PREPARATOMTALE. Tabletter, filmdrasjert Hvite, runde, bikonvekse filmdrasjerte tabletter, merket med BCM150 på den ene siden.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Bicalutamid Actavis 150 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING En tablett inneholder 150 mg bikalutamid. Hjelpestoff med kjent effekt: En tablett inneholder 181 mg laktosemonohydrat. For en fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tabletter, filmdrasjert Hvite, runde, bikonvekse filmdrasjerte tabletter, merket med BCM150 på den ene siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1. Indikasjoner Bicalutamid 150 mg brukes enten alene eller som adjuvans til radikal prostatektomi eller strålebehandling hos pasienter med lokalavansert prostatakreft med høy risiko for sykdomsprogresjon (se pkt. 5.1) Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne menn inkludert eldre pasienter: en tablett 150 mg en gang daglig, på samme tidspunkt hver dag (morgen eller kveld). Pediatrisk populasjon Bikalutamid er ikke indisert til behandling av barn og ungdom. Administrasjonsmåte Tablettene skal svelges hele sammen med væske. Minimumstid for behandling er to år eller inntil sykdomsprogresjon. Nedsatt nyrefunksjon Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Man har ikke erfaring fra bruk av bikalutamid hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.4). Nedsatt leverfunksjon Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. Legemidlet kan akkumuleres hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4) Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av de andre innholdsstoffene listet opp i pkt

2 Bikalutamid er kontraindisert hos kvinner og barn (se pkt. 4.6). Samtidig administrasjon av terfenadin, astemizol eller cisaprid sammen med bikalutamid er kontraindisert (se pkt. 4.5) Advarsler og forsiktighetsregler Bikalutamid metaboliseres i leveren. Forskningsresultater tyder på at eliminasjonen av bikalutamid går tregere hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, og at dette kan føre til økt akkumulasjon av bikalutamid. Derfor skal bikalutamid brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Alvorlige leverforandringer og leversvikt er sjeldent observert ved behandling med bikalutamid og fatale utfall har vært rapportert (se pkt. 4.8). Behandlingen med bikalutamid skal seponeres hvis endringene er alvorlige. Periodiske leverfunksjonstester er nødvendig for å avdekke eventuelle endringer i leveren. Størstedelen av endringene er forventet å oppstå i løpet av de 6 første månedene av bikalutamid-behandlingen. Hos pasienter med objektiv progresjon av sykdommen i kombinasjon med forhøyet PSA bør man vurdere å seponere behandlingen med bikalutamid. Bikalutamid har vist seg å hemme cytokrom P450 (CYP 3A4), varsomhet må utvises ved samtidig administrering av legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP 3A4 (se pkt. 4.3 og 4.5). Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon skal ikke bruke dette preparatet. Androgen suppresjonsbehandling kan forlenge QT-intervallet. Hos pasienter med risikofaktorer for forlenget QT-tid eller forlenget QT-intervall i anamnesen, og hos pasienter som samtidig bruker andre legemidler som kan forlenge QT-intervallet (se pkt. 4.5), bør forskrivende lege vurdere nytte/risikoforholdet, inkludert potensialet for torsade de pointes før oppstart av behandling med bikalutamid Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon In vitro-studier har vist at R-enantiomeren av bikalutamid er en CYP 3A4-inhibitor med svakere effekt på CYP 2C9, 2C19 og 2D6-aktivitet. Selv om kliniske studier med antipyrin som markør for cytokrom P450 (CYP)-aktivitet ikke ga holdepunkter for et legemiddelinteraksjonspotensiale med bikalutamid, var gjennomsnittlig midazolameksponering (AUC) økt med inntil 80 %, etter samtidig bruk av bikalutamid i 28 dager. For legemidler med smal terapeutisk indeks kan en slik økning være relevant. Samtidig bruk av terfenadin, astemizol og cisaprid er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3), og det må utvises forsiktighet ved samtidig bruk av bikalutamid og stoffer som ciklosporin og kalsiumkanalblokkere. Dosereduksjon kan være nødvendig for disse legemidlene, særlig ved eventuelle symptomer på forsterket effekt eller bivirkninger. Når det gjelder ciklosporin, anbefales nøye monitorering av plasmakonsentrasjon og kliniske forhold etter initiering og seponering av behandling med bikalutamid. 2

3 Det skal utvises forsiktighet ved foreskrivning av bikalutamid sammen med andre legemidler som kan hemme legemiddeloksidasjon, f. eks. cimetidin og ketokonazol. I teorien kan dette medføre økte plasmakonsentrasjoner av bikalutamid, noe som teoretisk sett kan føre til en økning i bivirkninger. In vitro-studier har vist at bikalutamid kan fortrenge antikoagulanten warfarin fra dens proteinbindingssted. Hvis bikalutamid initieres hos pasienter som allerede behandles med antikoagulantia av typen kumarin, anbefales det derfor nøye overvåkning av protrombintiden. Ettersom androgen suppresjonsbehandling kan forlenge QT-intervallet, bør samtidig bruk av bikalutamid med legemidler som forlenger QT-intervallet, eller legemidler som kan indusere torsades de pointes, som klasse IA (f.eks. kinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ebutilid) antiarytmika, metadon, moksifloksacin, antipsykotika osv. vurderes nøye (se pkt. 4.4) Fertilitet, graviditet og amming Bikalutamid er kontraindisert hos kvinner, og skal ikke gis til gravide kvinner eller ammende mødre Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er usannsynlig at bikalutamid svekker pasienters evne til å kjøre bil og bruke maskiner. Imidlertid må man være oppmerksom på at svimmelhet og somnolens kan forekomme (se pkt. 4.8). Pasienter som opplever dette, må utvise forsiktighet Bivirkninger I dette avsnittet er bivirkninger definert som følger: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Tabell 1: bivirkningsfrekvens System organklasse Hyppighet Bikalutamid 150mg (monoterapi) Sykdommer i blod og Anemi lymfatiske organer Forstyrrelser i Mindre vanlige Overfølsomhet, angioødem immunsystemet og urtikaria Stoffskifte- og Nedsatt appetitt ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Nedsatt libido, depresjon Nevrologiske sykdommer Svimmelhet, somnolens Hjertesykdommer Ikke kjent QT-forlengelse (se pkt. 4.4 og 4.5) Karsykdommer Hetetokter Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Mindre vanlige Interstitiell lungesykdom a (fatale utfall har vært rapportert) Abdominalsmerter, forstoppelse, dyspepsi, flatulens, kvalme 3

4 Sykdommer i lever og nyre Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Sjeldne Svært vanlige Svært vanlige Svært vanlige Levertoksisitet, gulsott, hypertransaminasemi b Leversvikt c (fatale utfall har vært rapportert) Utslett Alopesi, hirsuitisme/ hårettervekst, tørr hud d, kløe Hematuri Gynekomasti og brystømhet e Erektil dysfunksjon Asteni Brystsmerter, ødem Undersøkelser Vektøkning a b c d e Registrert som bivirkning ved gjennomgang av data etter markedsføring. Frekvensen er fastsatt av insidensen av rapporterte bivirkninger om interstitiell lungebetennelse i den randomiserte behandlingsperioden til 150 mg EPCstudiene. Leverforandringer er sjelden alvorlige og var ofte forbigående, forsvant eller avtok ved fortsatt behandling eller etter seponering Registrert som bivirkning ved gjennomgang av data etter markedsføring. Frekvensen er fastsatt av insidensen av rapporterte bivirkninger om leversvikt hos pasienter som mottok behandling i den åpne bikalutamid-armen i 150 mg EPC-studiene. På grunn av kodingen brukt i EPC-studiene ble bivirkningene tørr hud kodet under COSTART begrepet utslett. Ingen egen frekvensbeskrivelse kan derfor fastsettes for bikalutamid 150 mg, det antas imidlertid den samme frekvensen som for 50 mg dosen. Flertallet av pasientene som fikk bikalutamid 150 mg som monoterapi, fikk gynekomasti og/eller smerter i brystene. I studier ble disse symptomene ansett som alvorlige hos inntil 5 % av pasientene. Gynekomasti forsvinner ikke nødvendigvis spontant etter seponering av behandling, spesielt etter langtidsbehandling. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod Merk: Kombinasjonsbehandling med bikalutamid 50 mg og en LHRH-analog er forbundet med forekomst av hjertesvikt og hjerteinfarkt Overdosering Det er ingen erfaring med overdosering hos mennesker. Det finnes ikke noe spesifikt antidot, og ved overdosering gis symptomatisk behandling. Dialyse vil ikke nødvendigvis være til nytte, ettersom bikalutamid har høy proteinbinding og ikke gjenfinnes uomdannet i urin. Generell støttende behandling, inklusive jevnlig monitorering av vitale tegn er indisert. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 4

5 5.1. Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: antiandrogener, ATC-kode: L02 BB 03 Bikalutamid er et ikke-steroid antiandrogen uten annen endokrin aktivitet. Det bindes til androgene reseptorer uten å aktivere genuttrykk, og blokkerer derved androgen stimulering. Blokkering fører til regresjon av prostatatumor. Seponering av behandling kan føre til såkalt antiandrogen withdrawal -syndrom hos enkelte pasienter. Bikalutamid er et racemat, hvis R-enantiomere form innehar mesteparten av den antiandrogene aktiviteten. Bikalutamid 150 mg som behandling for pasienter med lokalisert (T1-T2, N0 eller NX, M0) eller lokalavansert (T3-T4, enhver N, M0; T1-T2, N+, M0) ikke-metastaserende prostatakreft er studert i en kombinert analyse av 3 placebokontrollerte, dobbelblinde studier med ialt 8113 pasienter, hvor preparatet ble gitt som tidlig hormonbehandling eller som adjuvans til radikal prostatektomi eller stråleterapi (primært ekstern strålebehandling). Ved 7,4 års median oppfølgingstid hadde 27,4 % av alle pasienter behandlet med bikalutamid og 30,7 % av alle pasienter behandlet med placebo, objektiv sykdomsprogresjon. En redusert risiko for objektiv sykdomsprogresjon ble sett i de fleste pasientgrupper, men var tydeligst hos pasienter med høyest risiko for sykdomsprogresjon. Behandlende lege kan derfor ta stilling til hvorvidt optimal behandlingsstrategi for en pasient med lav risiko for sykdomsprogresjon, spesielt ved adjuvant behandling etter radikal prostatektomi, kan være å utsette hormonbehandling inntil tegn på sykdomsprogresjon viser seg. Det var ingen generell forskjell i overlevelse ved 7,4 års median oppfølgingstid med 22,9 % mortalitet (HR=0,99; 95 % konfidensintervall 0,91 til 1,09). Hos pasienter i utforskende analyser av undergrupper ble det imidlertid påvist enkelte trender. Progresjonsfri overlevelse og data for totaloverlevelse for pasienter med lokalavansert sykdom er oppsummert i tabellene nedenfor: Tabell 2: Progresjonsfri overlevelse ved lokalavansert sykdom fordelt på undergrupper i forhold til behandling Analysepopulasjon Hendelser (%) hos bikalutamidpasienter Hendelser (%) hos placebopasienter HR (95 % CI) Avventende observasjon 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 til 0,73) Strålebehandling 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 til 0,78) Radikal prostatektomi 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 til 0,91) Tabell 3: Totaloverlevelse ved lokalavansert sykdom fordelt på undergrupper i forhold til behandling Analysepopulasjon Dødsfall (%) hos bikalutamidpasienter Dødsfall (%) hos placebopasienter HR (95 % CI) Avventende observasjon 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 til 1,01) 5

6 Strålebehandling 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 til 0,95) Radikal 1,09 (0,85 til 1,39) 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) prostatektomi Hos pasienter med lokalisert sykdom som fikk bikalutamid alene, var det ingen signifikant forskjell med hensyn til progresjonsfri overlevelse. Blant disse pasientene var det også en tendens mot nedsatt overlevelse sammenlignet med placebogruppen (HR=1,16; 95 % CI 0,99 til 1,37). I lys av dette anses nytte-risiko-forholdet for bruken av bikalutamid som ufordelaktig i denne pasientgruppen. Effekten av bikalutamid 150 mg i behandling av pasienter med lokalavansert prostatakarsinom uten metastaser, hvor primærbehandling med hormoner var indisert, ble evaluert separat ved bruk av metaanalyse av to studier på 480 pasienter med prostatakarsinom uten metastaser (M0) som ikke hadde fått behandling tidligere. Det var ingen signifikant forskjell i overlevelse (HR=1,05 (CI=0,81 1,36), p=0,669) eller tid til sykdomsprogresjon (HR=1,20 (CI 0,96-1,51), p=0,107) mellom gruppen som fikk behandling med bikalutamid 150 mg og gruppen som ble behandlet med kastrasjon. En generell tendens med hensyn til livskvalitet til støtte for bikalutamid 150 mg sammenlignet med kastrasjon, ble observert, og undergrupper med slike data viste signifikant høyere seksuell lyst (p=0,029) og utholdenhet (p=0,046). Felles analyse av 2 kliniske studier med 805 pasienter med metastaserende prostatakarsinom, som ikke hadde fått behandling, med forventet mortalitet på 43 %, viste at behandling med bikalutamid 150 mg er mindre effektivt enn kastrasjon med hensyn til overlevelse (HR = 1,30 [konfidensintervall 1,04 1,65]). Den estimerte tidsforskjellen er 42 dager, mens gjennomsnittlig overlevelse er 2 år Farmakokinetiske egenskaper Bikalutamid absorberes godt ved peroral administrasjon. Det er ingen holdepunkter for en klinisk relevant påvirkning av biologisk tilgjengelighet ved inntak av mat. S-enantiomeren elimineres raskt i forhold til R-enantiomeren, som har en plasmahalveringstid på ca. en uke. Etter langvarig administrasjon av bikalutamid er maks. konsentrasjon av R-enantiomeren tidoblet i forhold til nivåene etter en enkelt dose 50 mg bikalutamid. Med daglige doser på 150 mg bikalutamid kommer steady-state plasmakonsentrasjoner av R- enantiomeren opp i ca. 22 mikrogram/ml. Av det totale antallet enantiomere i plasma ved steady-state er 99 % R-enantiomere, som utgjør en dominerende del av den terapeutiske effekten. R-enantiomerens farmakokinetikk er upåvirket av alder, nedsatt nyrefunksjon eller mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Det er påvist at R-enantiomeren elimineres langsommere fra plasma hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Bikalutamid har sterk proteinbinding (racemat 96 %, R-bikalutamid 99,6 %) og metaboliseres i høy grad (ved oksidasjon og glukuronisering): metabolittene skilles ut via nyrer og galle i omtrent samme forhold. Hydrolyse av glukuronider starter etter utskilling i gallen. Gjennomsnittskonsentrasjonen av R-bikalutamid i sæd hos menn som fikk bikalutamid 150 mg, er vist å være 4,9 μg/ml. Mengden av bikalutamid som kan overføres til en kvinne under samleie er lav, og ligger rundt 0,3 μg/kg. Det er lavere enn mengden som er nødvendig for å forårsake endringer i avkommet til forsøksdyr Prekliniske sikkerhetsdata 6

7 Bikalutamid er en ren og potent androgen reseptorantagonist hos forsøksdyr og mennesker. Dens viktigste sekundære farmakologiske mekanisme er induksjon av CYP450-avhengige mixed-function -oksidaser i leveren. Det er ikke observert enzyminduksjon hos mennesker. Endringer i målorganer, inklusive tumorinduksjon (Leydig-celler, tyreoidea, lever) hos dyr er klart relatert til den primære og sekundære farmakologiske virkningsmekanismen til bikalutamid. Det er ikke observert enzyminduksjon hos mennesker, og ingen av disse funnene ansees å ha noen relevans for behandlingen av pasienter med prostatakreft. Atrofi av tubuli seminefiri er en forutsigbar effekt av antiandrogener, og ble observert i alle arter som ble undersøkt. Testikulær atrofi var fullt reversibel 24 uker etter en 12-måneders toksisitetsstudie med gjentatt dosering hos rotter, selv om funksjonell reversibilitet ble sett i reproduksjonsstudier 7 uker etter avslutning av en 11-ukers doseringsperiode. En periode med subfertilitet eller infertilitet må ventes hos menn. Gentoksikologiske studier viste ikke tegn på mutagent potensiale av bikalutamid. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Krospovidon Povidon K-29/32 Magnesiumstearat Natriumstivelsesglykolat Drasjering: Laktosemonohydrat Hypromellose Makrogol 4000 Titandioksid (E 171) 6.2. Uforlikeligheter Ikke relevant 6.3. Holdbarhet 5 år 6.4. Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser Emballasje (type og innhold) (PVC/PE/PVDC/aluminium) Blisterpakning med 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200, eller 280 filmdrasjerte tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført 6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering 7

8 Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi IS-220 Hafnarfjordur Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO