1. LEGEMIDLETS NAVN. Lovastatin ratiopharm 20 mg tabletter Lovastatin ratiopharm 40 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Lovastatin ratiopharm 20 mg tabletter Lovastatin ratiopharm 40 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder henholdsvis 20 mg eller 40 mg lovastatin. Hjelpestoff med kjent effekt: laktosemonohydrat Hver tablett inneholder: 139/278 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett. 20 mg: Runde, svakt bikonvekse, lyse blå tabletter med skrå kanter, delestrek på den ene siden, diameter 8 mm. 40 mg: Runde, svakt bikonvekse, lysegrønne tabletter med skrå kanter, delestrek på den ene siden, diameter 11 mm. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Reduksjon av forhøyet total og LDL-kolesterolkonsentrasjoner i plasma i kombinasjon med kostholdsveiledning i tilfeller hvor pasienten har primær hyperkolesterolemi, og hvor omlegg av kosthold og andre ikke-farmakologiske tiltak har vist ikke å være tilstrekkelig. Reduksjon av forhøyet kolesterol i plasma ved kombinert hyperkolesterolemi og hypertriglyseridemi når forhøyet kolesterol i plasma er primær årsak for behandlingen. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Pasienten skal settes på en standard kolesterolsenkende diett før lovastatin gis, og pasienten bør fortsette på denne dietten under behandling med lovastatin. Enhver mulighet for at det foreligger sekundær hyperkolesterolemi bør ekskluderes før behandlingsstart. Dosering Hyperkolesterolemi Vanlig startdose er 20 mg daglig gitt som en enkeltdose i forbindelse med kveldsmåltidet. Det er vist at daglige enkeltdoser gitt sammen med kveldsmåltidet er mer effektivt enn den samme dosen gitt sammen med frokosten, muligens fordi kolesterolsyntesen hovedsakelig skjer om kvelden. Pasienter med mild til moderat hyperkolesterolemi kan behandles med en startdose på 10 mg lovastatin. Eventuelle dosejusteringer bør foretas med minst 4 ukers mellomrom til maksimalt 80 mg daglig som enkeltdose eller fordelt på doser sammen med frokosten og kveldsmåltidet. Oppdelte doser (f.eks. to ganger daglig) synes å være mer effektivt enn én daglig dose. Dosen bør reduseres dersom LDL kolesterol-nivåene faller under 75 mg/dl (1,94 mmol/l) eller dersom total kolesterolnivåene faller under 140 mg/dl (3,6 mmol/l).

2 Koronar aterosklerose I studier på koronar aterosklerose hvor lovastatin ble gitt med eller uten annen samtidig behandling, ble det gitt doser på 20 til 80 mg daglig, som enkeltdoser eller oppdelte doser. I de to studiene hvor lovastatin ble gitt alene, ble dosen redusert hvis totalt plasmakolesterol falt til under 110 mg/dl (2,85 mmol/l) eller hvis LDL-kolesterolet falt til under 80 mg/dl (2,1 mmol/l). Samtidig behandling Lovastatin er effektivt alene eller kombinert med gallesyrebindende midler. Hos pasienter som behandles med ciklosporin, danazol, gemfibrozil, andre fibrater eller lipidsenkende doser ( 1 g/dag) av nikotinsyre sammen med lovastatin, bør dosen av lovastatin ikke overskride 20 mg/dag. Hos pasienter som behandles med amiodaron eller verapamil sammen med lovastatin, bør dosen av lovastatin ikke overskride 40 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5). Spesielle populasjoner Dosering ved nedsatt nyrefunksjon Da lovastatin bare i liten grad utskilles via nyrene, skal det ikke være nødvendig med dosejusteringer hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/minutt), bør doser på over 20 mg/dag vurderes nøye, og dersom de blir vurdert som nødvendig, bør de implementeres med forsiktighet (se pkt. 4.4 og 5.2). Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av lovastatin er ennå ikke etablert hos barn. De data som foreligger, er beskrevet i pkt. 4.8 og 5.1, men det kan ikke gis noen anbefalinger vedrørende dosering. Eldre I en kontrollert studie hos eldre over 60 år, så effekten ut til å være lik effekten hos resten av befolkningen, og det var ingen åpenbar økning i frekvensen av kliniske eller laboratoriemessige bivirkninger. Administrasjonsmåte Tablettene skal svelges hele, uten tygging, med tilstrekkelig mengde væske, og tas i forbindelse med et måltid. Dersom responsen til diett og andre ikke-farmakologiske tiltak er utilstrekkelig, vil behandling av primær hyperkolesterolemi vanligvis kreve langtidsbehandling med lovastatin. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.Aktiv leversykdom eller vedvarende økning av serumtransaminaser uten kjent årsak - Graviditet og amming (se pkt. 4.6) - Kolestase - Myopati - Samtidig administrering av potente CYP3A4-inhibitorer (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, HIV-proteasehemmere, delavirdin, erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon (se pkt. 4.5) 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Muskeleffekter/Rabdomyolyse Lovastatin kan i likhet med andre HMG-CoA-reduktasehemmere noen ganger forårsake myopati, som er karakterisert med muskelsmerter, ømhet eller muskelsvakhet kombinert med økning i kreatininkinase verdier (CK)(>10 ganger øvre normalgrense). Myopati utvikler seg noen ganger til rabdomyolyse, både med og uten

3 sekundær akutt nyresvikt sekundært til myoglobinuri, og i sjeldne tilfeller har denne vært dødelig. Risikoen for myopati er økt ved høye nivåer av HMG-CoA-reduktase inhibitoraktivitet i plasma. Risikoen for myopati/rabdomyolyse er økt ved samtidig bruk av lovastatin og følgende legemidler: Potente hemmere av CYP3A4, f.eks. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV proteasehemmere (f.eks. nelfinavir) eller nefazodon, spesielt med høyere doser av lovastatin (se nedenfor og pkt. 4.5). Lipidsenkende legemidler som kan forårsake myopati når de gis alene: gemfibrozil, andre fibrater eller lipidsenkende doser ( 1 g/dag) av nikotinsyre, spesielt med høyere doser av lovastatin (se nedenfor og pkt. 4.2 og 4.5). Andre legemidler: Ciklosporin eller danazol: Spesielt med høyere doser av lovastatin (se pkt. 4.5). Amiodaron eller verapamil: Risikoen for myopati/rabdomyolyse økes hvis enten amiodaron eller verapamil tas samtidig med høye doser av nært beslektede stoffer av HMG-CoA-reduktasehemmerklassen (se pkt. 4.5). Fusidinsyre: Risikoen for myopati kan være forhøyet når fusidinsyre brukes samtidig med et nært beslektet legemiddel av HMG-CoA-reduktasehemmerklassen (se nedenfor). Som for andre HMG-CoA-reduktasehemmere, er risikoen for myopati/rabdomyolyse doserelatert. I en klinisk studie (EXCEL) der pasientene ble fulgt opp nøye og noen legemidler som kunne føre til interaksjoner ble ekskludert, var det ett tilfelle av myopati blant 4933 pasienter som ble randomisert til mg lovastatin daglig i 48 uker, og det var 4 tilfeller blant 1649 pasienter som ble randomisert til 80 mg lovastatin daglig. Det har vært meget sjeldne rapporter om en immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM) under og etter behandling med noen statiner. IMNM karakteriseres klinisk ved vedvarende proksimal muskelsvakhet og forhøyet serumkreatininkinase, som vedvarer på tross av seponering av statinbehandlingen. Måling av kreatinkinase Kreatinkinase (CK) bør ikke måles rett etter kraftige fysiske anstrengelser eller i nærvær av annen plausibel alternativ årsak til CK-økning, da dette kan vanskeliggjøre tolkningen av CK-verdiene. Hvis CK-nivåene er signifikant forhøyet i utgangspunktet (> 5 ganger øvre normalgrense), bør det foretas nye målinger innen 5-7 dager for å bekrefte resultatene. Før behandling Alle pasienter som starter behandling med lovastatin, eller som får økt dosen av lovastatin, bør informeres om risikoen for myopati og oppfordres til umiddelbart å opplyse om enhver uforklarlig muskelsmerte, ømhet eller muskelsvakhet. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som er predisponert for rabdomyolyse. For å etablere et referansenivå bør CK-nivået måles før behandlingen starter i følgende tilfeller: Eldre (> 70 år) Nedsatt nyrefunksjon Ukontrollert hypothyreose Dersom pasienten selv eller noen i dens familie har eller har hatt arvelige muskelsykdommer Dersom pasienten tidligere har opplevd muskeltoksisitet med et statin eller et fibrat Alkoholmisbruk.

4 I slike tilfeller bør risikoen ved behandlingen veies opp mot mulige fordeler, og klinisk overvåking anbefales. Dersom pasienten tidligere har opplevd muskelsykdom under behandling med et fibrat eller et statin, bør behandling med en annen substans innenfor samme klasse kun initieres med forsiktighet. Ved signifikant forhøyet CK-nivå før behandling (> 5 ganger øvre normalgrense), bør behandlingen ikke startes. Under behandling Dersom muskelsmerter, svakhet eller kramper oppstår under behandling med et statin, bør CK-nivåene måles. Dersom nivåene er signifikant forhøyet (> 5 ganger øvre normalgrense) uten at det er utført kraftig fysisk aktivitet, bør behandlingen avbrytes. Dersom muskelsymptomene er alvorlige og fører til daglig ubehag selv om CK-nivåene er < 5 ganger øvre normalgrense, kan det vurderes å avbryte behandlingen. Ved mistanke om myopati av annen årsak bør behandlingen avbrytes. Dersom symptomene går tilbake og CK-nivåene blir normale igjen, kan gjenoppstart med statinet eller ny behandling med et annet statin overveies, med laveste dose og tett oppfølging. Behandling med lovastatin bør avbrytes midlertidig noen få dager før større kirurgiske inngrep og hvis alvorlige medisinske eller kirurgiske tilstander oppstår. Derfor: 1. Bruk av lovastatin sammen med potente CYP3A4-hemmere (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteasehemmere (f.eks. nelfinavir) eller nefazodon) skal unngås (se pkt. 4.3 og 4.5). Dersom behandling med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin eller telitromycin ikke kan unngås, bør lovastatin seponeres mens behandlingen med disse legemidlene pågår. Samtidig bruk av andre legemidler som er potente CYP3A4-hemmere ved terapeutiske doser, bør unngås med mindre fordelene ved samtidig bruk oppveier den økte risiko. 2. Dosen av lovastatin bør ikke overskride 20 mg daglig hos pasienter som får samtidig behandling med ciklosporin, danazol, gemfibrozil, andre fibrater eller lipdsenkende doser ( 1 g/dag) av nikotinsyre. Samtidig bruk av lovastatin og gemfibrozil bør unngås dersom det ikke er sannsynlig at fordelene ved ytterligere endringer i lipidnivået oppveier den økte risikoen ved denne legemiddelkombinasjonen. Fordelene ved bruk av lovastatin til pasienter som også bruker fibrater, nikotinsyre, ciklosporin eller danazol bør nøye veies opp mot risikoen forbundet med disse legemiddelkombinasjonene (se pkt. 4.2 og 4.5). Tillegg av fibrater og nikotinsyre til lovastatinbehandling gir kun en liten ytterligere reduksjon i LDL-kolesterol, men en ytterligere reduksjon av triglyserider og en ytterligere økning av HDL-kolesterol kan oppnås. Kombinasjonen av fibrater og nikotinsyre med lave doser av lovastatin har vært brukt i små, korte kliniske studier med nøye overvåkning uten at det er sett myopati. 3. Dosen av lovastatin hos pasienter som samtidig behandles med verapamil eller amiodaron, bør ikke overstige 40 mg/dag. Bruk av lovastatin i doser høyere enn 40 mg/dag bør unngås samtidig med bruk av verapamil eller amiodaron med mindre det er sannsynlig at kliniske fordeler oppveier risikoen for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5). 4. Pasienter som behandles med fusidinsyre og lovastatin, bør overvåkes nøye. Midlertidig seponering av lovastatinbehandlingen kan vurderes. 5. Når behandling med lovastatin påbegynnes eller lovastatindosen økes, skal alle pasienter informeres om risikoen for myopati og instrueres i å straks rapportere uforklarlige muskelsmerter, ømhet eller svakhet. Behandling med lovastatin skal umiddelbart seponeres hvis myopati diagnostiseres eller mistenkes. Hvis disse symptomene er til stede og CK-nivåene er >10 ganger den øvre normalgrensen, indikerer det myopati. I de fleste tilfellene hvor behandlingen ble seponert umiddelbart, forsvant muskelsymptomene og CK-økningen. Periodiske CK-målinger bør vurderes hos pasienter som påbegynner lovastatinbehandling eller hvis dosen økes. Det er riktignok ingen sikkerhet for at slike målinger kan forebygge myopati.

5 6. Mange av pasientene som har utviklet rabdomyolyse under behandling med lovastatin, har en komplisert medisinsk historie inkludert redusert nyrefunksjon, vanligvis på grunn av mangeårig diabetes mellitus. Slike pasienter krever grundig overvåkning. Behandling med lovastatin skal avbrytes noen dager før større operasjoner og dersom en større medisinsk eller kirurgisk hendelse inntreffer. Levereffekter I de første kliniske studiene så man hos noen få voksne pasienter som ble behandlet med lovastatin, markante økninger (opptil mer enn 3 ganger øvre normalgrense) i transaminaser, vanligvis 3-12 måneder etter behandlingsstart med lovastatin. Økningene var ikke assosiert med samtidig utvikling av gulsott eller andre kliniske tegn og symptomer på leversykdom. Det var ikke tegn på overfølsomhet. En av disse pasientene fikk foretatt en leverbiopsi som viste mild fokal hepatitt. Noen av disse pasientene hadde unormale leverfunksjonsprøver før lovastatinbehandlingen og/eller inntok betydelige mengder alkohol. Hos disse pasientene hvor behandlingen ble avbrutt eller seponert på grunn av førhøyede transaminasenivåer (inkludert pasienten som fikk foretatt leverbiopsi), falt transaminasenivåene vanligvis langsomt til samme nivå som før behandlingen. I en 48-ukers EXCEL-studie hvor det inngikk 8245 pasienter var insidensen av markante økninger (mer enn 3 ganger øvre normalgrense) i konsentrasjon av serumtransaminaser 0,1% for placebo, 0,1% for 20 mg lovastatin/dag, 0,9% for 40 mg lovastatin/dag og 1,5% for 80 mg lovastatin/dag. Det anbefales å ta leverfunksjonsprøver på pasienter med leversykdom i anamnesen før behandlingen påbegynnes eller når det er klinisk indisert. Det anbefales å ta leverfunksjonsprøver hos alle pasienter før det gis 40 mg/dag eller mer og deretter når det er klinisk indisert. Hvis serumtransaminasenivåene stiger til 3 ganger den øvre normalgrensen, anbefales det å avveie potensielle risiki og fordeler ved å fortsette lovastatinbehandlingen. Transaminasebestemmelser gjentas umiddelbart. Hvis de fortsatt er forhøyede eller stiger ytterligere, skal legemidlet seponeres. Som med andre lipidsenkende legemidler er det funnet moderate økninger (mindre enn 3 ganger øvre normalgrense) i serumkonsentrasjonen av transaminaser under behandling med lovastatin (se pkt. 4. 8). Disse endringene som viste seg raskt etter påbegynt behandling, var som regel forbigående og var ikke ledsaget av symptomer. Seponering av lovastatinbehandling var ikke nødvendig. Legemidlet bør brukes med forsiktighet hos pasienter som inntar store mengder alkohol og/eller har leversykdom i anamnesen. Aktive leversykdommer eller uforklarlige, vedvarende serumtransaminaseøkninger er kontraindikasjoner for bruk av lovastatin (se pkt. 4.3). Øyeundersøkelser Forekomst av linseuklarheter som følge av aldring, kan øke uten noe behandling med legemidler. Data fra kliniske studier over lengre tid tyder ikke på at lovastatin har en skadelig virkning på den humane linse. Vitamin K-antagonister Det er risiko for økt effekt av vitamin K-antagonister (se pkt. 4.5). Interstitiell lungesykdom Sjeldne tilfeller av interstitiell lungesykdom har blitt rapportert i forbindelse med noen statiner,spesielt etter langvaring behandling (se pkt. 4.8). Symptomene kan f. eks. være dyspne, ikke-produktiv hoste og forverring av generell helse (fatigue, vekttap og feber). Hvis man mistenker at pasienten har utviklet interstitiell lungesykdom bør statinbehandlingen avsluttes Homozygot familiær hyperkolesterolemi Lovastatin er funnet mindre effektivt enn ellers hos pasienter med sjelden homozygot familiær hyperkolesterolemi, muligens fordi disse pasientene mangler fungerende LDL-reseptorer. Det er tilsynelatende mer sannsynlig at lovastatin øker konsentrasjonen av serumtransaminaser (se pkt. 4.8) hos disse homozygote pasientene.

6 Hypertriglyseridemi Lovastatin har kun en moderat triglyseridsenkende effekt og er derfor ikke indisert hos pasienter hvor hypertriglyseridemi er den lidelsen som først og fremst trenger behandling (ved hyperlipidemi type I, IV og V). Diabetes Mellitus Noen data tyder på at statiner som en gruppe øker blodsukkeret og hos noen pasienter, som har en høy risiko for fremtidig diabetes, kan de gi et nivå av hyperglykemi som trenger formell diabetesbehandling. Men denne risikoen oppveies ved reduksjonen i vaskulær risiko med statiner og bør derfor ikke være en grunn til å stoppe statinbehandling. Pasienter som har en risiko (fastende glukose 5,6 til 6,9 mmol/liter, BMI > 30 kg/m 3, økte triglyserider, hypertensjon), bør kontrolleres både klinisk og biokjemisk i henhold til nasjonale retningslinjer Nedsatt nyrefunksjon Lovastatin bør brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinine clearance <30 ml/min) (Se pkt. 4.2). Sekundær hyperkolesterolemi I tilfelle av sekundær hyperkolesterolemi forårsaket av hypotyroidisme eller nefrotisk syndrom, skal først den underliggende sykdommen behandles. Pediatrisk populasjon I begrensede kontrollerte studier (se pkt. 4.8 og 5.1) var det ingen målbar effekt på vekst eller seksuell modning hos gutter eller på lengden av menstruasjonssyklusen hos jenter. Unge kvinner bør rådes om egnet prevensjon mens de får lovastatinbehandling (se pkt. 4.3 og 4.6). Lovastatin er ikke tilstrekkelig undersøkt hos pre-pubertale barn, hos jenter som ikke har fått første menstruasjon eller hos pasienter som er yngre enn 10 år. Pasienter med sjelden arvelige problemer med galaktose intoleranse, en spesiell form for hereditær laktasmangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke bruke dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon CYP3A4-interaksjoner Lovastatin metaboliseres av CYP3A4, men hemmer ikke CYP3A4 og er derfor ikke forventet å influere på plasmakonsentrasjonene av andre legemidler som metaboliseres av CYP3A4. Potente hemmere av CYP3A4 (under) kan øke risikoen for myopati ved å redusere elimineringen av lovastatin (se pkt. 4.4 og 5.2). Disse hemmere inkluderer itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIVproteasehemmere, delavirdin og det antidepressive legemidlet nefazodon. Samtidig behandling med ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, HIV-proteasehemmere, delaviridin, erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon er derfor kontraindisert (se pkt 4.3). Dersom behandling med ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin eller telitromycin ikke kan unngås, må lovastatin seponeres så lenge behandlingen varer. Forsiktighet bør utvises når lovastatin kombineres med visse andre mindre potente CYP3A4-hemmere: ciklosporin eller verapamil (se pkt. 4.2 og 4.4). Interaksjoner med lipidsenkende preparater som kan forårsake myopati når de gis alene Risikoen for myopati økes også av følgende lipidsenkende preparater som ikke er potente hemmere av CYP3A4, men som kan forårsake myopati når de gis alene (se pkt. 4.4). Disse hemmerne inkluderer gemfibrozil, andre fibrater og nikotinsyre (> 1 g/dag). Andre legemiddelinteraksjoner

7 Ciklosporin: Risikoen for myopati/rabdomyolyse øker ved samtidig inntak av ciklosporin, særlig sammen med høyere doser lovastatin (se pkt. 4.2 og 4.4). Derfor bør dosen lovastatin ikke overskride 20 mg daglig hos pasienter som får samtidig behandling med ciklosporin. Mekanismen er ikke fullstendig klarlagt, men det antas at ciklosporin øker AUC for HMG-CoA reduktasehemmere. Økningen av AUC for lovastatinsyre skyldes antageligvis delvis hemming av CYP3A4. Danazol: Risikoen for myopati og rabdomyolyse er økt ved samtidig inntak av danazol med høyere doser lovastatin (se pkt 4.2 og 4.4). Amiodaron og verapamil: Risikoen for myopati/rabdomyolyse øker når enten amiodaron eller verapamil brukes samtidig med høyere doser av nært beslektede stoffer av HMG-CoA-reduktasehemmerklassen (se pkt. 4.4). Dosering av lovastatin bør derfor ikke overstige 40 mg daglig hvis ikke de kliniske fordelene oppveier den økte risikoen for myopati og rabdomyolyse. Fusidinsyre: Risikoen for myopati kan øke når fusidinsyre brukes samtidig med nært beslektede stoffer av HMG-CoA-reduktasehemmerklassen (se pkt 4.4). Detaljer rundt metabolismen av fusidinsyre i leveren er ikke fullstendig klarlagt, men det antas å kunne være en interaksjon mellom fusidinsyre og HMG-CoA-reduktasehemmere som metaboliseres via CYP3A4. Andre interaksjoner Grapefruktjuice inneholder en eller flere komponenter som hemmer CYP3A4 og kan øke plasmanivåene av legemidler som metaboliseres av CYP3A4. Effekten av normalt inntak (et 250 ml glass daglig) er minimal (34% økning i aktiv HMG-CoA-reduktasehemmende aktivitet målt som arealet under konsentrajons-tidkurven) og av ingen klinisk relevans. Imidlertid, vil svært store mengder (over 1 liter daglig) signifikant øke plasmanivåene av den HMG-CoA-reduktasehemmende aktiviteten under lovastatinbehandling og bør unngås. Kumarinderivater Når lovastatin og kumarinderivater inntas samtidig, kan protrombintiden øke hos noen pasienter. Det anbefales at protrombintiden bestemmes før behandlingsstart med lovastatin hos pasienter som tar antikoagluantia, og ofte nok under tidlig behandlingsforløp for å sikre at ingen signifikante endringer i protrombintid oppstår. Når en stabil protrombintid er dokumentert, kan protrombintiden overvåkes med samme intervaller som vanligvis er anbefalt for pasienter på antikoagulantia av kumarintypen. Hvis lovastatindosen endres, bør prosedyren gjentas. Lovastatinbehandling har ikke vært assosiert med blødning eller endringer i protrombintid hos pasienter som ikke behandles med antikoagulanter. Propranolol Det er ikke observert noen kliniske signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner mellom propranolol og samtidig inntak av lovastatin. Digoksin Det er ikke blitt observert noen innflytelse på plasmanivået av digoksin ved samtidig bruk lovastatin og digoksin hos pasienter med hyperkolesterolemi. Annen samtidig behandling Kliniske studier har vist at samtidig behandling av lovastatin og ACE-hemmere, betablokkere, kalsiumantagonister (unntatt verapamil), diuretika, ikke-steroide anti-inflammatoriske midler og antidiabetika (glibenklamid, glipizid, insulin) ikke har forårsaket kliniske relevante interaksjoner.

8 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Lovastatin er kontraindisert under graviditet. Sikkerhet hos gravide kvinner er ikke fastlagt. Det har ikke vært utført kontrollerte kliniske studier med lovastatin hos gravide kvinner. Det er rapportert sjeldne tilfeller av medfødte skader etter intrauterin eksponering med HMG-CoA-reduktasehemmere. I en analyse av omtrent 200 graviditeter som ble fulgt prospektivt etter eksponering for lovastatin eller annen nær beslektet HMG-CoA-reduktasehemmer i første trimester, var imidlertid insidensen av medfødte skader sammenlignbar med det man ser i normalbefolkningen. Antallet graviditeter var statistisk tilstrekkelig til å ekskludere en 2,5 ganger eller større økning i medfødte skader sammenlignet med normal insidens. Selv om det ikke er vist at insidensen av medfødte skader er ulik hos barn av pasienter som tar lovastatin eller andre nært beslektede HMG-CoA-reduktasehemmere, i forhold til det man ser i normalbefolkningen, kan morens behandling med lovastatin redusere fosterets nivå av mevalonat som er en forløper i biosyntesen av kolesterol. Aterosklerose er en kronisk prosess, og vanligvis vil seponering av lipidsenkende legemidler under graviditeten ha liten betydning for langtidsrisikoen knyttet til primær hyperkolesterolemi. Lovastatin bør derfor ikke brukes av kvinner som er gravide, forsøker å bli gravide eller mistenker at de er gravide. Behandling med lovastatin bør opphøre så lenge svangerskapet varer, eller til det er bekreftet at kvinnen ikke er gravid (se pkt. 4.3). Lovastatin bør bare gis til kvinner i fertil alder dersom de buker sikker prevensjon. Amming Det er ikke kjent om lovastatin blir utskilt i morsmelk. Fordi mange legemidler utskilles i morsmelk, og på grunn av muligheten for alvorlige bivirkninger, skal kvinner som tar lovastatin ikke amme barnet sitt (se pkt. 4.3). Fertilitet Dyrestudier har vist effeker på fertilitet (se pkt 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Lovastatin har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre og bruke maskiner. I forbindelse med bilkjøring og bruk av maskiner bør det riktignok tas hensyn til at svimmelhet i sjeldne tilfeller er rapportert etter markedsføring. 4.8 Bivirkninger Lovastatin tolereres generelt svært godt. Bivirkningene er stort sett milde og forbigående. Frekvensen av bivirkninger er definert som følger: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til 1/100), sjeldne ( 1/ til 1/1 000), svært sjeldne ( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke fastslås ut ifra tilgjengelige data). Bivirkninger (vurdert som mulig, sannsynligvis eller helt sikkert relatert til lovastatin) rapportert i kontrollerte kliniske studier: Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Endokrine sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske Hodepine, svimmelhet Dysgeusi Insomni, Søvnforstyrrelser Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Gynekomasti

9 sykdommer Øyesykdommer Gastrointestinale sykdommer Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler og bindevev Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Tåkesyn Flatulens, diare, forstoppelse, kvalme, dyspepsi, magesmerter 1 Utslett Muskel-kramper, myalgi Tørr munn, halsbrann Pruritus Fatigue Pankreatitt, stomatitt Myopati, rabdomyolyse som kan forbindes med akutt nyresvikt sekundært til myoglobinuri, myopati (se pkt 4.4) Ødem 1 Pasienter som fikk aktiv kontroll, hadde lignende eller høyere insidens av gastrointestinale bivirkninger. I en 48-ukers utvidet, klinisk vurdering av lovastatin (EXCEL-studien) som sammenlignet lovastatin og placebo, var bivirkningene lignende dem som ble rapportert i de initielle studiene, og insidensene ved legemiddel og placebo var ikke statistisk forskjellige. Følgende ytterligere bivirkninger er rapportert etter markedsføring: Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhuds- Sjeldne ( 1/ til < 1/1000) Hypersensitivitetssyndrom hvor ett eller flere av følgende symptomer er tilstede (anafylakse, angioødem, lupuslignende syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositt, vaskulitt, trombocytopeni, leukopeni, eosinofili, hemolytisk anaemi, positiv ANA, ESR-økning, artritt, artralgi, urtikaria, asteni, fotosensitivitet, feber, rødme, frysninger, dyspné og malaise) Ikke kjent (kan ikke fastslås ut ifra tilgjengelige data) Anoreksi Psykiske forstyrrelser inkludert angst, depresjon Paraestesi, perifer neuropati, svekket hukommelse Oppkast Hepatitt, kolestatisk ikterus Alopesi, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme, Stevens-Johnson

10 sykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Undersøkelser Økte serumtransaminaser (se pkt. 4.4) syndrom Immunmediert nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4) Erektil dysfunksjon Økt nivå av alkalisk fosfatase, økt nivå av bilirubin, økte serum CK-nivåer (som følge av en CK-fraksjon av ikke-karidal opprinnelse, disse har vanligvis vært milde og forbigående; betydelige økninger er kun rapportert i sjeldne tilfeller, se pkt. 4.4) Følgende bivirkninger har vært rapportert i forbindelse med enkelte statiner: Mareritt Hukommelsestap Seksuell dysfunksjon Uvanlige tilfeller av interstitiell lungesykdom, spesielt ved behandling over lengre tid (se pkt. 4.4). Diabetes Mellitus: frekvensen vil avhenge av tilstedeværelse eller fravær av risikofaktorer (fastende blodsukker 5,6 mmol/liter, BMI > 30 kg/m 2, økte triglyserider, tidligere hypertensjon). Pediatrisk populasjon Lovastatins (10, 20 og 40 mg daglig) sikkerhet og effekt hos 100 barn i alderen år med heterozygot familiær hyperkolesterolemi er undersøkt i kontrollerte kliniske studier av 48 ukers varighet hos unge gutter og 24 ukers varighet hos jenter tidligst ett år etter menarche. Doser over 40 mg er ikke undersøkt hos denne populasjonen. Lovastatins sikkerhetsprofil som ble fastslått i disse kontrollerte studiene, var generelt den samme som hos voksne med unntak av en statistisk signifikant reduksjon av LH-nivået hos unge jenter som ble behandlet med lovastatin. Det var ingen målbar effekt på vekst eller seksuell modning hos gutter eller på lengden av menstruasjonssyklus hos jenter (se pkt. 4.4 og 5.1). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Inntil det er oppnådd ytterligere erfaring med overdosering av lovastatin kan det ikke anbefales noen spesifikk behandling. Generelle forholdsregler bør tas, og leverfunksjonen bør overvåkes. Dialyserbarheten av lovastatin og dets metabolitter er ennå ikke kjent. Fem friske forsøkspersoner fikk opptil 200 mg lovastatin som enkeltdose uten klinisk signifikante bivirkninger. Det er rapportert enkelte tilfeller av overdosering ved feiltagelse. Ingen av pasientene hadde spesifikke symptomer, og alle kom seg uten skader. Den høyeste dosen var 5-6 g. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

11 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: HMG-CoA-reduktasehemmere, ATC-kode: C10AA02 Lovastatin er et kolesterolsenkende legemiddel som har blitt isolert fra soppen Aspergillus terreus. Oralt administrert lovastatin, som er et inaktivt lakton, blir øyeblikkelig hydrolysert til den korresponderende betahydroksysyren. Denne hovedmetabolitten av lovastatin er en hemmer av 3-hydroksy-3-metylglutarylcoenzyme A (HMG-CoA)-reduktase, som katalyserer omdannelsen av HMG-CoA til mevalonatsyre. Denne omdannelsen er et tidlig og hastighetsbestemmende trinn i den endogene biosyntesen av kolesterol. Kliniske studier har vist at gjennom denne virkningsmekanismen reduseres lovastatinnivåene av LDL- og VLDLkolesterol i plasma. Resultatene fra studiene viser også at lipidnivåene blir redusert- både fra normale og forhøyde baseline nivåer - som et resultat av lovastatinbehandling, og at konsentrasjonen av apolipoprotein B blir redusert. Siden hver LDL-partikkel inneholder et molekyl av apolipoprotein B og siden apolipoprotein B kun er tilstede i meget små mengder i andre lipoproteiner, kan det antas at lovastatin ikke bare forårsaker en reduksjon i kolesterolinnholdet i LDL, men også en kvantitativ reduksjon av LDL. Den kolesterolsenkende effekten av lovastatin synes å være basert på reduksjonen av VLDL, forløperen til LDL. Videre er det vist at HDL-kolesterol øker moderat under lovastatinbehandling. Alt i alt resulterer disse forandringene i en reduksjon i forholdene total kolesterol over HDL kolesterol og LDL-kolesterol over HDL-kolesterol. Samtidig reduseres triglyseridkonsentrasjonen i plasma. Effekten av lovastatin i behandling av koronar sklerose er blitt undersøkt i tre randomiserte placebokontrollerte kliniske studier med 2 til 2,5 års varighet. Alle pasientene hadde koronar sklerose bekreftet ved kvantitativ koronar angiografi (QCA). I alt deltok ca 700 pasienter i studiene. Lovastatin i doser på 20 til 80 mg/dag kunne vise å redusere progresjonen av lesjoner signifikant hos pasienter med koronar sklerose, samt å redusere antall pasienter med nye lesjoner. I behandling av primær hyperkolesterolemi, hvor diett alene ikke har vist seg å være tilstrekkelig, reduserte lovastatin mengden av total kolesterol og LDL-kolesterol hos pasienter med heterozygot familiær og ikkefamiliær hyperkolesterolemi, og hos pasienter med hyperlipidemi, når hyperkolesterolemi var den primære årsak for behandlingen. Etter seponering av lovastatinbehandling, er det funnet at nivået av totalkolesterol øker tilbake til nivået funnet før behandlingen. Lovastatin har blitt brukt i behandlingen av primær hyperkolesterolemi hos pasienter med ukomplisert, balansert juvenil (type 1) eller i voksen alder (type 2) diabetes. Reduksjon i lipidnivåene i serum hos disse pasientene har vært i samme størrelsesorden som hos pasienter uten diabetes. Behandlingen har ikke vist å ha noen negativ effekt på glukosebalansen. Pediatrisk populasjon I en randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie ble 132 gutter i alderen år med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (baseline LDL-kolesterol mg/dl) randomisert til lovastatin (n=67) eller placebo (n=65) i 48 uker. Lovastatindosen var 10 mg en gang daglig om kvelden i de første 8 ukene, 20 mg i de neste 8 ukene og deretter 40 mg. Lovastatin reduserte i signifikant grad gjennomsnittlig total-kolesterol med 19,3 %, gjennomsnittlig LDL-kolesterol med 24,2 % og gjennomsnittlig apolipoprotein B- konsentrasjoner med 21%. Tilsvarende i en annen randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie ble 54 jenter i alderen år som var minst ett år etter menarche, med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (baseline LDL-kolesterol mg/dl) randomisert til lovastatin (n=35) eller placebo (n=19) i 24 uker. Lovastatindosen var 20 mg en gang daglig om kvelden i de første 4 ukene og deretter 40 mg. Lovastatin reduserte i signifikant grad gjennomsnittlig total-kolesterol med 22,4 %, gjennomsnittlig LDL-kolesterol med 29,2 %, gjennomsnittlig apolipoprotein B-konsentrasjoner med 24,4 % og median triglyseridnivå med 22.7 %. Sikkerhet og effekt ved doser over 40 mg daglig er ikke undersøkt hos barn. Langtidseffekten av behandling med lovastatin i barndommen for å redusere morbiditet og dødelighet i voksenliven er ikke fastlagt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper

12 Lovastatin er et lakton som in vivo blir raskt hydrolysert til den korresponderende beta-hydroksysyren, som er en effektiv hemmer av HMG-CoA-reduktase. Etter oral administrering av 14 C-merket lovastatin til friske frivillige, ble 10 % av dosen utskilt i urinen og 83 % i fæces. Mengden utskilt i fæces inkluderte både de tilsvarende substansene utskilt i gallen og ekvivalente mengder av enhver ikke-absorbert substans. Maksimal radioaktivitet (lovastatin og 14 C-metabolitter) i plasma ble nådd innen 2 timer, og sank raskt til 10 % av det maksimale nivået i løpet av 24 timer. Dyrestudier i fire forskjellige arter viste at i gjennomsnitt ble 30 % av den orale dosen absorbert sammenlignet med den samme dosen gitt intravenøst. Dyrestudier har vist at etter oral administrering går lovastatin hovedsakelig til leveren, hvor dens konsentrasjon er signifikant høyere enn i andre vev. Lovastatin undergår en omfattende første passasje metabolisme i leveren - dens primære virkningssted - deretter blir legemidlet utskilt i gallen. Denne omfattende første passasje-effekten begrenser mengden av absorbert legemiddel til den systemiske sirkulasjonen. Både lovastatin og dens beta-hydroksysyre metabolitt bindes mer enn 95 % til plasma proteiner. Dyrestudier har vist at lovastatin krysser både blod-hjerne barrieren og placentabarrieren. Den aktive hovedmetabolitten av lovastatin i humant plasma er beta-hydroksysyre og 6 -hydroksy, 6 - hydroksymetyl- and 6 eksometylenderivativer av den sistnevnte. Maksimal konsentrasjon av både de aktive hemmere og de totale hemmere ble oppnådd innen 2 til 4 timer etter oral dose. Studier med økende enkeltdoser har vist at den hemmende aktiviteten i den systemiske sirkulasjonen øker lineært med dosen opptil en dose på 120 mg lovastatin. Med en gang daglig doseringsregime nås steady state plasma konsentrasjon av totale hemmere mellom den andre og tredje behandlingsdagen og steady state konsentrasjonen var ca 1,5-ganger større sammenlignet med konsentrasjonen oppnådd med en korresponderende enkel dose. Når lovastatin ble gitt til personer som faster, var plasmakonsentrasjonene av totale hemmere i gjennomsnitt 2/3 av de som ble målt når lovastatin ble gitt i forbindelse med et standard måltid. Den totale konsentrasjonen av hemmere i plasma hos pasienter med alvorlig nyresvikt (kreatininclearance 10 til 30 ml/min) var etter en enkeltdose med lovastatin ca to ganger større sammenlignet med konsentrasjonen oppnådd hos friske frivillige. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Gjentatt administrasjon av høye doser lovastatin førte til toksiske effekter i forskjellige dyrearter, som kunne henføres til en overdreven farmakologisk effekt. Hovedorganene hvor dette ble sett var lever og CNS. I studier på hunder var det sett isolerte tilfeller av katarakt etter administrering av lovastatin i høydoseområdet. Basert på AUC-verdier, synes det imidlertid å være en tilstrekkelig høy sikkerhetsmargin relatert til den terapeutiske dosen hos menneske. En rekke av (in vitro og in vivo) genetiske toksikologiske studier viste ikke noe gentoksisk potensiale. En økt innsidens av tumorer var observert etter administrering av lovastatin i langtidsstudier for å undersøke potensiale for utvikling av tumorer hos mus og rotter. Arter Relative eksponering (ved Tumorer observert sammenligning med human terapeutisk) på basis av AUC verdier Rotte 2-7 Hepatocellulært karsinom Mus 1-2 Papilloma i skvamøs (ikke-glandulær) epitel i mucosa i mage * Mus 3-4 Hepatocellulert karsinom og adenom

13 Mus 4 Pulmonært adenoma *Hos menneske består mucosa i magen kun av glandulært epitel. Betydningen av disse funnene for langtidsbehandling hos menneske er fremdeles uklar. Det forekom skjelettmalformasjoner hos mus og rottefoster etter administrering av høye doser (800 mg/kg/dag) i reproduksjonstoksikologiske studier. Det var ikke sett noen malformasjoner hos avkom av kaniner ved doser opptil 15 mg/kg/dag (MTD). Fertiliteten var forstyrret hos hunder med doser fra 20 mg/kg/dag, men en fertilitetsstudie hos rotter ga negativt resultat. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer 20 mg: Laktosemonohydrat Pregelatinisert maisstivelse Butylert hydroksyanisol Patentblått (E131) Maisstivelse Cellulose, mikrokrystallinsk Magnesiumstearat. 40 mg: Laktosemonohydrat Pregelatinisert maisstivelse Butylert hydroksyanisol Kinolingult (E104) Patent blått (E131) Maisstivelse Cellulose, mikrokrystallinsk Magnesiumstearat. 6.2 Uforlikeligheter Ikke aktuelt. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i originalemballasjen for å beskytte mot lys. Oppbevares ved høyst 30 o C. 6.5 Emballasje (type og innhold) 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 og 100 tabletter i aluminium/pvc/pvdc blister folie. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

14 Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN ratiopharm GmbH Graf-Arco-str , Ulm, Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 20 mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO