PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN. Bicalutamid Actavis 150 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Transkript

1 PREPARATOMTALE Style Definition: Normal: Norwegian (Bokmål) 1. LEGEMIDLETS NAVN Bicalutamid Actavis 150 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING En tablett inneholder 150 mg bikalutamid. Hjelpestoff med kjent effekt: En tablett inneholder 181 mg laktosemonohydrat. For en fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tabletter, filmdrasjert Hvite, runde, bikonvekse filmdrasjerte tabletter, merket med BCM150 på den ene siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1. Indikasjoner Bicalutamid 150 mg brukes enten alene eller som adjuvans til radikal prostatektomi eller strålebehandling hos pasienter med lokalavansert prostatakreft med høy risiko for sykdomsprogresjon (se pkt. 5.1). Bicalutamid 150 mg er også indisert for behandling av pasienter med lokalavansert, ikke-metastaserende prostatakreft der kirurgisk kastrasjon eller andre medisinske inngrep ikke vurderes som passende eller akseptable Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne menn inkludert eldre: Doseringen er én 150 mg tablett som tas oralt en gang daglig. Bicalutamid 150 mg skal tas sammenhengende i minst 2 år eller til sykdomsprogresjon. Spesielle populasjoner Nedsatt nyrefunksjon Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. Økt akkumulasjon kan finne sted hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4). Pediatrisk populasjon Bikalutamid er ikke indisert til behandling av barn og ungdom (se pkt. 4.3). 1

2 Administrasjonsmåte Tablettene skal svelges hele sammen med væske Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av de andre innholdsstoffene listet opp i pkt Bikalutamid er kontraindisert hos kvinner og barn (se pkt. 4.6). Samtidig administrasjon av terfenadin, astemizol eller cisaprid sammen med bikalutamid er kontraindisert (se pkt. 4.5) Advarsler og forsiktighetsregler Bikalutamid metaboliseres i leveren. Forskningsresultater tyder på at eliminasjonen av bikalutamid går tregere hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, og at dette kan føre til økt akkumulasjon av bikalutamid. Derfor skal bikalutamid brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Alvorlige leverforandringer og leversvikt er sjeldent observert ved behandling med bikalutamid og fatale utfall har vært rapportert (se pkt. 4.8). Behandlingen med bikalutamid skal seponeres hvis endringene er alvorlige. Periodiske leverfunksjonstester er nødvendig for å avdekke eventuelle endringer i leveren. Størstedelen av endringene er forventet å oppstå i løpet av de 6 første månedene av bikalutamid-behandlingen. Hos pasienter med objektiv progresjon av sykdommen i kombinasjon med forhøyet PSA bør man vurdere å seponere behandlingen med bikalutamid. Bikalutamid har vist seg å hemme cytokrom P450 (CYP 3A4), varsomhet må utvises ved samtidig administrering av legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP 3A4 (se pkt. 4.3 og 4.5). I sjeldne tilfeller er det blitt rapportert fotosensitivitetsreaksjoner hos pasienter som tar 150 mg bikalutamid. Pasienter bør rådes til å unngå overdreven direkte eksponering for sollys eller UV-lys mens de tar bikalutamid 150 mg, og bruk av solkrem kan vurderes. En passende symptomatisk behandling bør igangsettes ved tilfeller der fotosensitivitetsreaksjonen er vedvarende og/eller mer alvorlig. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon skal ikke bruke dette preparatet. Androgen suppresjonsbehandling kan forlenge QT-intervallet. Hos pasienter med risikofaktorer for forlenget QT-tid eller forlenget QT-intervall i anamnesen, og hos pasienter som samtidig bruker andre legemidler som kan forlenge QT-intervallet (se pkt. 4.5), bør forskrivende lege vurdere nytte/risikoforholdet, inkludert potensialet for torsade de pointes før oppstart av behandling med bikalutamid Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon In vitro-studier har vist at R-enantiomeren av bikalutamid er en CYP 3A4-inhibitor med svakere effekt på CYP 2C9, 2C19 og 2D6-aktivitet. 2

3 Selv om kliniske studier med antipyrin som markør for cytokrom P450 (CYP)-aktivitet ikke ga holdepunkter for et legemiddelinteraksjonspotensiale med bikalutamid, var gjennomsnittlig midazolameksponering (AUC) økt med inntil 80 %, etter samtidig bruk av bikalutamid i 28 dager. For legemidler med smal terapeutisk indeks kan en slik økning være relevant. Samtidig bruk av terfenadin, astemizol og cisaprid er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3), og det må utvises forsiktighet ved samtidig bruk av bikalutamid og stoffer som ciklosporin og kalsiumkanalblokkere. Dosereduksjon kan være nødvendig for disse legemidlene, særlig ved eventuelle symptomer på forsterket effekt eller bivirkninger. Når det gjelder ciklosporin, anbefales nøye monitorering av plasmakonsentrasjon og kliniske forhold etter initiering og seponering av behandling med bikalutamid. Det skal utvises forsiktighet ved foreskrivning av bikalutamid sammen med andre legemidler som kan hemme legemiddeloksidasjon, f. eks. cimetidin og ketokonazol. I teorien kan dette medføre økte plasmakonsentrasjoner av bikalutamid, noe som teoretisk sett kan føre til en økning i bivirkninger. In vitro-studier har vist at bikalutamid kan fortrenge antikoagulanten warfarin fra dens proteinbindingssted. Hvis bikalutamid initieres hos pasienter som allerede behandles med antikoagulantia av typen kumarin, anbefales det derfor nøye overvåkning av protrombintiden. Ettersom androgen suppresjonsbehandling kan forlenge QT-intervallet, bør samtidig bruk av bikalutamid med legemidler som forlenger QT-intervallet, eller legemidler som kan indusere torsades de pointes, som klasse IA (f.eks. kinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ebutilid) antiarytmika, metadon, moksifloksacin, antipsykotika osv. vurderes nøye (se pkt. 4.4). Pediatrisk populasjon Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Bikalutamid er kontraindisert hos kvinner, og skal ikke gis til gravide kvinner. Amming Bikalutamid er kontraindisert hos ammende kvinner. Fertilitet Reversibel nedsettelse av mannlig fertilitet er observert i dyreforsøk (se pkt. 5.3). En periode med nedsatt fertilitet eller infertilitet bør forventes hos menn Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er usannsynlig at bikalutamid svekker pasienters evne til å kjøre bil og bruke maskiner. Imidlertid må man være oppmerksom på at svimmelhet og somnolens kan forekomme (se pkt. 4.8). Pasienter som opplever dette, må utvise forsiktighet Bivirkninger I dette avsnittet er bivirkninger definert som følger: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). 3

4 Tabell 1: bivirkningsfrekvens System organklasse Hyppighet Bivirkninger Sykdommer i blod og Anemi lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Mindre vanlige Overfølsomhet, angioødem og urtikaria Stoffskifte- og Nedsatt appetitt ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Nedsatt libido, depresjon Nevrologiske sykdommer Svimmelhet, somnolens Hjertesykdommer Ikke kjent QT-forlengelse (se pkt. 4.4 og 4.5) Karsykdommer Hetetokter Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Mindre vanlige Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og nyre Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Sjeldne Svært vanlige Sjeldne Svært vanlige Svært vanlige Interstitiell lungesykdom e (fatale utfall har vært rapportert) Abdominalsmerter, forstoppelse, dyspepsi, flatulens, kvalme Levertoksisitet, gulsott, hypertransaminasemi a Leversvikt d (fatale utfall har vært rapportert) Utslett Alopesi, hirsuitisme/ hårettervekst, tørr hud c, kløe Fotosensitivitetsreaksjon Hematuri Gynekomasti og brystømhet b Erektil dysfunksjon Asteni Brystsmerter, ødem Undersøkelser Vektøkning a b c Leverforandringer er sjelden alvorlige og var ofte forbigående, forsvant eller avtok ved fortsatt behandling eller etter seponering. Flertallet av pasientene som fikk bikalutamid 150 mg som monoterapi, fikk gynekomasti og/eller smerter i brystene. I studier ble disse symptomene ansett som alvorlige hos inntil 5 % av pasientene. Gynekomasti forsvinner ikke nødvendigvis spontant etter seponering av behandling, spesielt etter langtidsbehandling. På grunn av kodingen brukt i EPC-studiene ble bivirkningene tørr hud kodet under COSTART begrepet utslett. Ingen egen frekvensbeskrivelse kan derfor fastsettes for bikalutamid 150 mg, det antas imidlertid den samme frekvensen som for 50 mg dosen. 4

5 e d Registrert som bivirkning ved gjennomgang av data etter markedsføring. Frekvensen er fastsatt av insidensen av rapporterte bivirkninger om leversvikt hos pasienter som mottok behandling i den åpne bikalutamid-armen i 150 mg EPC-studiene. Registrert som bivirkning ved gjennomgang av data etter markedsføring. Frekvensen er fastsatt av insidensen av rapporterte bivirkninger om interstitiell lungebetennelse i den randomiserte behandlingsperioden til 150 mg EPCstudiene. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Code Changed 4.9. Overdosering Det er ingen erfaring med overdosering hos mennesker. Det finnes ikke noe spesifikt antidot, og ved overdosering gis symptomatisk behandling. Dialyse vil ikke nødvendigvis være til nytte, ettersom bikalutamid har høy proteinbinding og ikke gjenfinnes uomdannet i urin. Generell støttende behandling, inklusive jevnlig monitorering av vitale tegn er indisert. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1. Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: antiandrogener, ATC-kode: L02 BB 03 Virkningsmekanisme Bikalutamid er et ikke-steroid antiandrogen, fritt for annen endokrin aktivitet. Det bindes til villtypen eller den normale androgene reseptoren uten å aktivere genuttrykk, og blokkerer derved den androgene stimuleringen.blokkering fører til regresjon av prostatatumor. Klinisk kan seponering av bikalutamid kan føre til såkalt antiandrogen withdrawal -syndrom hos enkelte pasienter. Klinisk effektivitet og sikkerhet Bikalutamid 150 mg som behandling for pasienter med lokalisert (T1-T2, N0 eller NX, M0) eller lokalavansert (T3-T4, enhver N, M0; T1-T2, N+, M0) ikke-metastaserende prostatakreft er studert i en kombinert analyse av tre placebokontrollerte, dobbelblinde studier med ialt 8113 pasienter, hvor preparatet ble gitt som tidlig hormonbehandling eller som adjuvans til radikal prostatektomi eller stråleterapi (primært ekstern strålebehandling). Ved 9,7 års median oppfølgingstid hadde 36,6 % og 38,17 % av alle pasienter behandlet med henholdsvis bikalutamid og placebo, objektiv sykdomsprogresjon. En redusert risiko for objektiv sykdomsprogresjon ble sett i de fleste pasientgrupper, men var tydeligst hos pasienter med høyest risiko for sykdomsprogresjon. Behandlende lege kan derfor ta stilling til hvorvidt optimal behandlingsstrategi for en pasient med lav risiko for sykdomsprogresjon, spesielt ved adjuvant behandling etter radikal prostatektomi, kan være å utsette hormonbehandling inntil tegn på sykdomsprogresjon viser seg. 5

6 Det var ingen generell forskjell i overlevelse ved 9,7 års median oppfølgingstid med 31,4 % mortalitet (HR=1,01; 95 % KI 0,94 til 1,09). Det ble imidlertid påvist enkelte trender i utforskende analyser av undergrupper. Data på progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse over tid basert på Kaplan-Meier estimater for pasienter med lokalavansert sykdom er oppsummert i tabellene nedenfor: Tabell 2: Andel av pasienter med lokalavansert sykdom med sykdomsprogresjon over tid fordelt på undergrupper i forhold til behandling Analysepopulasjon Behandling/kontroll (%) ved 3 år Avventende observasjon (n = 657) Strålebehandling (n = 305) Radikal prostatektomi (n = 1719) (%) ved 5 år (%) ved 7 år (%) ved 10 år Bikalutamid 150 mg 19,7 % 36,3 % 52,1 % 73,2 % placebo 39,8 % 59,7 % 70,7 % 79,1 % Bikalutamid 150 mg 13,9 % 33,0 % 42,1 % 62,7 % placebo 30,7 % 49,4 % 58,6 % 72,2 % Bikalutamid 150 mg 7,5 % 14,4 % 19,8 % 29,9 % placebo 11,7 % 19,4 % 23,2 % 30,9 % Tabell 3: Totaloverlevelse ved lokalavansert sykdom fordelt på undergrupper i forhold til behandling Analysepopulasjon Behandling/kontroll Avventende observasjon (n = 657) Strålebehandling (n = 305) Radikal prostatektomi (n = 1719) (%) ved 3 år (%) ved 5 år (%) ved 7 år (%) ved 10 år Bikalutamid 150 mg 14,2 % 29,4 % 42,2 % 65,0 % placebo 17,0 % 36,4 % 53,7 % 67,5 % Bikalutamid 150 mg 8,2 % 20,9 % 30,0 % 48,5 % placebo 12,6 % 23,1 % 38,1 % 53,3 % Bikalutamid 150 mg 4,6 % 10,0 % 14,6 % 22,4 % placebo 4,2 % 8,7 % 12,6 % 20,2 % Hos pasienter med lokalisert sykdom som fikk bikalutamid alene, var det ingen signifikant forskjell med hensyn til progresjonsfri overlevelse. Det var ingen signifikant forskjell i totaloverlevelse hos pasienter med lokalisert sykdom som mottok bikalutamid som adjuvant behandling etter strålebehandling (HR=0,98; 95 % CI 0,8 til 1,20) eller radikal prostatektomi (HR=1,03; 95 % CI 0,85 til 1,25). Hos pasienter med lokalisert sykdom, som ellers ville blitt satt under avventende observasjon, var det også en tendens mot nedsatt overlevelse sammenlignet med placebogruppen (HR=1,15; 95 % CI 1,00 til 1,32). I lys av dette anses nytte-risiko-forholdet for bruken av bikalutamid som ufordelaktig hos pasienter med lokalisert sykdom. Effekten av bikalutamid i behandling av pasienter med lokalavansert ikke-metastaserende prostatakreft der umiddelbar kastrasjon var indisert, ble demonstrert i et separate program der det ble utført en felles analyse av 2 studier med 480 tidligere ubehandlede pasienter med ikke-metastaserende (M0) prostatakreft. Ved 56 % dødelighet og en median oppfølgingstid på 6,3 år var det ingen signifikant forskjell mellom bikalutamid og kastrasjon med hensyn til overlevelse (HR=1,05 [CI 0,81 til 1,36]), men det kunne ikke konkluderes med statistisk ekvivalens mellom de to behandlingene. 6

7 I en felles analyse av 2 studier med 805 tidligere ubehandlede pasienter med metastaserende(m1) sykdom ved 43 % dødelighet ble det vist at behandling med bikalutamid 150 mg er mindre effektivt enn kastrasjon med hensyn til overlevelse (HR=1,30 [CI 1,04 til 1,65]). Den estimerte tidsforskjellen er 42 dager, mens gjennomsnittlig overlevelse er 2 år. Bikalutamid er et racemat, hvis R-enantiomere form innehar mesteparten av den antiandrogene aktiviteten. Pediatrisk populasjon Det er ikke utført studier med pediatriske pasienter (se pkt. 4.3 og 4.6) 5.2. Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Bikalutamid absorberes godt ved peroral administrasjon. Det er ingen holdepunkter for en klinisk relevant påvirkning av biologisk tilgjengelighet ved inntak av mat. Distribusjon Bikalutamid har sterk proteinbinding (racemat 96 %, R-bikalutamid >99 %) og metaboliseres i høy grad (ved oksidasjon og glukuronidering): metabolittene skilles ut via nyrer og galle i omtrent samme forhold. Biotransformasjon (S)-enantiomeren elimineres raskt i forhold til -enantiomeren, der den sistnevnte har en plasmahalveringstid på én uke. Ved regelmessig daglig administrering av bikalutamid blir akkumulasjonen av (R)-enantiomeren i blodet tidoblet som et resultat av den lange halveringstiden. Dosering med 150 mg bikalutamid daglig vil resultere i steady-state plasmakonsentrasjoner av (R)- enantiomeren på ca. 22 mikrogram/ml. Ved steady-state utgjør primært aktive (R)-enantiomere 99 % av det totale antallet sirkulerende enantiomere. Eliminasjon I en klinisk studie var den gjennomsnittlige konsentrasjonen av R-bikalutamid i sæd 4,9 mikrogram/ml hos menn som mottok 150 mg bikalutamid. Mengden av bikalutamid som potensielt overføres til en kvinnelig partner under samleie er lav og utgjør muligens ca. 0,3 mikrogram/kg ved ekstrapolasjon. Dette er mindre enn hva som er nødvendig for å forårsake endringer i avkom til forsøksdyr. Spesielle populasjoner (R)-enantiomerens farmakokinetikk er upåvirket av alder, nedsatt nyrefunksjon eller mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Det foreligger bevis for at (R)-enantiomeren elimineres langsommere fra plasma hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon Prekliniske sikkerhetsdata Bikalutamid er et potent androgen og en «mixed-function»-oksidase enzyminduktor hos dyr. Endringer i målorganer, inklusive tumorinduksjon (Leydig-celler, tyreoidea, lever) hos dyr, er relatert til disse aktivitetene. Ingen av funnene fra de prekliniske undersøkelsene vurderes som relevante for behandlingen av pasienter med avansert prostatakreft. Det er ikke observert enzyminduksjon hos mennesker, og ingen av disse funnene ansees å ha noen relevans for behandlingen av pasienter med prostatakreft. Atrofi av tubuli seminefiri er en forutsigbar effekt av antiandrogener, og ble observert i alle arter som ble undersøkt. 7

8 Testikulær atrofi var fullt reversibel 24 uker etter en 12-måneders toksisitetsstudie med gjentatt dosering hos rotter, selv om funksjonell reversibilitet ble sett i reproduksjonsstudier 7 uker etter avslutning av en 11-ukers doseringsperiode. En periode med subfertilitet eller infertilitet må ventes hos menn. Gentoksikologiske studier viste ikke tegn på mutagent potensiale av bikalutamid. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Krospovidon Povidon K-29/32 Magnesiumstearat Natriumstivelsesglykolat Drasjering: Laktosemonohydrat Hypromellose Makrogol 4000 Titandioksid (E 171) 6.2. Uforlikeligheter Ikke relevant 6.3. Holdbarhet 5 år 6.4. Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser Emballasje (type og innhold) (PVC/PE/PVDC/aluminium) Blisterpakning med 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200, eller 280 filmdrasjerte tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført 6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi IS-220 Hafnarfjordur 8

9 Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO