15 mg: Hver smeltetablett inneholder 15 mg olanzapin.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Olanzapin Sandoz 5 mg smeltetabletter Olanzapin Sandoz 10 mg smeltetabletter Olanzapin Sandoz 15 mg smeltetabletter Olanzapin Sandoz 20 mg smeltetabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 5 mg: Hver smeltetablett inneholder 5 mg olanzapin. Hjelpestoff med kjent effekt: 60,60 mg laktosemonohydrat tilsvarende 57,57 mg vannfri laktose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt mg: Hver smeltetablett inneholder 10 mg olanzapin. Hjelpestoff med kjent effekt: 121,20 mg laktosemonohydrat tilsvarende 115,14 mg vannfri laktose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt mg: Hver smeltetablett inneholder 15 mg olanzapin. Hjelpestoff med kjent effekt: 181,80 mg laktosemonohydrat tilsvarende 172,71 mg vannfri laktose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt mg: Hver smeltetablett inneholder 20 mg olanzapin. Hjelpestoff med kjent effekt: 242,40 mg laktosemonohydrat tilsvarende 230,28 mg vannfri laktose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM 5 mg: Smeltetablett Gul, rund, bikonveks, tablett med diameter 6,0 mm ± 0,1 mm og tykkelse 2,6 mm ± 0,2 mm. 10 mg: Smeltetablett Gul, rund, flat, tablett med diameter 8,2 mm ± 0,1 mm og tykkelse 2,4 mm ± 0,2 mm. 15 mg: Smeltetablett

2 Gul, rund, bikonveks, tablett med diameter 10,0 mm ± 0,1 mm og tykkelse 3,1 mm ± 0,2 mm. 20 mg: Smeltetablett Gul, rund, flat, tablett med diameter 11,2 mm ± 0,1 mm og tykkelse 2,7 mm ± 0,2 mm. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Voksne Olanzapin er indisert for behandling av schizofreni. Olanzapin er effektivt for vedlikehold av den kliniske bedring under fortsatt behandling hos pasienter som har vist en innledende behandlingsrespons. Olanzapin er indisert for behandling av moderate til alvorlige maniske episoder. Olanzapin er indisert for forebygging av tilbakefall hos pasienter med bipolar lidelse som har hatt maniske episoder som har respondert på olanzapinbehandling (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Voksne Schizofreni: Anbefalt startdose av olanzapin er 10 mg daglig. Manisk episode: Startdosen ved monoterapi er 15 mg én gang daglig, eller 10 mg daglig ved kombinasjonsbehandling (se pkt. 5.1). Forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse: Anbefalt startdose er 10 mg daglig. For pasienter som har fått olanzapin for behandling av maniske episoder, er vedlikeholdsdosen for forebygging av tilbakefall den samme som startdosen. Dersom en ny manisk, depressiv eller blandet episode opptrer, bør olanzapinbehandlingen fortsette (etter dosejustering om nødvendig), med tilleggsbehandling mot stemningsleiesymptomer, alt etter hva som er klinisk indisert. Ved behandling av schizofreni eller maniske episoder og ved forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse, kan den daglige dosen etter hvert justeres innenfor området 5-20 mg daglig på bakgrunn av pasientens kliniske status. Dosejustering til en høyere dose enn anbefalt startdose, anbefales bare etter hensiktsmessig klinisk revurdering og skal vanligvis skje ved intervaller på minst 24 timer. Olanzapin kan tas uten hensyn til måltider, siden absorpsjonen ikke påvirkes av mat. En gradvis nedtrapping av dosen bør vurderes ved seponering av olanzapin. Olanzapin Sandoz smeltetablett legges i munnen og oppløses raskt i spyttet og er derved enkel å svelge. Når en smeltetablett er lagt i munnen, er det vanskelig å få den ut igjen intakt. Siden smeltetabletter er skjøre, bør de tas umiddelbart etter åpning av blisteren. Alternativt kan de dispergeres i et fullt glass vann eller annen egnet drikke (appelsinjuice, eplejuice, melk eller kaffe) umiddelbart før administrering. Olanzapin Sandoz smeltetablett er bioekvivalent med olanzapin filmdrasjerte tabletter og har en tilsvarende absorpsjonshastighet og absorpsjonsgrad. De skal administreres i samme dose og med samme

3 hyppighet som olanzapin filmdrasjerte tabletter. Olanzapin Sandoz smeltetabletter kan brukes i stedet for olanzapin filmdrasjerte tabletter. Pediatrisk populasjon Olanzapin Sandoz anbefales ikke til barn og ungdom under 18 år på grunn av manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Det er rapportert høyere forekomst av vektøkning og lipid- og prolaktinendringer i korttidsstudier med ungdommer enn i studier med voksne pasienter (se pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2). Eldre pasienter En lavere startdose (5 mg/dag) er ikke generelt indisert, men bør vurderes for pasienter 65 år når det er relevant på bakgrunn av kliniske faktorer (se også pkt. 4.4). Pasienter med nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon En lavere startdose (5 mg) bør vurderes hos slike pasienter. Ved moderat leverinsuffisiens (cirrhose, Child-Pugh-klasse A eller B) bør startdosen være 5 mg, og eventuell doseøkning må utføres med forsiktighet. Kjønn Startdosen og doseringsområdet for kvinner behøver vanligvis ikke justeres i forhold til menn. Røyking Startdosen og doseringsområdet for røykere behøver vanligvis ikke justeres i forhold til ikke-røykere. Når det foreligger mer enn én faktor som kan føre til langsommere metabolisering (kvinner, eldre pasienter, ikke-røykere), bør det vurderes å redusere startdosen. Når doseøkning er indisert, skal det utføres med forsiktighet hos slike pasienter. Når trinnvise doseøkninger på 2,5 mg anses som nødvendig, bør man bruke Olanzapin Sandoz filmdrasjerte tabletter. (Se pkt. 4.5 og 5.2). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Pasienter med kjent risiko for trangvinklet glaukom. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ved antipsykotisk behandling kan det ta flere dager til noen uker før pasientens kliniske tilstand er bedret. Pasientene må følges nøye i denne perioden. Demensrelatert psykose og/eller atferdsforstyrrelser Olanzapin er ikke godkjent for behandling av demensrelatert psykose og/eller atferdsforstyrrelser og anbefales ikke brukt i denne pasientgruppen på grunn av økt mortalitet og risiko for cerebrovaskulære hendelser. I placebokontrollerte, kliniske studier (6 12 ukers varighet) hos eldre pasienter (gjennomsnittsalder 78 år) med demensrelatert psykose og/eller atferdsforstyrrelser, var det en dobling i mortalitet hos olanzapinbehandlede pasienter sammenlignet med pasienter som fikk placebo (henholdsvis 3,5 % og 1,5 %). Den økte mortaliteten var ikke relatert til olanzapindosen (gjennomsnittlig daglig dose 4,4 mg) eller varigheten av behandlingen. Risikofaktorer som kan disponere for økt mortalitet i denne pasientgruppen, omfatter alder > 65 år, dysfagi, sedasjon, feilernæring og dehydrering, lungesykdom

4 (f.eks. pneumoni med eller uten aspirasjon) eller samtidig bruk av benzodiazepiner. Den økte mortaliteten blant olanzapinbehandlede pasienter sammenlignet med pasienter på placebo, var imidlertid uavhengig av disse risikofaktorene. I de samme kliniske studiene ble det rapportert cerebrovaskulære bivirkninger (CVAE, for eksempel slag og transitorisk iskemisk anfall), inkludert dødsfall. Det var tredoblet forekomst av CVAE hos pasienter behandlet med olanzapin, sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % og 0,4 %). Alle pasienter på olanzapin og placebo som opplevde en cerebrovaskulær bivirkning, hadde preeksisterende risikofaktorer. Alder > 75 år og vaskulær/blandet type demens ble funnet å være risikofaktorer for CVAE i forbindelse med olanzapinbehandling. Effekten av olanzapin ble ikke fastslått i disse studiene. Parkinsons sykdom Bruk av olanzapin ved behandling av dopaminagonist-assosiert psykose hos pasienter med Parkinsons sykdom, anbefales ikke. I kliniske studier ble forverring av Parkinsons-relaterte symptomer og hallusinasjoner rapportert svært ofte og hyppigere enn ved bruk av placebo (se pkt. 4.8), og olanzapin var ikke mer effektivt enn placebo for behandling av psykotiske symptomer. I disse studiene ble pasientene først stabilisert på den laveste effektive dosen av antiparkinsonmidler (dopaminagonist) og fikk så det samme antiparkinsonmidlet og de samme dosene gjennom hele studien. Olanzapinbehandlingen ble startet med 2,5 mg daglig, som ble titrert opp til maksimalt 15 mg daglig, på bakgrunn av utprøverens vurdering. Malignt nevroleptisk syndrom (NMS Neuroleptic Malignant Syndrome) NMS er en potensielt livstruende tilstand som er forbundet med antipsykotiske legemidler. Det er også rapportert sjeldne tilfeller av NMS i forbindelse med olanzapin. De kliniske manifestasjonene av NMS er hyperpyreksi, muskelstivhet, endret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmessig puls eller ustabilt blodtrykk, takykardi, diaforese og hjertearytmi). Ytterligere tegn kan omfatte forhøyet kreatininfosfokinase, myoglobinuri (rabdomyolyse) og akutt nyresvikt. Dersom en pasient utvikler symptomer som tyder på NMS, eller får uforklarlig høy feber uten ytterligere kliniske manifestasjoner av NMS, skal alle antipsykotika, inklusive olanzapin, seponeres. Hyperglykemi og diabetes Hyperglykemi og/eller utvikling eller forverring av diabetes, av og til forbundet med ketoacidose eller koma, inkludert enkelte fatale tilfeller, er rapportert mindre vanlig (se pkt. 4.8). I enkelte tilfeller er forutgående vektøkning rapportert, noe som kan være en predisponerende faktor. Det anbefales hensiktsmessig klinisk overvåking i samsvar med gjeldende retningslinjer for bruk av antipsykotika, f.eks. måling av blodglukose ved baseline, 12 uker etter oppstart med olanzapin og deretter årlig. Pasienter som behandles med antipsykotika, inkludert olanzapin, bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykemi (for eksempel polydipsi, polyuri, polyfagi og svakhet), og pasienter med diabetes mellitus eller risikofaktorer for utvikling av diabetes mellitus, bør kontrolleres regelmessig med tanke på dårligere glukosekontroll. Vekt bør måles regelmessig, f.eks. ved baseline, 4, 8 og 12 uker etter oppstart med olanzapin og deretter kvartalsvis. Lipidendringer I placebokontrollerte, kliniske studier er det observert uønskede endringer i lipider hos pasienter som ble behandlet med olanzapin (se pkt. 4.8). Lipidendringer skal behandles klinisk relevant, spesielt hos dyslipidemiske pasienter og pasienter med risikofaktorer for utvikling av lipidforstyrrelser. I samsvar med gjeldende retningslinjer for bruk av antipsykotika, bør pasienter som behandles med antipsykotika, inkludert olanzapin, undersøkes regelmessig med tanke på lipider, f.eks. ved baseline, 12 uker etter oppstart med olanzapin og deretter hvert 5. år.

5 Antikolinerg aktivitet Selv om olanzapin har vist antikolinerg aktivitet in vitro, viser erfaring fra kliniske studier en lav forekomst av relaterte hendelser. Siden klinisk erfaring med olanzapin hos pasienter med andre samtidige sykdommer er begrenset, tilrådes imidlertid forsiktighet ved forskrivning til pasienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus og relaterte tilstander. Leverfunksjon Forbigående asymptomatisk økning av leveraminotransferaser, alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT), er observert med hyppighet vanlig, spesielt tidlig i behandlingen. Forsiktighet bør utvises og oppfølging igangsettes hos pasienter med forhøyet ALAT og/eller ASAT, hos pasienter med tegn og symptomer på nedsatt leverfunksjon, hos pasienter med eksisterende tilstander forbundet med begrenset leverfunksjon, og hos pasienter som behandles med potensielt levertoksiske legemidler. Ved diagnostisert hepatitt (inklusive hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) bør olanzapinbehandlingen seponeres. Nøytropeni Forsiktighet bør utvises hos pasienter med lavt leukocytt- og/eller nøytrofiltall uansett årsak, hos pasienter som behandles med legemidler kjent for å forårsake nøytropeni, hos pasienter med tidligere legemiddelindusert beinmargshemming/toksisitet, hos pasienter med beinmargshemming forårsaket av samtidig sykdom, strålebehandling eller kjemoterapi, og hos pasienter med hypereosinofile tilstander eller myeloproliferativ sykdom. Nøytropeni har vært rapportert med hyppighet vanlig ved samtidig bruk av olanzapin og valproat (se pkt. 4.8). Seponering av behandling Akutte symptomer, som for eksempel svetting, søvnløshet, tremor, angst, kvalme og oppkast, er rapportert sjeldent (>0,01 % og < 0,1 %) ved brå seponering av olanzapin. QT-intervall I kliniske studier med pasienter behandlet med olanzapin, var QTc-forlengelse av klinisk betydning (Fridericia QT-korreksjon [QTcF] 500 millisekunder [msek] på et hvilket som helst tidspunkt etter utgangsnivå hos pasienter med utgangsnivå QTcF < 500 msek) mindre vanlig (0,1 % 1 %). Det var ingen signifikant forskjell i relaterte hjertehendelser sammenlignet med placebo. Som med andre antipsykotika skal det imidlertid utvises forsiktighet når olanzapin forskrives sammen med legemidler som er kjent for å øke QTc-intervallet, spesielt hos eldre, hos pasienter med medfødt forlenget QT-syndrom, kongestiv hjertesvikt, hjertehypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi. Tromboembolisme Venøs tromboembolisme (VTE) under olanzapinbehandling er rapportert med hyppighet mindre vanlig ( 0,1 % og < 1 %). En årsakssammenheng mellom forekomst av venøs tromboembolisme og behandling med olanzapin er ikke fastslått. Siden schizofrenipasienter ofte har ervervede risikofaktorer for VTE, skal imidlertid alle mulige risikofaktorer for venøs tromboembolisme, f.eks. immobilisering av pasienter, identifiseres, og forebyggende tiltak skal iverksettes. Generell effekt på sentralnervesystemet Som følge av olanzapins primære effekt på sentralnervesystemet, bør det utvises forsiktighet når legemidlet tas i kombinasjon med andre sentralt virkende legemidler og alkohol. Siden olanzapin viser dopaminantagonisme in vitro, kan olanzapin hemme effekten av direkte og indirekte dopaminagonister. Epileptiske anfall/krampeanfall Olanzapin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere epileptiske anfall/krampeanfall, eller hos pasienter med faktorer som kan senke krampeterskelen. Krampeanfall er rapportert som mindre

6 vanlig hos pasienter som behandles med olanzapin. I de fleste tilfellene var tidligere anfall eller risikofaktorer for anfall rapportert. Tardiv dyskinesi I sammenlignende studier av inntil ett års varighet var olanzapin relatert til statistisk signifikant lavere forekomst av behandlingsrelatert dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øker imidlertid ved langtidseksponering. Ved tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en pasient under behandling med olanzapin, bør derfor dosereduksjon eller seponering overveies. Disse symptomene kan midlertidig forverres, og de kan også oppstå etter at behandlingen er avsluttet. Postural hypotensjon I kliniske studier av olanzapin ble postural hypotensjon observert mindre hyppig hos eldre. Som med andre antipsykotika er det anbefalt at blodtrykket måles regelmessig hos pasienter over 65 år. Plutselig hjertedød Etter markedsføring er det rapportert plutselig hjertedød hos pasienter som ble behandlet med olanzapin. I en retrospektiv gruppeobservasjonsstudie var risikoen for antatt plutselig hjertedød hos pasienter behandlet med olanzapin, omtrent dobbelt så høy som hos pasienter som ikke brukte antipsykotika. I studien var risikoen ved bruk av olanzapin sammenlignbar med risikoen ved bruk av atypiske antipsykotika inkludert i en samlet analyse. Pediatrisk populasjon Olanzapin er ikke indisert for bruk til barn og ungdom. Studier med pasienter i alderen år viser ulike bivirkninger, blant annet vektøkning, endringer i metabolske parametre og økt prolaktinnivå. Langsiktige utfall forbundet med disse bivirkningene, er ikke studert og er ukjent (se pkt. 4.8 og 5.1). Laktose Dette legemidlet inneholder laktosemonohydrat. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, laktasemangel ("Lapp lactase deficiency") eller glukose-galaktose-malabsorpsjon, bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Pediatrisk populasjon Interaksjonsstudier har kun blitt utført på voksne. Potensielle interaksjoner med olanzapin Siden olanzapin blir metabolisert av CYP1A2, kan substanser som spesifikt induserer eller hemmer dette isoenzymet, påvirke farmakokinetikken til olanzapin. Induksjon av CYP1A2 Metaboliseringen av olanzapin kan induseres av røyking og karbamazepin, noe som kan føre til redusert olanzapinkonsentrasjon. Det er observert kun svak til moderat økt olanzapinclearance. De kliniske konsekvenser er sannsynligvis begrensede, men klinisk overvåking er anbefalt, og økning av olanzapindosen kan om nødvendig vurderes (se pkt. 4.2). Hemming av CYP1A2 Det er vist at fluvoksamin, en spesifikk CYP1A2-hemmer, medfører signifikant hemming av olanzapinmetabolisering. Den gjennomsnittlige økning av Cmax for olanzapin administrert etter fluvoksamin, var 54 % hos kvinnelige ikke-røykere og 77 % hos mannlige røykere. Den gjennomsnittlige økning av AUC for olanzapin var henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdose av olanzapin bør

7 vurderes hos pasienter som bruker fluvoksamin eller andre CYP1A2-hemmere, som ciprofloksacin. Det bør vurderes å redusere olanzapindosen dersom behandling med en CYP1A2-hemmer igangsettes. Redusert biotilgjengelighet Aktivt kull reduserer biotilgjengeligheten til peroral olanzapin med 50 til 60 % og bør tas minst 2 timer før eller etter olanzapin. Fluoksetin (en CYP2D6-hemmer), enkeltdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin er ikke funnet å ha signifikant innvirkning på farmakokinetikken til olanzapin. Olanzapins potensiale for innvirkning på andre legemidler Olanzapin kan antagonisere effektene av direkte og indirekte dopaminagonister. Olanzapin hemmer ikke de viktigste CYP450-isoenzymene in vitro (f.eks. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Det forventes derfor ingen spesiell interaksjon, noe som er bekreftet i in vivo -studier, der det ikke ble påvist noen hemming av metaboliseringen av de følgende virkestoffer: trisykliske antidepressiva (vanligvis via CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og 2C19). Det ble ikke oppdaget noen interaksjoner når olanzapin ble administrert samtidig med litium eller biperiden. Terapeutisk overvåking av plasmanivået av valproat indikerer at dosejustering av valproat ikke skal være nødvendig etter introduksjon av samtidig olanzapinbehandling. Generell effekt på sentralnervesystemet Forsiktighet bør utvises hos pasienter som drikker alkohol eller bruker legemidler som kan forårsake sentralnervøs depresjon. Samtidig bruk av olanzapin og antiparkinsonmidler hos pasienter med Parkinsons sykdom og demens anbefales ikke (se pkt. 4.4.) QTc-intervall Forsiktighet bør utvises hvis olanzapin administreres samtidig med legemidler som er kjent for å øke QTc-intervallet (se pkt. 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det finnes ingen adekvate og velkontrollerte studier med gravide kvinner. Pasientene bør rådes til å kontakte legen sin dersom de blir gravide eller planlegger å bli gravide under behandling med olanzapin. Siden erfaringen med bruk hos gravide kvinner er begrenset, bør olanzapin brukes under graviditet bare dersom den potensielle nytten oppveier den potensielle risiko for fosteret. Nyfødte som blir eksponert for antipsykotika (inkludert olanzapin) i løpet av tredje trimester av graviditeten, har risiko for bivirkninger, inkludert ekstrapyramidale symptomer og/eller abstinenssymptomer som kan variere med hensyn til alvorlighetsgrad og varighet etter fødselen. Det er rapportert om agitasjon, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, åndenød eller sugevansker. Nyfødte må derfor overvåkes nøye. Amming

8 I en studie med ammende, friske kvinner ble olanzapin utskilt i morsmelk. Gjennomsnittlig eksponering hos spedbarn (mg/kg) ved steady fase ble estimert til 1,8 % av olanzapindosen til moren (mg/kg). Pasientene bør rådes til å ikke amme spedbarn dersom de bruker olanzapin. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Siden olanzapin kan forårsake somnolens og svimmelhet, bør pasientene anmodes om å utvise forsiktighet ved betjening av maskiner, inkludert motorkjøretøyer. 4.8 Bivirkninger Voksne De hyppigst rapporterte bivirkningene (sett hos 1 % av pasientene) som er relatert til bruk av olanzapin i kliniske studier var somnolens, vektøkning, eosinofili, forhøyet prolaktin-, kolesterol-, glukose- og triglyseridnivå (se pkt. 4.4), glukosuri, økt appetitt, svimmelhet, akatisi, parkinsonisme, leukopeni, nøytropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotensjon, antikolinerge effekter, forbigående, asymptomatisk forhøyelse av leveraminotransferaser (se pkt. 4.4), utslett, asteni, utmattelse, feber, leddsmerter, økt alkalisk fosfatase, høy gamma glutamyltransferase, høy urinsyre, høy kreatinkinase og ødem. Bivirkningstabell Tabellen nedenfor viser bivirkninger og laboratorieundersøkelser fra spontanrapportering og kliniske studier. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvenser er definert på følgende måte: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne (< 1/ til 1/1000), svært sjeldne ( 1/10 000) (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data) Organklassesystem Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent Eosinofili Leukopeni 10 Nøytropeni 10 Hypersensitivitet 11 Trombocytopeni 11 Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Vektøkning 1 Forhøyet kolesterolnivå 2,3 Forhøyet glukosenivå 4 Forhøyet triglyseridnivå 2,5 Glukosuri Økt appetitt Utvikling eller forverring av diabetes, av og til forbundet med ketoacidose eller koma, inkludert enkelte fatale tilfeller (se pkt. 4.4). 11 Hypotermi 12 Nevrologiske sykdommer Somnolens Svimmelhet Akatisi 6 Parkinsonisme 6 Epileptiske anfall/krampeanfall, hvor Malignt nevroleptisk syndrom (se pkt.

9 Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Dyskinesi 6 pasienten i de fleste tilfeller tidligere hadde hatt anfall eller hadde risikofaktorer for anfall 11 Dystoni (inkludert okulogyrasjon) 11 Tardiv dyskinesi 11 Amnesi 9 Dysartri Epistakse 9 4.4) 12 Seponeringssym ptomer 7,12 Gastrointestina -le sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Ortostatisk hypotensjon 10 Milde, forbigående antikolinerge bivirkninger, blant annet forstoppelse og munntørrhet Forbigående, asymptomatisk økning av leveraminotransfe raser (ALAT, ASAT), spesielt tidlig i behandlingen (se pkt. 4.4) Utslett Bradykardi QTc-forlengelse (se pkt. 4.4) Hjertesykdommer Karsykdommer Tromboembolisme (inkludert lungeemboli og dyp venetrombose) (se pkt. 4.4) Abdominal distensjon 9 Ventrikulær takykardi / ventrikkelflimm er, plutselig død (se pkt. 4.4) 11 Pankreatitt 11 Hepatitt (inkludert hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) 11 Hud- og underhudssykdommer Lysfølsomhetsrea ksjon Alopesi Sykdommer i Artralgi 9 Rabdomyolyse 11

10 muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Graviditet, puerperale og perinatale lidelser Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Forhøyet plasmanivå av prolaktin 8 Erektil dysfunksjon hos menn Redusert libido hos menn og kvinner Asteni Fatigue Ødem Feber 10 Økt alkalinfosfatase Høy kreatinfosfokinas e Høy Gamma glutamyltransfera se 10 Høy urinsyre 10 Urininkontinens Urinretensjon Hemmet vannlating 11 Amenoré Brystforstørrelse Galaktoré hos kvinner Gynekomasti/ Brystforstørrelse hos menn Økt totalbilirubin Priapisme 12 Abstinenssyndro m hos nyfødte (se pkt. 4.6) 1 Klinisk signifikant vektøkning i forhold til utgangsnivå ble observert for alle kategorier av kroppsmasseindeks (BMI). Etter kortvarig behandling (median varighet på 47 dager) var en økning på 7 % i forhold til kroppsvekt ved utgangsnivå svært vanlig (hos 22,2 %), 15 % var vanlig (hos 4,2 %) og 25 % var mindre vanlig (hos 0,8 %). Pasienter med en økning på 7 %, 15 % og 25 % i forhold til kroppsvekt ved utgangsnivå under langtidseksponering (minst 48 uker) var svært vanlig (henholdsvis hos 64,4 %, 31,7 % og 12,3 %). 2 Den gjennomsnittlige økning av fastende lipidverdier (totalkolesterol, LDL-kolesterol og triglyserider) var høyere hos pasienter uten tegn på lipidforstyrrelser ved utgangsnivå. 3 Observert for fastende normalverdier ved utgangsnivå (< 5,17 mmol/l), som økte til høye verdier ( 6,2 mmol/l). Endring i fastende totalkolesterolverdier fra borderline ved utgangsnivå ( 5,17 < 6,2 mmol/l) til høye verdier ( 6,2 mmol/l) var svært vanlig.

11 4 Observert for fastende normalverdier ved utgangsnivå (< 5,56 mmol/l), som økte til høye verdier ( 7 mmol/l). Endring i fastende glukose fra borderline ved utgangsnivå ( 5,56 < 7 mmol/l) til høye verdier ( 7 mmol/l) var svært vanlig. 5 Observert for fastende normalverdier ved utgangsnivå (< 1,69 mmol/l), som økte til høye verdier ( 2,26 mmol/l). Endring i fastende triglyserider fra borderline ved utgangsnivå ( 1,69 < 2,26 mmol/l) til høye verdier ( 2,26 mmol/l) var svært vanlig. 6 I kliniske studier var forekomsten av parkinsonisme og dystoni hos pasienter behandlet med olanzapin numerisk høyere, men ikke statistisk signifikant forskjellig, fra forekomsten hos pasienter på placebo. Pasienter behandlet med olanzapin, hadde en lavere forekomst av parkinsonisme, akatisi og dystoni enn pasienter som fikk titrerte doser av haloperidol. Siden man mangler detaljert informasjon om tidligere individuelle akutte og tardive ekstrapyramidale bevegelsesforstyrrelser, kan det per i dag ikke konkluderes med at olanzapin forårsaker mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer. 7 Akutte symptomer, som svetting, søvnløshet, tremor, angst, kvalme og oppkast, er rapportert etter brå seponering av olanzapin. 8 I kliniske studier med varighet på opptil 12 uker, overskred plasmakonsentrasjonen av prolaktin øvre normalverdi hos omtrent 30 % av de olanzapinbehandlede pasientene som hadde normal prolaktinverdi i utgangspunktet. Hos de fleste av disse pasientene var økningen vanligvis moderat og holdt seg under det doble av øvre normalverdi. 9 Bivirkning identifisert fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database. 10 Som vurdert fra målte verdier fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database. 11 Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring hvor frekvensen er bestemt ved å benytte Olanzapin integrerte database. 12 Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring med en frekvens som er estimert av det øvre sjiktet av 95 % konfidensintervallet ved å benytte Olanzapin integrerte database. Langtidseksponering (minst 48 uker) Andelen av pasienter som fikk uønskede, klinisk signifikante endringer av vekt (økning), glukose, total-/ldl-/hdl-kolesterol eller triglyserider, økte over tid. Hos voksne pasienter som fullførte 9 12 måneders behandling, sank raten for forhøyet gjennomsnittlig blodglukose etter ca. 6 måneder. Ytterligere informasjon om spesielle pasientgrupper I kliniske studier med demente, eldre pasienter ble olanzapinbehandling forbundet med høyere mortalitet og hyppigere cerebrovaskulære bivirkninger enn hos pasienter på placebo (se pkt. 4.4). Svært vanlige bivirkninger ved bruk av olanzapin i denne pasientgruppen, var unormal gange og fall. Lungebetennelse, økt kroppstemperatur, letargi, erytem, synshallusinasjoner og urininkontinens ble observert med hyppighet vanlig. I kliniske studier med pasienter med legemiddelindusert (dopaminagonist) psykose relatert til Parkinsons sykdom, ble en forverring av Parkinsons-relaterte symptomer og hallusinasjoner rapportert svært ofte og hyppigere enn for placebo. I én klinisk studie med pasienter med bipolar mani, resulterte kombinasjonsbehandling med valproat og olanzapin i en nøytropeni-insidens på 4,1 %. En potensielt medvirkende faktor kan være høyt plasmanivå

12 av valproat. Olanzapin administrert med litium eller valproat, resulterte i høyere forekomst ( 10 %) av tremor, munntørrhet, økt appetitt og vektøkning. Talevansker ble også rapportert med hyppighet vanlig. Under behandling med olanzapin i kombinasjon med litium eller divalproex, ble det observert en økning på 7 % i kroppsvekt i forhold til utgangsnivå hos 17,4 % av pasientene i løpet av akuttbehandlingen (opptil 6 uker). Langtidsbehandling med olanzapin (opptil 12 måneder) for forebygging av tilbakefall hos pasienter med bipolar lidelse, var relatert til en økning av kroppsvekt på 7 % i forhold til utgangsnivå hos 39,9 % av pasientene. Pediatrisk populasjon Olanzapin er ikke indisert for bruk til barn og ungdom under 18 år. Selv om det ikke er designet noen kliniske studier for sammenligning av ungdom og voksne, er data fra ungdomsstudiene sammenlignet med data fra voksenstudiene. Den følgende tabellen oppsummerer bivirkningene som er rapportert med høyere frekvens hos ungdomspasienter (alder år) enn hos voksne pasienter, eller bivirkninger kun observert i kliniske korttidsstudier med ungdomspasienter. Klinisk signifikant vektøkning ( 7 %) ser ut til å opptre hyppigere i ungdomsgruppen enn hos voksne utsatt for sammenlignbar eksponering. Vektøkningen og andelen ungdom som opplevde klinisk signifikant vektøkning, var større ved langtidseksponering (minst 24 uker) enn ved korttidseksponering. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvenser er definert på følgende måte: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10). Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Svært vanlige: Vektøkning 13, forhøyet triglyseridnivå 14, økt appetitt. Vanlige: Forhøyet kolesterolnivå 15 Nevrologiske sykdommer Svært vanlige: Sedasjon (inkludert: hypersomni, letargi, somnolens). Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Munntørrhet Sykdommer i lever og galleveier Svært vanlige: Forhøyet nivå av leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4). Undersøkelser Svært vanlige: Redusert totalbilirubin, økt GGT, forhøyet plasmanivå av prolaktin Etter kortvarig behandling (median varighet 22 dager) var en økning på 7 % av kroppsvektens utgangsnivå (kg) svært vanlig (40,6 %), 15 % av kroppsvektens utgangsnivå var vanlig (7,1 %) og 25 % var vanlig (2,5 %). Ved langvarig eksponering (ved minst 24 uker) hadde 89,4 % lagt på seg 7 %, 55,3 % hadde lagt på seg 15 % og 29,1 % hadde lagt på seg 25 % av kroppsvektens utgangsnivå. 14 Observert for fastende normalverdier ved utgangsnivå (< 1,016 mmol/l), som økte til høye verdier ( 1,467 mmol/l) og endringer i fastende triglyserider fra borderline ved utgangsnivå ( 1,016 mmol/l < 1,467 mmol/l) til høye verdier ( 1,467 mmol/l). 15 Endring i fastende totalkolesterolverdier fra normalt ved utgangsnivå (< 4,39 mmol/l) til høye verdier ( 5,17 mmol/l) var vanlig. Endring i fastende totalkolesterolverdier fra borderline ved utgangsnivå ( 4,39 < 5,17 mmol/l) til høye verdier ( 5,17 mmol/l) var svært vanlig. 16 Forhøyet plasmanivå av prolaktin ble rapportert hos 47,4 % av ungdomspasientene. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell

13 oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Tegn og symptomer Svært vanlige symptomer ved overdosering (> 10 % insidens) omfatter takykardi, agitasjon/aggressivitet, dysartri, forskjellige ekstrapyramidale symptomer og nedsatt bevissthetsnivå fra sedasjon til koma. Annen medisinsk signifikant sekvele av overdosering omfatter delirium, krampe, koma, muligmalignt nevroleptisk syndrom, respirasjonsdepresjon, aspirasjon, hypertensjon eller hypotensjon, hjertearytmi (< 2 % av overdosetilfellene) og hjerte- og lungestans. Det er rapportert fatale utfall av akutt overdose helt ned til 450 mg, men det er også rapportert overlevelse etter akutt overdose med omtrent 2 g peroral olanzapin. Behandling Det finnes ingen spesifikk antidot mot olanzapin. Induksjon av emese anbefales ikke. Standardprosedyrer for behandling av overdose kan være indisert (dvs. ventrikkeltømming, administrering av aktivt kull). Det er vist at samtidig administrering av aktivt kull reduserer biotilgjengeligheten til peroral olanzapin med 50 til 60 %. Symptomatisk behandling og overvåking av funksjonen av vitale organer bør igangsettes i samsvar med klinisk presentasjon, inkludert behandling av hypotensjon og sirkulasjonskollaps og støtte av respiratorisk funksjon. Bruk ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler som er beta-agonister, siden beta-stimulering kan forverre hypotensjon. Kardiovaskulær overvåking er påkrevet for å oppdage eventuell arytmi. Tett medisinsk oppfølging og overvåking bør fortsette til pasienten kommer seg. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antipsykotika; Diazepiner, oksazepiner og tiazepiner, ATC-kode N05A H03. Farmakodynamiske effekter Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsleiestabiliserende middel som har bred farmakologisk profil og som virker på en rekke reseptorsystemer. I prekliniske studier hadde olanzapin forskjellig affinitet (Ki; < 100 nm) til de serotonerge reseptorene 5 HT2A/2C, 5 HT3, 5 HT6-reseptorer; de dopaminerge reseptorene D1, D2, D3, D4, D5; de kolinerge muskarinreseptorene m1-m5; adrenerg α1-reseptor og histaminerg H1-reseptor. Dyrestudier av atferd tyder på at olanzapin antagoniserer 5HT-reseptorer, dopaminerge reseptorer og kolinerge reseptorer, hvilket er i samsvar med reseptorbindingsprofilen. Olanzapin hadde høyere affinitet til serotonerg 5HT2- reseptor enn dopaminerg D2-reseptor in vitro og høyere 5 HT2-aktivitet enn D2-aktivitet i in vivomodeller. Elektrofysiologiske studier har vist at olanzapin selektivt reduserer avfyring av mesolimbiske (A10) dopaminerge nevroner, men at det har liten effekt på de striatale (A9) baner som er involvert i motorisk funksjon. Olanzapin reduserte responsen ved test av betinget unngåelse, som gir en indikasjon på antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser enn det som induserer katalepsi, en effekt som indikerer motoriske bivirkninger. I motsetning til visse andre antipsykotiske midler, øker olanzapin responsen i en "anxiolytisk" test.

14 I en PET-studie (Positron Emission Tomography) hadde olanzapin, gitt som en peroral enkeltdose (10 mg) til friske frivillige, høyere bindingsgrad til 5 HT2A-reseptorer enn dopaminerge D2-reseptorer. Dessuten viste en SPECT-studie (Single Photon Emission Computed Tomography) med schizofrene pasienter at olanzapin-responsive pasienter hadde lavere striatal bindingsgrad til D2-reseptorer enn visse andre antipsykotika- og risperidon-responsive pasienter, men at bindingsgraden var sammenlignbar med klozapin-responsive pasienter. Klinisk effekt I to av to placebokontrollerte studier og to av tre komparativkontrollerte studier med over 2900 schizofrene pasienter med både positive og negative symptomer, var olanzapin relatert til statistisk signifikant større bedring av både negative og positive symptomer. I en flernasjonal, dobbelblindet, komparativ studie av schizofreni, schizoaffektiv lidelse og relaterte lidelser, som inkluderte 1481 pasienter med varierende grad av relaterte depressive symptomer (gjennomsnittlig utgangsverdi på 16,6 på Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale), viste en prospektiv sekundæranalyse av stemningsleieendringer fra utgangspunkt til endepunkt, en statistisk signifikant bedring (p=0,001) i favør av olanzapin (-6,0) i forhold til haloperidol (-3,1). Hos pasienter med en manisk eller blandet episode ved bipolar lidelse, hadde olanzapin bedre effekt enn placebo og valproat seminatrium (divalproex) med hensyn til reduksjon av maniske symptomer i løpet av 3 uker. Olanzapin ga også effektresultater som var sammenlignbare med haloperidol med hensyn til andelen av pasienter i symptomatisk remisjon av mani og depresjon ved uke 6 og 12. I en studie av kombinasjonsbehandling med litium eller valproat i minimum 2 uker, resulterte tillegg av olanzapin 10 mg (i kombinasjon med litium eller valproat) i større reduksjon av manisymptomer enn litium eller valproat alene etter 6 uker. I en 12-måneders studie av forebygging av tilbakefall av maniske episoder hos pasienter som oppnådde remisjon på olanzapin og som var randomisert til olanzapin eller placebo, var olanzapin statistisk signifikant bedre enn placebo med hensyn til det primære endepunktet tilbakefall av episode ved bipolar lidelse. Olanzapin hadde også en statistisk signifikant fordel fremfor placebo med hensyn til forebygging av enten tilbakefall til mani eller tilbakefall til depresjon. I en annen 12-måneders studie av forebygging av maniske episoder hos pasienter som oppnådde remisjon med en kombinasjon av olanzapin og litium og som så var randomisert til enten kun olanzapin eller kun litium, var olanzapin statistisk non-inferior i forhold til litium med hensyn til det primære endepunktet tilbakefall av episode ved bipolar lidelse (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %; p = 0,055). I en 18-måneders studie av kombinasjonsbehandling mot maniske eller blandede episoder hos pasienter som var stabilisert med olanzapin pluss en stemningsleiestabilisator (litium eller valproat), var langvarig kombinasjonsbehandling med litium eller valproat ikke statistisk signifikant bedre enn kun litium eller kun valproat med hensyn til å utsette tiden til tilbakefall av episode ved bipolar lidelse, definert i henhold til syndromkriterier (diagnostiske kriterier). Pediatrisk populasjon Erfaring med ungdom (alderen 13 til 17 år) er begrenset til effektdata for korttidsbehandling av schizofreni (6 uker) og mani relatert til bipolar lidelse type I (3 uker), som involverte færre enn 200 ungdommer. Olanzapin ble brukt i varierende dose, med 2,5 mg som startdose og økning opp til 20 mg daglig. I løpet av behandlingen med olanzapin la ungdommene på seg signifikant mer enn voksne. Endringer i fastende totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglyserider og prolaktin (se pkt. 4.4 og 4.8) var større blant ungdommer enn hos voksne. Det foreligger ingen data vedrørende opprettholdelse av effekt og kun begrensede data vedrørende langsiktig sikkerhet (se pkt. 4.4 og 4.8).

15 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Olanzapin smeltetabletter er bioekvivalent med Olanzapin filmdrasjerte tabletter og har en tilsvarende absorpsjonshastighet og absorpsjonsgrad. Olanzapin smeltetabletter kan brukes i stedet for Olanzapin filmdrasjerte tabletter. Absorpsjon Olanzapin blir godt absorbert etter peroral administrering og maksimal plasmakonsentrasjon nås innen 5 til 8 timer. Absorpsjon blir ikke påvirket av mat. Absolutt peroral biotilgjengelighet i forhold til intravenøs administrering er ikke fastslått. Distribusjon Olanzapins plasmaproteinbinding var cirka 93 % i konsentrasjonsintervallet fra cirka 7 til cirka 1000 ng/ml. Olanzapin er hovedsakelig bundet til albumin og α1-surt-glykoprotein. Biotransformasjon Olanzapin blir metabolisert i leveren via konjugasjon og oksidasjon. Den viktigste sirkulerende metabolitten er 10-N-glukuronidet, som ikke passerer blod/hjerne-barrieren. Cytokrom P450-CYP1A2 og P450-CYP2D6 bidrar til dannelsen av N-desmetyl- og 2-hydroksymetyl-metabolittene. I dyrestudier har begge disse vist signifikant lavere farmakologisk aktivitet in vivo enn olanzapin. Den opprinnelige forbindelsen, olanzapin, står for det meste av den farmakologiske aktiviteten. Eliminasjon Etter peroral administrering varierte den gjennomsnittlige terminale eliminasjonshalveringstiden til olanzapin hos friske personer, avhengig av alder og kjønn. Ved sammenligning av friske eldre personer ( 65 år) og yngre personer var den gjennomsnittlige eliminasjonshalveringstiden lengre (henholdsvis 51,8 mot 33,8 t) og clearance var redusert (henholdsvis 17,5 mot 18,2 l/t) hos eldre personer. Den farmakokinetiske variabiliteten som ble observert hos eldre er innenfor intervallet for yngre personer. Hos 44 pasienter > 65 år med schizofreni var en dose på 5 til 20 mg daglig ikke relatert til noen karakteristisk bivirkningsprofil. Ved sammenligning av kvinnelige og mannlige pasienter var den gjennomsnittlige eliminasjonshalveringstiden noe lengre (36,7 mot 32,3 t) og clearance var lavere (18,9 mot 27,3 l/t) hos kvinner enn hos menn. Olanzapin (5-20 mg) hadde imidlertid en sammenlignbar sikkerhetsprofil hos kvinner (n=467) og hos menn (n=869). Nedsatt nyrefunksjon Ved sammenligning av pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 10 ml/min) og friske personer var det ingen signifikant forskjell i gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (37,7 mot 32,4 t) eller clearance (21,2 mot 25,0 l/t). En massebalansestudie viste at omtrent 57 % av radiomerket olanzapin ble gjenfunnet i urinen, primært som metabolitter. Røykere Hos røykende pasienter med lett nedsatt leverfunksjon var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (39,3 t) lengre og clearance (18,0 l/t) var lavere enn hos friske ikke-røykere (henholdsvis 48,8 t og 14,1 l/t). Ved sammenligning av ikke-røykende og røykende pasienter (menn og kvinner) var den gjennomsnittlige eliminasjonshalveringstiden lengre (38,6 mot 30,4 t) og clearance var redusert (18,6 mot 27,7 l/t).

16 Plasmaclearance for olanzapin er lavere hos eldre personer, kvinner og ikke-røykere enn hos henholdsvis unge pasienter, kvinner og røykere. Innvirkningen av alder, kjønn eller røyking på olanzapins clearance og halveringstid er liten i forhold til den totale variabiliteten mellom individer. I en studie med kaukasiere, japanere og kinesere var det ingen forskjell mellom farmakokinetiske parametre for de tre populasjonene. Pediatrisk populasjon Ungdom (13 17 år): Farmakokinetikken til olanzapin er omtrent den samme hos ungdommer og voksne. I kliniske studier var den gjennomsnittlige olanzapineksponeringen omtrent 27 % høyere hos ungdommer. Demografiske forskjeller mellom ungdommer og voksne omfatter lavere gjennomsnittlig kroppsvekt og at færre ungdommer var røykere. Det er mulig at slike faktorer bidrar til den høyere gjennomsnittlige eksponeringen observert hos ungdommer. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Akutt toksisitet etter enkeltdose Tegn på peroral toksisitet hos gnagere var de samme som for potente nevroleptiske forbindelser: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniske kramper, salivasjon og redusert vektøkning. Median letal dose var omtrent 210 mg/kg hos mus og 175 mg/kg hos rotter. Hunder tålte perorale enkeltdoser på opptil 100 mg/kg uten dødsfall. Kliniske tegn omfattet sedasjon, ataksi, tremor, økt hjerterytme, tungpustethet, miose og anoreksi. Hos aper resulterte perorale enkeltdoser på opptil 100 mg/kg i prostrasjon, og høyere doser resulterte i delvis bevisstløshet. Toksisitet ved gjentatt dosering I studier med mus av opptil 3 måneders varighet og i studier med hunder av opptil 1 års varighet, var de dominerende virkningene CNS-depresjon, antikolinerge effekter og perifere hematologiske forstyrrelser. Toleranseutvikling ved CNS-depresjon. Vekstparametre ble redusert ved høye doser. Reversible effekter som var i samsvar med forhøyet prolaktinnivå hos rotter, omfattet redusert vekt av eggstokker og livmor og morfologiske endringer i vaginalt epitel og i brystkjertler. Hematologisk toksisitet Det ble funnet effekter på hematologiske parametre hos hver art, inkludert doserelatert redusert antall av sirkulerende leukocytter hos mus og ikke-spesifikt redusert antall av sirkulerende leukocytter hos rotter. Det ble imidlertid ikke funnet noen evidens for beinmargstoksisitet. Reversibel nøytropeni, trombocytopeni eller anemi oppstod hos noen få hunder som ble behandlet med 8 eller 10 mg/kg/dag (total olanzapineksponering [AUC] var 12 til 15 ganger høyere enn hos et menneske som får en dose på 12 mg). Hos cytopene hunder var det ingen bivirkninger på progenitorceller og prolifererende celler i beinmargen. Reproduksjonstoksisitet Olanzapin hadde ingen teratogene effekter. Sedasjon påvirket paringsatferden til hannrotter. Brunstsyklusen ble påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 ganger maksimal dose til mennesker), og reproduksjonsparametre ble påvirket hos rotter som fikk 3 mg/kg (9 ganger maksimal dose til mennesker). Hos rotter ble det observert forsinket fosterutvikling og forbigående redusert aktivitetsnivå hos avkom. Mutagenitet Olanzapin var ikke mutagent eller klastogent i et bredt spekter av standardtester, deriblant tester på bakteriemutasjoner og in vitro og in vivo pattedyrtester.

17 Karsinogenitet På bakgrunn av resultatene fra studier med mus og rotter, ble det konkludert at olanzapin ikke er karsinogent. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Krysspovidon (type A), Laktosemonohydrat Silika, vannfri og kolloidal Hydroksypropylcellulose Peppermyntesmak som består av: - Peppermynteolje - Terpenfri peppermynteolje - Eukalyptol - Menton - Isomenton - Metylenacetat - Mentol Talkum Magnesiumstearat 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet. 6.5 Emballasje (type og innhold) Pappeske som inneholder blisterbrett av PA/Al/PVC - aluminiumsfolie, med: 1, 14, 28, 35, 56, 70, 98 tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

18 Sandoz A/S Edvard Thomsen Vej København S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 5 mg: mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO