PREPARATOMTALE. Lyserosa, runde [diameter 8,1 mm] og bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med "A" gravert på den

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Simvastatin Aurobindo 10 mg filmdrasjerte tabletter Simvastatin Aurobindo 20 mg filmdrasjerte tabletter Simvastatin Aurobindo 40 mg filmdrasjerte tabletter Simvastatin Aurobindo 80 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 10 mg simvastatin. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 20 mg simvastatin. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 40 mg simvastatin. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 80 mg simvastatin. Hjelpestoff med kjent effekt: Laktosemonohydrat Én filmdrasjert tablett inneholder 70 mg laktosemonohydrat. Én filmdrasjert tablett inneholder 140 mg laktosemonohydrat. Én filmdrasjert tablett inneholder 280 mg laktosemonohydrat. Én filmdrasjert tablett inneholder 560 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Filmdrasjert tablett. Simvastatin Aurobindo 10 mg tabletter: Lyserosa, runde [diameter 6,1 mm] og bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med "A" gravert på den ene siden og "01 på den andre siden. Simvastatin Aurobindo 20 mg tabletter: Lyserosa, runde [diameter 8,1 mm] og bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med "A" gravert på den ene siden og "02 på den andre siden. Simvastatin Aurobindo 40 mg tabletter: Rosa, runde [diameter 10,1 mm] og bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med "A" gravert på den ene siden og "03 på den andre siden. Simvastatin Aurobindo 80 mg tabletter: Rosa, kapselformede og bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med "A" gravert på den ene siden og "04 på den andre siden. Størrelsen er 18,8 mm x 8,8 mm. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Hyperkolesterolemi Behandling av primær hyperkolesterolemi eller blandet dyslipidemi, som supplement til kosthold, når respons på kosthold og andre ikke-farmakologiske behandlinger (som mosjon, vektreduksjon) er utilstrekkelig. 1

2 Behandling av homozygot familiær hyperkolesterolemi som supplement til diett og andre lipidsenkende behandlinger (f.eks. LDL-aferese) eller hvis slike behandlinger ikke er hensiktsmessige. Kardiovaskulær forebygging Reduksjon av kardiovaskulær mortalitet og morbiditet hos pasienter med åpenbar atlerosklerotisk kardiovaskulær sykdom eller diabetes mellitus, enten med normale eller økte kolesterolnivåer, som supplement til korrigering av andre risikofaktorer og annen kardiobeskyttende terapi (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte DoseringDoseringsområdet er 5-80 mg/dag, gitt som en enkel dose om kvelden. Justeringer av doseringen, om nødvendig, skal skje ved intervaller på ikke mindre enn 4 uker, maks. 80 mg/dag gitt som enkelt dose om kvelden. 80 mg dose anbefales bare hos pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi og høy risiko for kardiovaskulære komplikasjoner som ikke har oppnådd sine behandlingsmål på lavere doser, og når fordelene antas å oppveie den potensielle risikoen (se pkt. 4.4 og 5.1). Hyperkolesterolemi Pasienten skal settes på en standard kolesterolsenkende diett, og skal fortsette med denne dietten under behandling med Simvastatin Aurobindo. Vanlig startdose er mg/dag, gitt som en enkelt dose om kvelden. Pasienter som trenger en stor reduksjon i LDC-C (mer enn 45 %) kan startes opp ved mg/dag gitt som enkeltdose om kvelden. Justeringer av dosen, om nødvendig, bør skje som spesifisert ovenfor. Homozygot familiær hyperkolesterolemi Basert på resultatene av en kontrollert klinisk studie, bør anbefalt dose med simvastatin være 40 mg/dag om kvelden eller 80 mg/dag i 3 oppdelte doser på 20 mg, 20 mg, og en kveldsdose på 40 mg. Simvastatin Aurobindo skal brukes som supplement til andre lipidsenkende behandlinger (for eksempel LDL-aferese) hos disse pasientene eller hvis slike behandlinger ikke foreligger. Kardiovaskulær forebygging Den vanlige dosen med Simvastatin Aurobindo er 20 til 40 mg/dag gitt som enkeltdose om kvelden hos pasienter med høy risiko for koronar hjertesykdom (CHD, med eller uten hyperlipidemi). Legemiddelbehandling kan starte samtidig med diett og mosjon. Justeringer av dosen, om nødvendig, bør skje som spesifisert ovenfor. Samtidig behandling Simvastatin Aurobindo er effektiv alene eller i kombinasjon med gallesyrekompleksdannere. Dosering skal skje enten > 2 timer før eller > 4 timer administrasjon av en gallesyrekompleksdanner. Hos pasienter som tar cyklosporin, danazol, gemfibrozil, eller andre fibrater (bortsett fra fenofibrat) samtidig med Simvastatin Aurobindo, skal ikke dosen med Simvastatin Aurobindo overstige 10 mg/dag. Hos pasienter som tar amiodaron eller verapamil samtidig med Simvastatin Aurobindo, skal dosen med Simvastatin Aurobindo ikke overstige 20 mg/dag. (Se pkt. 4.4 og 4.5). Hos pasienter som tar diltiazem eller amlodipin samtidig med Simvastatin Aurobindo, bør ikke dosen med Simvastatin Aurobindo overstige 40 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5). 2

3 Dosering ved nyreinsuffisiens Ingen modifisering av doser skal være nødvendig hos pasienter med moderat nyreinsuffisiens. Hos pasienter med alvorlig nyreinsuffisiens (kreatininclearance < 30 ml/min), bør doser på mer enn 10 mg/dag vurderes nøye, og om nødvendig, implementeres med forsiktighet. Bruk hos eldre Ingen doseringsjustering er nødvendig. Pediatrisk populasjon For barn og unge (gutter Tanner Stage II og over, og jenter som er minst ett år etter menarke, år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi, er anbefalte vanlig startdose 10 mg en gang daglig om kvelden. Barn og unge bør settes på en standard kolesterolsenkende diett før behandling med simvastatin startes. Denne dietten bør videreføres under behandling med simvastatin. Den anbefalte doseringen er mg/dag og maksimal anbefalt dose er 40 mg/dag. Dosering bør individualiseres i henhold til anbefalte behandlingsmål ved pediatriske behandling (se pkt. 4.4 og 5.1). Justeringer i dose bør gjøres hver 4 uke eller oftere. Erfaringen med simvastatin hos barn før puberteten er begrenset. Administrasjonsmåte Oral bruk. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor simvastatin eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Aktiv leversykdom eller uforklarlige vedvarende forhøyelser av serumtransaminaser Fertilitet, graviditet og amming (se pkt. 4.6) Samtidig administrasjon av potente CYP3A4-hemmere (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, HIV-protease-hemmere, (f.eks. nelfinavir), erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon) (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Myopati/rabdomyolose I likhet med andre hemmere av HMG-CoA-reduktase, forårsaker simvastatin av og til myopati manifestert som muskelsmerte, ømhet eller svakhet, med kreatinkinase (CK) mer enn ti ganger over den øvre normalverdien (ULN). Det hender at myopati opptrer som rabdomyolyse med eller uten akutt nyresvikt sekundært til myoglobinuri, og har i svært sjeldne tilfeller hatt fatalt utfall. Risikoen for myopati økes ved høyt nivå av HMG-CoA reduktasehemmere i plasma. Som for andre HMG-CoA reduktasehemmere, er risikoen for myopati/rabdomyolyse doserelatert. I en klinisk studie hvor pasienter ble behandlet med simvastatin, der (ca. 60 %) av disse var registrert i studier med en median oppfølging på minst 4 år, var insidensen av myopati ca 0,03 %, 0,08 % og 0,61 % ved henholdsvis 20, 40 og 80 mg/dag. I disse studiene ble pasientene nøye overvåket og noen samtidige legemidler ble ekskludert. I en klinisk studie der pasienter med tidligere hjerteinfarkt ble behandlet med simvastatin 80 mg/dag (gjennomsnittlig oppfølging 6,7 år), var insidensen av myopati ca 1,0 % sammenlignet 3

4 med 0,02 % for pasienter på 20 mg/dag. Omtrent halvparten av disse tilfellene av myopati skjedde i løpet av det første året av behandlingen. Insidensen av myopati i hvert påfølgende år med behandling var ca 0,1 % (se pkt. 4.8 og 5.1). Redusert aktivitet av transportproteiner Redusert aktivitet av leverspesifikke opptakstransportører (organiske aniontransporterende polypeptider, OATP) kan gi høyere systemisk eksponering av simvastatin og øke risikoen for myopati og rabdomyolyse. Redusert transportaktivitet kan oppstå som følge av interagerende legemidler med hemmende effekt (f.eks. ciklosporin) eller hos pasienter med genotype SLCO1B1 c.521t>c. Pasienter som er bærere av genvariant SLCO1B1 (c.521t>c), som koder for et mindre aktivt OATP1B1-protein, har en høyere systemisk eksponering av simvastatin og økt risiko for myopati. Risikoen for simvastatinrelatert myopati ved behandling med høydose (80 mg) er vanligvis rundt 1 %, uten gentesting. Basert på resultatene fra SEARCH-studien, har bærere av homozygot allel C (også kalt CC) som blir behandlet med 80 mg en risiko på 15 % for å få myopati innen ett år, mens risikoen hos bærere av heterozygot allel C (CT) er 1,5 %. Tilsvarende er risikoen 0,3 % for pasienter med den vanligste genotypen (TT) (se pkt. 5.2). Dersom det er mulig bør gentesting, for å avklare tilstedeværelsen av C-allelet, vurderes som en del av nytte/risiko-vurderingen før forskriving av 80 mg simvastatin til enkeltpasienter. Høye doser bør unngås hos de som er bærere av genotype CC. Fravær av dette genet ved gentesting kan imidlertid ikke utelukke at myopati likevel kan forekomme. Måling av kreatininkinase Kreatininkinase skal ikke måles etter anstrengende aktivitet eller i nærvær av noen mulig alternativ årsak til økning i kreatininkinase siden det gjør det vanskelig å tolke verdien. Hvis dette nivået er betydelig høyere ved grunnlinjen (> 5 x ULN), skal niåvet måles på nytt innen 5 til 7 dager senere for å bekrefte resultatene. Før behandlingen Alle pasienter som starter terapi med simvastatin, eller hvis dosen med simvastatin økes, skal informeres om risikoen for myopati og bes rapportere umiddelbart om uforklarlig muskelsmerte, ømhet eller svakhet. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med predisponerende faktorer for rabdomyolyse. For å opprette en referanseverdi for grunnlinjen, bør kreatininkinasenivået måles før oppstart av behandling i følgende situasjoner: Eldre (>65 år) Kvinner Nedsatt nyrefunksjon Ukontrollert hypotyreoidisme Personlig eller familiær historikk med arvelige muskellidelser Tidligere historikk med muskeltoksisitet på grunn av et statin eller fibrat Alkoholmisbruk. I slike situasjoner, skal risikoen ved behandlingen vurderes i forhold til mulig nytte, og klinisk overvåking anbefales. Hvis en pasient tidligere har hatt en muskellidelse på grunn av et fibrat eller statin, kan behandling med en annen forbindelse i legemiddelklassen initieres, men med forsiktighet. Hvis CK-nivåene er betydelig forhøyet ved grunnlinjen (> 5 x ULN), skal ikke behandling startes. 4

5 Under behandling Hvis muskelsmerte, svakhet eller kramper oppstår når en pasient får behandling med et statin, skal CK-nivået måles. Hvis dette nivået er betydelig forhøyet (> 5 x ULN) i fravær av anstrengende aktivitet, skal behandling opphøre. Hvis muskelsymptomene er alvorlige og fører til daglig ubehag, selv om nivået av kreatininkinase er < 5 x ULN, kan opphør av behandling vurderes. Hvis myopati mistenkes av noen annen grunn, skal behandling opphøre. Hvis symptomene forsvinner og nivået av kreatininkinase går tilbake til det normale, kan det vurderes å gjeninnføre statinet eller innføre et annet statin ved laveste dose og med nøye overvåking. En høyere forekomst av myopati er observert hos pasienter titrert til 80 mg dose (se pkt. 5.1). Periodiske CK-målinger anbefales da de kan være nyttige for å identifisere subkliniske tilfeller av myopati. Det er imidlertid ingen sikkerhet for at en slik overvåking vil hindre myopati. Behandling med simvastatin skal stoppes midlertidig noen dager før større elektiv kirurgi og ved en hvilken som helst større medisinsk eller kirurgisk hendelse. Tiltak for å redusere risikoen for myopati som forårsakes av interaksjon mellom legemidler (se også pkt. 4.5) Risikoen for myopati og rabdomyolyse er betydelig økt ved samtidig bruk av simvastatin med potente hemmere av CYP3A4 (som itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, [HIV-proteasehemmere f.eks. nelfinavir], nefazodon), samt gemfibrozil, ciklosporin og danazol (se pkt 4.2). Risikoen for myopati og rabdomyolyse er økt ved samtidig bruk av andre fibrater eller ved samtidig bruk av amiodaron eller verapamil sammen med høyere doser simvastatin (se avsnitt 4.2 og 4.5). Risikoen øker ved samtidig bruk av diltiazem eller amlodipin med simvastatin 80 mg (se avsnitt 4.2 og 4.5). Risikoen for myopati, inkludert rabdomyolyse, kan økes ved samtidig bruk av fusidinsyre og statiner (se pkt 4.5). Når det gjelder CYP3A4-hemmere, er følgelig bruk av simvastatin samtidig med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, er HIV proteasehemmere (f.eks nelfinavir), erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon er kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.5). Dersom behandling med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin eller telitromycin er uunngåelig, må simvastatin seponeres i løpet av behandlingen. Videre bør det utvises forsiktighet ved kombinasjon av simvastatin med visse andre mindre potente CYP3A4- hemmere: flukonazol, ciklosporin, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig inntak av grapefruktjuice og simvastatin skal unngås. Dosen med simvastatin skal ikke overstige 10 mg daglig hos pasienter som får samtidig behandling med ciklosporin, danazol eller gemfibrozil. Den kombinerte bruken av simvastatin og gemfibrozil skal unngås, med mindre nytten sannsynligvis vil oppveie den økte risikoen relatert til denne legemiddelkombinasjonen. Fordelene med kombinert bruk av simvastatin 10 mg daglig med andre fibrater (bortsett fra fenofibrat), ciklosporin eller danazol skal veies nøye opp mot den potensielle risikoen ved bruk av disse kombinasjonene. (se pkt. 4,2 og 4.5) Forsiktig skal utvises ved foreskriving av fenofibrat og simvastatin, da hver av disse forbindelsene kan forårsake myopati når gitt alene. Kombinert bruk av simvastatin ved doser på mer enn 20 mg daglig med amiodaron eller verapamil skal unngås med mindre den kliniske nytten veier opp for den økte risikoen for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5). 5

6 Kombinert bruk av simvastatin i høyere doser enn 40 mg daglig med diltiazem eller amlodipin bør unngås med mindre det er sannsynlig at den kliniske nytten oppveier den økte risikoen for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5). Sjeldne tilfeller av myopati/rabdomyolyse har vært assosiert med samtidig behandling med HMG-CoA-reduktasehemmere og lipidsenkende doser ( 1 g/dag) av niacin (nikotinsyre), som begge kan forårsake myopati når gitt alene. Leger som vurderer kombinasjonsbehandling med simvastatin og lipidsenkende doser ( 1 g/dag) av niacin (nikotinsyre) eller legemidler som innholder niacin bør vurdere potensiell nytte og risiko nøye, og skal nøye overvåke pasienter for tegn og symptomer på muskelsmerter, ømhet eller svakhet, spesielt under de første månedene av behandlingen og når dosen av ett av legemidlene økes. I en interimanalyse av en pågående klinisk studie, identifiserte en uavhengig sikkerhetsovervåkende komité en høyere forekomst enn forventet av myopati hos kinesiske pasienter som brukte simvastatin 40 mg og nikotinsyre/laropiprant 2000 mg/40 mg. Derfor bør det utvises forsiktighet ved behandling av kinesiske pasienter med simvastatin (spesielt doser på 40 mg eller høyere) samtidig med lipidsenkende doser ( 1 g/dag) av niacin (nikotinsyre) eller legemidler som inneholder niacin. Fordi risikoen for myopati med statiner er doserelatert, anbefales ikke bruk av simvastatin 80 mg med lipidsenkende doser ( 1 g/dag) av niacin (nikotinsyre) eller produkter som innholder niacin hos kinesiske pasienter. Det er ukjent om det er økt risiko for myopati hos andre asiatiske pasienter behandlet med simvastatin samtidig med lipidsenkendedoser ( 1 g/dag) av niacin (nikotinsyre) eller legemidler som innholder niacin. Hvis kombinasjonen viser seg å være nødvendig, skal pasienter på fusidinsyre og simvastatin overvåkes nøye (se pkt. 4.5). Midlertidig seponering av simvastatinbehandlingen kan vurderes. Levereffekter I kliniske studier har det forekommet vedvarende økninger (til > 3 X ULN) i serumtransaminaser hos noen få voksne pasienter som har fått simvastatin. Når simvastatin ble utsatt eller seponert hos disse pasientene, sank transaminasenivåene vanligvis langsomt til nivåene før behandling. Det anbefales at leverfunksjonstester utføres før behandling startes og deretter når klinisk indisert. Pasienter titrert til 80 mg dose skal gjennom en tilleggstest før titrering, 3 måneder etter titrering til 80 mg-dosen, og periodisk etter det (f.eks. halvårlig) det første behandlingsåret. Spesiell oppmerksomhet bør vies pasienter som utvikler høyere nivåer av serumtransaminase, og hos disse pasientene bør målinger gjentas umiddelbart og deretter utføres hyppigere. Hvis nivåene av transaminase viser tegn til progresjon, spesielt hvis de stiger til 3 x ULN og er vedvarende, bør bruk av simvastatin opphøre. Legemidlet skal brukes med varsomhet hos pasienter som inntar betydelige mengder alkohol. I likhet med andre lipid-senkende midler, er det rapportert at det har forekommet moderate forhøyelser (< 3 x ULN) av serumtransaminaser etter behandling med simvastatin. Disse endringene fremsto kort tid etter initiering av behandling med simvastatin, var ofte forbigående, var ikke ledsaget av noen symptomer og opphør av behandling var ikke påkrevet. Interstitiell lungesykdom Tilfeller av interstitiell lungesykdom er rapportert med noen statiner, inkludert simvastatin, spesielt ved langtidsbehandling (se pkt 4.8). Symptomene kan omfatte dyspné, ikke-produktiv hoste og forverret allmenntilstand (trøtthet, vekttap og feber). Hvis det er mistanke om at en pasient har utviklet interstitiell lungesykdom, bør statinbehandlingen seponeres. Diabetes mellitus 6

7 Det er evidens for at statiner som klasse øker blodsukker og hos noen pasienter, med høy risiko for fremtidig diabetes, kan indusere en viss hyperglykemi som kan medføre behov for formell diabetesbehandling. Denne risikoen er imidlertid mer enn oppveid av statiners reduksjon av vaskulær risiko, og bør derfor ikke være en grunn til å stoppe statinbehandlingen. Pasienter med risiko (fastende glukose 5,6 til 6,9 mmol / L, BMI> 30kg/m2, forhøyede triglyserider, hypertensjon) bør overvåkes både klinisk og biokjemisk i henhold til nasjonale retningslinjer. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av simvastatin hos pasienter i alderen år med heterozygot familiær hyperkolesterolemi har blitt evaluert i en kontrollert klinisk studie med unge gutter Tanner Stage II og over, og hos jenter som var minst ett år etter menarke. Pasienter som ble behandlet med simvastatin hadde en generell bivirkningsprofilsom var omtrent som hos pasienter behandlet med placebo. Doser over 40 mg er ikke blitt undersøkt i denne populasjonen. I denne begrensede 3-kontrollerte studien, var det ingen påvisbar effekt på vekst eller kjønnsmodning hos unge gutter eller jenter, eller noen virkning på menstruasjonssyklusens lengde hos jenter. (Se pkt.. 4.2, 4.8 og 5.1.) Unge kvinner bør informeres om egnede prevensjonsmetoder mens de behandles med simvastatin (se pkt. 4.3 og 4.6). Hos pasienter i alderen <18 år, har ikke effekt og sikkerhet blitt undersøkt for behandlingsperioder >48 uker, og langsiktige effekter på fysikk, intellekt, og kjønnsmodning er ukjente. Simvastatin er ikke undersøkt hos pasienter yngre enn 10 år, eller hos barn før puberteten og jenter før menstruasjon. Hjelpestoff Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseinterolanse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukosegalaktose-malabsorpsjon skal ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen interaksjonsstudier er blitt utført. Farmakodynamiske interaksjoner Interaksjoner med lipid-senkende legemidler som kan føre til myopati når gitt alene. Risikoen for myopati, inkludert rabdomyolyse, økes under samtidig behandling med fibrater. I tillegg er det en farmakokinetisk interaksjon med femfibrozil som resulterer i økte nivåer av simvastatin i plasma (se Farmakokinetiske interaksjoner nedenfor og pkt. 4.2 og 4.4). Når simvastatin og fenofibrat gis samtidig, er det ingenting som tyder på at risikoen for myopati overstiger summen av de individuelle risikoene for hvert legemiddel. Tilstrekkelig legemiddelovervåkning og farmakokinetiske data forelå ikke for andre fibrater. Sjeldne tilfeller av myopati/rabdomyolyse har blitt forbundet med simvastatin gitt samtidig med lipidsenkende doser ( 1 g/dag) av niacin (se avsnitt 4.4). Farmakokinetiske interaksjoner Anbefalinger for interagerende legemidler oppsummeres i tabellen nedenfor (mer informasjon er oppgitt i teksten, se også pkt. 4.2, 4.3 og 4.4). Legemiddelinteraksjoner forbundet med økt risiko for myopati/rabdomyolyse Interagerende legemidler Anbefalinger Potente CYP3A4-hemmere: Itrakonazol Ketokonazol Kontraindisert med simvastatin Posakonazol, 7

8 Erytromycin Klaritromycin Telitromycin HIV-proteasehemmere Nefazodon Gemfibrozil Ciklosporin Danazol Andre fibrater (bortsett fra fenofibrat) Amiodaron Verapamil Diltiazem Amlodipin Fusidinsyre Grapefruktjuice Unngå, men om nødvendig, ikke overstig 10 mg simvastatin daglig. Ikke overstig 10 mg simvastatin daglig Ikke overstig 20 mg simvastatin daglig Ikke overstig 40mg simvastatin daglig Pasienter skal overvåkes nøye. Midlertidig seponering av simvastatinbehandlingen kan vurderes. Unngå grapefruktjuice når du tar simvastatin Effekter av andre legemidler på simvastatin Interaksjoner som involverer hemmere av CYP3A4 Simvastatin er et substrat av cytokrom P450 3A4. Potente hemmere av cytokrom P450 3A4 øker risikoen for myopati og rabdomyolyse ved å øke konsentrasjonen av HMG-CoA reduktasehemmere i plasma under simvastatinbehandlingen. Slike hemmere inkluderer itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteasehemmere [f.eks. nelfinavir]og nefazodon. Samtidig administrasjon av itrakonazol resulterte i mer enn 10 gangers økning i eksponering for simvastatinsyre (den aktive betahydroksysyre-metabolitten). Telitromycin førte til en 11 gangers økning i eksponering for simvastatin-syre. Kombinasjon med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, HIV-proteasehemmere [f.eks. nelfinavir], erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon er derfor kontraindisert. Hvis behandling med itraiconzaol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin eller telitromycin er uunngåelig, må behandlingen med simvastatin seponeres under behandlingen. Videre bør det utvises forsiktighet ved kombinasjon av simvastatin med visse andre mindre potente CYP3A4-hemmere: flukonazol, ciklosporin, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.4). Flukonazol Sjeldne tilfeller av rabdomyolyse er rapportert ved samtidig bruk av simvastatin og flukonazol (se pkt. 4.4). Ciklosporin Risikoen for myopati/rabdomyolyse øker med samtidig administrasjon av ciklosporin, spesielt med høyere doser med simvastatin (se pkt. 4.2 og 4.4). Derfor skal ikke dosen med simvastatin overstige 10 mg daglig hos pasienter som blir behandlet med ciklosporin. Virkningsmekanismen er ikke forstått fullt ut, men ciklosporin har vist seg å øke AUC for HMG-Coa-reduktasehemmere. Det er sannsynlig at økningen i AUC for simvastatinsyre delvis skyldes hemmingen av CYP3A4. Danazol Risikoen for myopati og rabdomyolyse økes med samtidig administrasjon av danazol og høyere doser med simvastatin (se pkt. 4.2 og 4.4). 8

9 Gemfibrozil Gemfibrozil øker AUC for simvastatinsyre med 1,9 ganger, muligens på grunn av hemming av glukoronidering (se pkt. 4.2 og 4.4). Amiodaron Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig behandling med amiodaron og høyere doser simvastatin (se pkt. 4.4). I kliniske studier, ble myopati rapportert hos 6 % av pasientene som fikk simvastatin 80 mg og amiodaron. Derfor bør dosen simvastatin ikke overskride 20 mg daglig hos pasienter som får samtidig behandling med amiodaron, med mindre den kliniske fordelen sannsynligvis oppveier den økte risikoen for myopati og rabdomyolyse. Kalsiumkanalblokkere Verapamil Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig behandling med verapamil med simvastatin 40 mg eller 80 mg (se pkt. 4.4). I en farmakokinetisk studie, resulterte samtidig behandling med verapamil i en 2,3-ganger økning i eksponering for simvastatinsyre, antagelig delvis på grunn av hemming av CYP3A4. Derfor bør dosen simvastatin ikke overskride 20 mg daglig hos pasienter som får samtidig behandling med verapamil, med mindre den kliniske fordelen sannsynligvis oppveier den økte risikoen for myopati og rabdomyolyse. Diltiazem Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig behandling med diltiazem og simvastatin 40 mg eller 80 mg (se pkt. 4.4). Risikoen for myopati hos pasienter som tok 40 mg ble ikke økt ved samtidig behandling med diltiazem (se pkt. 4.4). I en farmakokinetisk studie, resulterte samtidig behandling med diltiazem en 2,7-ganger økning i eksponering for simvastatinsyre, antagelig delvis på grunn av hemming av CYP3A4. Derfor bør dosen simvastatin ikke overskride 40 mg daglig hos pasienter som får samtidig behandling med diltiazem, med mindre den kliniske fordelen sannsynligvis oppveier den økte risikoen for myopati og rabdomyolyse. Amlodipin Pasienter som behandles med amlodipin samtidig med simvastatin 80 mg har en økt risiko for myopati. Risikoen for myopati hos pasienter som tok 40 mg ble ikke økt ved samtidig behandling med amlodipin. I en farmakokinetisk studie resulterte samtidig behandling med amlodipin en 1,6- ganger økning i eksponering for simvastatinsyre. Derfor bør dosen simvastatin ikke overskride 40 mg daglig hos pasienter som får samtidig behandling med amlodipin, med mindre den kliniske fordelen sannsynligvis oppveier den økte risikoen for myopati og rabdomyolyse. Niacin (nikotinsyre) Sjeldne tilfeller av myopati/rabdomyolyse har blitt forbundet med simvastatin gitt samtidig med lipidsenkende doser ( 1 g/dag) av niacin (nikotinsyre). I en farmakokinetisk studie, resulterte samtidig bruk av en enkeltdose nikotinsyre (depot) på 2 g med simvastatin 20 mg i en beskjeden økning i AUC for simvastatin og simvastatinsyre og i Cmax for plasmakonsentrasjonen av simvastatinsyre. Fusidinsyre Risikoen for myopati kan øke med samtidig administrasjon av fusidinsyre og statiner, inkludert simvastatin. Isolerte tilfeller av rabdomyolyse er rapportert med simvastatin. Midlertidig seponering av simvastatinbehandlingen kan vurderes. Hvis det viser seg å være nødvendig, skal pasienter på fusidinsyre og simvastatin overvåkes nøye (se pkt. 4,4). Grapefruktjuice Grapefruktjuice hemmer cytokrom P4503A4. Samtidig inntak av store mengder (mer enn 1 liter daglig) grapefruktjuice og simvastatin resulterte i en 7-foldig økning i eksponeringen for 9

10 simvastatinsyre. Inntak av 240 ml grapefruktjuice om morgenen og simvastatin om kvelden resulterte også i en 1,9-foldig økning. Inntak av grapefruktjuice under behandling med simvastatin skal derfor unngås. Kolkisin Ved samtidig bruk av kolkisin og simvastatin er myopati og rabdomyolyse rapportert hos pasienter med nyresvikt. Tett klinisk overvåking av slike pasienter som tar denne kombinasjonen er anbefalt. Rifampicin Da rifampicin er en potent CYP3A4-induser kan pasienter som gjennomgår langtidsbehandling med rifampicin (f. eks. behandling av tuberkulose) oppleve at effekten av simvastatin reduseres. I en farmakokinetisk studie med friske frivillige var arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) for simvastatinsyre redusert med 93 % ved samtidig bruk med rifampicin. Effekter av simvastatin på farmakokinetikken til andre legemidler Simvastatin har ikke hemmende effekt på cytokrom P450 3A4. Derfor forventes ikke simvastatin å påvirke plasmakonsentrasjonen av substanser som metaboliseres via cytokrom P450 3A4. Orale antikoagulanter I to kliniske studier, én med friske frivillige og den andre med hyperkolesterolemiske pasienter, ga simvastatin mg/dag beskjeden økt effekt av kumarin-antikoagulanter. protrombintiden, rapportert som internasjonalt normalisert forhold (INR), økte fra en grunnlinje på 1,7 til 1,8 og fra 2,6 til 3,4 i henholdsvis studier av frivillige og pasienter. Svært sjeldne tilfeller av forhøyet INR er rapportert. Hos pasienter som tar kumarin-antikoagulanter, skal protrombintiden fastsettes før behandling med simvastatin starter, og hyppig nok tidlig i behandlingen for å sikre at det ikke skjer noen signifikant endring av protrombintid. Når en stabil protrombintid er dokumentert, kan protrombintiden overvåkes ved intervallene som vanligvis anbefales for pasienter på kumarinantikoagulanter. Hvis doseringen med simvastatin endres eller opphører, bør samme prosedyre gjentas. Simvastatinbehandling er ikke assosiert med blødning eller med endringer i protrombintid hos pasienter som ikke tar antikoagulanter. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Simvastatin Aurobindo er kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3) Sikkerhet hos gravide kvinner er ikke fastslått. Ingen kontrollerte kliniske studier med simvastatin er gennomført med gravide kvinner. Det er mottatt sjeldne rapporter av medfødte anomalier etter eksponering for HMG-CoA reduktasehemmere i livmoren. I en analyse av ca. 200 fulgte graviditeter hvor fosteret ble eksponert for simvastatin eller en annen nært relatert HMG-CoA reduktasehemmer i første trimester, var forekomsten av medfødte anomalier sammenlignbar med det som er sett i den generelle populasjonen. Dette antallet graviditeter var statistisk tilstrekkelig til å utelukke en 2,5-foldig eller høyere økning i medfødte anomalier over bakgrunnsforekomsten. Selv om det ikke er noe som tyder på at forekomsten av medfødte anomalier hos barn av pasienter som tar simvastatin eller en annen nært beslektet HMG-CoA reduktasehemmer er forskjellig fra det som er observert i den generelle populasjonen, kan behandling av mor med simvastatin redusere fosternivået av mevalonat som er en forløper i kolesterolbiosyntesen. Aterosklerose er en kronisk prosess, og vanligvis vil seponering av lipidsenkende legemidler under graviditeten ha liten effekt på den langsiktige risikoen forbundet med primær hyperkolesterolemi. Av den grunn må ikke Simvastatin Aurobindo brukes av gravide, kvinner som prøver å bli gravide eller tror de er gravide. Behandling med Simvastatin Aurobindo må 10

11 seponeres under graviditet eller inntil det er fastslått at kvinnen ikke er gravid. (Se pkt. 4.3 og 5.3). Amming Det er ikke kjent om simvastatin eller metabolittene av denne skilles ut i morsmelk hos messensker. Da mange legemidler skilles ut i morsmelk og på grunn av muligheten for alvorlige bivirkninger, skal ikke kvinner som tar Simvastatin Aurobindo amme (se pkt. 4.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Simvastatin Aurobindo har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Ved bilkjøring betjening av maskiner, bør du ta hensyn til at svimmelhet er rapportert i sjeldne tilfeller. 4.8 Bivirkninger Hyppigheten av følgende bivirkninger, som er rapportert under kliniske studier og/eller etter markedsføring, er kategorisert på bakgrunn av en evaluering av forekomsten i store, langsiktige, placebo-kontrollerte, kliniske studier, inkludert Heart Protection Study (HPS) og Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) med henholdsvis og pasienter (se pkt. 5.1). For HPS ble bare alvorlige bivirkninger registrert, så vel som myalgi, økninger i serumtransaminaser og kreatininkinase. For 4S ble alle bivirkningene som nevnes nedenfor registrert. Hvis forekomsten ved bruk av simvastatin var som for placebo eller lavere i disse studiene, og det var lignende sannsynlig årsaksrelaterte bivirkninger i spontane rapporter, kategoriseres disse bivirkningene som sjeldne. I HPS (se pkt. 5.1) som involverte pasienter behandlet med 40 mg/dag simvastatin (n = ) eller placebo (n = ), var det omtrent samme sikkerhetsprofil for pasientene behandlet med simvastatin 40 mg og pasientene behandlet med placebo gjennom de 5 årene av studien. Opphør på grunn av bivirkninger var sammenlignbare (4,8 % av pasientene behandlet med simvastatin 40 mg sammenlignet med 5,1 % av pasientene behandlet med placebo). Forekomsten av myopati var < 0,1 % hos pasientene behandlet med simvastatin 40 mg. Forhøyede transaminaser (> 3 x ULN bekreftet i gjentatt test) forekom hos 0,21 % (n = 21) av pasientene behandlet med simvastatin 40 mg sammenlignet med 0,09 % (n = 9) av pasientene behandlet med placebo. Frekvensen av bivirkninger er rangert på følgende måte: Svært vanlige ( 1/10), Vanlige ( 1/100 til <1/10), Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), Sjeldne ( 1/ til <1/1000), Svært sjeldne (<1/10 000), Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Undersøkelser: Sjeldne: økning i serumtransaminaser (alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, gammaglutamyltranspeptidase (se pkt. 4.4 Levereffekter), forhøyet alkalisk fosfatase, økning i CK-nivåer i serum (se pkt. 4.4). Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Sjeldne: anemi Nevrologiske sykdommer: Sjeldne: hodepine, paraestesi, svimmelhet, perifer nevropati 11

12 Svært sjeldne: svekket hukommelse Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Svært sjeldne: Interstitiell lungesykdom (se pkt. 4.4). Gastrointestinale sykdommer: Sjeldent: forstoppelse, magesmerte, flatulens, dyspepsi, diaré, kvalme, oppkast, pankreatitt Hud- og underhudssykdommer: Sjeldent: utslett, kløe, alopesi Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Sjeldne: myopati * (inkludert myositt), rabdomyolyse med eller uten akutt nyresvikt (se pkt. 4.4), myalgi, muskelkramper * I en klinisk studie oppstod myopati ofte hos pasienter behandlet med simvastatin 80 mg/dag sammenlignet med pasienter behandlet med 20 mg/dag (henholdsvis 1,0 % mot 0,02 %, henholdsvis). Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer: Ikke kjent: erektil dysfunksjon Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Sjeldent: asteni Et tilsynelatende hypersensitivitetssyndrom er rapportert i sjeldne tilfeller og har inkludert noen av følgende symptomer: angioødem, lupus-lignende syndrom, polymyalgia rheumatika, dermatomyositt, vaskulitt, trombocytopeni, eosinofili, (ESR) økt, artritt og artralgi, urtikari, fotosensitivitet, feber, rødming, dyspnoé og malaise. Sykdommer i lever og galleveier: Sjeldne: hepatitt/gulsott Svært sjeldne: leversvikt Psykiatriske lidelser: Svært sjeldne: søvnløshet Ikke kjent: depresjon Klasseeffekter: Søvnforstyrrelser, inkludert mareritt Hukommelsestap Seksuell dysfunksjon. Diabetes mellitus: Frekvens vil avhenge av tilstedeværelse eller fravær av risikofaktorer (fastende blodsukker 5,6 mmol / L, BMI> 30kg/m2, forhøyede triglyserider, hypertensjon i anamnesen). Pediatrisk populasjon I en 48-ukers studie som involverte barn og unge (hos gutter Tanner Stage II og over, og hos jenter som var minst ett år etter menarke) år med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (n=175), var sikkerhet og toleranseprofil av gruppen som ble behandlet med simvastatin omtrent den samme som for gruppen som ble behandlet med placebo. De langsiktige effektene på fysikk, 12

13 intellekt, og kjønnsmodning er ukjente. Ingen tilstrekkelige data er tilgjengelige etter ett års behandling. (Se pkt. 4.2, 4.4, og 5.1.) Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field C 4.9 Overdosering Til dags dato er få tilfeller av overdosering rapportert. Maksimal inntatt dose tatt var 3,6 g. Alle pasienter ble restituert uten sekvele. Det er ingen spesifikk behandling av overdosering. I dette tilfellet bør symptomatisk og støttende tiltak benyttes. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: HMG-CoA-reduktasehemmer, ATC-kode: C10A A01. Virkningsmekanisme Etter oral administrasjon hydrolyseres simvastatin, som er et inaktivt lakton, i leveren til tilsvarende aktive beta-hydroksysyreformen som er en potent hemmer av HMG-CoA reduktase (3 hydroksy 3 metylglutaryl-coa-reduktase). Dette enzymet katalyserer konverteringen av HMG- CoA til mevalonat, et tidlig og hastighetsbegrensende trinn i biosyntesen av kolesterol. Simvastatin har vist seg å redusere både normale og forhøyede LDL-C-konsentrasjoner. LDL dannes av protein med svært lav tetthet (VLDL) og kataboliseres hovedsakelig av LDLreseptoren med høy affinitet. Mekanismen i simvastatinets LDL-senkende effekt kan omfatte både reduksjon av VLDL-kolesterol (VLDL-C)-konsentrasjoner og induksjon av LDL-reseptoren, som fører til redusert produksjon og økt katabolisering av LDL-C. Apoliprotein B synker også betydelig under behandling med simvastatin. Simvastatin øker også HDL-C i moderat grad og reduserer plasma TG. Som et resultat av disse endringene reduseres forholdene mellom totalkolesterol og HDL-C samt LDL og HDL-C. Høy risiko for koronar hjertesykdom eller eksisterende koronar hjertesykdom I Heart Protection Study (HPS) ble effektene av behandling med simvastatin evaluert hos pasienter (40-80 år) med eller uten hyperlipidemi og med koronar hjertesykdom, annen okklusive arteriesykdom eller diabetes mellitus. I denne studien ble pasienter behandlet med simvastatin 40 mg/dag og pasienter ble behandlet med placebo i gjennomsnittlig 5 år. Ved grunnlinjen hadde pasienter (33 %) lavere LDL-C-nivå enn 116 mg/dl, pasienter (25 %) hadde nivå under 116 mg/dl og 135 mg/dl, og pasienter (42 %) hadde høyere nivå enn 135 mg/dl. Behandling med simvastatin 40 mg/dag sammenlignet med placebo ga betydelig redusert risiko for dødsfall av alle årsaker (1328 [12,9 %] for pasienter behandlet med simvastatin kontra 1507 [14,7 %] for pasienter som ble gitt placebo, p = 0,0003), på grunn av en 18 % reduksjon i koronare dødsfall (587 [5,7 %] kontra 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolutt risikoreduksjon på 1,2 %). Reduksjonen i ikke-vaskulære dødsfall nådde ikke statistisk signifikans. Simvastatin reduserte også risikoen for store koronare hendelser (et sammenlagt sluttpnkt bestående av ikke- 13

14 fatal MI eller CHD-dødsfall) med 27 % (p < 0,0001). Simvastatin reduserte behovet for koronar revaskulariseringsprosedyrer (inkludert bypass-transplantasjon av koronararterie eller perkutan transluminal koronar angioplastikk) og perfiere og andre ikke-koronare revaskulariseringsprosedyrer med henholdsvis 30 % (p < 0,0001) og 16 % (p = 0,006). Simvastatin reduserte risikoen for slag med 25 % (p < 0,0001), som kan tilskrives en 30 % reduksjon i iskemisk slag (p < 0,0001). Innen undergruppen av pasienter med diabetes har simvastatin også redusert risikoen for å utvikle makrovaskulære komplikasjoner, inkludert perifere revaskuleringsprosedyrer (kirurgi eller angioplastikk), amputasjoner av nedre ekstremiteter, eller åpne sår på benet med 21 % (p = 0,0293). Den proporsjonale reduksjonen i hendelsesfrekvens var tilnærmet lik i hver undergruppe av pasienter som ble studert, inkludert de uten koronar sykdom men som hadde cerebrovaskulær eller perifer arteriesykdom, menn og kvinner, de som var under eller over 70 år i begynnelsen av studien, med eller uten hypertensjon, og særlig de med LDL-kolesterol på mindre enn 3,0 mmol/l ved inklusjon. I Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) ble effekten av behandling med simvastatin på total mortalitet evaluert hos pasienter med CHD og totalkolesterol på mg/dl (5,5-8,0 mmol/l) ved grunnlinjen. I denne randomiserte, dobbeltblinde, placebo-kontrollerte flersenterstudien, ble pasienter med angina eller tidligere hjerteinfarkt (MI) behandlet med diett, standardbehandling og enten simvastatin mg/dag (n = 2,221) eller placebo (n = 2,223) med en median varighet på 5,4 år. Simvastatin reduserte risikoen for dødsfall med 30 % (absolutt risikoreduksjon på 3,3 %). Risikoen for CHD-dødsfall ble redusert med 42 % (absolutt risikoreduksjon på 3,5 %). Simvastatin reduserte også risikoen for større koronare hendelser (CDH-død pluss sykehusverifisert og taus ikke-fatal MI) med 34 %. Videre ga Simvastatin betydelig redusert risiko for fatale pluss ikke-fatale cerebrovaskulære hendelser (slag og flyktige iskemiske anfall) med 28 %. Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom gruppene med ehnsyn på ikke-kardiovaskulær mortalitet. Studiet av effektiviteten av ytterligere reduksjoner i kolesterol og homocystein (SEARCH) evaluerte effekten av behandling med simvastatin 80 mg mot 20 mg (median oppfølging 6,7 år) på større vaskulære hendelser (MVEs, definert som dødelig CHD, ikke-dødelig MI, koronar revaskulariseringsprosedyre, ikke-dødelige eller livstruende slag, eller perifer revaskulariseringsprosedyre) hos pasienter med tidligere hjerteinfarkt. Det var ingen signifikant forskjell i forekomsten av MVE mellom de to gruppene; simvastatin 20 mg (n=1553;25,7 %) mot simvastatin 80 mg (n=1477;24,5 %), RR 0,94 95 % KI: 0,88 til 1,01. Den absolutte forskjell i LDL-C mellom de to gruppene i løpet av studien var 0,35 ± 0,01 mmol/l. Sikkerhetsprofilene var like for de to behandlingsgruppene, bortsett fra at forekomsten av myopati var ca 1,0 % for pasienter på simvastatin 80 mg sammenlignet med 0,02 % for pasienter på 20 mg. Omtrent halvparten av disse myopatitilfellene skjedde i løpet av det første behandlingsåret. Insidensen av myopati i hvert påfølgende år med behandling var ca. 0,1 %. Primær hyperkolesterolemi og kombinert hyperlipidemi I studier som sammenligner effeken og sikkerheten til simvastatin, medførte 10, 20, 40 og 80 mg daglig til pasienter med hyperkolesterolemi, en gjennomsnittsreduksjonen av LDL-C på henholdsvis 30, 38, 41 og 47 %. I studier av pasienter med kombinert (blandet) hyperlipidemi medførte simvastatin 40 mg og 80 mg en gjennomsnittlig reduksjon av triglyserider på henholdsvis 28 og 33 % (placebo: 2 %), og den gjennomsnittlige økningen i HDL-C var henholdsvis 13 og 16 % (placebo: 3 %). Kliniske studier med barn og ungdom (10-17 år) I en dobbelblind, placebokontrollert studie ble 175 pasienter (99 gutter med Tanner Stage II og høyere, og 76 jenter som var minst ett år etter menarke) år (gjennomsnittsalder 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (hefh) randomisert til simvastatin eller placebo i 24 uker (basisstudie). Inkludering i studiet krevde et LDL-nivå mellom 160 og 400 mg/dl og minst én av foreldrene måtte ha et LDL-kolesterol nivå >189 mg/dl. Dosen av simvastatin (en gang daglig om kvelden) var 10 mg de første 8 ukene, 20 mg de neste 8 ukene, og deretter 40 mg. I en 24-ukers forlengelse, valgte 144 pasienter å fortsette behandlingen og fikk simvastatin 40 mg 14

15 eller placebo. Simvastatin reduserte plasmanivå av LDL-C, TG og Apo B betydelig. Resultater fra forlengelsen ved 48 uker var sammenlignbare med de som ble observert i basisstudien. Etter 24-ukers behandling var gjennomsnittlig oppnådd LDL-C verdi på 124,9 mg/dl (område: 64,0-289,0 mg/dl) i gruppen som fikk simvastatin 40 mg sammenlignet med 207,8 mg/dl (område: 128,0-334,0 mg/dl) i placebogruppen. Etter 24-ukers behandling med simvastatin (med doser økt fra 10, 20 og opp til 40 mg daglig med 8-ukers mellomrom), reduserte simvastatin gjennomsnittlig LDL-C med 36,8 % (placebo: 1,1 % økning fra grunnlinjen), Apo B med 32,4 % (placebo: 0,5 %), og median TG-nivå med 7,9 % (placebo: 3,2 %) og økte gjennomsnittlig HDL-C-nivå med 8,3 % (placebo: 3,6%). De langsiktige fordelene med simvastatin på kardiovaskulære hendelser hos barn med hefh er ukjent. Sikkerhet og effekt av doser over 40 mg daglig har ikke blitt studert hos barn med heterozygot familiær hyperkolesterolemi. Den langsiktige effekten av simvastatinbehandling i barndommen for å redusere sykelighet og dødelighet i voksen alder er ikke fastslått. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Simvastatin er et inaktivt lakton som lett hydrolyseres in vivo til tilsvarende beta-hydroksysyre, en potent hemmer av HMG-CoA-reduktase. Hydrolyse foregår hovedsakelig i leveren. Hydrolyseringshastigheten i humant plasma er svært lav. De farmakokinetiske egenskapene har blitt evaluert hos voksne. Farmakokinetiske data for barn og ungdom er ikke tilgjengelige. Absorpsjon Hos mennesket absorberes simvastatin godt og gjennomgår omfattende førstepassasjemetabolisme i leveren. Metaboliseringen i leveren beror på blodsirkulasjonen i leveren. Leveren er det primære virkningsstedet for den aktive formen. Biotilgjengeligheten av beta-hydroksysyren for den systemiske sirkulasjonen etter en oral dose simvastatin ble påvist å være mindre enn 5 % av dosen. Maksimumskonsentrasjonen i plasma av de aktive hemmerne nås ca. 1-2 timer etter administrasjon av simvastatin. Samtidig matinntak påvirker ikke absorpsjonen. Farmakokinetikken til Simvastatin etter enkeltdose og gjentatt dosering viste at ingen akkumulasjon av legemidlet forekom etter flere doser. Distribusjon Proteinbindingen av simvastatin og den aktive metabolitten er > 95 %. Eliminasjon Simvastatin er et substrat for CYP3A4 (se pkt. 4.3 og 4.5). De viktigste metabolittene av simvastatin i humant plasma er beta-hydroksysyre og ytterligere fire aktive metabolitter.. Etter en oral dose med radioaktiv simvastatin til menneske, ble 13 % av radioaktiviteten skilt ut i urinen og 60 % i feces innen 96 timer. Mengden som ble gjenfunnet i feces representerer absorbert legemiddel utskilt i galle så vel som uabsorbert legemiddel. Etter en intravenøs injeksjon av betahydroksysyremetabolitten, var halveringstiden gjennomsnittlig 1,9 timer. Gjennomsnittlig ble bare 0,3 % av den intravenøse dosen skilt ut i urin som aktiv hemmer. Transportøren OATP1B1tar aktivt opp simvastatin i hepatocyttene. Spesielle populasjoner 15

16 Bærere av genvarianten SLCO1B1 c.521t>c har redusert OATP1B1-aktivitet. Gjennomsnittlig eksponering (AUC) av hovedmetabolitten, simvastatinsyre, er 120 % hos heterozygote bærere (CT) av allel C og 221 % hos homozygote bærere (CC) sammenlignet med pasienter som har den vanligste genotypen (TT). C-allelet har en forekomst på 18 % i den europeiske befolkningen. Hos pasienter med SLCO1B1-polymorfisme er det en risiko for økt eksponering av simvastatin, som kan føre til økt risiko for rabdomyolyse (se pkt. 4.4). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Basert på konvensjonelle dyrestudier av farmakodynamikk, toksisitet ved gjentatt dosering, genotoksisitet og karsinogenisitet, er det ingen andre risiki for pasienten enn de som kan forventes på grunnlag av den farmakologiske mekanismen. Ved maksimalt tolererte doser medførte simvastatin ingen fostermisdannelser hos hverken rotte eller kanin og det hadde ingen effekter på fertilitet, reproduktiv funksjon eller neonatal utvikling. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Butylert hydroksyanisol (E 320) Askorbinsyre (E 300) Sitronsyremonohydrat (E 330) Cellulose, mikrokrystallin (E 460a) Pregelatinisert maisstivelse Laktosemonohydrat Magnesiumstearat (E470 B) Filmdrasjering: Hypromellose Hydroksypropylcellulose (E 464) Titandioksid (E 171) Talkum (E 553b). Jernoksid, gult (E 172) (For 10/20 mg) Jernoksid, rødt (E 172) (For 10/20/40/80 mg) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Simvastatin Aurobindo 10, 20, og 40 mg filmdrasjerte tabletter Tablettene er pakket i blisterpakninger av PVC/PE/PVdC/aluminium med 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 tabletter. Simvastatin Aurobindo 80 mg filmdrasjerte tabletter 16

17 Tablettene er pakket i blisterpakninger av PVC/PE/PVdC/aluminium med 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 og 100 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Aurobindo Pharma Limited Ares, Odyssey Business Park West End Road South Ruislip HA4 6QD Storbritannia Tlf: Faks: MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 10mg: mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO