Dosering Bivirkninger kan reduseres ved å bruke laveste effektive dose som gir symptomlindring, i kortest mulig tid (se pkt. 4.4).

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN DiclofenacKalium ratiopharm tabletter, filmdrasjert 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING En tablett inneholder 50 mg diklofenakkalium Hjelpestoff(er) med kjent effekt: laktosemonohydrat For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Rødbrun rund, bikonveks filmdrasjert tablett, diameter 11,1 mm. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Akutte anfall av migrene. Primær dysmenoré. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Bivirkninger kan reduseres ved å bruke laveste effektive dose som gir symptomlindring, i kortest mulig tid (se pkt. 4.4). Voksne: Migrene: Det anbefales å ta 1 tablett (50 mg) ved de første tegn på migreneanfall. Hvis smertelindring ikke er tilstrekkelig innen 2 timer etter første dose, kan ytterligere 50 mg tas. Hvis nødvendig kan doser på 50 mg tas med 4-6 timers intervaller. Total daglig dose må ikke overstige 150 mg. Primær dysmenoré: 1 tablett (50 mg) 1-3 ganger daglig i inntil 4 dager. Spesielle populasjoner Eldre (pasienter over 65 år) Ingen justering av startdosen er nødvendig hos eldre pasienter (se pkt 4.4). Etablert hjerte- og karsykdom eller signifikante kardiovaskulære risikofaktorer Behandling med DiclofenacKalium ratiopharm er generelt ikke anbefalt til pasienter med etablert hjerte- og karsykdom eller ukontrollert høyt blodtrykk. Ved behov bør DiclofenacKalium ratiopharm kun gis til pasienter med etablert hjerte- og karsykdom, ukontrollert høyt blodtrykk eller signifikante risikofaktorer for hjerte- og karsykdom etter en grundig vurdering og da kun i doser 100 mg daglig ved behandling over mer enn 4 uker (se pkt. 4.4). Nedsatt nyrefunksjon DiclofenacKalium ratiopharm er kontraindisert hos pasienter med nyresvikt (se pkt. 4.3). Det er ikke gjort noen spesifikke studier på pasienter med nedsatt nyrefunksjon, og det kan derfor ikke gis noen anbefaling om dosejustering. Forsiktighet bør utvises ved behandling med DiclofenacKalium ratiopharm hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.4). 1

2 Nedsatt leverfunksjon DiclofenacKalium ratiopharm er kontraindisert hos pasienter med leversvikt (se pkt. 4.3). Det er ikke gjort noen spesifikke studier på pasienter med nedsatt leverfunksjon, og det kan derfor ikke gis noen anbefaling om dosejustering. Forsiktighet bør utvises ved behandling med DiclofenacKalium ratiopharm hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4). Administrasjonsmåte: Tablettene bør svelges hele med rikelig væske, fortrinnsvis før måltid. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Tidligere gastrointestinale blødninger, perforasjoner eller sår ved bruk av NSAIDs. Pågående eller tidligere tilbakevendende peptisk sår/blødning (to eller flere adskilte episoder med påvist sår eller blødning). Pågående sår i mage eller tarm, blødninger eller perforasjoner (se pkt. 4.4 og pkt. 4.5). Pasienter der acetylsalicylsyre eller andre NSAIDs har forårsaket astma, urticaria eller akutt rhinitt (se pkt. 4.4). Leversvikt. Nyresvikt. Hjertesvikt (NYHA II-IV), iskemisk hjertesykdom, perifer arteriesykdom, og/eller cerebrovaskulær sykdom. Graviditetens tredje trimester (se pkt. 4.6). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Bivirkninger kan reduseres ved å bruke laveste effektive dose som gir symptomlindring, i kortest mulig tid (se pkt. 4.2 og Gastrointestinale effekter og Kardiovaskulære effekter nedenfor). Gastrointestinale effekter Gastrointestinale blødninger, sår og perforasjoner har vært rapportert for alle NSAIDs, inkludert diklofenak, på ethvert tidspunkt under behandlingen. Dette kan oppstå med eller uten forvarsel eller tidligere alvorlige plager. Slike bivirkninger kan være fatale og de gir generelt alvorligere konsekvenser hos eldre. Eldre har høyere frekvens av NSAIDs-relaterte bivirkninger, dette gjelder særlig gastrointestinale blødninger og perforasjoner, som kan være fatale. Som for alle NSAIDs, inkludert diklofenak, er nøye medisinsk overvåkning nødvendig hos pasienter med symptomer som indikerer gastrointestinale forstyrrelser, eller med en historie som tyder på magesår eller sår i tarm, blødninger eller perforasjon (se pkt. 4.8), og som får DiclofenacKalium ratiopharm. Spesiell forsiktighet bør utvises hos disse pasientene. Risikoen for gastrointestinal blødning, sår eller perforasjon øker med høyere NSAIDs-dose, og er økt hos pasienter med tidligere sår, særlig hvis såret har vært komplisert av blødning eller perforasjon, og hos eldre. Hos slike pasienter bør behandlingen initieres og holdes på laveste effektive dose. Ulcusprofylakse (f.eks. med misoprostol eller protonpumpehemmere) bør vurderes til eldre pasienter, samt hos pasienter som samtidig behandles med lavdose acetylsalisylsyre (ASA) eller andre legemidler som øker faren for gastrointestinale hendelser. Pasienter, særlig eldre, med tidligere gastrointestinal toksisitet bør anmodes om å kontakte legen sin ved uvanlige abdominale symptomer (særlig blødning). Det bør utvises forsiktighet hos pasienter som samtidig benytter legemidler som øker faren for sår eller blødning, slik som systemiske kortikosteroider, antikoagulantia, platehemmere eller selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI er). 2

3 Pasienter med symptomer på gastrointestinale lidelser og med en sykehistorie som tyder på ulkussykdom, pasienter med ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom skal kun ta medikamentet under tett oppfølging av lege. Kardiovaskulære effekter Monitorering og veiledning er nødvendig for pasienter som som tidligere har hatt hypertensjon og/eller mild til moderat hjertesvikt fordi væskeretensjon og ødem er rapportert under behandling med NSAIDs. Kliniske studier og epidemiologiske data tyder på at bruk av diklofenak, spesielt i høye doser (150 mg daglig) og ved langtidsbehandling, kan være forbundet med en økning i risiko for arterielle tromboser (for eksempel hjerteinfarkt eller hjerneslag). Pasienter med signifikante risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom (for eksempel hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes mellitus, røyking) bør bare behandles med diklofenak etter nøye vurdering. Siden de kardiovaskulære risikoene kan øke med økt dose og varighet av behandling, bør laveste effekte dose brukes i kortest mulig tid. Pasientens behov for behandling av symptomer og respons på behandlingene skal evalueres jevnlig. Pasienter bør være oppmerksomme på tegn og symptomer på alvorlige arteriotrombotiske hendelser (for eksempel brystsmerter, kortpustethet, svakhet, slørete tale) som kan oppstå uten forvarsel. Pasienter skal oppfordres til å oppsøke lege umiddelbart ved slike symptomer. Hematologiske effekter Bruk av DiclofenacKalium ratiopharm anbefales kun som korttidsbehandling. Brukes preparatet allikevel over en lengre periode, anbefales det, som for andre NSAIDs, å utføre blodanalyser. Nøye overvåkning er også indisert hos pasienter med hemostase-lidelse da diklofenak reversibelt kan hemme blodplateaggregasjon. Respiratoriske effekter NSAID-reaksjoner som forverring av astma (såkalt analgetikaintoleranse/analgetikaastma), Quinckes ødem eller urtikaria forekommer hyppigere hos pasienter med astma, sesongavhengig allergisk rhinitt, hevelse i neseslimhinnene (nasale polypper), kronisk obstruktive lungesykdommer (KOLS) eller kroniske respiratoriske infeksjoner (særlig dersom de er forbundet med symptomer som ligner allergisk rhinitt) enn hos andre pasienter. Særlig forsiktighet (nødberedskap) bør derfor utvises hos slike pasienter. Dette gjelder også for pasienter som er allergiske overfor andre substanser og reagerer med f.eks hudreaksjoner, hudkløe eller urticaria. Leverfunksjon På grunn av fare for forverring er nøye medisinsk oppfølging nødvendig når DiclofenacKalium ratiopharm forskrives til pasienter med nedsatt leverfunksjon. Som ved andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler kan verdiene til ett eller flere leverenzymer øke. Hvis diklofenak forskrives over en lengre periode, bør som forsiktighetsregel leverfunksjonen overvåkes. Behandlingen stanses hvis verdiene er unormale over tid eller blir verre, hvis pasienten utvikler kliniske tegn eller symptomer som er forenlig med leversykdom eller hvis det oppstår andre manifestasjoner (f.eks. eosinofili, utslett ). Hepatitt kan oppstå uten varselsymptomer. Forsiktighet bør utvises ved bruk av diklofenak hos pasienter med hepatisk porfyri da preparatet kan utløse anfall. Hudreaksjoner Alvorlige hudreaksjoner, inkludert eksfoliativ dermatitt, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse er rapportert i svært sjeldne tilfeller ved bruk av NSAIDs, inkludert DiclofenacKalium ratiopharm (se pkt. 4.8). Slike bivirkninger kan være dødelige. Pasientene synes å være mest utsatt for denne typen reaksjoner tidlig i behandlingen; de fleste tilfeller oppstår i løpet av første behandlingsmåned. DiclofenacKalium ratiopharm bør seponeres dersom pasienten får utslett, slimhinnelesjoner eller andre tegn på hypersensitivitet. 3

4 Nyrefunksjon På grunn av prostaglandinenes betydning for å opprettholde blodgjennomstrømningen i nyrene, skal det utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt hjerte- eller nyrefunksjon, hos eldre pasienter, pasienter som behandles med diuretika og pasienter med redusert plasmavolum uansett årsak, f.eks. før og etter større operasjoner. I slike tilfeller skal nyrefunksjonen overvåkes. Når behandlingen avsluttes, vil verdiene normalt gå tilbake til samme nivå som før behandlingsstart. Allergiske reaksjoner Som for andre NSAIDs, kan allergiske reaksjoner, inkludert anafylaktiske / anafylaktoide reaksjoner forekomme i sjeldne tilfeller ved bruk av diklofenak uten tidligere eksponering for legemidlet. Eldre pasienter Av generelle medisinske årsaker bør det utvises forsiktighet hos eldre pasienter. Det anbefales særlig at det kun brukes laveste effektive dose hos svake eldre pasienter og hos pasienter med lav kroppsvekt. Andre vurderinger På grunn av sine farmakodynamiske egenskaper kan diklofenak, som andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler, skjule symptomer og tegn på infeksjoner. På grunn av risiko for additive bivirkninger, bør samtidig bruk med andre systemiske NSAIDs, inkludert cox-2-hemmere, unngås (se pkt 4.5). Det anbefales at DiclofenacKalium ratiopharm kun brukes noen få dager. Hvis DiclofenacKalium ratiopharm til tross for anbefalningen gis over en lengre periode, tilrådes blodanalyser, som ved andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Følgende interaksjoner har forekommet ved bruk av DiclofenacKalium ratiopharm filmdrasjerte tabletter og/eller andre diklofenakformuleringer: Litium:. Diklofenak nedsetter litiums renale clearance med ca. 20 %, hvilket fører til økt serumkonsentrasjon av litium. Overvåkning av litium-nivået i serum anbefales. Kombinasjonen bør unngås dersom det ikke er mulig med frekvente serumkontroller av litium for å kontrollere dosen. Digoksin: Diklofenak kan øke plasmakonsentrasjonen av digoksin. Overvåkning av digoksin-nivået i serum anbefales. Diuretika og antihypertensiva: Som andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler kan samtidig bruk av diklofenak og diuretika eller antihypertensiva (f.eks betablokkere, ACE-hemmere) forårsake nedsatt antihypertensiv effekt. Kombinasjonen bør gis med forsiktighet. Pasienter, særlig eldre, bør måle blodtrykket sitt jevnlig. Pasienter bør være tilstrekkelig hydrert. Overvåkning av nyrefunksjonen etter initiering av samtidig bruk, og deretter periodisk, bør vurderes. Dette spesielt for diuretika og ACE-hemmere pga. økt risiko for nefrotoksisitet (se pkt.4.4). Legemidler som forårsaker hyperkalemi: Samtidig forskriving av kaliumsparende diuretika, ciklosporin, takrolimus eller trimetoprim kan være assosiert med økte serumkaliumnivåer, som derfor bør monitoreres ofte (se pkt. 4.4). 4

5 Andre NSAIDs og kortikosterioder: Samtidig bruk av diklofenak og andre systemiske NSAIDs og kortikosteroider kan øke hyppigheten av gastrointestinale bivirkninger (se pkt. 4.4). Økt risiko for gastrointestinale sår og blødninger. Antikoagulantia og platehemmere: Det anbefales å utvise forsiktighet ettersom ledsagende administrering kan øke risikoen for blødning (se pkt.4.4). Selv om kliniske undersøkelser ikke ser ut til å indikere at diklofenak har betydning for virkningen av antikoagulantia, foreligger det rapporter om en forhøyet risiko for blødning hos pasienter som mottar diklofenak og ledsagende antikoagulantia. Tett oppfølging av slike pasienter anbefales derfor. Antidiabetika: Kliniske studier har vist at diklofenak kan brukes samtidig med perorale antidiabetika uten at det går utover deres kliniske virkning. Det er imidlertid rapportert om enkelttilfeller av hypoog hyperglykemiske virkninger som har krevd justering av dosen av antidiabetikum. Av forsiktighetshensyn anbefales derfor overvåkning av blodsukkernivået ved samtidig behandling. Metotreksat: NSAIDs, inkludert diklofenak, kan hemme den tubulære sekresjonen av metotreksat, det kan også være metabolsk interaksjon, med derav minsket clearance. Dette kan føre til økt nivå av metotreksat, noe som øker risiko for forsterket effekt og økt toksisitet av metotreksat. Forsiktighet anbefales når NSAIDs, inkludert diklofenak, gis mindre enn 24 timer før eller etter behandling med metotreksat. Ved høydosebehandling med metotreksat bør samtidig bruk av NSAIDs unngås. En eventuell interaksjon mellom NSAIDs og metotreksat skal overveies også ved lavdosebehandling med metotreksat, spesielt for pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Ciklosporin: Effektene av ikke-steroide antiinflammatoriske midler på prostaglandiner i nyrene kan øke ciklosporins nefrotoksisitet på grunn av effekten på renale prostaglandiner. Ved en eventuell kombinasjonsbehandling bør diklofenakdosen halveres, eventuelt unngå kombinasjonen. Antibakterielle midler i kinolongruppen: Det er rapportert enkelte tilfeller av kramper som følge av samtidig bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler og midler i kinolongruppen. Probenecid: Noen få studier bekrefter at samtidig administrering av probenecid kan øke plasmakonsentrasjonen av NSAIDs. Selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI er): Samtidig inntak av systemiske NSAIDs, inkludert diklofenak, og SSRI er kan øke risikoen for gastrointestinal blødning (se pkt. 4.4). Fenytoin: Ved samtidig bruk av fenytoin og diklofenak anbefales kontroll av fenytoin plasmakonsentrasjon pga. forventet økt eksponering for fenytoin. Kolestipol og kolestyramin: Disse substansene kan forårsake forsinket eller nedsatt absorpsjon av diklofenak. Det er derfor anbefalt å administrere diklofenak minst èn time før eller 4 til 6 timer etter administrering av kolestipol/kolestyramin. Potente CYP 2C9-hemmere: Forsiktighet anbefales dersom diklofenak forskrives sammen med potente CYP 2C9-hemmere (som sulfinpyrazon og vorikonazol). Dette kan medføre signifikant økning av maksimal plasmakonsentrasjon og eksponering for diklofenak pga. hemming av metaboliseringen av diklofenak. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Som for andre legemidler som hemmer prostaglandinsyntesen, er DiclofenacKalium ratiopharm ikke anbefalt til kvinner som forsøker å bli gravide (se pkt. 4.4 og 5.1 ). Hemming av prostaglandinsyntesen kan ha skadelig effekter på svangerskapsforløpet og/eller den embryonale/føtale utviklingen. Resultater fra epidemiologiske studier indikerer økt risiko for abort, kardiovaskulære misdannelser og gastroschisis etter bruk av protaglandinsynteshemmere tidlig i 5

6 svangerskapet. Den absolutte risikoen for kardiovaskulære misdannelser var økt fra mindre en 1 % til omtrent 1,5 %. Risikoen antas å øke med dose og behandlingsvarighet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt 5.3). DiclofenacKalium ratiopharm skal ikke brukes under første og andre trimester hvis ikke strengt nødvendig. Dersom DiclofenacKalium ratiopharma brukes av kvinner som forsøker å bli gravide, eller i første og andre trimester av svangerskapet, bør dosen være så lav og behandlingsvarigheten så kort som mulig. Brukt i tredje trimester kan prostaglandinsyntesehemmere gi følgende effekter for fosteret: kardiopulmonal toksisitet (med prematur lukking av duktus arteriosus og pulmonal hypertensjon) renal dysfunksjon, som kan lede til nyresvikt og oligohydroamnion for moren og det nyfødte barnet: mulig forlenget blødningsperiode, en anti-aggregerende effekt som kan forekomme selv ved svært lave doser hemming av riekativitet og dermed forsinket eller forlenget fødsel DiclofenacKalium ratiopharm er derfor kontraindisert under graviditetens siste trimester (se pkt. 4.3 ) Amming Som andre NSAIDs passerer diklofenak over i morsmelk i små mengder. Diklofenak skal derfor ikke brukes under amming. Dette for å unngå uønskede effekter hos barnet. Fertilitet Som for andre NSAIDs, kan bruk av DiklofenacKalium ratiopharm redusere fertiliteten hos kvinner og anbefales ikke til kvinner som forsøker å bli gravide. Hos kvinner som har problemer med å bli gravide eller er under utredning for infertilitet, bør seponering av DiclofenacKalium ratiopharm vurderes (se pkt. 5.1). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Normalt ingen innvirkning ved den anbefalte bruk i små doser og med kort behandlingstid. Pasienter bør informeres om at diklofenak kan gi svimmelhet og tretthet som gjør at reaksjonsevnen kan nedsettes. Pasienter som opplever synsforstyrrelser eller andre forstyrrelser fra sentralnervesystemet under bruk av DiclofenacKalium ratiopharm, bør la være å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger fra kliniske studier og/eller spontan- eller litteraturrapporter (Tabell 1) er listet opp etter MedDRA organklassesystem. Innen hver organklasse er bivirkningene rangert etter frekvens, med de vanligste bivirkningene først. Innen hver frekvensgruppe er bivirkningene listet opp etter synkende alvorlighetsgrad. I tillegg er frekvenskategorien for hver bivirkning basert på følgende konvensjon (CIOMS III): Svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 til <1/10); mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100); sjeldne ( 1/ til <1/1000); svært sjeldne (<1/10 000); ukjent (kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data). Følgende bivirkninger er observert med DiclofenacKalium ratiopharm drasjerte tabletter og/eller andre diklofenakformuleringer, enten ved kortids- eller langtidsbruk. De vanligste bivirkningene er av gastrointestinal natur. Peptiske sår, perforasjoner og gastrointestinale blødninger, som kan være fatale særlig hos eldre, kan forekomme. Sykdommer i blod og lymfatiske organer Trombocytopeni, leukopeni, anemi (inkludert hemolytisk og aplastisk anemi), agranulocytose. Forstyrrelser i immunsystemet Hypersensitivitet, anafylaktiske og anafylaktoide reaksjoner (inkludert hypotensjon og sjokk). 6

7 Angioødem (inkludert ansiktsødem). Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Vanlige: Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Vanlige: Hjertesykdommer Karsykdommer Desorientering, depresjon, søvnløshet, mareritt, irritabilitet, psykotiske forstyrrelser. Hodepine, svimmelhet. Søvnighet. Parestesi, svekket hukommelse, kramper, angst, tremor, aseptisk meningitt, dysgeusi, cerebrovaskulær hendelse. Synssvekkelse, tåkesyn, diplopi. Vertigo. Tinnitus, nedsatt hørsel. Hjerteinfarkt, hjertesvikt, palpitasjoner, brystsmerter. Hypertensjon, vaskulitt. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Astma (inkludert dyspné). Pneumonitt. Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Ukjent: Sykdommer i lever og galleveier Vanlige: Hud- og underhudssykdommer Vanlige: Kvalme, oppkast, diaré, flatulens, dyspepsi, abdominal smerte, anoreksi. Gastritt, gastrointestinal blødning, hematemese, blodig diaré, melena, gastrointestinale sår (med eller uten blødninger eller perforeringer). Kolitt (inkludert blodig kolitt og forverring av ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom), konstipasjon, stomatitt (inkludert ulcerøs stomatitt), glossitt, øsofagussykdommer, intestinal diafragmasykdom, pankreatitt. Iskemisk kolitt Forhøyede transaminaser. Hepatitt, gulsott, leversykdom. Fulminant hepatitt, levernekrose, leversvikt. Utslett. Urticaria. Bulløs dermatitt, eksem, erytem, erythema multiforme, Stevens- Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom), eksfoliativ dermatitt, alopeci, fotosensibiliseringsreaksjoner, 7

8 purpura, Henoch-Schonlein purpura, pruritus. Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Akutt nyresvikt, hematuri, proteinuri, nefrotisk syndrom, tubulointerstitiell nefritt, renal papillær nekrose. Ødem. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Kliniske studier og epidemiologiske data tyder på at bruk av diklofenak, spesielt i høye doser (150 mg daglig) og ved langtidsbehandling, kan være forbundet med en økning i risiko for arterielle tromboser (for eksempel hjerteinfarkt eller hjerneslag) (se pkt. 4.3 og 4.4). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Det finnes ikke noe typisk klinisk bilde ved overdosering av diklofenak. Symptomer på overdosering kan være oppkast, gastrointestinale blødninger, diaré, svimmelhet, tinnitus eller kramper. Ved alvorlig forgiftning kan akutt nyresvikt og leverskade forekomme. Ved akutt forgiftning med ikke-steroide antiinflammatoriske midler gis essensielt støttende og symptomatisk behandling. Absorpsjon bør hindres så raskt som mulig etter overdosering med tabletter ved magetømming og bruk av aktivt kull. Støttende og symptomatisk behandling gis ved komplikasjoner som hypotensjon, nyresvikt, kramper, gastrointestinal irritasjon og nedsatt respirasjon. Tiltak som forsert diurese, dialyse eller hemoperfusjon er trolig lite tjenlige for å eliminere ikkesteroide antiinflammatoriske midler pga. høy grad av proteinbinding og høy metabolisme. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiinflammatoriske og antireumatiske legemidler, ikke-steroider, eddiksyrederivater og lignende substanser, ATC-kode: M01A B05. Virkningsmekanisme: DiclofenacKalium ratiopharm inneholder diclofenakkalium, en ikke-steroid forbindelse med klare analgetiske, antiinflammatoriske og antipyretiske egenskaper. DiclofenacKalium ratiopharm har en hurtig innsettende effekt som gjør dem særlig egnet ved behandling av akutte smertetilstander og som febernedsettende middel. Det antas at virkningsmekanismen fundamentalt sett er hemming av prostaglandinsyntesen. Prostaglandiner spiller en viktig rolle i betennelses-, smerte- og feberreaksjoner. In vitro undertrykker ikke diklofenakkalium proteoglykan biosyntese i brusk ved konsentrasjoner som tilsvarer de konsentrasjoner som nås hos mennesker. Prostaglandiner er involvert i eggløsning. Bruk av prostaglandinsyntesehemmere kan derfor påvirke fertilitet hos kvinner (se pkt. 4.6). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper 8

9 Absorpsjon Diklofenak absorberes raskt og fullstendig. Gjennomsnittlig maks. plasmakonsentrasjon på 3,8 μmol/l etter ca minutter etter inntak av 50 mg (1 tablett). Inntak sammen med mat har ingen innflytelse på mengden diklofenak som absorberes, men kan forsinke innsettende virkning og absorbsjonshastigheten noe. Absorbert mengde står i lineært forhold til dosert mengde. Siden ca. halvparten av diklofenak metaboliseres ved passering gjennom leveren («first pass»- metabolisme), er arealet under konsentrasjonskurven (AUC) ca. 50% ved peroral administrasjon sammenlignet med parenteral administrasjon av samme dose. Farmakokinetikken endres ikke ved gjentatt administrering. Det skjer ingen akkumulasjon hvis de anbefalte doseringsintervallene følges. Distribusjon 99,7 % av diklofenak bindes til serumproteiner, i hovedsak til albumin (99,4 %). Tilsynelatende distribusjonsvolum er beregnet til å være 0,12-0,17 liter/kg. Diklofenak går over i synovialvæsken; maks. konsentrasjon måles 2-4 timer etter maks. plasmakonsentrasjon. Tilsynelatende halveringstid i synovialvæsken er 3-6 timer. To timer etter at maks. plasmakonsentrasjon er nådd, er konsentrasjonen av virkestoffet i synovialvæsken allerede høyere enn i plasma, og den forblir høyere i opptil 12 timer. Biotransformasjon Biotransformasjonen av diklofenak skjer til dels ved glukuronidering av det intakte molekylet, men i hovedsak ved enkelt- og multippelhydroksylering og metoksylering som resulterer i flere fenoliske metabolitter; de fleste omdannes til glukoronidkonjugerte forbindelser. To av de fenoliske metabolittene er biologisk aktive, men i langt mindre grad enn diklofenak. Eliminasjon Total systemisk clearance av diklofenak fra plasma er 265 ± 56 ml/min. Halveringstiden i plasma er 1 til 2 timer. Fire av metabolittene, deriblant de to aktive, har også halveringstider i plasma på 1-3 timer. En femte metabolitt, 3'- hydrody-4 'metoksy-diklofenak, har mye lengre halveringstid i plasma. Denne metabolitten er nesten helt inaktiv. Ca. 60% av dosen utskilles i urinen som glukuronidkonjugat av metabolitter eller intakt molekyl. Mindre enn 1 % utskilles som uendret substans. Resten av dosen utskilles som metabolitter via galle og feces. Pasientfaktorer Det er ikke observert relevante aldersavhengige forskjeller i absorpsjon, metabolisme eller utskillelse. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er det ikke grunnlag for å trekke noen slutning om noen akkumulasjon av den uendrede aktive substansen ut fra kinetikken ved enkeltdose hvis den vanlige doseringsanvisningen følges. Ved kreatinin clearance på mindre enn 10 ml/min er de beregnede steady-state-nivåene i plasma for de hydroksylerte metabolittene ca. fire ganger høyere enn normalt. Metabolittene blir imidlertid fullstendig eliminert via gallen. Kinetikken og metabolismen ved diklofenak er den samme hos pasienter med kronisk hepatitt eller ikke kompensert cirrhose som hos pasienter uten leversykdom. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Det er ikke vist mutagene effekter ved eksperimenter in vitro eller in vivo, og det er ikke oppdaget karsinogent potensiale ved langtidsstudier av mus og rotter. Reproduksjonstoksiske studier har vist at administrasjon av prostaglandinsyntesehemmere økte preog postimplantasjonstap og embryo/føtal død. I tillegg er det rapportert økt forekomst av en rekke misdannelser, inkludert kardiovaskulære, i dyr gitt prostaglandinsyntesehemmere under organogenesen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 9

10 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Cellulose mikrokrystallinsk, laktosemonohydrat, maisstivelse, krysskarmellosenatrium, magnesiumstearat, silika, kolloidal vannfri, hypromellose, glyserol 85%, talkum, jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 5 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Skal ikke oppbevares over 25º C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakning i PVC/aluminium Pakninger: 20x1 og 100x1 tabletter i endosepakninger. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse Ulm Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO