PREPARATOMTALE. Hvite, runde, bikonvekse filmdrasjerte tabletter, merket med BCM 50 på den ene siden.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Bicalutamid Actavis 50 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING En tablett inneholder 50 mg bikalutamid. Hjelpestoff med kjent effekt: En tablett inneholder 60,44 mg laktosemonohydrat. For en fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tabletter, filmdrasjert Hvite, runde, bikonvekse filmdrasjerte tabletter, merket med BCM 50 på den ene siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av avansert prostatacancer i kombinasjon med behandling med en luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-analog eller kirurgisk kastrasjon. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne menn inkludert eldre: Doseringen er én 50 mg tablett som tas oralt en gang daglig. Behandling med bikalutamid skal påbegynnes minst 3 dager før behandling med en LHRH-analog startes, eller samtidig med kirurgisk kastrasjon. Spesielle populasjoner Nedsatt nyrefunksjon Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. Økt akkumulasjon kan finne sted hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4). Pediatrisk populasjon Bikalutamid er ikke indisert til behandling av barn og ungdom. Administrasjonsmåte Tablettene skal svelges hele sammen med væske. 1/7

2 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Bikalutamid er kontraindisert hos kvinner og barn (se pkt. 4.6). Samtidig administrasjon av terfenadin, astemizol eller cisaprid sammen med bikalutamid er kontraindisert (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Bikalutamid metaboliseres i leveren. Forskningsresultater tyder på at eliminasjonen av bikalutamid går tregere hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, og at dette kan føre til økt akkumulasjon av bikalutamid. Derfor skal bikalutamid brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Alvorlige leverskader er sjeldent observert ved behandling med bikalutamid og fatale utfall har vært rapportert (se pkt. 4.8). Behandlingen med bikalutamid skal seponeres hvis endringene er alvorlige. Regelmessige leverprøver er nødvendig for å avdekke eventuelle endringer i leveren. Størstedelen av endringene er forventet å oppstå i løpet av de 6 første månedene av bikalutamid-behandlingen. En reduksjon i glukosetoleransen har blitt observert hos mannlige pasienter som får LHRH agonister. Dette kan vise seg som diabetes eller dårligere glykogemisk kontroll hos pasienter som allerede har diabetes. Man bør derfor vurdere monitorering av blodglukose hos pasienter som får bikalutamid i kombinasjon med LHRH agonister. Bikalutamid har vist seg å hemme Cytokrom P450 (CYP 3A4), varsomhet må utvises ved samtidig administrering av legemidler som hovedsaklig metaboliseres av CYP 3A4 (se avsnitt 4.3 og 4.5). Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon skal ikke bruke dette preparatet. Androgen suppresjonsbehandling kan forlenge QT-intervallet. Hos pasienter med risikofaktorer for forlenget QT-tid eller forlenget QT-intervall i anamnesen, og hos pasienter som samtidig bruker andre legemidler som kan forlenge QT-intervallet (se pkt. 4.5), bør forskrivende lege vurdere nytte/risikoforholdet, inkludert risikoen for torsades de pointes før oppstart av behandling med bikalutamid. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ikke vist noen farmakologiske eller farmakokinetiske interaksjoner mellom bikalutamid og LHRH analoger. In vitro-studier har vist at R-enantiomeren av bikalutamid er en CYP 3A4-inhibitor med svakere effekt på CYP 2C9, 2C19 og 2D6-aktivitet. Selv om kliniske studier med antipyrin som markør for cytokrom P450 (CYP)-aktivitet ikke ga holdepunkter for et legemiddelinteraksjonspotensiale med bikalutamid, var gjennomsnittlig midazolameksponering (AUC) økt med inntil 80 %, etter samtidig bruk av bikalutamid i 28 dager. For legemidler med smal terapeutisk indeks kan en slik økning være relevant. Samtidig bruk av terfenadin, astemizol og cisaprid er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3), og det må utvises forsiktighet ved samtidig bruk av bikalutamid og stoffer som ciklosporin og kalsiumkanalblokkere. Dosereduksjon kan være 2/7

3 nødvendig for disse legemidlene, særlig ved eventuelle symptomer på forsterket effekt eller bivirkninger. Når det gjelder ciklosporin, anbefales nøye monitorering av plasmakonsentrasjon og kliniske forhold etter initiering og seponering av behandling med bikalutamid. Det skal utvises forsiktighet ved foreskrivning av bikalutamid sammen med andre legemidler som kan hemme legemiddeloksidasjon, f. eks. cimetidin og ketokonazol. I teorien kan dette medføre økte plasmakonsentrasjoner av bikalutamid, noe som teoretisk sett kan føre til en økning i bivirkninger. In vitro-studier har vist at bikalutamid kan fortrenge antikoagulanten warfarin fra dens proteinbindingssted. Hvis bikalutamid initieres hos pasienter som allerede behandles med antikoagulantia av typen kumarin, anbefales det derfor nøye overvåkning av protrombintiden. Siden androgen suppresjonsbehandling kan forlenge QT-intervallet, bør samtidig bruk av bikalutamid med legemidler som forlenger QT-intervallet, eller legemidler som kan indusere torsades de pointes, som klasse IA (f.eks. kinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) antiarytmika, metadon, moksifloksacin, antipsykotika osv. vurderes nøye (se pkt. 4.4). Pediatrisk populasjon Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Bikalutamid er kontraindisert hos kvinner, og skal ikke gis til gravide kvinner eller ammende mødre. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er usannsynlig at bikalutamid svekker pasienters evne til å kjøre bil og bruke maskiner. Man måimidlertid være oppmerksom på at svimmelhet og somnolens kan forekomme (se pkt. 4.8). Pasienter som opplever dette, må utvise forsiktighet. 4.8 Bivirkninger I dette avsnittet er bivirkninger definert som følger: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Tabell 1: bivirkningsfrekvens System organklasse Hyppighet Bivirkninger Sykdommer i blod og Svært vanlige Anemi lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Mindre vanlige Overfølsomhet, angioødem og urtikaria Stoffskifte- og Nedsatt appetitt ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Nedsatt libido, depresjon Nevrologiske sykdommer Svært vanlige Svimmelhet Somnolens Hjertesykdommer Hjerteinfarkt (fatale utfall har vært rapportert) 4, hjertesvikt 4 3/7

4 Ikke kjente QT-forlengelse (se pkt. 4.4 og 4.5) Karsykdommer Svært vanlige Hetetokter Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum rapportert) Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og nyre Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Mindre vanlige Interstitiell lungesykdom 5 (fatale utfall har vært Sært vanlige Sjeldne Svært vanlige Sjeldne Svært vanlige Svært vanlige Abdominalsmerter, forstoppelse, kvalme Dyspepsi, flatulens Levertoksisitet, gulsott, hypertransaminasemi 1 Leversvikt 2 (fatale utfall har vært rapportert) Utslett Alopesi, hirsuitisme/ hårettervekst, tørr hud, kløe Fotosensitivitetsreaksjon Hematuri Gynekomasti og brystømhet 3 Erektil dysfunksjon Asteni, ødem Brystsmerter Undersøkelser Vektøkning 1 Leverforandringer er sjelden alvorlige og var ofte forbigående, forsvant eller avtok ved vedvarende behandling eller etter seponering av behandling. 2 Registrert som bivirkning ved gjennomgang av data etter markedsføring. Frekvensen er fastsatt av insidensen av rapporterte bivirkninger om leversvikt hos pasienter som mottok behandling i den åpne bikalutamid-armen i 150 mg EPC-studiene. 3 Kan reduseres ved samtidig kastrering. 4 Observert i en farmako-epidemiologisk studie av LHRH-agonister og anti-androgener som brukes til behandling av prostata cancer. Risikoen synes å øke når bikalutamid 50 mg ble brukt i kombinasjon med LHRH-agonister, men ingen økt risiko var synlig når bikalutamid 150 mg ble brukt som monoterapi til behandling av prostata cancer. 5 Registrert som bivirkning ved gjennomgang av data etter markedsføring. Frekvensen er fastsatt av insidensen av rapporterte bivirkninger om interstitiell lungebetennelse i den randomiserte behandlingsperioden til 150 mg EPC-studiene. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field 4.9 Overdosering Det er ingen erfaring med overdosering hos mennesker. Det finnes ikke noe spesifikt antidot, og ved overdosering gis symptomatisk behandling. Dialyse vil ikke nødvendigvis være til nytte, ettersom 4/7

5 bikalutamid har høy proteinbinding og ikke gjenfinnes uomdannet i urin. Generell støttende behandling, inklusive jevnlig monitorering av vitale tegn er indisert. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiandrogen, ATC-kode: L02 B B03 Virkningsmekanisme Bikalutamid er et ikke-steroid antiandrogen, fritt for annen endokrin aktivitet. Binder seg til androgene reseptorer uten å aktivere disse, og blokkerer derved det androgene stimulus. Blokkeringen fører til regresjon av prostatatumor. Klinisk kan seponering av bikalutamid føre til antiandrogen withdrawal - syndrom hos enkelte pasienter. Bikalutamid er et racemat, og dets antiandrogene virkning skyldes nesten utelukkende den (R)- enantiomere formen. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Bikalutamid absorberes godt ved peroral administrasjon. Det er ingen holdepunkter for en klinisk relevant påvirkning av biologisk tilgjengelighet ved inntak av mat. Distribusjon Bikalutamid har sterk proteinbinding (racemat 96 %, (R)-enantiomer >99 %) og metaboliseres i høy grad (ved oksidasjon og glukuronidering): metabolittene skilles ut via nyrer og galle i omtrent samme forhold. Biotransformasjon (S)-enantiomeren elimineres raskt i forhold til (R)-enantiomeren, der den sistnevnte har en plasmahalveringstid på ca. en uke. Ved regelmessig daglig administrering av bikalutamid blir akkumulasjonen av (R)-enantiomeren i blodet omtrent tidoblet som et resultat av den lange halveringstiden. Dosering med bikalutamid 50 mg daglig vil resultere i steady-state plasmakonsentrasjoner av (R)- enantiomeren på ca. 9 mikrogram/ml. Ved steady-state utgjør primært aktive (R)-enantiomere 99 % av det totale antallet sirkulerende enantiomere. Eliminasjon I en klinisk studie var den gjennomsnittlige konsentrasjonen av R-bikalutamid i sæd 4,9 mikrogram/ml hos menn som mottok 150 mg bikalutamid. Mengden av bikalutamid som potensielt overføres til en kvinnelig partner under samleie er lav og utgjør muligens ca. 0,3 mikrogram/kg ved ekstrapolasjon. Dette er mindre enn hva som er nødvendig for å forårsake endringer i avkom til forsøksdyr. Spesielle populasjoner (R)-enantiomerens farmakokinetikk er upåvirket av alder, nedsatt nyrefunksjon eller mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Det foreligger bevis for at (R)-enantiomeren elimineres langsommere fra plasma hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata 5/7

6 Bikalutamid er et potent androgen og en «mixed-function»-oksidase enzyminduktor hos dyr. Endringer i målorganer, inklusive tumorinduksjon hos dyr, er relatert til disse aktivitetene. Ingen av funnene fra de prekliniske undersøkelsene vurderes som relevante for behandlingen av pasienter med avansert prostatakreft. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Krospovidon Povidon K-29/32 Magnesiumstearat Natriumlaurylsulfat Drasjering: Laktosemonohydrat Hypromellose Makrogol 4000 Titandioksid (E 171) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant 6.3 Holdbarhet 5 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC/PE/PVDC/aluminium blister og kartong Pakningen inneholder 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200, eller 280 filmdrasjerte tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi IS-220 Hafnarfjordur Island 6/7

7 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSENS NUMMER (NUMRE) MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO /7