depottabletter ved behandling av schizofreni ble vist i én 6-ukers placebokontrollert studie med pasienter som oppfylte DSM-IV-kriteriet for schizofreni, og i én studie med aktiv kontroll hvor stabile polikliniske pasienter med schizofreni byttet fra quetiapin tabletter til quetiapin depottabletter. Primærvariabelen i den placebokontrollerte studien var endring fra baseline til siste evaluering i PANSS total score. Quetiapin depottabletter 400 mg/dag, 600 mg/dag og 800 mg/dag var forbundet med statistisk signifikant bedring av psykotiske symptomer sammenlignet med placebo. Effektstørrelsen av 600 mg og 800 mg var større enn for 400 mg. I den 6-ukers aktivt kontrollerte byttestudien var primærvariabelen andelen pasienter som viste manglende effekt, f. eks. de som stoppet behandlingen grunnet manglende effekt eller hvis PANSS total score økte med 20 % eller mer fra randomisering til et av studiebesøkene. Hos pasienter stabilisert på quetiapin tabletter 400 mg til 800 mg, vedvarte effekten da behandlingen ble byttet til en ekvivalent dose quetiapin depottabletter gitt én gang daglig. I en langtidsstudie med stabile pasienter med schizofreni som stod på quetiapin depottabletter i 16 uker, var quetiapin depottabletter mer effektiv enn placebo i forebygging av tilbakefall. Den estimerte risiko for

14 tilbakefall etter 6 måneders behandling var 14,3 % for de som fikk quetiapin depottabletter sammenlignet med 68,2 % i placebogruppen. Gjennomsnittsdosen var 669 mg. Det var ikke ytterligere bivirkningsfunn forbundet med behandling med quetiapin depottabletter i inntil 9 måneder (median 7 måneder). Spesielt var det ingen økning i rapporterte bivirkninger relatert til EPS og vektøkning ved langtidsbehandling med quetiapin depottabletter. Bipolar lidelse I to monoterapistudier på behandling av moderate til alvorlige maniske episoder har quetiapin vist bedre effekt enn placebo på reduksjon av maniske symptomer ved uke 3 og uke 12. Effekt av quetiapin depottabletter ble også vist med signifikant forskjell i forhold til placebo i ytterligere en 3- ukers studie. Quetiapin depottabletter ble dosert i intervallet 400 til 800 mg/dag, og gjennomsnittsdosen var ca 600 mg/dag. Data for quetiapin i kombinasjon med divalproex eller litium til behandling av moderate til alvorlige maniske episoder ved 3 og 6 uker er begrenset, men kombinasjonsbehandlingen var godt tolerert. Data viste en additiv effekt ved uke 3. En annen studie viste ikke en additiv effekt ved uke 6. I en klinisk studie med pasienter med depressive episoder ved bipolar lidelse I og II viste quetiapin depottabletter 300 mg daglig bedre effekt enn placebo ved reduksjon av MADRS totalscore. I ytterligere 4 kliniske studier med quetiapin, av 8 ukers varighet for pasienter med moderate til alvorlige depressive episoder av bipolar lidelse I og II, var quetiapin 300 mg og 600 mg signifikant bedre enn placebo for de relevante måleparametrene: gjennomsnittlig forbedring på MADRS-skalaen og respons definert som minst 50 % forbedring av MADRS totalscore fra utgangspunktet. Det var ingen forskjell i effektstørrelse mellom de pasienter som fikk quetiapin 300 mg og de som fikk 600 mg. I oppfølgingsfasen av to av disse studiene ble det vist at langtidsbehandling av pasienter som responderte på quetiapin 300 eller 600 mg, var effektivt sammenlignet med placebobehandling i forhold til depressive symptomer, men ikke i forhold til maniske symptomer. I to kliniske studier omhandlende forebygging av nye episoder der quetiapin ble evaluert i kombinasjon med stemningsstabiliserende behandling hos pasienter med maniske, depressive eller blandede sykdomsepisoder, var kombinasjonen med quetiapin bedre enn stemningsstabiliserende monoterapi med hensyn til å øke tid til ny sykdomsepisode (manisk, blandet eller depressiv). Quetiapin ble gitt 2 ganger daglig, totalt 400 mg til 800 mg per dag, som kombinasjonsbehandling med litium eller valproat. I én langtidsstudie (inntil 2 års behandling), som vurderte forebygging av tilbakefall hos pasienter med maniske, blandede eller depressive stemningsepisoder, økte quetiapin tiden til tilbakefall av alle typer stemningsepisoder (maniske, blandede eller depressive) hos pasienter med bipolar lidelse type I sammenlignet med placebo. Antall pasienter med en stemningsepisode var 91 (22,5 %) i gruppen som fikk quetiapin, 208 (51,5 %) i gruppen som fikk placebo, og 95 (26,1 %) i gruppen som fikk litium. Ved sammenligning av fortsatt quetiapinbehandling og bytte til litium, viste resultatene at bytte til litiumbehandling ikke ser ut til å øke tiden til tilbakefall av en stemningsepisode for pasienter som responderer på quetiapin. Depressive episoder ved unipolar depresjon, MDD Pasienter som hadde hatt inadekvat respons på behandling med minst ett antidepressivum ble inkludert i to kortvarige studier (6 uker). Quetiapin 150 mg og 300 mg/dag gitt i tillegg til eksisterende antidepressiv behandling (amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin eller venlafaxin) viste seg å være mer effektivt enn behandling med et antidepressivum alene i forhold til å redusere depressive symptomer, målt ved forbedring av MADRS totalscore (forskjell i LS (least squares) gjennomsnittlig endring vs. placebo var 2-3,3 poeng).

15 Effekt og sikkerhet ved langtidsbehandling hos pasienter med unipolar depresjon (MDD) har ikke blitt vurdert som tilleggsbehandling, men effekt og sikkerhet ved langtidsbehandling har blitt vurdert som monoterapi hos voksne pasienter (se under). De følgende studiene ble utført med quetiapin som monoterapi, men quetiapin er kun godkjent som tilleggsbehandling: I tre av fire kortvarige monoterapistudier (opptil 8 uker) hos pasienter med unipolar depresjon, var quetiapin 50 mg, 150 mg og 300 mg/dag mer effektivt enn placebo i forhold til å redusere depressive symptomer, målt ved forbedring av Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) total score (forskjell i LS (least squares) gjennomsnittlig endring vs. placebo var 2-4 poeng). I en vedlikeholdsstudie (monoterapi) ble pasienter med depressive episoder som var stabilisert på behandling med ublindet quetiapin i minst 12 uker, randomisert til enten quetiapin én gang daglig eller placebo i opp til 52 uker. Gjennomsnittsdosen for quetiapin i randomiseringsfasen var 177 mg/dag. Forekomsten av tilbakefall var 14,2 % for pasienter behandlet med quetiapin og 34,4 % for pasienter behandlet med placebo. I en kortvarig studie (9 uker) med ikke-demente eldre pasienter (66 til 89 år) med unipolar depresjon, ble quetiapin dosert fleksibelt i området 50 mg til 300 mg/dag og viste seg å ha overlegen effekt sammenlignet med placebo i forhold til å redusere depressive symptomer, målt ved forbedring av MADRS totalscore (forskjell i LS (least squares) gjennomsnittlig endring vs. placebo var -7,54 poeng). I denne studien fikk pasientene som ble randomisert til quetiapin 50 mg/dag dag 1-3, dosen kunne økes til 100 mg/dag på dag 4, 150 mg/dag på dag 8 og opp til 300 mg/dag avhengig av klinisk respons og tolerabilitet. Gjennomsnittsdosen for quetiapin var 160 mg/dag. Bortsett fra et tilfelle av ekstrapyramidale symptomer (se pkt. 4.8 og Klinisk sikkerhet nedenfor) var tolerabilitet overfor quetiapin gitt én gang daglig hos eldre pasienter sammenlignbar med den sett hos voksne (18-65 år). Andel randomiserte pasienter over 75 år var 19 %. Klinisk sikkerhet I en korttids placebokontrollert studie av schizofreni og bipolar mani var den samlede forekomsten av ekstrapyramidale symptomer like med placebo (schizofreni: 7,8 % for quetiapin og 8,0 % for placebo; bipolar mani: 11, 2% for quetiapin og 11,4 % for placebo). Ekstrapyramidale symptomer ble rapportert hyppigere hos pasienter behandlet med quetiapin sammenlignet med pasienter behandlet med placebo i kortvarige, placebokontrollerte studier på unipolar depresjon og bipolar depresjon. I korttids placebokontrollerte kliniske studier av bipolar depresjon var den samlede forekomsten av ekstrapyramidale symptomer 8,9 % for quetiapin sammenlignet med 3,8 % for placebo. I korttids placebokontrollerte kliniske monoterapistudier på unipolar depresjon, var den samlede forekomsten av ekstrapyramidale symptomer 5,4 % for quetiapin og 3,2 % for placebo. I en korttids placebokontrollert monoterapi studie hos eldre pasienter med unipolar depresjon, var den samlede forekomsten av ekstrapyramidale symptomer 9,0 % for quetiapin og 2,3 % for placebo. Forekomsten av de individuelle bivirkningene for både bipolar depresjon og MDD (eks. akatisi, ekstrapyramidal forstyrrelse, tremor, dyskinesi, dystoni, rastløshet, ufrivillige muskelkontraksjoner, psykomotorisk hyperaktivitet og muskelstivhet) oversteg ikke 4 % for noen av behandlingsgruppene. I kortvarige (3-8 uker), placebokontrollerte studier med faste doser (50 mg/dag til 800 mg/dag), var gjennomsnittlig vektøkning hos pasienter behandlet med quetiapin fra 0,8 kg for 50 mg/dag til 1,4 kg for 600 mg/dag (lavere vektøkning for 800 mg/dag), sammenlignet med 0,2 kg for placebo. Prosentandel av quetiapinbehandlede pasienter som fikk en vektøkning på 7 % av kroppsvekten varierte fra 5,3% for 50 mg/dag til 15,5% for 400 mg/dag (lavere vektøkning for 600 og 800 mg/dag), sammenlignet med 3,7% for placebobehandlede pasienter.

16 Vedlikeholdsstudier av mer langvarig art hadde en åpen fase (fra 4 til 36 ukers varighet), der pasientene ble behandlet med quetiapin, etterfulgt av en randomisert fase der pasientene ble randomisert til behandling med quetiapin eller placebo. Pasientene som ble randomisert til quetiapinbehandling hadde en gjennomsnittlig vektøkning på 2,56 kg i den åpne fasen, og innen uke 48 av den randomiserte fasen var gjennomsnittlig vektøkning 3,22 kg sammenlignet med baseline av åpen fase. For pasienter som ble randomisert til placebo var gjennomsnittlig vektøkning i åpen fase 2,39 kg, og innen uke 48 av den randomiserte fasen var gjennomsnittlig vektøkning 0,89 kg, sammenlignet med baseline av åpen fase. I placebokontrollerte studier med eldre pasienter med dement-relatert psykose var forekomsten av cerebrovaskulare bivirkninger per 100 pasientår ikke høyere i quetiapinbehandlede pasienter sammenlignet med pasienter som fikk placebo. I alle kortvarige placebokontrollerte monoterapistudier med pasienter med en utgangsverdi for antall nøytrofile på 1,5 x 10 9 /l, var forekomsten av minst ett tilfelle av en endring i antall nøytrofile <1,5 x 10 9 /l på 1,9 % hos pasienter som fikk quetiapinbehandling, sammenlignet med 1,3% hos placebobehandlede pasienter. Forekomsten av endring til >0,5-<1,0 x 10 9 /L var lik (0,2 %) hos pasienter som ble behandlet med quetiapin og pasienter som fikk placebo. I alle kliniske studier (placebo-kontrollerte, åpne, aktivt sammenlignende) pasienter med en utgangsverdi av antall nøytrofile på 1,5 x 10 9 /l var forekomsten av minst ett tilfelle en endring av antall nøytrofile <1,5 x 10 9 /l på 2,9 % og til <0,5 x 10 9 /l på 0,21 % hos pasienter som fikk quetiapinbehandling, Behandling med quetiapin har blitt forbundet med doserelaterte fall i tyroidhormon-nivået.. Forekomsten av endringer i TSH var 3,2 % for quetiapin versus 2,7 % for placebo. Forekomsten av resiproke, potensielt klinisk signifikante endringer i både T3 eller T4 og TSH i disse studiene var sjeldne, og de observerte endringene i tyroidhormonnivåer var ikke forbundet med klinisk symptomatisk hypotyroidisme. Reduksjonen av total og fritt T 4 var størst i løpet av de første seks ukene med quetiapin-behandling, og det var ingen ytterligere reduksjon under langvarig behandling. I ca. 2/3 av tilfellene ble seponering av quetiapin-behandling forbundet med en reversering av effektene av total og fritt T4, uten hensyn til behandlingsvarighet.. Katarakt/linseopasitet I et klinisk forsøk for å evaluere kataraktpotensialet til quetiapin ( mg/dag) versus risperidon (2-8 mg/dag) hos pasienter med schizofreni eller schizoaffektiv lidelse, var prosentandel pasienter med økt linseopasitet ikke høyere for quetiapin (4 %) sammenliknet med risperidon (10 %) hos pasienter med minst 21 måneders eksponering. Pediatrisk populasjon (10 til 17 år) Effekt og sikkerhet av quetiapin ble vurdert i en 3 ukers placebokontrollert studie på behandling av mani (n=284 pasienter fra USA, mellom 10 og 17 år gamle). Omtrent 45 % av pasientpopulasjonen hadde ADHD som tilleggsdiagnose. Det ble også utført en 6 ukers placebokontrollert studie på behandling av schizofreni (n=222 pasienter, mellom 13 og 17 år gamle). I begge studiene ble pasienter med kjent mangel på respons overfor quetiapin ekskludert. Behandling med quetiapin ble startet med 50 mg/dag, og på dag 2 økt til 100 mg/dag. Dosen ble så titrert til en måldose (mani mg/dag, schizofreni mg/dag) ved hjelp av doseøkninger på 100 mg/dag gitt to eller tre ganger daglig. I manistudien var forskjellen i LS (least squares) gjennomsnittlig endring fra baseline YMRS totalskår (aktiv minus placebo) -5,21 for quetiapin 400 mg/dag og -6,56 for quetiapin 600 mg/dag. Andel respondere (YMRS-bedring 50 %) var 64 % for quetiapin 400 mg/dag, 58 % for 600 mg/dag og 37 % i placeboarmen.

17 I schizofrenistudien var forskjellen i LS (least squares) gjennomsnittlig ending fra baseline PANSS totalskår (aktiv minus placebo) -8,16 for quetiapin 400 mg/dag og -9,29 for quetiapin 800 mg/dag. Verken lavdose- (400 mg/dag) eller høydosebehandlingen (800 mg/dag) med quetiapin var mer effektiv enn placebo med hensyn til andel pasienter som oppnådde respons, definert som 30 % reduksjon av baseline PANSS totalskår. Både ved mani og schizofreni resulterte høye doser i numerisk lavere responsrater. Det foreligger ikke data om vedlikehold av effekt eller forebygging av tilbakefall hos denne aldersgruppen. En 26 ukers åpen forlengelse av de akutte studiene (n=380 pasienter), med quetiapin fleksibelt dosert fra 400 til 800 mg/dag, ga ytterligere sikkerhetsdata. Økninger i blodtrykk ble rapportert hos barn og ungdom og økt appetitt, ekstrapyramidale symptomer og elevert serumprolaktin ble rapportert med høyere frekvens hos barn og ungdom enn hos voksne pasienter (se pkt. 4.4 og 4.8). Ekstrapyramidale symptomer I en kortvarig placebokontrollert monoterapistudie med quetiapin hos ungdommer (13-17 år) med schizofreni, var samlet forekomst av ekstrapyramidale symptomer 12,9 % for quetiapin og 5,3 % for placebo, men forekomsten av de individuelle bivirkningene (f.eks. akatisi, tremor, ekstrapyramidal forstyrrelse, hypokinesi, rastløshet, psykomotorisk hyperaktivitet, muskelstivhet, dyskinesi) overgikk ikke 4,1 % hos noen av behandlingsgruppene. I en kortvarig placebokontrollert monoterapistudie med quetiapin hos barn og ungdom (10-17 år) med bipolar mani, var samlet forekomst av ekstrapyramidale symptomer 3,6 % for quetiapin og 1,1 % for placebo. I en åpen langtidsstudie med quetiapin på schizofreni og bipolar mani var den totale forekomst av EPS som oppsto under behandlingen 10 %. Vektøkning I kliniske korttidsstudier med quetiapin hos pediatriske pasienter (10-17 år), fikk 17 % av pasientene behandlet med quetiapin og 2,5 % av pasientene behandlet med placebo en økning av sin kroppsvekt på 7 %. Etter justering for normal vekst over lengre tid, ble en økning på minst 0,5 standard avvik fra baseline i kroppsmasseindeks (BMI) brukt som mål på en klinisk signifikant endring. 18,3 % av pasientene som ble behandlet med quetiapin i minst 26 uker oppfylte dette kriteriet. Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forverring I kliniske placebokontrollerte korttidsstudier med quetiapinl hos pediatriske pasienter med schizofreni, var forekomsten av selvmordsrelaterte hendelser 1,4 % (2/147) for quetiapin og 1,3 % (1/75) for placebo hos pasienter <18 år. I placebokontrollerte korttidsstudier med quetiapin hos pediatriske pasienter med bipolar mani, var forekomsten av selvmordsrelaterte hendelser 1,0 % (2/193) for quetiapin og 0 % (0/90) for placebo hos pasienter <18 år. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Quetiapin absorberes godt ved peroral administrasjon. Maksimale plasmakonsentrasjoner av quetiapin og norquetiapin oppnås ca. 6 timer etter administrasjon (T max ) av quetiapin depottabletter. Maksimal molar konsentrasjon ved steady-state av den aktive metabolitten norquetiapin er 35 % av den som er sett for quetiapin. Farmakokinetikken til quetiapin og norquetiapin er lineær og doseproporsjonal i doser opp til 800 mg administrert én gang daglig. Når quetiapin depottabletter administrert én gang daglig sammenlignes med den samme totale dosen av quetiapinfumarat gitt som quetiapin (quetiapin immediate relaease) to ganger daglig, er arealet under kurven plasmakonsentrasjon/tid (AUC) ekvivalent, men den maksimale plasmakonsentrasjonen (C max ) er 13 % lavere ved steady-state. Når quetiapin depottabletter sammenlignes med quetiapin tabletter, er AUC for metabolitten norquetiapin 18 % lavere. I en studie der man undersøkte matinntakets effekt på biotilgjengeligheten av quetiapin, ble det funnet at et

18 måltid med høyt fettinnhold ga en statistisk signifikant økning i quetiapin depottablett C max og AUC på henholdsvis ca 50 % og 20 %. Til sammenligning hadde et lett måltid ingen signifikant effekt på C max eller AUC for quetiapin. Det anbefales at quetiapin depottablett tas én gang daglig utenom måltid. Distribusjon: Quetiapin er ca. 83 % bundet til plasmaproteiner. Metabolisme: Quetiapin metaboliseres hovedsakelig i lever. Umetabolisert quetiapin utgjør mindre enn 5 % av uomdannet legemiddelrelatert stoff i urin eller avføring etter administrasjon av radioaktivt merket quetiapin. In vitro-undersøkelser viser at CYP3A4 er det primære enzym som er ansvarlig for cytokrom P450-mediert metabolisme av quetiapin. Norquetiapin blir primært dannet og eliminert via CYP3A4. Quetiapin og flere av dets metabolitter (inkl. norquetiapin) er svake hemmere av aktiviteten til humant cytokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4 in vitro. In vitro sees kun CYP-hemming ved konsentrasjoner ca ganger høyere enn de som sees ved et doseringsintervall hos mennesker på mg/dag. Basert på disse in vitro-resultatene er det usannsynlig at administrasjon av quetiapin sammen med andre legemidler vil resultere i klinisk signifikant legemiddelhemming av cytokrom P450-mediert metabolisme av det andre legemidlet. På bakgrunn av dyrestudier ser det ut til at quetiapin kan indusere cytokrom P450-enzymer. I en spesifikk interaksjonsstudie med pasienter med psykose var det ingen stigning i cytokrom P450-aktiviteten etter administrasjon av quetiapin. Eliminasjon: Halveringstiden til quetiapin og norquetiapin er henholdsvis ca. 7 og 12 timer. Ca 73 % av radiomerket legemiddel ble utskilt i urin og 21 % i avføring. Mindre enn 5 % av den totale radioaktiviteten stammet fra umetabolisert legemiddel. Den gjennomsnittlige molare dosefraksjonen av fri quetiapin og den aktive humane metabolitten norquetiapin er < 5 % utskilt i urinen. Spesielle grupper: Kjønn: Det er ingen forskjell mellom menn og kvinner med hensyn til farmakokinetikken til quetiapin. Eldre: Den gjennomsnittlige clearance av quetiapin hos eldre er ca % lavere enn hos voksne mellom 18 og 65 år. Nedsatt nyrefunksjon: Gjennomsnittlig plasmaclearance av quetiapin ble redusert med ca. 25 % hos individer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance mindre enn 30 ml/min/1,73 m 2 ), men de individuelle clearanceverdiene ligger innenfor normalområdet. Nedsatt leverfunksjon: Gjennomsnittlig plasmaclearance av quetiapin reduseres med ca. 25 % hos individer med kjent leversvikt (stabil alkoholisk cirrhose). Siden quetiapin hovedsakelig metaboliseres i lever, forventes høyere plasmaverdier for individer med nedsatt leverfunksjon. Dosejustering kan være nødvendig (se pkt. 4.2). Pediatrisk populasjon (10 til 17 år) Farmakokinetiske data ble samlet hos 9 barn fra år og hos 12 ungdommer, som var på steady-state

19 behandling med 400 mg quetiapin to ganger daglig. Ved steady-state var de dose-normaliserte plasmanivåene for morforbindelsen, quetiapin, hos barn og ungdom (10-17 år) generelt de samme som hos voksne, men Cmax hos barn var i det øvre sjiktet av observasjonene som ble gjort hos voksne. AUC og Cmax for den aktive metabolitten, norquetiapin, var høyere, henholdsvis ca 62 % og 49 % hos barn (10-12 år), og henholdsvis 28 % og 14 % hos ungdom (13-17 år), sammenlignet med voksne. Det foreligger ingen informasjon om quetiapin depottabletter hos barn og ungdom. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Gentoksisitet ble ikke observert i en serie av in vitro- og in vivo-genotoksisitetsstudier. Hos laboratoriedyr med klinisk relevant eksponeringsnivå ble det observert følgende avvik, som ikke er bekreftet i klinisk langtidsforskning: Det er sett pigmentforandringer i skjoldbruskkjertelen hos rotter. Hos cynomolgusaper er det sett follikulær cellehypertrofi, senkning av plasmanivå av T 3, samt fall i hemoglobinkonsentrasjonen og antall hvite og røde blodceller. Linseuklarhet og katarakt er observert hos hund. (For katarakt/linseopasitet, se pkt 5.1). Tatt i betraktning disse funnene, bør fordelene ved behandling av quetiapin veies opp mot sikkerhetsrisikoen for pasienten. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Hypromellose Cellulose, mikrokrystallinsk Natriumsitrat, vannfri Magnesiumstearat Tablettdrasjering: Titanidioxid (E 171) Hypromellose Makrogol /PEG 400 Polysorbat Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år. Etter første gangs åpning av HDPE beholder, bør produktene brukes innen 60 dager. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

20 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC/Aclar Aluminium blistere og 50 ml eller 75 ml hvit, ugjennomsiktige HDPE beholdere med hvitt ugjennomsiktig PP kapsel med tørkemiddel. - PVC/Aclar Aluminium blistere i esker med 10, 20, 30, 50, 50x1 (sykehuspakning), 56 (kalenderpakning), 60, 90 eller 100 tabletter. - HDPE beholder inneholdende 60 tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Teva Pharma B.V., Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO