PREPARATOMTALE. Hver filmdrasjerte tablett inneholder henholdsvis 10 mg, 20 mg, 40 mg eller 80 mg simvastatin.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Simvastatin Amneal 10 mg filmdrasjerte tabletter Simvastatin Amneal 20 mg filmdrasjerte tabletter Simvastatin Amneal 40 mg filmdrasjerte tabletter Simvastatin Amneal 80 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder henholdsvis 10 mg, 20 mg, 40 mg eller 80 mg simvastatin. Hjelpestoff med kjent effekt: Hver 10 mg filmdrasjerte tablett inneholder 70 mg laktosemonohydrat. Hver 20 mg filmdrasjerte tablett inneholder 140 mg laktosemonohydrat. Hver 40 mg filmdrasjerte tablett inneholder 280 mg laktosemonohydrat. Hver 80 mg filmdrasjerte tablett inneholder 560 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Simvastatin Amneal 10 mg tabletter: Lys rosa, runde og bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med "A" preget på den ene siden og "01" på den andre siden. Simvastatin Amneal 20 mg tabletter: Lys rosa, runde og bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med "A" preget på den ene siden og "02" på den andre siden. Simvastatin Amneal 40 mg tabletter: Rosa, runde og bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med "A" preget på den ene siden og "03" på den andre siden. Simvastatin Amneal 80 mg tabletter: Rosa, kapselformede og bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med "A" preget på den ene siden og "04" på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Hyperkolesterolemi Behandling av primær hyperkolesterolemi eller kombinert dyslipidemi, som tillegg til diett, når det ikke oppnås tilstrekkelig effekt av diett og annen ikke-farmakologisk behandling (som mosjon og vektreduksjon). Behandling av homozygot familiær hyperkolesterolemi, som tillegg til diett og annen lipidsenkende behandling (f.eks. LDL-aferese) eller hvis slik behandling er uegnet.

2 Kardiovaskulær profylakse Reduksjon av kardiovaskulær mortalitet og morbiditet hos pasienter med manifestert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom eller diabetes mellitus, med enten normale eller økte kolesterolnivåer, som tillegg til korreksjon av andre risikofaktorer og annen kardioprotektiv behandling (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Doseringsområdet er 5-80 mg/dag, gitt oralt som en enkeltdose om kvelden. Justeringer av doseringen, om nødvendig, bør ikke foretas oftere enn hver 4. uke. Maksimal dose er 80 mg/dag gitt som enkeltdose om kvelden. Dosen på 80 mg anbefales bare til pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi og høy risiko for kardiovaskulære komplikasjoner, som ikke har oppnådd sine behandlingsmål ved lavere doser, og hvor nytten forventes å veie opp for den potensielle risikoen (se pkt. 4.4 og 5.1). Hyperkolesterolemi Pasienten bør settes på en standard kolesterolsenkende diett, og bør fortsette med denne dietten under behandling med Simvastatin Amneal. Vanlig startdose er mg/dag, gitt som en enkeltdose om kvelden. Hos pasienter som trenger en stor reduksjon i LDL-kolesterol (mer enn 45 %) kan startdosen være mg/dag, gitt som en enkeltdose om kvelden. Justeringer av dosen, om nødvendig, bør skje som beskrevet ovenfor. Homozygot familiær hyperkolesterolemi Basert på resultatene av en kontrollert klinisk studie, er anbefalt dose simvastatin 40 mg/dag om kvelden. Simvastatin Amneal bør brukes som tillegg til annen lipidsenkende behandling (for eksempel LDL-aferese) hos disse pasientene eller hvis slik behandling ikke er mulig. Kardiovaskulær profylakse Vanlig dose Simvastatin Amneal er 20 til 40 mg/dag gitt som en enkeltdose om kvelden til pasienter med høy risiko for koronar hjertesykdom (CHD, med eller uten hyperlipidemi). Legemiddelbehandling kan starte samtidig med diett og mosjon. Justeringer av dosen, om nødvendig, bør foretas som beskrevet ovenfor. Samtidig behandling Simvastatin Amneal er effektiv alene eller i kombinasjon med gallesyrebindere. Dosering skal skje enten > 2 timer før eller > 4 timer etter administrering av en gallesyrebinder. Hos pasienter som bruker Simvastatin Amneal samtidig med fibrater, unntatt gemfibrozil (se pkt. 4.3) eller fenofibrat, bør dosen av Simvastatin Amneal ikke overstige 10 mg/dag. Hos pasienter som bruker amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem samtidig med Simvastatin Amneal, bør dosen av Simvastatin Amneal ikke overstige 20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5). Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Det er ikke nødvendig å justere dosen hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min), bør doser på mer enn 10 mg/dag vurderes nøye, og om nødvendig, implementeres med forsiktighet. Eldre pasienter Ingen doseringsjustering er nødvendig. Pediatrisk populasjon Vanlig anbefalt startdose for barn og ungdom (gutter Tanner stadium II og over, og jenter år tidligst ett år etter menarche) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi er 10 mg som enkeltdose om kvelden. Barn og ungdom bør settes på en standard kolesterolsenkende diett før oppstart med behandling med simvastatin. Denne dietten bør følges under behandlingen.

3 Anbefalt dosering er mg/dag. Maksimal anbefalt dose er 40 mg/dag. Dosen bør tilpasses i henhold til anbefalt mål for behandling i henhold til behandlingsanbefalinger for barn (se pkt. 4.4 og 5.1). Justeringer bør foretas med intervaller på minst 4 uker. Det er begrenset erfaring med behandling med simvastatin hos barn før puberteten. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Aktiv leversykdom eller vedvarende økning i serumtransaminaser av ukjent årsak Graviditet og amming (se pkt 4.6) Samtidig administrering av potente CYP3A4-hemmere (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV-proteasehemmere (f.eks. nelfinavir), erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon) (se pkt. 4.4 og 4.5). Samtidig administrasjon av gemfibrozil, ciklosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Myopati/rabdomyolyse I likhet med andre hemmere av HMG-CoA-reduktase, forårsaker simvastatin i enkelte tilfeller myopati manifestert som muskelsmerte, -ømhet eller -svakhet, med kreatinkinase (CK) mer enn ti ganger over øvre normalgrense (ULN). Myopati kan enkelte ganger forekomme som rabdomyolyse med eller uten akutt nyresvikt sekundært til myoglobinuri, og dødsfall er sett i svært sjeldne tilfeller. Risikoen for myopati økes med høye nivåer av HMG-CoA reduktasehemmende aktivitet i plasma. Som for andre HMG-CoA-reduktasehemmere, er risikoen for myopati/rabdomyolyse doserelatert. I en klinisk studiedatabase der pasienter ble behandlet med simvastatin, hvorav (ca. 60 %) ble inkludert i studier med median oppfølgingstid på minst 4 år, var forekomsten av myopati ca. 0,03 %, 0,08 % og 0,61 % ved doser på henholdsvis 20, 40 og 80 mg/dag. I disse studiene ble pasientene nøye overvåket og noen interagerende legemidler ble ekskludert. I en klinisk studie hvor pasienter med tidligere myokardinfarkt ble behandlet med simvastatin 80 mg/dag (gjennomsnittlig oppfølgingstid 6,7 år) var forekomsten av myopati omtrent 1,0 % sammenlignet med 0,02 % for pasienter på 20 mg/dag. Omtrent halvparten av disse myopatitilfellene oppstod i løpet av første behandlingsår. Insidensen av myopati i løpet av hvert av de påfølgende behandlingsårene var omtrent 0,1 % (se pkt. 4.8 og 5.1). Risiko for myopati er større hos pasienter som bruker simvastatin 80 mg sammenlignet med annen statinbasert behandling med lignende LDL-C-senkende effekt. Derfor skal 80 mg dose av Simvastatin Amneal kun brukes til pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi og med høy risiko for kardiovaskulære komplikasjoner som ikke har nådd behandlingsmålene med lavere doser, og når fordel forventes å oppveie potensiell risiko. Hos pasienter som bruker simvastatin 80 mg og som har behov for ett interagerende middel, skal en lavere dose simvastatin eller ett alternativt statinbasert regime med mindre potensiale for legemiddelinteraksjon benyttes (se under Tiltak for å redusere risikoen for myopati forårsaket av interaksjon mellom legemidler og pkt. 4.2, 4.3 og 4.5). Måling av kreatininkinase Kreatininkinase (CK) skal ikke måles etter kraftig fysisk aktivitet eller når det foreligger noen annen sannsynlig alternativ årsak til økning i kreatininkinase-verdiene, da dette gjør det vanskelig å tolke verdiene. Hvis kreatinkinase-verdiene er betydelig forhøyet ved behandlingsstart (> 5 x ULN), skal nivåene måles på nytt innen 5 til 7 dager for å bekrefte resultatene.

4 Før behandlingen Alle pasienter som starter behandling med simvastatin, eller som får økt dosen av simvastatin, bør informeres om risikoen for myopati og bes rapportere umiddelbart om uforklarlig muskelsmerte, ømhet eller svakhet. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som er predisponert for rabdomyolyse. For å etablere en referanseverdi, bør CK måles før oppstart av behandling i følgende situasjoner: Eldre ( 65 år) Kvinner Nedsatt nyrefunksjon Ukontrollert hypotyreoidisme Personlig eller familiebakgrunn med arvelig muskelsykdom Tidligere muskeltoksisitet ved bruk av et statin eller fibrat Alkoholmisbruk. I slike situasjoner skal risikoen for behandling vurderes i forhold til mulig nytteverdi, og klinisk overvåking anbefales. Hvis en pasient tidligere har erfart en muskellidelse ved bruk av et fibrat eller statin, bør det utvises forsiktighet ved behandling med et annet preparat i samme gruppe. Hvis CKnivåene er betydelig forhøyet før behandling (> 5 x ULN), skal behandling ikke startes. Det har vært meget sjeldne rapporter om en immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM) under og etter behandling med noen statiner. IMNM karakteriseres klinisk ved vedvarende proksimal muskelsvakhet og forhøyet serumkreatininkinase, som vedvarer på tross av seponering av statinbehandlingen. Under behandling Hvis muskelsmerte, -svakhet eller -kramper oppstår mens en pasient behandles med et statin, skal CKnivåene måles. Hvis disse nivåene er betydelig forhøyet (> 5 x ULN), uten at det er utført kraftig fysisk aktivitet, skal behandlingen avbrytes. Hvis muskelsymptomene er alvorlige og fører til daglig ubehag, selv om nivåer av kreatininkinase er < 5 x ULN, kan det vurderes å avbryte behandling. Hvis myopati mistenkes av annen årsak, skal behandlingen avbrytes. Hvis symptomer forsvinner og nivåer av kreatininkinase går tilbake til det normale, kan det vurderes å gjenoppta behandling med statinet eller starte behandling med et annet statin ved laveste dose og under nøye overvåking. En høyere forekomst av myopati har blitt observert hos pasienter titrert til 80 mg dose (se pkt. 5.1). Periodiske CK-målinger anbefales, da de kan være nyttige i identifisering av subkliniske tilfeller av myopati. Imidlertid finnes det ingen garanti for at slik monitorering vil hindre myopati. Behandling med simvastatin skal stoppes midlertidig noen dager før større kirurgiske inngrep og hvis alvorlige medisinske eller kirurgiske tilstander oppstår. Tiltak for å redusere risikoen for myopati forårsaket av interaksjon mellom legemidler (se også pkt. 4.5) Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker betydelig ved samtidig bruk av simvastatin og potente CYP3A4-hemmere (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteasehemmere (f.eks. nelfinavir), nefazodon), samt gemfibrozil, ciklosporin og danazol. Bruk av disse legemidlene samtidig med simvastatin er kontraindisert (se pkt. 4.3). Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker også ved samtidig bruk av amiodaron, verapamil eller diltiazem ved visse doser simvastatin (se pkt. 4.2 og 4.5). Risikoen for myopati, inkludert rabdomyolyse, kan øke ved samtidig administrering av fusidinsyre og statiner (se pkt. 4.5). Som følge av dette er samtidig bruk av simvastatin og CYP3A4-hemmerne itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV-proteasehemmere (f.eks. nelfinavir), erytromycin, klaritromycin,

5 telitromycin og nefazodon kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.5). Hvis behandling med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin eller telitromycin ikke kan unngås, må behandling med simvastatin seponeres mens behandling med disse legemidlene pågår. Videre bør forsiktighet utvises ved kombinasjon av simvastatin og enkelte andre mindre potente CYP3A4- hemmere: flukonazol, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig inntak av grapefruktjuice og simvastatin skal unngås. Bruk av simvastatin sammen med gemfibrozil er kontraindisert (se pkt. 4.3). På grunn av risiko for myopati og rabdomyolyse bør ikke dosen med simvastatin overstige 10 mg daglig hos pasienter som får samtidig behandling med simvastatin og andre fibrater, bortsett fra fenofibrat (se pkt. 4.2 og 4.5). Forsiktig skal utvises ved forskrivning av fenofibrat sammen med simvastatin, da begge substansene kan forårsake myopati når de gis alene. Kombinert bruk av simvastatin ved doser på mer enn 20 mg daglig sammen med amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem skal unngås (se pkt. 4.2 og 4.5). Pasienter som bruker andre legemidler som er angitt å ha moderat hemmende effekt på CYP3A4, samtidig med simvastatin, spesielt ved høye doser simvastatin, kan ha økt risiko for myopati. Sjeldne tilfeller av myopati/rabdomyolyse har vært assosiert med samtidig bruk av HMG-CoA reduktasehemmere og lipidmodifiserende doser ( 1 g/dag) av niacin (nikotinsyre). Begge substansene kan forårsake myopati når de gis alene. Leger som vurderer samtidig behandling med simvastatin og lipidmodifiserende doser ( 1 g/dag) av niacin (nikotinsyre) eller legemidler som inneholder niacin, bør gjøre en grundig avveining av mulig nytte og risiko og overvåke pasientene nøye for tegn og symptomer på muskelsmerter, ømhet og svakhet, spesielt de første behandlingsmånedene og hvis dosen av noen av legemidlene økes. I en interimanalyse av en pågående klinisk endepunktstudie har en uavhengig komité for sikkerhetsovervåking påvist høyere insidens av myopati enn forventet hos kinesiske pasienter som får simvastatin 40 mg og nikotinsyre/laropiprant 2000 mg/40 mg. Det bør derfor utvises forsiktighet ved behandling av kinesiske pasienter med simvastatin (særlig ved doser på 40 mg eller mer) samtidig med lipidmodifiserende doser ( 1 g/døgn) av niacin (nikotinsyre) eller niacinholdige produkter. Da risikoen for myopati med statiner er doserelatert anbefales ikke bruk av simvastatin 80 mg sammen med lipidmodifiserende doser ( 1 g/døgn) av niacin (nikotinsyre) eller niacinholdige produkter hos kinesiske pasienter. Det er ikke kjent om det er økt risiko for myopati hos andre asiatiske pasienter som behandles med simvastatin sammen med lipidmodifiserende doser ( 1 g/døgn) av niacin (nikotinsyre) eller produkter som inneholder niacin. Hvis kombinasjonen viser seg å være nødvendig, skal pasienter som behandles med fusidinsyre og simvastatin overvåkes nøye (se pkt. 4.5). Midlertidig seponering av simvastatinbehandling kan vurderes. Hepatiske effekter I kliniske studier har det forekommet vedvarende økninger (til > 3 x ULN) i serumtransaminaser hos noen få voksne pasienter som har fått simvastatin. Når bruk av simvastatin ble midlertidig avbrutt eller seponert hos disse pasientene, sank transaminasenivåene vanligvis langsomt til nivåene før behandling. Det anbefales at leverfunksjonstester utføres før behandling starter, og deretter når det er klinisk indisert. Hos pasienter titrert opp til 80 mg dose bør det gjøres en tilleggstest før titrering, 3 måneder etter titrering til 80 mg-dosen, og periodisk etter det (f.eks. hvert halvår) i det første behandlingsåret. Spesiell oppmerksomhet bør vies pasienter som utvikler forhøyede nivåer av serumtransaminase. Hos

6 disse pasientene bør målinger gjentas umiddelbart og deretter utføres hyppigere. Hvis transaminasenivåene fortsetter å øke, spesielt hvis de stiger til 3 x ULN og er vedvarende, må simvastatinbehandlingen avsluttes. Merk at ALAT kan utskilles fra muskler, derfor kan økning i ALAT sammen med kreatinkinase indikere myopati (se over Myopati/Rabdomyolyse). Legemidlet skal brukes med forsiktighet hos pasienter som inntar betydelige mengder alkohol. Som for andre lipidsenkende midler, er det rapportert forekomst av moderat økning (< 3 x ULN) av serumtransaminaser etter behandling med simvastatin. Disse endringene oppsto kort tid etter oppstart av behandling med simvastatin, var ofte forbigående, og ikke ledsaget av noen symptomer. Opphør av behandling var ikke nødvendig. Diabetes mellitus Funn tyder på at statiner som klasse øker blodglukose, og hos pasienter med høy risiko for å utvikle diabetes kan hyperglykemi som krever diabetesbehandling utvikle seg. Denne risikoen oppveies imidlertid av reduksjonen i kardiovaskulær risiko ved behandling med statiner, og det bør derfor ikke være grunn til å avslutte statinbehandling. Pasienter i risikosonen (fastende blodglukose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2, forhøyede triglyserider, hypertensjon) skal monitoreres både klinisk og biokjemisk i henhold til nasjonale retningslinjer. Interstitiell lungesykdom Tilfeller av interstitiell lungesykdom er rapportert i forbindelse med noen statiner, inkludert simvastatin, spesielt ved langvarig behandling (se pkt. 4.8). Symptomer som oppstår kan være dyspné, uproduktiv hoste og forverring av generell helsetilstand (utmattelse, vekttap og feber). Ved mistanke om at en pasient har utviklet interstitiell lungesykdom, bør behandling med statiner opphøre. Bruk hos barn og ungdom (10-17 år) Sikkerhet og effekt av simvastatin hos pasienter fra år med heterozygot familiær hyperkolesterolemi har blitt undersøkt i en kontrollert klinisk studie hos gutter i ungdomsalder (Tanner stadium II og høyere), og hos jenter tidligst ett år etter menarche. Bivirkningsprofilen hos pasienter som ble behandlet med simvastatin var generelt liknende den hos pasienter som fikk placebo. Doser over 40 mg er ikke undersøkt i denne populasjonen. I denne begrensede kontrollerte studien var det ingen målbare effekter på vekst og seksuell modning hos gutter og jenter i ungdomsalder, eller effekt på varighet av menstruasjonssyklus hos jenter (se punkt 4.2, 4.8 og 5.1). Unge jenter bør rådes til å bruke passende prevensjonsmiddel under behandling med simvastatin (se pkt. 4.3 og 4.6). Hos pasienter under 18 år er det ikke gjort studier på sikkerhet og effekt for behandlingsperioder med mer enn 48 ukers varighet, og langtidseffekter på fysisk, intellektuell og seksuell modning er ikke kjent. Simvastatin er ikke undersøkt hos pasienter under 10 år, barn før puberteten eller jenter før menarche. Hjelpestoff Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseinterolanse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. Nedsatt funksjon av transportproteiner Nedsatt funksjon av hepatiske OATP transportproteiner kan øke systemisk eksponering av simvastatin og øke risikoen for myopati og rabdomyolyse. Nedsatt funksjon kan forekomme som følge av hemmingen av interagerende legemidler (f.eks. ciklosporin) eller hos pasienter som er bærere av genotypen SLCO1B1 c.521t>c. Pasienter som er bærere av gen-allelet SLCO1B1(c.521T>C) som koder for et mindre aktivt OATP1B1-protein, har økt systemisk eksponering for simvastatin og økt risiko for myopati. Risikoen for myopati, relatert til høydose (80 mg) simvastatin, er generelt på ca. 1 %, uten gentesting. Basert på resultatene fra SEARCH-studien, har bærere av homozygot C-alleler (også kalt CC), som behandles

7 med 80 mg, en 15 % risiko for myopati i løpet av ett år mens risikoen for bærere av heterozygot C- alleler (CT) er 1,5 %. Tilsvarende risiko er 0,3 % hos pasienter med den vanligste genotypen (TT) (se pkt.5.2). Hvis det er tilgjengelig, bør genotyping for nærvær av C-allelet betraktes som en del av nytte-/risikovurderingen for hver enkelt pasient før behandling med 80 mg simvastatin, og høye doser bør unngås hos de pasientene som identifiseres som bærere av CC-genotypen. Fravær av genet ved genotyping utelukker imidlertid ikke risikoen for at myopati likevel kan oppstå. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne. Farmakodynamiske interaksjoner Interaksjoner med lipidsenkende legemidler som kan føre til myopati når gitt alene. Risikoen for myopati, inkludert rabdomyolyse, øker ved samtidig behandling med fibrater. I tillegg er det en farmakokinetisk interaksjon med gemfibrozil som resulterer i økte plasmanivåer av simvastatin (se avsnittet Farmakokinetiske interaksjoner under, og pkt. 4.3 og 4.4). Når simvastatin og fenofibrat gis samtidig, er det ingenting som tyder på at risikoen for myopati overstiger summen av individuell risiko for hvert legemiddel. Tilstrekkelig sikkerhetsdata og farmakokinetiske data er ikke tilgjengelig for andre fibrater. Sjeldne tilfeller av myopati/rabdomyolyse har vært assosiert med simvastatin når gitt samtidig med lipidmodifiserende doser ( 1 g/dag) av niacin (se pkt. 4.4). Farmakokinetiske interaksjoner Forskrivningsanbefalinger for interagerende legemidler oppsummeres i tabellen nedenfor (mer informasjon er oppgitt i teksten, se også pkt. 4.2, 4.3 og 4.4). Legemiddelinteraksjoner forbundet med økt risiko for myopati/rabdomyolyse Interagerende legemidler Forskrivningsanbefalinger Itrakonazol Ketokonazol Posakonazol Kontraindisert med simvastatin Vorikonazol Erytromycin Klaritromycin Telitromycin HIV-proteasehemmere (f.eks. nelfinavir) Nefazodon Ciklosporin Danazol Gemfibrozil Andre fibrater (bortsett fra Dosering skal ikke overstige 10 mg simvastatin daglig fenofibrat) Amiodaron Dosering skal ikke overstige 20 mg simvastatin daglig Amlodipin Verapamil Diltiazem Fusidinsyre Pasienter skal overvåkes nøye. Midlertidig seponering av simvastatinbehandling kan vurderes. Grapefruktjuice Unngå grapefruktjuice ved behandling med simvastatin

8 Andre legemidlers effekt på simvastatin Interaksjoner som involverer CYP3A4-hemmere Simvastatin er et substrat av cytokrom P450 3A4. Potente hemmere av cytokrom P450 3A4 øker risikoen for myopati og rhabdomyolyse ved å øke konsentrasjonen av HMG-CoA-reduktasehemmende aktivitet i plasma under behandling med simvastatin. Slike hemmere inkluderer itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIVproteasehemmere (f.eks. nelfinavir) og nefazodon. Samtidig administrering av itrakonazol resulterte i mer enn 10 ganger økning i eksponering for simvastatinsyre (den aktive betahydroksysyremetabolitten). Telitromycin ga en 11 ganger økning i eksponering for simvastatinsyre. Kombinasjon med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV-proteasehemmere (f.eks. nelfinavir), erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon, så vel som gemfibrozil, ciklosporin og danazol (se pkt. 4.3), er kontraindisert. Hvis behandling med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin eller telitromycin ikke kan unngås, må simvastatin seponeres så lenge behandlingen varer. Forsiktighet må utvises ved kombinasjon av simvastatin og enkelte andre mindre potente CYP3A4-hemmere: flukonazol, verapamil eller diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.4). Flukonazol Sjeldne tilfeller av rabdomyolyse er rapportert ved samtidig bruk av simvastatin og flukonazol (se pkt. 4.4). Ciklosporin Risikoen for myopati/rabdomyolyse øker ved samtidig administrering av ciklosporin og simvastatin, og bruk sammen med ciklosporin er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4). Selv om mekanismen ikke er forstått fullt ut, har ciklosporin vist seg å øke AUC for HMG-CoA-reduktasehemmere. Økningen i AUC for simvastatinsyre skyldes sannsynligvis delvis hemmingen av CYP3A4. Danazol Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig administrering av danazol og simvastatin, og bruk sammen med danazol er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4). Gemfibrozil Gemfibrozil øker AUC for simvastatinsyre med 1,9 ganger, muligens på grunn av hemming av omdannelsen via glukuronisering (se pkt. 4.3 og 4.4). Samtidig administrering med gemfibrozil er kontraindisert. Amiodaron Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved bruk av amiodaron sammen med simvastatin (se pkt. 4.4). I en klinisk studie ble myopati rapportert hos 6 % av pasientene som fikk simvastatin 80 mg og amiodaron. Simvastatindosen bør derfor ikke overstige 20 mg daglig hos pasienter som samtidig behandles med amiodaron. Kalsiumkanalblokkere Verapamil Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig administrering av verapamil og simvastatin 40 mg eller 80 mg (se pkt. 4.4). I en farmakokinetisk studie resulterte samtidig administrering av verapamil i en 2,3 ganger økning i eksponering for simvastatinsyre, sannsynligvis delvis på grunn av hemming av CYP3A4. Simvastatindosen bør derfor ikke overstige 20 mg daglig hos pasienter som samtidig behandles med verapamil. Diltiazem

9 Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig administrering av diltiazem og simvastatin 80 mg (se pkt. 4.4). I en farmakokinetisk studie resulterte samtidig administrering av diltiazem i en 2,7 ganger økning i eksponering for simvastatinsyre, sannsynligvis på grunn av hemming av CYP3A4. Simvastatindosen bør derfor ikke overstige 20 mg daglig hos pasienter som samtidig behandles med diltiazem. Amlodipin Pasienter som behandles med amlodipin samtidig med simvastatin har en økt risiko for myopati. I en farmakokinetisk studie resulterte samtidig administrering av amlodipin i en 1,6 ganger økning i eksponering for simvastatinsyre. Simvastatindosen bør derfor ikke overstige 20 mg daglig hos pasienter som samtidig behandles med amlodipin. Moderate hemmere av CYP3A4 Pasienter som tar andre legemidler som er angitt å ha moderat hemmende effekt på CYP3A4 samtidig med simvastatin, spesielt ved høye doser, kan ha økt risiko for myopati. Niacin (nikotinsyre) Sjeldne tilfeller av myopati/rabdomyolyse har vært assosiert med simvastatin når gitt samtidig med lipidmodifiserende doser ( 1 g/dag) av niacin (nikotinsyre). I en farmakokinetisk studie resulterte samtidig administrering av en enkeltdose på 2 g av en depotformulering av nikotinsyre med 20 mg simvastatin i en beskjeden økning i AUC for simvastatin og simvastatinsyre, og i Cmax for plasmakonsentrasjonen av simvastatinsyre. Fusidinsyre Risikoen for myopati kan øke ved samtidig administrering av fusidinsyre og statiner, inkludert simvastatin. Isolerte tilfeller av rabdomyolyse er rapportert med simvastatin. Midlertidig seponering av simvastatinbehandling kan vurderes. Hvis det viser seg å være nødvendig, skal pasienter som behandles med fusidinsyre og simvastatin overvåkes nøye (se pkt. 4.4). Grapefruktjuice Grapefruktjuice hemmer cytokrom P450 3A4. Samtidig inntak av store mengder grapefruktjuice (mer enn 1 liter daglig) og simvastatin resulterte i en 7 ganger økning i eksponeringen for simvastatinsyre. Inntak av 240 ml grapefruktjuice om morgenen og simvastatin om kvelden resulterte også i en 1,9 gang økning. Inntak av grapefruktjuice under behandling med simvastatin skal derfor unngås. Kolkisin Det har forekommet rapporter om myopati og rabdomyolyse ved samtidig administrering av kolkisin og simvastatin hos pasienter med nyresvikt. Nøye klinisk monitorering av disse pasientene anbefales. Rifampicin Rifampicin er en potent CYP 3A4-induser, og pasienter som får langtidsbehandling med rifampicin (f.eks. behandling av tuberkulose) kan derfor oppleve redusert effekt av simvastatin. I en farmakokinetisk studie med friske frivillige, var området under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) for simvastatinsyre redusert med 93 % ved samtidig administrering av rifampicin. Effekter av simvastatin på andre legemidlers farmakokinetikk Simvastatin har ikke hemmende effekt på cytokrom P450 3A4. Derfor forventes ikke simvastatin å påvirke plasmakonsentrasjoner av substanser som metaboliseres via cytokrom P450 3A4. Orale antikoagulanter I to kliniske studier, en med friske frivillige og den andre med pasienter med hyperkolesterolemi, førte simvastatin mg/dag til en moderat forsterket effekt av kumarin-antikoagulanter: Protrombintiden, rapportert som internasjonal normalisert ratio (INR), økte fra en baseline på 1,7 til 1,8 i studien med friske frivillige og fra 2,6 til 3,4 i studien med pasienter. Svært sjeldne tilfeller av forhøyet INR er rapportert. Hos pasienter som behandles med kumarin-antikoagulanter, bør

10 protrombintiden fastsettes før behandling med simvastatin starter, og ofte nok i den tidlige behandlingsfasen til å sikre at det ikke skjer noen signifikant endring av protrombintiden. Når en stabil protrombintid er dokumentert, kan protrombintider overvåkes ved intervallene som vanligvis anbefales for pasienter som behandles med kumarin-antikoagulanter. Hvis dosen av simvastatin endres eller seponeres, bør samme prosedyre gjentas. Simvastatinbehandling er ikke assosiert med blødning eller med endringer i protrombintid hos pasienter som ikke tar antikoagulanter. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Simvastatin Amneal er kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3) Sikkerhet hos gravide kvinner er ikke etablert. Det er ikke utført kontrollerte kliniske studier med simvastatin hos gravide kvinner. Det er rapportert sjeldne tilfeller av medfødte anomalier etter intrauterin eksponering for HMG-CoA reduktasehemmere. I en analyse av ca 200 graviditeter som ble fulgt prospektivt etter eksponering for simvastatin eller annen nær beslektet HMG-CoA reduktasehemmer i første trimester, var imidlertid forekomsten av medfødte anomalier sammenlignbar med det som er sett i den generelle populasjonen. Dette antallet graviditeter var statistisk tilstrekkelig til å utelukke en 2,5 ganger eller større økning i medfødte anomalier utover bakgrunnsforekomsten. Selv om det ikke er noe som tyder på at forekomsten av medfødte misdannelser hos barn av pasienter som behandles med simvastatin eller en annen nært beslektet HMG-CoA-reduktasehemmer avviker fra den som er observert i den generelle populasjonen, kan simvastatinbehandling av moren redusere fosterets nivå av mevalonat som er et forstadium i kolesterolbiosyntesen. Aterosklerose er en kronisk prosess, og vanligvis vil seponering av lipidsenkende legemidler under graviditet ha liten betydning for langtidsrisikoen forbundet med primær hyperkolesterolemi. Av den grunn skal Simvastatin Amneal ikke brukes av kvinner som er gravide, prøver å bli gravide, eller har mistanke om at de er gravide. Behandling med Simvastatin Amneal skal seponeres under resten av graviditeten eller til det er fastslått at kvinnen ikke er gravid (se pkt. 4.3 og 5.3). Amming Det er ikke kjent om simvastatin eller dets metabolitter skilles ut i morsmelk hos mennesker. Fordi mange legemidler skilles ut i morsmelk hos mennesker og på grunn av muligheten for alvorlige bivirkninger, skal kvinner som tar Simvastatin Amneal ikke amme (se pkt. 4.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Simvastatin Amneal har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Ved bilkjøring eller bruk av maskiner, bør det imidlertid tas hensyn til at svimmelhet er rapportert i sjeldne tilfeller etter markedsføring. 4.8 Bivirkninger Frekvensen av bivirkningene nedenfor, som er rapportert i kliniske studier og/eller ved bruk etter markedsføring, er kategorisert på bakgrunn av en evaluering av forekomsten i store, placebokontrollerte kliniske langtidsstudier, inkludert Heart Protection Study (HPS) og Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) med henholdsvis og pasienter (se pkt. 5.1). I HPSstudien ble bare alvorlige bivirkninger registrert, så vel som myalgi, økninger i serum transaminaser og kreatininkinase. I 4S-studien ble alle bivirkningene som er oppført nedenfor registrert. Hvis forekomsten ved simvastatinbehandling var mindre enn eller lik forekomsten ved placebo i disse studiene, og dersom det var omtrent like mange spontant rapporterte hendelser med sannsynlig årsakssammenheng, ble disse bivirkningene kategorisert som sjeldne. I HPS-studien (se pkt. 5.1) som involverte pasienter behandlet med simvastatin 40 mg/dag

11 (n = ) eller placebo (n = ), var sikkerhetsprofilen sammenlignbar for pasienter behandlet med simvastatin 40 mg og pasienter behandlet med placebo i de gjennomomsnittelige 5 årene studien varte. Antall avbrudd på grunn av bivirkninger var sammenlignbart (4,8 % hos pasienter behandlet med simvastatin 40 mg sammenlignet med 5,1 % hos pasienter behandlet med placebo). Forekomsten av myopati var < 0,1 % hos pasienter behandlet med simvastatin 40 mg. Forhøyede transaminaser (> 3 x ULN bekreftet i gjentatt test) forekom hos 0,21 % (n = 21) av pasientene behandlet med simvastatin 40 mg sammenlignet med 0,09 % (n = 9) av pasientene behandlet med placebo. Frekvensen av bivirkninger er rangert etter følgende inndeling: Svært vanlige ( 1/10), Vanlige ( 1/100 til < 1/10), Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), Sjeldne ( 1/ til < 1/1000), Svært sjeldne (< 1/10 000), Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Sjeldne: anemi Psykiatriske lidelser: Svært sjeldne: insomnia Ikke kjent: depresjon Nevrologiske sykdommer: Sjeldne: hodepine, parestesier, svimmelhet, perifer nevropati Svært sjeldne: svekket hukommelse Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Ikke kjent: interstitiell lungesykdom (se pkt. 4.4) Gastrointestinale sykdommer: Sjeldne: forstoppelse, magesmerte, oppblåsthet, dyspepsi, diaré, kvalme, oppkast, pankreatitt Sykdommer i lever og galleveier: Sjeldne: hepatitt/gulsott Svært sjeldne: leversvikt Hud- og underhudssykdommer: Sjeldne: utslett, kløe, alopeci Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Sjeldne: myopati* (inklusiv myositt), rabdomyolyse med eller uten akutt nyresvikt (se pkt. 4.4), myalgi, muskelkramper * i en klinisk studie forekom myopati med vanlig frekvens hos pasienter behandlet med simvastatin 80 mg/dag sammenlignet med pasienter behandlet med 20 mg/dag (henholdsvis 1,0 % og 0,02 %) (se pkt. 4.4 og 4.5). Ikke kjent: tendinopati, noen ganger komplisert ved ruptur. Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer: Ikke kjent: Erektil dysfunksjon Muskel- og skjelettlidelser Ikke kjent: immunmediert nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4) Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Sjeldne: asteni Et syndrom som tilsynelatende skyldes hypersensitivitet er rapportert i sjeldne tilfeller. Det omfatter

12 noen av følgende kjennetegn: angioødem, lupuslignende syndrom, polymyalgi revmatika, dermatomyositt, vaskulitt, trombocytopeni, eosinofili, økt senkning (ESR), artritt og artralgi, urtikaria, fotosensitivitet, feber, rødme, dyspné og generell sykdomsfølelse. Undersøkelser: Sjeldne: økninger i serumtransaminaser (alanin-aminotransferase, aspartat aminotransferase, γ-glutamyl transpeptidase (se pkt. 4.4 Hepatiske effekter), forhøyet alkalisk fosfatase, økning i kreatininkinase i serum (se pkt. 4.4). Følgende bivirkninger har vært rapportert med noen statiner: søvnforstyrrelser, inkludert mareritt hukommelsestap seksuell dysfunksjon Diabetes mellitus: Frekvensen vil avhenge av tilstedeværelse eller fravær av risikofaktorer (fastende blodglukose 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2, forhøyede triglyserider, hypertensjon i anamnesen). Barn og ungdom (i alderen år) I en 48 ukers studie med barn og ungdom (gutter i Tanner stadium II eller høyere, og jenter som var minst ett år etter menarche) i alderen år med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (n = 175) var sikkerhets- og toleranseprofilen for gruppen som ble behandlet med Simvastatin Amneal generelt lik placebogruppen. Langtidseffektene på fysisk, intellektuell og seksuell modning er ikke kjent. Det er ikke tilstrekkelige data tilgjengelig utover ett års behandling (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Noen få tilfeller av overdosering er hittil rapportert. Den største dosen som ble tatt var 3,6 g. Alle pasienter ble restituert uten sekvele. Det er ingen spesifikk behandling av overdoser. I dette tilfellet bør symptomatisk og støttende tiltak benyttes. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: HMG-CoA reduktasehemmere, ATC-kode: C10A A01 Etter oral administrering hydrolyseres simvastatin, som er et inaktivt lakton, i leveren til den korresponderende aktive beta-hydroksysyren som er en potent hemmer av HMG-CoA reduktase (3 hydroksy 3 metylglutaryl-coa-reduktase). Dette enzymet katalyserer konverteringen av HMG- CoA til mevalonat, som er et tidlig og hastighetsbegrensende trinn i biosyntesen av kolesterol. Simvastatin er vist å redusere både normale og forhøyede konsentrasjoner av LDL-kolesterol. LDL dannes fra very-low-density -protein (VLDL) og kataboliseres hovedsakelig via LDL-reseptoren med høy affinitet. Mekanismen for simvastatinets LDL-senkende effekt kan involvere både reduksjon av konsentrasjonen av VLDL-kolesterol (VLDL-C) og induksjon av LDL-reseptoren, som fører til redusert produksjon og økt katabolisme av LDL-kolesterol. Apolipoprotein B reduseres også betydelig under behandling med simvastatin. Simvastatin øker i tillegg HDL-kolesterol i moderat grad og

13 reduserer plasmatriglyserider. Som resultat av disse endringene blir forholdet mellom totalkolesterol og HDL-kolesterol og mellom LDL-kolesterol og HDL-kolesterol redusert. Høy risiko for koronar hjertesykdom (CHD) eller eksisterende koronar hjertesykdom I Heart Protection Study (HPS) ble effektene av behandling med simvastatin evaluert hos pasienter (i alderen år), med eller uten hyperlipidemi og med koronar hjertesykdom, annen okklusiv arteriesykdom eller diabetes mellitus. I denne studien ble pasienter behandlet med simvastatin 40 mg/dag og pasienter ble behandlet med placebo i gjennomsnittlig 5 år. Ved baseline hadde 6793 pasienter (33 %) LDL-kolesterolnivå under 116 mg/dl, 5063 pasienter (25 %) hadde nivåer mellom 116 mg/dl og 135 mg/dl, og 8680 pasienter (42 %) hadde høyere nivåer enn 135 mg/dl. Sammenliknet med placebo reduserte behandling med simvastatin 40 mg/dag risikoen for død (uansett årsak) signifikant (1328 [12,9 %] for pasienter behandlet med simvastatin versus 1507 [14.7 %] for pasienter som ble gitt placebo, p = 0,0003). Dette skyldtes 18 % reduksjon i koronare dødsfall (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolutt risikoreduksjon på 1,2 %). Reduksjonen i dødsfall av ikke-vaskulær årsak nådde ikke statistisk signifikans. Simvastatin reduserte også risikoen for alvorlige koronare hendelser (et sammensatt endepunkt bestående av ikke-fatalt MI eller dødsfall som skyldes CHD) med 27 % (p < 0,0001). Simvastatin reduserte behovet for koronare revaskulariseringsprosedyrer (inkludert koronar arterie by-pass-graft eller perkutan transluminal koronar angioplastikk) og perifere og andre ikke-koronare revaskulariseringsprosedyrer med henholdsvis 30 % (p < 0,0001) og 16 % (p = 0,006). Simvastatin reduserte risikoen for slag med 25 % (p < 0,0001), hvilket kan tilskrives en 30 % reduksjon i iskemisk slag (p < 0,0001). Innen undergruppen av pasienter med diabetes reduserte simvastatin også risikoen for å utvikle makrovaskulære komplikasjoner, inkludert perifere revaskuleringsprosedyrer (kirurgi eller angioplastikk), amputasjon av underekstremiteter, eller leggsår med 21 % (p = 0,0293). Den proporsjonale reduksjonen i forekomst av hendelser var tilnærmet lik i hver undergruppe av pasienter som ble studert, inkludert pasienter uten koronar sykdom men som hadde cerebrovaskulær eller perifer arteriesykdom, menn og kvinner, alder enten under eller over 70 år i begynnelsen av studien, med eller uten hypertensjon, og særlig de med LDL-kolesterol på mindre enn 3,0 mmol/l ved inklusjon i studien. I Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) ble effekten av behandling med simvastatin på total mortalitet evaluert hos 4444 pasienter med CHD og totalkolesterol ved behandlingsstart på mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). I denne randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte multisenterstudien ble pasienter med angina eller tidligere myokardinfarkt (MI) behandlet med diett, standard pleie, og enten simvastatin mg/dag (n = 2221) eller placebo (n = 2223). Median varighet var 5,4 år. Simvastatin reduserte risikoen for død med 30 % (absolutt risikoreduksjon på 3,3 %). Risikoen for død på grunn av CHD ble redusert med 42 % (absolutt risikoreduksjon på 3,5 %). Simvastatin reduserte også risikoen for alvorlige koronare hendelser (død på grunn av CDH pluss sykehusverifisert og stille ikke-fatalt MI) med 34 %. Videre reduserte Simvastatin signifikant risikoen for fatale og ikke-fatale cerebrovaskulære hendelser (slag og transiente iskemiske anfall (TIA)) med 28 %. Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom gruppene når det gjaldt ikke-kardiovaskulær mortalitet. Studien Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) evaluerte effekten av behandling med simvastatin 80 mg versus 20 mg (median oppfølgingstid 6,7 år) på store vaskulære hendelser (major vascular events, MVE, definert som fatal CHD, ikke-fatalt MI, koronar revaskulariseringsprosedyre, ikke-fatalt eller fatalt slag, eller perifer revaskulariseringsprosedyre) hos pasienter med tidligere myokardinfarkt. Det var ingen signifikant forskjell i forekomsten av MVE mellom de to gruppene, simvastatin 20 mg (n = 1553, 25,7 %) vs. simvastatin 80 mg (n = 1477, 24,5 %): RR 0,94, 95 % KI: 0,88 til 1,01. Den absolutte forskjellen i LDL-kolesterol mellom de to gruppene i løpet av studien var 0,35 ± 0,01 mmol/l. Sikkerhetsprofilene var tilsvarende i de to behandlingsgruppene, bortsett fra at forekomsten av myopati var omtrent 1,0 % for pasienter som fikk simvastatin 80 mg sammenlignet med 0,02 % for pasienter på 20 mg. Omtrent halvparten av disse myopatitilfellene oppstod i løpet av første

14 behandlingsår. Insidensen av myopati i løpet av hvert av de påfølgende behandlingsårene var omtrent 0,1 %. Primær hyperkolesterolemi og kombinert hyperlipidemi I studier hvor effekt og sikkerhet av simvastatin 10, 20, 40 og 80 mg daglig ble sammenlignet hos pasienter med hyperkolesterolemi, var gjennomsnittlig reduksjon av LDL-kolesterol henholdsvis 30, 38, 41 og 47 %. I studier med pasienter med kombinert (blandet) hyperlipidemi som ble behandlet med 40 mg og 80 mg simvastatin var median reduksjon av triglyserider henholdsvis 28 og 33 % (placebo: 2 %), og gjennomsnittlige økninger i HDL-kolesterol var henholdsvis 13 og 16 % (placebo: 3 %). Kliniske studier hos barn og ungdom (10-17 år) I en dobbeltblindet, placebokontrollert studie ble 175 pasienter; 99 gutter (Tanner stadium II eller høyere), og 76 jenter (som var minst ett år etter menarche) i alderen år (gjennomsnittsalder 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi randomisert til enten simvastatin eller placebo i 24 uker (basisstudie). Inklusjonskriterier var baseline LDL-kolesterolnivåer mellom 160 og 400 mg/dl og minst en av foreldrene med LDL-kolesterolnivåer over 189 mg/dl. Simvastatindosen (gitt en gang daglig om kvelden) var 10 mg de første 8 ukene, 20 mg de neste 8 ukene, og deretter 40 mg. I en 24- ukers forlengelse ble 144 pasienter valgt ut til fortsatt behandling, og disse fikk simvastatin 40 mg eller placebo. Simvastatin ga en signifikant reduksjon i plasmanivåene av LDL-kolesterol, TG, og Apo B. Resultatene fra forlengelsen ved uke 48 var sammenliknbare med de observert i basisstudien. Etter 24 ukers behandling var gjennomsnittlig oppnådd LDL-kolesterol nivå 124,9 mg/dl (64,0 289,0 mg/dl) i gruppen som fikk simvastatin 40 mg sammenliknet med 207,8 mg/dl (128,0 334,0 mg/dl) i placebogruppen. Etter 24 uker med simvastatinbehandling (med doser som økte fra 10, 20, og opptil 40 mg daglig med 8-ukers intervaller), reduserte simvastatin gjennomsnittlig LDL-kolesterol med 36,8 % (placebo: 1,1 % økning fra baseline), Apo B med 32,4 % (placebo 0,5 %) og median TG nivåer med 7,9 % (placebo: 3,2 %) og økte gjennomsnittsnivåer av HDL-kolesterol med 8,3 % (placebo: 3,6 %). Langtidseffekten av simvastatin på kardiovaskulære hendelser hos barn med heterozygot familiær hyperkolesterolemi er ikke kjent. Sikkerhet og effekt av doser over 40 mg daglig er ikke undersøkt hos barn med heterozygot familiær hyperkolesterolemi. Langtidseffekten av simvastatinbehandling hos barn for å redusere morbiditet og mortalitet i voksen alder er ikke kjent. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Simvastatin er et inaktivt lakton som hydrolyseres lett in vivo til den tilsvarende betahydroksysyren, en potent hemmer av HMG-CoA-reduktase. Hydrolyse skjer hovedsakelig i leveren. Hydrolysehastigheten i humant plasma er svært lav. Farmakokinetiske egenskaper er undersøkt hos voksne. Det foreligger ikke farmakokinetiske data hos barn og ungdom. Absorpsjon Simvastatin absorberes godt hos mennesker og gjennomgår omfattende første passasje-ekstraksjon i leveren. Ekstraksjonen i leveren er avhengig av leverens blodgjennomstrømming. Leveren er det primære virkningsstedet for den aktive formen. Tilgjengeligheten av betahydroksysyren i den systemiske sirkulasjonen etter en oral dose simvastatin ble vist å være mindre enn 5 % av dosen. Maksimal plasmakonsentrasjon av de aktive hemmerene nås ca. 1-2 timer etter administrering av simvastatin. Samtidig matinntak påvirker ikke absorpsjonen.

15 Farmakokinetikken ved enkel og gjentatt dosering med simvastatin viste ingen akkumulering av legemidlet ved gjentatt dosering. Distribusjon Proteinbindingen av simvastatin og den aktive metabolitten er > 95 %. Eliminasjon Simvastatin er et substrat for CYP3A4 (se pkt. 4.3 og 4.5). Hovedmetabolittene til simvastatin i humant plasma er betahydroksysyre og ytterligere fire aktive metabolitter. Etter en oral dose med radioaktivt merket simvastatin til menneske, ble 13 % av radioaktiviteten skilt ut i urinen og 60 % i feces i løpet av 96 timer. Mengden som ble gjenfunnet i feces representerer absorberte legemiddelekvivalenter utskilt i galle så vel som uabsorbert legemiddel. Etter en intravenøs injeksjon av betahydroksysyremetabolitten, var halveringstiden gjennomsnittlig 1,9 timer. Et gjennomsnitt på bare 0,3 % av den intravenøse dosen ble skilt ut i urin som hemmere. Simvastatin tas aktivt opp i hepatocyttene av transporteren OATP1B1. Spesielle populasjoner Bærere av gen-allelen SLCO1B1(c.521T>C) har lavere OATP1B1-aktivitet. Gjennomsnittlig eksponering (AUC) av den viktigste aktive metabolitten, simvastatinsyre, er 120 % hos heterocygote bærere (CT) av C-allelen og 221 % hos homocygote bærere (CC) i forhold til eksponering hos pasienter som har den vanligste genotypen (TT). C-allelet har en forekomst på 18 % i den europeiske befolkningen. Hos pasienter med SLCO1B1-polymorfisme er det risiko for økt eksponering for simvastatin, og det kan føre til økt risiko for rabdomyolyse (se pkt. 4.4). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Basert på konvensjonelle dyrestudier vedrørende farmakodynamikk, gjentatt dosetoksisitet, genotoksisitet og karsinogenisitet, er det ingen annen risiko for pasienten enn de som kan forventes på grunnlag av den farmakologiske mekanismen. Ved maksimalt tolererte doser hos både rotter og kaniner, ga simvastatin ingen misdannelser hos fostere og hadde ingen effekter på fertilitet, reproduksjonsevne eller neonatal utvikling. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Butylert hydroksyanisol (E 320) Askorbinsyre (E 300) Sitronsyremonohydrat (E 330) Cellulose, mikrokrystallinsk (E 460a) Pregelatinisert maisstivelse Laktosemonohydrat Magnesiumstearat (E470 B) Filmdrasjering: Hypromellose Hydroksypropylcellulose (E 463) Titandioksid (E 171) Talkum (E 553b) Jernoksid, gult (E 172) (For 10/20 mg) Jernoksid, rødt (E 172) (For 10/20/40/80 mg)

16 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Tablettene er pakket i PVC/PE/PVdC/aluminiumsblisterpakninger med 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 og 100 filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson s Quay Dublin 2 Ireland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 10mg: mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO