PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Simvastatin Aurobindo 10 mg filmdrasjerte tabletter Simvastatin Aurobindo 20 mg filmdrasjerte tabletter Simvastatin Aurobindo 40 mg filmdrasjerte tabletter Simvastatin Aurobindo 80 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjert tablett inneholder 10 mg simvastatin. Hver filmdrasjert tablett inneholder 20 mg simvastatin. Hver filmdrasjert tablett inneholder 40 mg simvastatin. Hver filmdrasjert tablett inneholder 80 mg simvastatin. Hjelpestoff med kjent effekt:: Laktosemonohydrat Én filmdrasjert tablett inneholder 70 mg laktosemonohydrat. Én filmdrasjert tablett inneholder 140 mg laktosemonohydrat. Én filmdrasjert tablett inneholder 280 mg laktosemonohydrat. Én filmdrasjert tablett inneholder 560 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Filmdrasjert tablett. Simvastatin Aurobindo 10 mg tabletter: Lyserøde, runde [diameter 6,1 mm] og bikonvekse, filmtrukne tabletter med "A" gravert på den ene siden og "01 på den andre siden. Simvastatin Aurobindo 20 mg tabletter: Lyserøde, runde [diameter 8,1 mm] og bikonvekse, filmtrukne tabletter med "A" gravert på den ene siden og "02 på den andre siden. Simvastatin Aurobindo 40 mg tabletter: Lyserøde, runde [diameter 10,1 mm] og bikonvekse, filmtrukne tabletter med "A" gravert på den ene siden og "03 på den andre siden. Simvastatin Aurobindo 80 mg tabletter: Lyserøde, kapselformede og bikonvekse, filmtrukne tabletter med "A" gravert på den ene siden og "04 på den andre siden. Størrelsen er 18,8 mm x 8,8 mm. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Hyperkolesterolemi Behandling av primær hyperkolesterolemi eller blandet dyslipidemi, som supplement til kosthold, når respons på kosthold og andre ikke-farmakologiske behandlinger (som mosjon, vektreduksjon) er utilstrekklig. 1

2 Behandling av homozygt familiehyperkolesterolemi (HoFH) som kosttilskudd skal brukes i tillegg til andre lipidsenkende behandlinger (f.eks. LDL-aferese) eller hvis slike behandlinger ikke er hensiktsmessige. Kardiovaskulær forebygging Reduksjon av kardiovaskulær mortalitet og morbiditet i pasienter med åpenbar atlerosklerotisk kardiovaskulær sykdom eller diabetes mellitus, enten med normale eller økte kolesterolnivåer, som supplement til korrigering av andre risikofaktorer og annen kardiobeskyttende terapi (se avsnitt 5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Doseringsområdet er 5-80 mg/dag, gitt oralt som en enkel dose om kvelden. Justeringer av doseringen, om nødvendig, skal skje ved intervaller på ikke mindre enn 4 uker, maks. 80 mg/dag gitt som enkelt dose om kvelden. 80 mg dose anbefales bare hos pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi og høy risiko for kardiovaskulære komplikasjoner som ikke har oppnådd sine behandlingsmål på lavere doser, og når fordelene antas å oppveie den potensielle risikoen (se avsnitt 4.4 og 5.1). Hyperkolesterolemi Pasienten skal settes på en standard kolesterolsenkende diett, og skal fortsette med denne dietten under behandling med Simvastatin Aurobindo. Vanlige startdose er mg/dag, gitt som en enkel dose om kvelden. Pasienter som trenger en stor reduksjon i LDC-C (mer enn 45 %) kan startes opp ved mg/dag gitt som enkeltdose om kvelden. Justeringer av dosen, om nødvendig, bør skje som spesifisert ovenfor. Homozygt familiehyperkolesterolemi Basert på resultatene av en styrt klinisk studie, bør anbefalt dose med simvastatin være 40 mg/dag om kvelden. Simvastatin Aurobindo skal brukes som supplement til andre lipidsenkende behandlinger (for eksempel LDL-aferese) i disse pasientene eller hvis slike behandlinger ikke foreligger. Dosen med simvastatin må ikke overstige 40 mg/dag hos pasienter som tar lomitapid sammen med Simvastatin Aurobindo (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5). Kardiovaskulær forebygging Den vanlige dosen med Simvastatin Aurobindo er 20 til 40 mg/dag gitt som enkeltdose om kvelden i pasienter med høy risiko for koronar hjertesykdom (CHD, med eller uten hyperlipidemi). Legemiddelbehandling kan starte samtidig med kosthold og mosjon. Justeringer av dosen, om nødvendig, bør skje som spesifisert ovenfor. Dosering sammen med andre legemidler Simvastatin Aurobindo er effektiv alene eller i kombinasjon med gallesyrekompleksdannere. Dosering skal skje enten > 2 timer før eller > 4 timer administrasjon av en gallesyrekompleksdanner. Pasienter som behandles med fibrater, bortsett fra gemfibrosil (se pkt. 4.3) eller fenofibrat, sammen med Simvastatin Aurobindo, bør ikke få en dose som overskrider 10 mg/dag med Simvastatin Aurobindo. Pasienter som behandles med amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem sammen med Simvastatin Aurobindo, bør ikke få en dose som overskrider 20 mg/dag med Simvastatin Aurobindo (se pkt. 4.4 og 4.5). 2

3 Dosering i nyreinsuffisiens Ingen modifisering av doser skal være nødvendig i pasienter med moderat nyreinsuffisiens. I pasienter med alvorlig nyreinsuffisiens (kreatininspalting < 30 ml/min), bør doser på mer enn 10 mg/dag vurderes nøye, og om nødvendig, implementeres med forsiktighet. Bruk hos eldre Ingen doseringsjustering er nødvendig. Pediatrisk populasjon For barn og unge (gutter Tanner Stage II og over, og jenter som er minst ett år etter menarke, år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi, er den anbefalte vanlig startdose 10 mg en gang daglig om kvelden. Barn og unge bør plasseres på en standard kolesterolsenkende diett før behandling med simvastatin startes; denne dietten bør videreføres under behandling med simvastatin. Den anbefalte doseringen er mg/dag; maksimal anbefalt dose er 40 mg/dag. Doser bør individualiseres i henhold til anbefalte behandlingsmål som er anbefalt av pediatriske behandlingsanbefalinger (se avsnitt 4.4 og 5.1). Justeringer i dose bør gjøres hver 4 uke eller mer. Erfaringen med simvastatin hos barn før puberteten er begrenset. Administrasjonsmåte Oral bruk. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Aktiv leversykdom eller uforklarte vedvarende forhøyelser av serumtransaminaser Fertilitet, graviditet og amming (se avsnitt 4.6) Samtidig administrasjon av potente CYP3A4-hemmere (legemidler som øker AUC ca. 5 ganger eller mer) (f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazole, vorikonazol, HIVprotease-hemmere, (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycin, claritromycin, telitromycin og nefazodon, legemidler som inneholder kobicistat) (se pkt. 4.4 og 4.5). Samtidig bruk av gemfibrosil, ciklosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5). Samtidig bruk av lomitapid og høyere doser enn 40 mg Simvastatin Aurobindo hos pasienter med HoFH (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Myopati/rabdomyolose I likhet med andre hemmere av HMG-CoA-reduktase, forårsaker Simvastatin av og til myopati manifestert som muskelsmerte, ømhet eller svakhet med kreatinkinase (CK) mer enn ti ganger mer enn den øvre grensen for normal (ULN). Det hender at myopati opptrer som rabdomyolyse med eller uten akutt nyresvikt sekundært til myoglobinuri, og svært sjeldent har fatalitet inntruffet. Risikoen for myopati økes med høye nivåer av HMG-Coa reduktasehemmende aktivitet i plasma. Som for andre HMG-CoA reduktasehemmere, er risikoen for myopati/rabdomyolyse doserelatert. I en klinisk studie hvor pasienter ble behandlet med simvastatin, (ca. 60 %) av disse registrert var i studier med en median oppfølging på minst 4 år, var insidensen av myopati 3

