Hvit, rund, bikonveks, filmdrasjert tablett, merket med BCM 150 på den ene siden.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Bilumatad 150 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 150 mg bikalutamid. Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver tablett inneholder 181 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Hvit, rund, bikonveks, filmdrasjert tablett, merket med BCM 150 på den ene siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Bilumatad 150 mg er indisert enten alene eller som adjuvans til radikal prostatektomi eller strålebehandling hos pasienter med lokalavansert prostatakreft med høy risiko for sykdomsprogresjon (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Voksne menn, inkludert eldre pasienter: dosen er én 150 mg tablett én gang daglig med eller uten mat, alltid til samme tid (vanligvis om morgenen eller om kvelden). Tablettene skal svelges hele sammen med vann. Bilumatad 150 mg filmdrasjerte tabletter skal tas sammenhengende i minst 2 år eller til progresjon av sykdommen. Barn og ungdom: Bilumatad 150 mg filmdrasjerte tabletter er ikke indisert for behandling av barn og ungdom. Nedsatt nyrefunksjon Det er ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Det er ingen erfaring fra bruk av bikalutamid hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt). Nedsatt leverfunksjon Det er ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. Legemidlet kan akkumuleres hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner

2 Bilumatad 150 mg filmdrasjerte tabletter er kontraindisert hos kvinner og barn (se pkt. 4.6). Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Samtidig administrering av Bilumatad 150 mg filmdrasjerte tabletter og terfenadin, astemizol eller cisaprid er kontraindisert (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Oppstart av behandling skal skje i samråd med spesialist. Bikalutamid metaboliseres i stor grad i leveren. Data tyder på at elimineringen kan være langsommere hos personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon, og at dette kan føre til en økt akkumulering av bikalutamid. Bikalutamid skal derfor brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon. Regelmessige leverfunksjonstester bør vurderes på grunn av risiko for leverforandringer. De fleste av endringene forventes å oppstå i de 6 første månedene av bikalutamidbehandlingen. Det er i sjeldne tilfeller observert alvorlige leverforandringer og leversvikt med bikalutamid og fatale hendelser er rapportert (se pkt. 4.8). Bikalutamidbehandlingen må avbrytes hvis forandringene er alvorlige. Hos pasienter med objektiv sykdomsprogresjon og forhøyede PSA-verdier, skal seponering av bikalutamidbehandlingen vurderes. Det er vist at bikalutamid hemmer cytokrom P450 (CYP3A4), og forsiktighet bør utvises ved samtidig administrering av legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP 3A4 (se pkt. 4.3 og 4.5). Bilumatad 150 mg filmdrasjerte tabletter inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Studier in vitro har vist at R-bikalutamid er en CYP 3A4-hemmer og har en mindre hemmende effekt på aktiviteten til CYP 2C9, 2C19 og 2D6. Selv om kliniske studier med antipyrin som en markør på cytokrom P450 (CYP)-aktivitet ikke viste interaksjonspotensiale med bikalutamid, økte gjennomsnittlig midazolameksponering (AUC) med opp til 80 % etter samtidig administrering av bikalutamid i 28 dager. En slik økning kan være av betydning for legemidler med lav terapeutisk indeks. Samtidig bruk av terfenadin, astemizol og cisaprid er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3), og forsiktighet bør utvises ved samtidig administrering av bikalutamid og forbindelser som cikosporin og kalsiumkanalblokkere. Dosereduksjon kan være nødvendig for slike legemidler, spesielt ved tegn på forsterket effekt eller bivirkninger. For ciklosporin anbefales nøye overvåkning av plasmakonsentrasjonen og klinisk tilstand etter oppstart eller seponering av behandlingen med bikalutamid. Forsiktighet bør utvises ved forskrivning av bikalutamid sammen med andre legemidler som kan hemme oksidasjon, f.eks. cimetidin og ketokonazol. I teorien kan dette medføre økte plasmakonsentrasjoner av

3 bikalutamid, noe som teoretisk sett kan gi en økning av bivirkninger. Studier in vitro viser at bikalutamid kan fortrenge kumarinantikoagulanten warfarin fra dets proteinbindingsseter. Nøye overvåkning av protrombintid anbefales derfor ved oppstart av bikalutamid hos pasienter som allerede får kumarinantikoagulanter. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Bikalutamid er kontraindisert hos kvinner og må ikke gis til gravide kvinner eller ammende mødre. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke sannsynlig at Bilumatad 150 mg påvirker pasientenes evne til å kjøre bil eller bruke maskiner. Man bør imidlertid være oppmerksom på at somnolens kan av og til oppstå. Pasienter som opplever dette må utvise forsiktighet. 4.8 Bivirkninger I dette avsnittet er bivirkninger definert som følger: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Tabell 1: Bivirkningsfrekvenser Organklasse Hyppighet Sykdommer i blod og lymfatiske organer Vanlige Anemi Forstyrrelser i immunsystemet Bikalutamid 150mg (monoterapi) Mindre vanlige Overfølsomhet, angioødem og urtikaria Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Vanlige Nedsatt appetitt Psykiatriske lidelser Vanlige Nedsatt libido, depresjon Nevrologiske sykdommer Vanlige Svimmelhet, somnolens Karsykdommer Vanlige Hetetokter Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Mindre vanlige Interstitiell lungesykdome (fatale tilfeller er rapportert) Gastrointestinale sykdommer Vanlige Abdominalsmerter, forstoppelse, dyspepsi, flatulens, kvalme Sykdommer i lever og galleveier Vanlige Hepatotoksisitet, gulsott, forhøyede transaminasenivåera, Sjeldne Hud- og underhudssykdommer Svært vanlige Utslett Vanlige Sykdommer i nyre og urinveier Vanlige Hematuri Leversviktb (fatale tilfeller er rapportert) Alopesi, hirsutisme/ hårettervekst, tørr hudd, kløe Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Svært vanlige Gynekomasti og brystømhetc Vanlige Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige Asteni Vanlige Erektil dysfunksjon Brystsmerter, ødem Undersøkelser Vanlige Vektøkning a Leverforandringer er sjelden alvorlige og var ofte forbigående, forsvinner eller avtar ved vedvarende behandling eller etter seponering av behandling. b Listet som bivirkning basert på data etter markedsføring. Hyppigheten er bestemt ut fra insidens av rapporterte bivirkninger av leversvikt hos pasienter som ble behandlet med bikalutamid 150 mg i en åpen gruppe i EPC studiene. Regelmessige leverfunksjonstester bør vurderes (se også pkt. 4.4).

4 c De fleste pasientene som fikk bikalutamid 150 mg som monoterapi, fikk gynekomasti og/eller brystsmerter. I studier ble disse symptomene ansett som alvorlige hos inntil 5 % av pasientene. Gynekomasti forsvinner ikke nødvendigvis spontant etter seponering av behandling, spesielt etter langtidsbehandling. d På grunn av kodesystemet som er brukt i EPC-studiene, ble bivirkningen «tørr hud» i COSTART terminologien kodet som «utslett». Ingen separat hyppighetsangivelse kan derfor fastslås for dosen 150 mg bikalutamid. Imidlertid er hyppigheten antatt å være den samme som for dosen 50 mg. e Listet som bivirkning basert på data etter markedsføring. Hyppigheten er bestemt ut fra insidens av rapporterte bivirkninger av interstitiell pneumonia i en randomisert studieperiode med 150 mg i EPCstudiene. 4.9 Overdosering Det er ingen erfaring med overdosering hos mennesker. Det finnes ingen spesifikk antidot, behandlingen bør være symptomatisk. Da bikalutamid har høy proteinbinding og ikke gjenfinnes uendret i urin, er det ikke sikkert dialyse vil ha noen effekt. Generell støttende behandling, inkludert hyppig overvåking av vitale tegn er indisert. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: antiandrogen, ATC-kode: L02 B B03 Bikalutamid er et ikke-steroid antiandrogen, uten annen endokrin aktivitet. Det binder seg til villtype eller normale androgene reseptorer uten å aktivere genekspresjon og blokkerer dermed androgen stimulering. Denne blokkeringen fører til regresjon av prostatatumorer. Klinisk kan seponering av bikalutamid føre til antiandrogent tilbaketrekningssyndrom (antiandrogen withdrawal syndrome) hos noen pasienter. Bikalutamid er et racemat der den antiandrogene aktiviteten nesten utelukkende finnes hos R-enantiomeren. Bikalutamid 150 mg ble undersøkt som behandling hos pasienter med lokalisert (T1-T2, N0 eller NX, M0) eller lokalavansert (T3-T4, alle N, M0. T1-T2, N+, M0) ikke-metastaserende prostatakreft i en sammenslått analyse av 3 placebokontrollerte, dobbeltblinde studier hos 8113 pasienter, der bikalutamid ble gitt som umiddelbar hormonbehandling eller som adjuvans til radikal prostatektomi eller strålebehandling (hovedsakelig ytre strålebehandling). Etter en median oppfølgingsperiode på 7,4 år, opplevde 27,4 % og 30,7 % av alle pasientene behandlet med henholdsvis bikalutamid og placebo objektiv sykdomsprogresjon. En reduksjon av risiko for objektiv sykdomsprogresjon ble sett i de fleste pasientgruppene, men var tydeligst hos dem med høyest risiko for sykdomsprogresjon. Det kan derfor hende at legen avgjør at den optimale medisinske strategien for en pasient med lav risiko for sykdomsprogresjon kan være å utsette hormonbehandling inntil tegn på sykdomsprogresjon, spesielt ved bruk som adjuvans etterfulgt av radikal prostatektomi. Det ble ikke observert forskjeller i overlevelse etter en median oppfølgingsperioden på 7,4 år med 22,9 % mortalitet (HR=0,99, 95 % KI 0,91-1,09). Det ble imidlertid observert enkelte trender i eksplorative undergruppeanalyser. Data for progresjonsfri overlevelse og total overlevelse hos pasienter med lokalavansert sykdom er oppsummert i følgende tabeller:

5 Tabell 1: Progresjonsfri overlevelse ved lokalavansert sykdom etter behandlingsundergruppe Analysepopulasjon Hendelser (%) hos bikalutamidpasienter Hendelser (%) hos placebopasienter Hazard ratio (HR) (95 % KI) Årvåkent avventende 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49-0,73) Strålebehandling 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40-0,78) Radikal prostatektomi 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61-0,91) Tabell 2: Total overlevelse ved lokalavansert sykdom etter behandlingsundergruppe Analysepopulasjon Dødsfall (%) hos bikalutamidpasienter Dødsfall (%) hos placebopasienter Hazard ratio (HR) (95 % KI) Årvåkent 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66-1,01) avventende Strålebehandling 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44-0,95) Radikal prostatektomi 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85-1,39) Det var ingen signifikant forskjell i progresjonsfri overlevelse hos pasienter med lokalisert sykdom som fikk bikalutamid alene. Hos disse pasientene var det også en trend mot nedsatt overlevelse sammenlignet med placebopasienter (HR=1,16, 95 % KI 0,99-1,37). På grunn av dette er nytte-risiko-profilen for bruk av bikalutamid er ikke funnet gunstig i denne pasientgruppen. Effekten av bikalutamid 150 mg ved behandling av pasienter med lokalavansert prostatakarsinom uten metastaser, der primærbehandling med hormoner var indisert, ble evaluert separat ved bruk av metaanalyse av to studier som innbefattet 480 pasienter med prostatakarsinom uten metastaser (M0) som ikke hadde fått behandling tidligere. Det var ingen signifikant forskjell i overlevelse (HR=1,05 (KI=0,81-1,36), p=0,669) eller i tid til progresjon (HR=1,20 (KI 0,96-1,51), p=0,107) mellom gruppen behandlet med bikalutamid 150 mg og gruppen behandlet med kastrasjon. Det ble observert en generell trend med hensyn til livskvalitet i favør av bikalutamid 150 mg sammenlignet med kastrasjon. Undergruppene som ga disse dataene viste signifikant økt seksuell lyst (p=0,029) og fysisk utholdenhet (p=0,046). Sammenslått analyse av to kliniske studier som innbefattet 805 pasienter med metastaserende prostatakarsinom, som ikke tidligere var behandlet og med forventet mortalitet på 43 %, viste at behandlingen med bikalutamid 150 mg er mindre effektiv enn kastrasjon med hensyn til overlevelsestid (HR=1,30 [KI 1,04 1,65]). Den estimerte forskjellen er 42 dager mens gjennomsnittlig overlevelsestid er 2 år. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Bikalutamid absorberes godt etter peroral administrering. Det er ingen holdepunkter for en klinisk relevant påvirkning av biotilgjengelighet ved samtidig inntak av mat.

6 S-enantiomeren elimineres raskt i forhold til R-enantiomeren, som har en eliminasjonshalveringstid i plasma på ca. én uke. Ved regelmessig daglig administrering av bikalutamid, er plasmakonsentrasjonen av R-enantiomeren ca. ti ganger så stor som av S-enantiomeren som følge av den lange eliminasjonshalveringstiden. Ved daglige doser på 150 mg bikalutamid, vil plasmakonsentrasjonene av R-enantiomeren ved steady-state nå ca. 22 mikrogram/ml. 99 % av det totale antallet enantiomere i plasma ved steady-state består av R- enantiomeren, som står for mesteparten av den terapeutiske effekten. Alder, nedsatt nyrefunksjon eller mild til moderat nedsatt leverfunksjon påvirker ikke farmakokinetikken til R-enantiomeren. Det er vist at eliminering av R-enantiomeren i plasma skjer langsommere hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Bikalutamid er sterkt proteinbundet (racemat 96 %, R-bikalutamid 99,6 %) og metaboliseres i høy grad (via oksidering og glukuronidering). Metabolittene skilles ut via nyrene og gallen i omtrent samme forhold. I en klinisk studie var gjennomsnittskonsentrasjonen av R-bikalutamid i sæd hos menn som fikk bikalutamid 150 mg 4,9 mikrogram/ml. Mengden bikalutamid som potensielt overføres til en kvinnelig partner under samleie er lav og tilsvarer ca. 0,3 mikrogram/kg. Dette er lavere enn det som er nødvendig for å indusere forandringer i avkom hos laboratoriedyr. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Bikalutamid er en ren og potent androgenreseptorantagoninst hos forsøksdyr og hos mennesker. Den viktigste sekundære farmakologiske virkningsmekanismen er induksjon i leveren av ulike CYP450- avhengige oksidaser. Enzyminduksjon er ikke observert hos mennesker. Endringer i målorganer, inkludert tumorinduksjon (Leydigceller, skjoldkjertel, lever) hos dyr er tydelig relatert til den primære og sekundære farmakologiske virkningsmekanismen til bikalutamid. Enzyminduksjon er ikke observert hos mennesker, og ingen av disse funnene ansees å ha relevans for behandlingen av pasienter med prostatakreft. Atrofi av seminiferøse tubuli er en forutsett klasseeffekt for antiandrogener, og dette er observert i alle undersøkte arter. Etter en 12 måneders toksisitetsstudie med gjentatt dosering hos rotte, var det total tilbakegang av testikkelatrofi etter 24 uker, selv om funksjonell tilbakegang var tydelig i reproduksjonsstudier 7 uker etter at en 11-ukers doseringsperiode var avsluttet. En periode med nedsatt eller ingen fertilitet må forventes hos mennesker. Bikalutamid viste ikke mutagent potensiale i gentoksisitetsstudier. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjernen: Laktosemonohydrat Povidon K-29/32 Krysspovidon (type A) Natriumlaurylsulfat Magnesiumstearat

7 Drasjering: Laktosemonohydrat Hypromellose Titaniumdioksid (E 171) Makrogol Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 5 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC/PE/PVDC/aluminium-blisterpakning, eske. Pakningen inneholder 5,7,10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 eller 280 filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO

8