4 ca 0,03 %, 0,08 % og 0,61 % ved 20, 40 og 80 mg/dag, henholdsvis. I disse studiene ble pasientene nøye overvåket og noen samtidige legemidler ble ekskludert. I en klinisk studie der pasienter med tidligere hjerteinfarkt ble behandlet med simvastatin 80 mg/dag (gjennomsnittlig oppfølging 6,7 år), var insidensen av myopati ca 1,0 % sammenlignet med 0,02 % for pasienter på 20 mg/dag. Omtrent halvparten av disse tilfellene av myopati skjedde i løpet av det første året av behandlingen. Insidensen av myopati i hvert påfølgende år med behandling var ca 0,1 % (se avsnitt 4.8 og 5.1). Risikoen for myopati er større hos pasienter som bruker simvastatin 80 mg sammenlignet med andre statinbaserte behandlinger med lik LDL-C-reduserende effekt. Derfor bør Simvastatin Aurobindo 80 mg bare brukes av pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi og med høy risiko for kardiovaskulære komplikasjoner, som ikke har oppnådd behandlingsmålet med lavere doser, og når fordelene forventes å oppveie den potensielle risikoen. Pasienter som bruker simvastatin 80 mg og som må ta et legemiddel som fører til interaksjoner, bør ta en lavere dose simvastatin eller et alternativt statinbasert regime med mindre potensielle legemiddelinteraksjoner (se under Tiltak for å redusere risikoen for myopati forårsaket av interaksjon med legemidler og pkt. 4.2, 4.3 og 4.5). I en klinisk studie der pasienter med en høy risiko for kardiovaskulær sykdom ble behandlet med 40 mg simvastatin daglig (median oppfølging i 3,9 år) var forekomsten av myopati ca. 0,05 % for ikke-kinesiske pasienter (n = 7367) sammenlignet med 0,24 % for kinesiske pasienter (n = 5468). Selv om den eneste asiatiske populasjonen som ble vurdert i studien var kinesisk, bør forsiktighet utvises når simvastatin blir forskrevet til asiatiske pasienter og minste nødvendige dose bør brukes. Redusert aktivitet av transportproteiner Redusert aktivitet av leverspesifikke opptakstransportører (organiske aniontransporterende polypeptider, OATP) kan gi høyere systemisk eksponering av simvastatin og øke risikoen for myopati og rabdomyolyse. Redusert transportaktivitet kan oppstå som følge av interagerende legemidler med hemmende effekt (f.eks ciklosporin) eller hos pasienter med genotype SLCO1B1 c.521t>c. Pasienter som er bærere av genvariant SLCO1B1 (c.521t>c), som koder for et mindre aktivt OATP1B1-protein, har en høyere systemisk eksponering av simvastatin og økt risiko for myopati. Risikoen for simvastatinrelatert myopati ved behandling med høydose (80 mg) er vanligvis rundt 1 %, uten gentesting. Basert på resultatene fra SEARCH-studien, har bærere av homozygot allel C (også kalt CC) som blir behandlet med 80 mg en risiko på 15 % for å få myopati innen et år, mens risikoen for bærere av heterozygot allel C (CT) er 1.5 %. Tilsvarende er risikoen 0.3 % for pasienter med den vanligste genotypen (TT) (See avsnitt 5.2). Dersom det er mulig bør gentesting, for å avklare tilstedeværelsen av C-allelet, vurderes som en del av nytte/risiko-vurderingen før forskriving av 80 mg simvastatin til enkeltpasienter. Høye doser bør unngås hos de som er bærere av genotype CC. Fravær av dette genet ved gentesting kan imidlertid ikke utelukke at myopati kan forekomme. Måling av kreatininkinase Kreatininkinase skal ikke måles etter anstrengende mosjon eller i nærvær av noen rimelig alternativ årsak til økning i kreatininkinase gjør det vanskelig å tolke verdien. Hvis disse nivåene er betydelig høyere ved grunnlinjen (> 5 x ULN), skal niåvene måles på nytt innen 5 til 7 dager senere for å bekrefte resultatene. 4

5 Før behandlingen Alle pasienter som starter terapi med simvastatin, eller hvis dose med simvastatin økes, skal informeres om risikoen for myopati og bes rapportere umiddelbart om uforklarlig muskelsmerte, ømhet eller svakhet. Forsiktighet bør utvises i pasienter med forhåndsdisponerende faktorer for rabdomyolyse. For å opprette en referansegrunnlinjeverdi, bør et nivå av kreatininkinase måles før behandling tar til i følgende situasjoner: Eldre (>65 år) Kvinner Nyresvekkelse Ukontrollert hypotyreoidisme Personlig eller familiehistorikk med arvelige muskellidelser Tidligere historikk med muskeltoksisitet med et statin eller fibrat Alkoholmisbruk. I slike situasjoner, skal risikoen for behandling vurderes i forhold til mulig fordel, og klinisk overvåking anbefales. Hvis en pasient tidligere har hatt en muskellidelse på et fibrat eller statin, bør behandling med et annet medlem av klassen bare initieres med forsiktighet. Hvis CK-nivåene er betydelig forhøyet ved grunnlinjen (> 5 x ULN), skal ikke behandling startes. Under behandling Hvis muskelsmerte, svakhet eller kramper oppstår når en pasient mottar behandling med et statin, skal CK-nivåene måles. Hvis disse nivåene er betydelig forhøyet (> 5 x ULN) i fravær av anstrengende mosjon, skal behandling opphøre. Hvis muskelsymptomer er alvorlige og fører til daglig ubehag, selv om nivåer av kreatininkinase er < 5 x ULN, kan opphør av behandling vurderes. Hvis myopati mistenkes av noen annen grunn, skal behandling opphøre. Det har vært meget sjeldne rapporter om en immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM) under eller etter behandling med noen statiner. IMNM karakteriseres klinisk ved vedvarende proksimal muskelsvakhet og forhøyet serumkreatinkinase, som vedvarer på tross av seponering av statinbehandlingen (se pkt. 4.8). Hvis symptomer løses og nivåer av kreatininkinase går tilbake til det normale, kan det vurderes å innføre statinet eller innføre det på nytt ved laveste dose og med nøye overvåking. En høyere forekomst av myopati er observert hos pasienter titrert til 80 mg dose (se avsnitt 5.1). Periodiske CK-målinger anbefales da de kan være nyttige for å identifisere subkliniske tilfeller av myopati. Det er imidlertid ingen sikkerhet for at en slik overvåking vil hindre myopati. Terapi med simvastatin skal stoppes midlertidig noen dager før elektiv hovedkirurgi og når en hvilken som helst større medisinsk eller kirurgisk tilstand skal skje. Tiltak for å redusere risikoen for myopati som forårsakes av interaksjon mellom legemidler (se også pkt. 4.5) Risikoen for myopati og rabdomyolyse er betydelig økt ved samtidig bruk av simvastatin med potente hemmere av CYP3A4 (som itrakonazol, ketokonazol, posaconazole, Vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, [HIV-proteasehemmere f.eks. nelfinavir], boceprevir, telaprevir, nefazodon legemidler som inneholder kobicistat), samt gemfibrozil, ciklosporin og danazol. Bruk av disse legemidlene er kontraindisert (se avsnitt 4.3). 5

6 Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker også ved samtidig bruk av amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem ved noen doser av simvastatin (se pkt. 4.2 og 4.5). Risikoen for myopati, inkludert rabdomyolyse kan øke ved samtidig bruk av lomitapid og simvastatin hos pasienter med HoFH. Følgelig, angående CYP3A4-hemmere, er bruk av simvastatin samtidig med fitrakonazol, ketokonazol, posaconazole, vorikonazol, HIV proteasehemmere (f.eks nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, nefazodon og legemidler som inneholder kobicistat, kontraindisert (se avsnitt 4.3 og 4.5). Dersom behandling med potente CYP3A4- hemmere (legemidler som øker AUC ca. 5 ganger eller mer) ikke kan unngås, må simvastatin seponeres (og bruk av et annet statin vurderes) mens behandlingen med disse legemidlene pågår. Dessuten må forsiktighet utvises når simvastatin kombineres med visse andre mindre potente CYP3A4-hemmere: flukonazol, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig inntak av grapefrukt-juice og simvastatin bør unngås.samtidig bruk av simvastatin og gemfibrozil er kontraindisert (se pkt. 4.3). På grunn av økt risiko for myopati og rabdomyolyse bør ikke simvastatindosen overskride 10 mg daglig hos pasienter som samtidig bruker andre fibrater unntatt fenofibrat (se pkt. 4.2 og 4.5). Forsiktighet bør utvises når fenofibrat forskrives sammen med simvastatin, da begge substansene kan gi myopati når de brukes alene. Simvastatin må ikke brukes samtidig med fusidinsyre eller i løpet av 7 dager etter avsluttet behandling med fusidinsyre. Hos pasienter hvor bruk av systemisk fusidinsyre anses som viktig, må behandling med statin avbrytes under hele behandlingen med fusidinsyre. Rabdomyolyse (inkludert noen dødsfall) er rapportert hos pasienter som har brukt denne kombinasjonen (se pkt. 4.5). Pasienten må informeres om å søke øyeblikkelig medisinsk hjelp hvis de opplever symptomer på muskelsvakhet, smerte eller ømhet. Behandling med statin kan startes opp igjen 7 dager etter siste dose med fusidinsyre. Ved spesielle omstendigheter hvor forlenget bruk av systemisk fusidinsyre er nødvendig, f. eks. ved behandling av alvorlige infeksjoner, må behovet for samtidig bruk av simvastatin og fusidinsyre vurderes i hvert enkelt tilfelle under tett medisinsk oppfølging. Kombinasjon av simvastatin i høyere doser enn 20 mg daglig sammen med amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem bør unngås. Kombinasjon av simvastatin ved høyere doser enn 40 mg daglig sammen med lomitapid må unngås hos pasienter med HoFH. (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5). Pasienter som bruker andre legemidler, som har en moderat hemmende effekt på CYP3A4, samtidig med simvastatin kan ha en økt risiko for myopati spesielt ved høye doser av simvastatin. Når simvastatin brukes samtidig med en moderat hemmer av CYP3A4 (legemidler som øker AUC ca. 2-5 ganger), kan dosejustering av simvastatin være nødvendig. For noen moderate CYP3A4-hemmere f.eks. diltiazem, anbefales en maksimumsdose på 20 mg simvastatin (se pkt. 4.2). Sjeldne tilfeller av myopati/rabdomyolyse har vært assosiert med samtidig behandling med HMG-CoA reduktasehemmere og lipid-endrede doser ( 1 g/dag) av niacin (nikotinsyre), begge kan forårsake myopati når gitt alene. I en klinisk studie (median oppfølging i 3,9 år), som inkluderte pasienter med høy risiko for kardiovaskulær sykdom og med godt kontrollert nivå av LDL-kolesterol, der de fikk 40 mg simvastatin daglig med eller uten 10 mg ezetimib, var det ingen økt fordel på kardiovaskulære resultater dersom man la til lipidsenkende doser ( 1 g/dag) med nikotinsyre. Derfor bør leger som vurderer kombinert behandling med simvastatin og lipid-endrede doser ( 1 g/dag) av niacin (nikotinsyre) eller produkter som innholder niacin bør nøye vurdere potensielle fordeler og risiko, og skal nøye overvåke pasienter for tegn og symptomer på muskelsmerter, ømhet eller svakhet, spesielt under den første månedene av behandlingen og når dosen av en av legemidlene økes. 6

7 I denne studien var i tillegg forekomsten av myopati ca. 0,24 % for kinesiske pasienter som fikk simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg sammenlignet med 1,24 % for kinesiske pasienter som fikk simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg behandlet samtidig med nikotinsyre/laropiprant 2000 mg/40 mg tabletter med modifisert frisetting. Selv om den eneste asiatiske populasjonen som ble vurdert i studien var kinesisk, fordi forekomst av myopati er høyere hos kinesiske enn hos ikke-kinesiske pasienter, er samtidig administrering av simvastatin med lipidsenkende doser ( 1 g/dag) med nikotinsyre ikke anbefalt til asiatiske pasienter. Acipimoks er strukturelt beslektet med nikotinsyre. Selv om acipimoks ikke ble undersøkt kan risikoen for muskelrelaterte toksiske effekter være tilsvarende som for nikotinsyre. Hepatiske effekter I kliniske studier har det forekommet vedvarende økninger (TIL > 3 X ULN) i serumtransaminaser i noen få voksne pasienter som har fått smivastatin. Når simvastatin ble avbrutt eller opphørte i disse pasienter, sank transaminasenivåene vanligvis langsomt til nivåene før behandling. Det anbefales at leverfunksjonstester utføres før behandling tiltar og deretter når klinisk indikert. Pasienter titrert til 80 mg dose skal få en tilleggstest før titrering, 3 måneder etter titrering til 80 mg-dosen, og periodisk etter det (f.eks. halvårlig) det første behandlingsåret. Spesiell oppmerksomhet bør vies pasienter som utvikler høyere nivåer av serumtransaminase, og i disse pasientene bør målinger gjentas umiddelbart og deretter utføres hyppigere. Hvis nivåene av transaminase viser tegn til progresjon, spesielt hvis de stiger til 3 x ULN og er vedvarende, bør bruk av simvastatin opphøre. Legg merke til at ALT kan strømme ut fra muskler. Derfor kan økende ALT med CK indikere myopati (se over Myopati/Rabdomyolyse). Etter markedsføring er det rapportert om sjeldne tilfeller av fatal og ikke-fatal leversvikt hos pasienter som bruker statiner, inkludert simvastatin. Hvis alvorlig leverskade med kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinemi eller gulsott oppstår under behandling med Simvastatin Aurobindo, avbrytes behandlingen omgående. Hvis en alternativ etiologi ikke er funnet, ikke fortsett med Simvastatin Aurobindo. Legemiddelet skal brukes med varsomhet i pasienter som inntar betydelige mengder alkohol. I likhet med andre lipid-senkende midler, er det rapportert at det har forekommet moderate forhøyelser (< 3 x ULN) av serumtransaminaser etter behandling med simvastatin. Disse endringene fremsto kort tid etter initiering av behandling med simvastatin, var ofte forbigående, var ikke ledsaget av noen symptomer og opphør av behandling var ikke påkrevet. Diabetes mellitus Noen bevis tyder på at statiner som klasse høyning blodsukker og hos noen pasienter, med høy risiko for fremtidig diabetes, kan produsere et nivå av hyperglykemi der formell diabetesomsorg er hensiktsmessig. Denne risikoen er imidlertid mer enn oppveid av nedgangen i vaskulær risiko med statiner, og derfor bør ikke være en grunn for å stoppe statin behandling. Pasienter med risiko (fastende glukose til mmol / L, BMI> 30kg/m2, hevet triglyserider, hypertensjon) bør overvåkes både klinisk og biokjemisk henhold til nasjonale retningslinjer. Interstitiell lungesykdom Tilfeller av interstitiell lungesykdom er rapportert i forbindelse med noen statiner inkludert simvastatin, spesielt etter langvaring behandling (se pkt. 4.8). Symptomene kan f. eks. være dyspne, ikke-produktiv hoste og forverring av generell helse (fatigue, vekttap og feber). Hvis man mistenker at pasienten har utviklet interstitiell lungesykdom bør statinbehandlingen avsluttes. Pediatrisk populasjon 7

8 Sikkerhet og effekt av simvastatin hos pasienter i alderen år med heterozygot familiær hyperkolesterolemi har blitt evaluert i en kontrollert klinisk studie hos unge gutter Tanner Stage II og over, og hos jenter som var minst ett år etter menarke. Pasienter som behandles med simvastatin hadde en negativ erfaringsprofil generelt, sammenlignet med pasienter behandlet med placebo. Doser over 40 mg ikke blitt undersøkt i denne populasjonen. I dette begrensede tre kontrollerte studie, var det ingen påvisbar effekt på vekst eller kjønnsmodning i unge gutter eller jenter, eller noen virkning på lengden på menstruasjonssyklusen hos jenter. (Se avsnitt. 4.2, 4.8 og 5.1.) Unges kvinner bør informeres om egnede prevensjonsmetoder mens de behandles med simvastatin (se avsnitt 4.3 og 4.6). Hos pasienter i alderen <18 år, har ikke effekt og sikkerhet blitt undersøkt for behandlingsperioder >48 uker, og langsiktige effekter på fysikk, intellekt, og kjønnsmodning er ukjente. Simvastatin er ikke undersøkt hos pasienter yngre enn 10 år, eller hos barn før puberteten og jenter før menstruasjon. Hjelpestoff Dette produktet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseinterolanse, lapplaktasedefisiens eller glukosegalaktose-malabsorpsjon skal ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen interaksjonsstudier er blitt utført. Farmakodynamiske interaksjoner Interaksjoner med lipid-senkende legemidler som kan føre til myopati når gitt alene. Risikoen for myopati, inkludert rabdomyolyse, økes under samtidig behandling med fibrater. I tillegg er det en farmakokinetisk interaksjon med femfibrozil som resulterer i økte nivåer av simvastatin-plasma (se Farmakokinetiske interaksjoner nedenfor og pkt. 4.2 og 4.4). Når simvastatin og fenofibrat gis samtidig, er det ingenting som tyder på at risikoen for myopati overstiger summen av de individuelle risikoene for hvert middel. Tilstrekkelig farmakovaktsomhet og farmakokinetisk data forelå ikke for andre fibrater. Sjeldne tilfeller av myopati/rabdomyolyse har blitt forbundet med simvastatin gitt samtidig med lipid-endrede doser ( 1 g/dag) av niacin (se avsnitt 4.4). Farmakokinetiske interaksjoner Anbefalinger for interagerende midler oppsummeres i tabellen nedenfor (mer informasjon er oppgitt i teksten, se også pkt. 4.2, 4.3 og 4.4). Legemiddelinteraksjoner forbundet med økt risiko for myopati/rabdomyolyse Interaksjonsagenter Anbefalinger Potente CYP3A4-hemmere: Itraconazol Ketoconazol Kontraindikeres med simvastatin Posaconazole, Vorikonazol Erytromycin Claritromycin Telitromycin HIV-proteasehemmere (f. eks. nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodon 8

9 Kobicistat Ciklosporin, Danazol Gemfibrosil Andre fibrater (bortsett fra fenofibrat) Fusidinsyre Amiodaron Amlodipin Verapamil Diltiazem Lomitapid Grapefruktjuice Ikke overstig 10 mg simvastatin daglig Anbefales ikke med simvastatin. For asiatiske pasienter: ikke anbefalt sammen med simvastatin Ikke overstig 20 mg simvastatin daglig For pasienter med HoFH, ikke overskrid 40 mg simvastatin daglig Unngå grapefruktjuice når du tar simvastatin Effekter av endre legemidler på simvastatin Interaksjoner som involverer hemmere av CYP3A4 Simvastatin er et substrat av cytokrom P450 3A4. Potenthemmere av cytokrom P450 3A4 øker risikoen for myopati og rhabdomyolyse ved å øke konsentrasjonen av HMG-CoA reduseringshemmer aktivitet i plasma under simvastatin terapi. Slike hemmere inkluderer itraconazol, ketoconazol, posaconazole, vorikonazol, erytromycin, claritromycin, telitromycin, HIV-proteasehemmere [f.eks. nelfinavir] boceprevir, telaprevir,nefazodon og legemidler som inneholder kobicistat. Samtidig administrasjon av itraconazol resulterte i mer enn 10-dobbel økning i eksponering for simvastatinsyre (den aktive betahydroksysyre-metabolitten). Telitromycin førte til en 11-dobbel økning i eksponering for simvastatin-syre. Kombinasjon med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV-proteasehemmere (f. eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, nefazodon, legemidler som inneholder kobicistat, gemfibrosil, ciklosporin og danazol er kontraindisert (se pkt. 4.3). Dersom behandling med potente CYP3A4-hemmere (legemidler som øker AUC ca. 5 ganger eller mer) ikke kan unngås, må simvastatin seponeres (og bruk av et alternativt statin vurderes) så lenge behandlingen varer. Forsiktighet bør utvises når simvastatin kombineres med andre mindre potente CYP3A4-hemmere: flukonazol eller verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.4). Flukonazol Sjeldne tilfeller av rabdomyolyse er rapportert ved samtidig bruk av simvastatin og flukonazol (se pkt. 4.4). Cyclosporin Risikoen for myopati/rabdomyolyse øker ved samtidig inntak av ciklosporin og simvastatin. Derfor er bruk sammen med ciklosporin kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4). Mekanismen er ikke fullstendig klarlagt, men ciklosporin øker AUC for HMG-CoA reduktasehemmere. Det antas at ciklosporin øker AUC for simvastatin delvis ved å hemme CYP3A4 og/eller OATP1B1. Danazol Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig bruk av danazol og simvastatin. Derfor er samtidig bruk av danazol kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4). 9

10 Gemfibrozil Gemfibrozil øker AUC for simvastatinsyre med 1,9 ganger, muligens på grunn av hemming av glukoronideringsbanen (se pkt. 4.3 og 4.4). Samtidig bruk av gemfibrosil er kontraindisert. Fusidinsyre Risikoen for myopati inkludert rabdomyolyse kan øke ved samtidig bruk av fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaksjonen (enten den er farmakodynamisk eller farmakokinetisk eller begge) er enda ikke kjent. Rabdomyolyse (inkludert noen dødsfall) er rapportert hos pasienter som har brukt denne kombinasjonen. Hvis behandling med fusidinsyre er nødvendig, må behandling med simvastatin avbrytes under hele behandlingen med fusidinsyre (se pkt. 4.4). Amiodaron Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig behandling med amiodaron med simvastatin (se avsnitt 4.4). I kliniske studier, ble myopati rapportert hos 6 % av pasientene som mottok simvastatin 80 mg og amiodaron. Derfor bør dosen simvastatin ikke overskride 20 mg daglig hos pasienter som får samtidig behandling med amiodaron. Kalsiumblokkere Verapamil Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig behandling med verapamil med simvastatin 40 mg eller 80 mg (se avsnitt 4.4). I en farmakokinetisk studie, resulterte samtidig behandling med verapamil i en 2,3-ganger økning i eksponering av simvastatinsyre, antagelig delvis på grunn av hemming av CYP3A4. Derfor bør dosen simvastatin ikke overskride 20 mg daglig hos pasienter som får samtidig behandling med verapamil. Diltiazem Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig behandling med diltiazem med simvastatin 40 mg eller 80 mg (se avsnitt 4.4). I en farmakokinetisk studie, resulterte samtidig behandling med diltiazem en 2,7-ganger økning i eksponering av simvastatinsyre, antagelig delvis på grunn av hemming av CYP3A4. Derfor bør dosen simvastatin ikke overskride 20 mg daglig hos pasienter som får samtidig behandling med diltiazem. Amlodipin Pasienter som behandles med amlodipin samtidig med simvastatin har en økt risiko for myopati. I en farmakokinetisk studie, resulterte samtidig behandling med amlodipin en 1,6-ganger økning i eksponering av simvastatinsyre. Derfor bør dosen simvastatin ikke overskride 20 mg daglig hos pasienter som får samtidig behandling med amlodipin. Lomitapid: Risiko for myopati og rabdomyolyse kan være økt ved samtidig bruk av lomitapid og simvastatin (se pkt. 4.3 og 4.4). Dosen med simvastatin må derfor ikke overskride 40 mg daglig hos pasienter med HoFH som får samtidig behandling med lomitapid. Moderate hemmere av CYP3A4 Pasienter som bruker andre legemidler, som har en moderat hemmende effekt på CYP3A4, samtidig med simvastatin kan ha en økt risiko for myopati spesielt ved høye doser av simvastatin (se pkt. 4.4). Hemmere av transportprotein OATP1B1 Simvastatinsyre er et substrat av transportproteinet OATP1B1. Samtidig administrasjon av legemidler som hemmer transportproteinet OATP1B1 kan medføre økt plasmakonsentrasjon av simvastatinsyre og økt risiko for myopati (se pkt. 4.3 og 4.4.). Niacin (nikotinsyre) 10

11 Sjeldne tilfeller av myopati/rabdomyolyse har blitt forbundet med simvastatin gitt samtidig med lipid-endrede doser ( 1 g/dag) av niacin (nikotinsyre). I en farmakokinetisk studie, resulterte samtidig bruk av en enkelt dose nikotinsyre langvarig utgitt 2 g med simvastatin 20 mg i en beskjeden økning i AUC for simvastatin og simvastatinsyre og i Cmax av simvastatinsyre plasmakonsentrasjoner. Grapefruktjuice Grapefruktjuice hemmer cytokrom P4503A4. Samtidig inntak av store mengder (mer enn 1 liter daglig) grapefruktjuice og simvastatin resulterte i en 7-foldig økning i eksponeringen for simvastatinsyre. Inntak av 240 ml grapefruktjuice om morgenen og simvastatin om kvelden resulterte også i en 1,9-foldig økning. Inntak av grapefruktjuice under behandling med simvastatin skal derfor unngås. Kolchicin Ved samtidig bruk av kolkisin og simvastatin er myopati og rabdomyolyse rapportert hos pasienter med nyresvikt. Tett klinisk overvåking av slike pasienter som tar denne kombinasjonen er anbefalt. Rifampicin Da rifampicin er en potent CYP3A4-induser kan pasienter som gjennomgår langtidsbehandling med rifampicin (f. eks. behandling av tuberkulose) oppleve at effekten av simvastatin reduseres. I en farmakokinetisk studie hos normale frivillige var området under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) for simvastatinsyre redusert med 93 % ved samtidig bruk med rifampicin. Effekter av simvastatin på farmakokinetikk av andre legemidler Simvastatin har ikke hemmende effekt på cytokrom P450 3A4. Derfor forventes ikke simvastatin å påvirke plasmakonsentrasjonen av substanser som metaboliseres via cytokrom P450 3A4. Orale antikoagulanter I to kliniske studier, en i normale frivillige og den andre i hyperkolesterolemiske pasienter, potensierte simvastatin mg/dag beskjedent effekten av coumarin-antikoagulanter. protrombintiden, rapportert som internasjonalt normalisert forhold (INR), økte fra en grunnlinje på 1,7 til 1,8 og fra 2,6 til 3,4 i henholdsvis studier av frivillige og pasienter. Svært sjeldne tilfeller av forhøyet INR er rapportert. I pasienter som tar coumarin-antikoagulanter, skal protrombintiden fastsettes før behandling med simvastatin starter, og hyppig nok tidlig i behandlnigen for å sikre at det ikke skjer noen signifikant endring av protrombintid. Når en stabil protrombintid er dokumentert, kan protrombintider overvåkes ved intervallene som vanligvis anbefales for pasienter på coumarin-antikoagulanter. Hvis dosen med simvastatin endres eller opphører, bør samme prosedyre gjentas. Simvastatin-behandling er derfor ikke assosiert med blødning eller med endringer i protrombintid i pasienter som ikke tar antikoagulanter. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Simvastatin Aurobindo kontraindiseres under graviditet (se pkt. 4.3) Sikkerhet i gravide kvinner er ikke fastsatt. Ingen kontrollerte kliniske studier med simvastatin er gennomført i gravide kvinner. Sjeldne rapporter av medfødte anomalier etter eksponering i livmor for HMG-CoA reduktasehemmere er mottatt. I en analyse av ca. 200 fulgte graviditeter eksponert i første trimester til simvastatin eller annen nært relatert HMG-CoA reduktasehemmer, var forekomsten av medfødte anomalier sammenlignbar med det som er sett i den generelle populasjonen. Dette antallet graviditeter var statistisk tilstrekkelig til å utelukke en 2,5-foldig eller større økning i medfødte anomalier over bakgrunnsforekomsten. Selv om det ikke er noe som tyder på at forekomsten av medfødte anomalier i avkom av pasienter som tar simvastatin eller en annen nært forbundet HMG-CoA reduktasehemmer er forskjellig fra 11

12 det som er observert i den generelle populasjonen, kan behandling av mor med simvastatin redusere fosternivåene av mevalonat som er en forløper for kolesterolbiosyntese. Aterosklerose er en kronisk prosess, og vanligvis vil opphør av lipidsenkende legemidler under graviditet ha liten effekt på den langsiktige risikoen forbundet med primær hyperkolesterolemi. Av den grunn bør ikke Simvastatin Aurobindo må ikke brukes av gravide, kvinner som prøver å bli gravide eller tror de er gravide. Behandling med Simvastatin Aurobindo må suspenderes under graviditet eller til det er fastsatt at kvinnen ikke er gravid. (Se avsnitt 4.3 og 5.3). Amming Det er ikke kjent om simvastatin eller metabolittene av denne skilles ut i morsmelk. Da mange legemidler skilles ut i morsmelk og på grunn av muligheten for alvorlige bivirkninger, skal ikke kvinner som tar Simvastatin Aurobindo amme deres barn (se pkt. 4.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Simvastatin Aurobindo har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Når du kjører bil eller bruker maskiner, bør du ta hensyn til at svimmelhet er rapportert i sjeldne tilfeller. 4.8 Bivirkninger Hyppigheten av følgende bivirkninger, som er rapportert under kliniske studier og/eller ved bruk etter salg, er kategorisert på bakgrunn av en evaluering av forekomsten i store, langsiktige, placebo-kontrollerte, kliniske studier, inkludert Heart Protection Study (HPS) og Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) med henholdsvis og pasienter (se pkt. 5.1). For HPS ble bare alvorlige bivirkninger registrert, så vel som myalgi, økninger i serum transaminaser og kreatininkinase. For 4S ble alle bivirkningene som nevnes nedenfor registrert. Hvis forekomsten av simvastatin var mindre enn eller tilsvarende placebo i disse studiene, og det var lignende rimelig kausalt relaterte spontane rapporthendelser, kategoriseres disse bivirkningene som sjeldne. I HPS (se pkt. 5.1) som involverte pasienter behandlet med 40 mg/dag simvastatin (n = ) eller placebo (n = ), kunne sikkerhetsprofilene sammenlignes mellom pasientene behandlet med simvastatin 40 mg og pasientene behandlet med placebo gjennom de 5 årene av studien. Opphør på grunn av bivirkninger var sammenlignbare (4,8 % i pasienter behandlet med simvastatin 40 mg sammenlignet med 5,1 % i pasienter behandlet med placebo). Forekomsten av myopati var < 0,1 % i pasienter behandlet med simvastatin 40 mg. Forhøyede transaminaser (> 3 x ULN bekreftet i gjentatt test) forekom i 0,21 % (n = 21) av pasientene behandlet med simvastatin 40 mg sammenlignet med 0,09 % (n = 9) av pasientene behandlet med placebo. Frekvensen av bivirkninger er rangert etter følgende: Svært vanlige ( 1/10), Vanlige ( 1/100 til <1/10), Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), Sjeldne ( 1/ til <1/1000), Svært sjeldne (<1/10 000), Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Blod- og lymfesystemlidelser: Sjeldne: anemi Psykiatriske lidelser Svært sjeldne: insomnia Ikke kjent: depresjon 12

13 Nervesystemlidelser: Sjeldne: hodepine, paraestesi, svimmelhet, perifer neuvropati Svært sjeldne: svekket hukommelse Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Ikke kjent: Interstitiell lungesykdom (se avsnitt 4.4). Mage- og tarmlidelser: Sjeldne: forstoppelse, magesmerte, oppblåsthet, dyspepsi, diaré, kvalme, oppkast, pankreatitt Sykdommer i lever og galleveier Sjeldne: hepatitt/gulsott Svært sjeldne: fatal og ikke fatal leversvikt Hud- og underhudsvevplager: Sjeldne: utslett, kløe, alopeci Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Sjeldne: myopati * (inkludert myositt), rabdomyolyse med eller uten akutt nyresvikt (se avsnitt 4.4), myalgi, muskelkramper * I en klinisk studie, oppstod myopati ofte hos pasienter behandlet med simvastatin 80 mg/dag sammenlignet med pasienter behandlet med 20 mg/dag (1,0 % mot 0,02 %, henholdsvis). (se pkt. 4.4 og 4.5). Ikke kjent: tendonopati, av og til med komplisert ruptur Frekvens ikke kjent: immunmediert nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4) Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer: Ikke kjent: erektil dysfunksjon Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Sjeldne: asteni Et tilsynelatende hypersensitivitetssyndrom er rapportert i sjeldne tilfeller, som har inkludertnoen av følgende egenskaper: angioødem, lupus-lignende syndrom, polymyalgi rheumatika, dermatomyositt, vaskulitt, trombocytopeni, eosinofili, (ESR) økt, artritt og artralgi, urtikari, fotosensitivitet, feber, rødming, dyspnoé og illebefinnende. Undersøkelser Sjeldne: økning i serumtransaminaser (alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, γ- glutamyl transpeptidase) (se pkt. 4.4, Hepatiske effekter), økning i alkalisk fosfatase; forhøyet S- CK-nivå (se pkt. 4.4). Økning av HbA1c og fastende nivåer av serum glukose er rapportert med statiner, inkludert Simvastatin Aurobindo. Etter markedsføring er det rapportert om sjeldne tilfeller av kognitiv svekkelse (f. eks. hukommelsestap, glemsomhet, hukommelsessvikt, forvirring) som er assosiert med bruk av statiner, inkludert simvastatin. Tilfellene er generelt ikke alvorlige og er reversibel ved seponering av statin med variable tidspunkt for symptomdebut (1 dag til år) og symptom opphør (median på 3 uker). Følgende tilleggsbivirkninger har blitt rapportert i forbindelse med noen statiner: Søvnforstyrrelser, inkludert mareritt 13

14 Seksuell dysfunksjon Diabetes mellitus: Frekvens vil avhenge av om andre risikofaktorer er tilstede (fastende blod glukose 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, forhøyede triglyserider, forhøyet blodtrykk i anamnesen). Barn og ungdom I en 48 ukers studie med barn og ungdom (gutter Tanner stadium II eller høyere og jenter som er minst ett år etter menarche) år gamle med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (n=175) var sikkerhet og toleranse i gruppen behandlet med simvastatin generelt lik gruppen behandlet med placebo. Langtidseffekten på fysisk, intellektuell og seksuell modning er ukjent. Det finnes ikke tilgjengelig tilstrekkelig med data etter ett år med behandling (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via Statens legemiddelverk, Field C 4.9 Overdosering Til dags dato er få tilfeller av overdosering rapportert. Maks. dose tatt var 3,6 g. Alle pasienter ble restituert uten sekveler. Det er ingen spesifikk behandling av overdosering. I dette tilfellet bør symptomatisk og støttende tiltak benyttes. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: HMG-CoA reduktasehemmer, ATC-kode: C10A A01. Virkningsmekanisme Etter oral oralt inntak hydrolyseres simvastatin, som er et inaktivt lakton, i leveren til tilsvarende aktive beta-hydroksysyreform som er potent i hemmingen av HMG-CoA reduktase (3 hydroksy 3 metylglutaryl-coa-reduktase). Dette enzymet katalyserer konverteringen av HMG-CoA til mevalonat, et tidlig og frekvensbegrensende trinn i biosyntesen av kolesterol. Simvastatin har vist seg å redusere både normale og forhøyede LDL-C-konsentrasjoner. LDL formes av svært lavdensitetsproteinet (VLDL) og kataboliseres hovedsakelig av høyaffinitets- LDL-reseptoren. Mekanismen i simvastatinets LDL-senkende effekt kan involvert både reduksjon av VLDL-kolesterol (VLDL-C)-konsentrasjoner og induksjon av LDL-reseptoren, som fører til redusert produksjon og økt katabolisering av LDL-C. Apoliprotein B synker også betydelig under behandling med simvastatin. Simvastatin øker også HDL-C og i moderat grad og reduserer plasma TG. Som resultat av disse endringene reduseres forholdene mellom total og HDL-C og LDL og HDL-C. Høy risiko for koronar hjertesykdom eller eksisterende koronar hjertesykdom Heart Protection Study (HPS), effektene av behandling med simvastatin ble evaluert i pasienter (40-80 år), med eller uten hyperlipidemi og med koronar hjertesykdom, annen okklusive arteriesykdom eller diabetes mellitus. I denne studien ble pasienter behandlet med simvastatin 40 mg/dag og pasienter ble behandlet med placebo i gjennomsnittlig varighet på 5 år. Ved grunnlinjen hadde pasienter (33 %) lavere LDL-C-nivåer enn

15 mg/dl, pasienter (25 %) hadde nivåer under 116 mg/dl og 135 mg/dl, og pasienter (42 %) hadde høyere nivåer enn 135 mg/dl. Behandling med simvastatin 40 mg/dag sammenlignet med placebo reduserte betydelig risikoen for dødsfall av alle årsaker (1328 [12,9 %] for pasienter behandlet med simvastatin kontra 1507 [14.7 %] for pasienter som ble gitt placebo, p = 0,0003), på grunn av en 18 % reduksjon i koronare dødsfall (587 [5,7 %] kontra 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolutt risikoreduksjon på 1,2 %). Reduksjonen i ikke-vaskulære dødsfall nådde ikke statistisk signifikans. Simvastatin reduserte også risikoen for store koronare hendelser (et sammenlagt sluttpnkt bestående av ikkefatal MI eller CHD-dødsfall) med 27 % (p < 0,0001). Simvastatin reduserte behovet for pågående koronar revaskulariseringsprosedyrer (inkludert koronar artieriebypass-transplantasjon eller perkutan transluminal koronar angioplastikk) og perfiere og andre ikke-koronare revaskulariseringsprosedyrer med henholdsvis 30 % (p < 0,0001) og 16 % (p = 0,006). Simvastatin reduserte risikoen for slag med 25 % (p < 0,0001), som kan tilskrives en 30 %- reduksjon i iskemisk slag (p < 0,0001). Innen undergruppen av pasienter med diabetes har simvastatin også redusert risikoen for å utvikle makrovaskulære komplikasjoner, inkludert perifere revaskuleringsprosedyrer (kirurgi eller angioplastikk), nedre lemamputasjoner, eller åpne sår på benet med 21 % (p = 0,0293). Den proporsjonale reduksjonen i hendelsesfrekvens var tilnærmet lik i hver undergruppe av pasienter som ble studert, inkludert de uten koronar sykdom men som hadde cerebrovaskulær eller perifer arteriesykdom, menn og kvinner, de som var under eller over 70 år i begynnelsen av studien, med eller uten hypertensjon, og særlig de med LDLkolesterol på mindre enn 3,0 mmol/l ved inklusjon. I Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) ble effekten av behandling med simvastatin på total mortalitet evaluert i pasienter med CHD og grunnlinje på totalt kolesterol på mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). I denne flersenter-, randomiserte, dobbeltblinde, placebo-kontrollerte studien, ble pasienter med angina eller tidligere myokardisk infarkt cardial (MI) behandlet med kosthold, standard pleie, og enten simvastatin mg/dag (n = 2,221) eller placebo (n = 2,223) for en median varighet på 5,4 år. Simvastatin reduserte risikoen for dødsfall med 30 % (absolutt risikoreduksjon på 3,3 %). Risikoen for CHD-dødsfall ble redusert med 42 % (absolutt risikoreduksjon på 3,5 %). Simvastatin reduserte også risikoen for større koronare hendelser (CDH-død pluss sykehusverifisert og taus ikke-fatal MI) med 34 %. Videre reduserte Simvastatin betydelig risikoen for fatale pluss ikke-fatale cerebrovaskulære hendelser (slag og flyktige iskemiske anfall) med 28 %. Det var ingen statistisk signifikant forskjel mellom gruppene i ikkekardiovaskulær mortalitet. Studiet av effektiviteten av ytterligere reduksjoner i kolesterol og homocystein (SØK) evaluerte effekten av behandling med simvastatin 80 mg mot 20 mg (median oppfølging 6,7 år) på større vaskulære hendelser (MVEs, definert som dødelig CHD, ikke-dødelige MI, koronar revaskulariseringsprosedyre, ikke-dødelige eller livstruende slag, eller perifer revaskulariseringsprosedyre) hos pasienter med tidligere hjerteinfarkt. Det var ingen betydelig forskjell i forekomsten av MVE mellom de to gruppene; simvastatin 20 mg (n=1553;25,7 %) mot simvastatin 80 mg (n=1477;24,5 %), RR 0,94 95 % KI: 0,88 til 1,01. Den absolutte forskjell i LDL-C mellom de to gruppene i løpet av studien var 0,35 ± 0,01 mmol/l. Sikkerhetsprofilene var like mellom de to behandlingsgruppene, bortsett fra at forekomsten av myopati var ca 1,0 % for pasienter på simvastatin 80 mg sammenlignet med 0,02 % for pasienter på 20 mg. Omtrent halvparten av disse myopatitilfellene skjedde i løpet av det første behandlingsåret. Insidensen av myopati i hvert påfølgende år med behandling var ca. 0,1 %. Primær hyperkolesterolemi og kombinert hyperlipidemi I studier som sammenligner effektiviteten og sikkerheten til simvastatin, var 10, 20, 40 og 80 mg daglig i pasienter med hyperkolesterolemi, gjennomsnittsreduksjonene av henholdsvis LDL-C 30, 38, 41 og 47 %. I studier av pasienter med kombinert (blandet) hyperlipidemi på simvastatin 40 mg og 80 mg, var snittreduksjonene i triglyserider henholdsvis 28 og 33 % (placebo: 2 %), og gjennomsnittlige økninger i HDL-C var henholdsvis 13 og 16 % (placebo: 3 %). 15

16 Pediatrisk populasjon I en dobbelblind, placebokontrollert studie, ble 175 pasienter (99 gutter med Tanner Stage II og høyere, og 76 jenter som var minst ett år etter menarke) år (gjennomsnittsalder 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (hefh) randomisert til simvastatin eller placebo i 24 uker (basisstudie). Inkludering i studiet krevde et LDL-nivå mellom 160 og 400 mg/dl og minst en av foreldrene med et LDL-kolesterol nivå >189 mg/dl. Dosen av simvastatin (en gang daglig om kvelden) var 10 mg de første 8 uker, 20 mg de neste 8 uker, og deretter 40 mg. I en 24-ukers forlengelse, valgte 144 pasienter å fortsette behandlingen og fikk simvastatin 40 mg eller placebo. Simvastatin reduserte plasmanivå av LDL-C, TG, og Apo B betydelig. Resultater fra forlengelsen med 48 uker var sammenlignbare med de som ble observert i basisstudien. Etter 24-ukers behandling var gjennomsnittlig oppnådd LDL-C verdi på 124,9 mg/dl (område: 64,0-289,0 mg/dl) gruppen som fikk simvastatin 40 mg sammenlignet med 207,8 mg/dl (område: 128,0-334,0 mg/dl) hos placebogruppen. Etter 24-ukers behandling med simvastatin (med doser økt fra 10, 20 og opp til 40 mg daglig med 8-ukers mellomrom), reduserte simvastatin gjennomsnittlig LDL-C med 36,8 % (placebo: 1,1% økning fra basis), Apo B på 32,4 % (placebo: 0,5 %), og median TG-nivåer med 7,9 % (placebo: 3,2 %) og økt gjennomsnittlig HDL-C-nivåer med 8,3 % (placebo: 3.6%). De langsiktige fordelene med simvastatin på kardiovaskulære hendelser hos barn med hefh er ukjent. Sikkerhet og effekt av doser over 40 mg daglig har ikke blitt studert hos barn med heterozygot familiær hyperkolesterolemi. Den langsiktige effekten av simvastatinbehandling i barndommen for å redusere sykelighet og dødelighet i voksen alder er ikke fastslått. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Simvastatin er et inaktivt lakton som er lett hydrolysert in vivo til tilsvarende beta-hydroksysyre, en potent hemmer av HMG-CoA-reduktase. Hydrolyse foregår hovedsakelig i leveren, hydrolysering i humant plasma er veldig treg. De farmakokinetiske egenskapene har blitt evaluert hos voksne. Farmakokinetiske data hos barn og ungdom er ikke tilgjengelige. Absorpsjon I mennesket absorberes simvastatin og gjennomgår omfattende hepatisk førstepassasjeekstraksjon. Ekkstraksjonen av leveren beror på blodsirkulasjonen i leveren. Leveren er hovedhandlingsstedet for den aktive formen. Tilgjengeligheten av beta-hydroksysyren for den systemiske sirkulasjonen etter en oral dose simvastatin ble påvist å være mindre enn 5 % av dosen. Maksimumskonsentrasjonen av plasmaen til de aktive hemmerne nås ca. 1-2 timer etter administrasjon av simvastatin. Matinntak samtidig påvirker ikke absorpsjonen. Farmakokinetikken av enkelt- og flerdoser med simvastatin viste at ingen akkumulasjon av legemiddelet forekom etter flere doser. Distribusjon Proteinbindingen av simvastatin og den aktive metabolitten er > 95 %. Eliminasjon Simvastatin er et substrat for CYP3A4 (se avsnitt 4.3 og 4.5). De viktigste metabolittene av simvastatin i humant plasma er beta-hydroksysyre og ytterligere fire aktive metabolitter.. Etter en oral dose med radioaktiv simvastatin til menneske, ble 13 % av radioaktiviteten skilt ut i urinen og 60 % i feces innen 96 timer. Mengden som ble restituert i feces representerer absorbert legemiddelekvivalenter utskilt i galle så vel som uabsorbert legemiddel. Etter en intravenøs 16

17 injeksjon av beta-hydroksysyremetabolitten, var halveringstiden gjennomsnittlig 1,9 time. Et gjennomsnitt på bare 0,3 % av den intravenøse dosen ble skilt ut i urin som hemmere. Transportøren OATP1B1 tar aktivt opp simvastatin i hepatocyttene. Spesielle pasientgrupper SLCO1B1-polymorfisme Bærere av genvarianten SLCO1B1 c.521t>c har redusert OATP1B1-aktivitet. Gjennomsnittlig eksponering (AUC) av hovedmetabolitten simvastatinsyre er 120 % hos heterozygote bærere av allel C (CT) og 221 % hos homozygote bærere (CC) sammenliknet med pasienter som har den vanligste genotypen (TT). C-allelet har en forekomst på 18 % i den europeiske befolkningen. Hos pasienter med SLCO1B1-polymorfisme er det en risiko for økt eksponering av simvastatin, som kan føre til økt risiko for rabdomyolyse (se avsnitt 4.4). 5.3 Preklinisk sikkerhetsdata Basert på tradisjonelle dyrestudier i forhold til farmakodynamikk, gjentatt dosetoksisitet, genotoksisitet og karsinogenisitet, er det ingen andre risikoer for pasienten enn de som kan forventes på grunnlag av den farmakologiske mekanismen. Ved maksimalt tolererte doser i både rotten og kaninen, produserte simvastatin ingen misdannelser i fosteret og hadde ingen effekter på fruktbarhet, reproduktiv funksjon eller neonatal utvikling. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Butylert hydroksyanisol (E 320) Askorbinsyre (E 300) Sitronsyremonohydrat (E 330) Cellulose, mikrokrystallin (E 460a) Pregelatinisert maisstivelse Laktosemonohydrat Magnesiumstearat (E470 B) Filmbelegg: Hypromellose Hydroksypropylcellulose (E 464) Titaniumdioksid (E 171) Talk (E 553b). Jernoksid gul (E 172) (For 10/20 mg) Jernoksid rød (E 172) (For 10/20/40/80 mg) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) 17

18 Simvastatin Aurobindo 10, 20, og 40 mg filmdrasjerte tabletter Tablettene er pakket i PVC/PE/PVdC/aluminiumsblisterpakninger med 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 tabletter. Simvastatin Aurobindo 80 mg filmdrasjerte tabletter Tablettene er pakket i PVC/PE/PVdC/aluminiumsblisterpakninger med 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 og 100 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Aurobindo Pharma Limited Ares, Odyssey Business Park West End Road South Ruislip HA4 6QD Storbritannia Tlf: Faks: MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 10mg: mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 10. OPPDATERINGSDATO