Digital Patologi konseptstudie

Transkript

1 Digital Patologi konseptstudie Hovedprodukt 3.0 Erfaringer fra Patologmiljøer i utlandet innenfor aktuelle områder 21.oktober 2016 Versjon nr. 1.0 Godkjenning Organisasjon Navn Dato Versjon nr. Prosjektstyret Prosjektstyreleder Lisbet Sviland

2 Innhold 1 Innledning Endringshistorikk Formålet med dokumentet Arbeidsgruppen for dokumentet Prosjektproduktene Produktnedbrytningsstruktur Overordnet beskrivelse av hovedproduktene Erfaringer fra patologimiljø i utlandet Kart over steder med implementasjon av digital patologi i rutinedrift Oversikt over steder med digital patologi i rutinedrift Basale tall (bemanning, antall prøver etc) Skannere og softwareleverandører Systemarkitektur Pittsburgh(4) Singapore(5) Utrecht(11) Coventry(13) Lagring Patologens arbeidsflate Pittsburgh Utrecht Coventry(13) Erfaringer fra besøk: supplerende informasjon Toronto Linköping Utrecht LabPON Andre funn Retningslinjer... 18

3 3.9.1 Nettverk og hastighet Integrasjoner Skanning hastighet Bildekvalitet og skanner Komprimering av bilder Bildelagringsformat Bildevisningsprogramvare og bildetilgang z-akse skanning Dataskjerm Objektglass og barkode Europeisk Union og U.S. Food and Drug Administration (FDA) Valideringsstudier Pittsburgh - Guo et al Singapore Cheng et al Coventry Snead et al Kongressbesøk nd Digital Pathology Congress London Desember Global Engage th European Congress on Digital Pathology Oppsummering... 28

4 1 Innledning 1.1 Endringshistorikk Versjon Endring Dato Forfatter 0,34 Dokumentet opprettes 20.mai 2016 Line Rodahl Dokset 0,5 Resultater fra arbeidspakken Sabine Leh legges inn 0,8 Godkjenningsprosess Line Rodahl Dokset 1,0 Godkjent av prosjektstyret Line Rodahl Dokset 1.2 Formålet med dokumentet Dette dokumentet inngår som en del av prosjektets foranalyserapport. 1.3 Arbeidsgruppen for dokumentet Navn Sabine Leh Inger Nina Farstad Kristin Smistad Myrmel Gunnar Kopstad Organisasjon Haukeland Universitetssykehus Oslo Universitetssykehus Universitetssykehuset i Nord-Norge St. Olavs Hospital

5 2 Prosjektproduktene 2.1 Produktnedbrytningsstruktur 2.2 Overordnet beskrivelse av hovedproduktene

6 3 Erfaringer fra patologimiljø i utlandet 3.1 Kart over steder med implementasjon av digital patologi i rutinedrift Det finnes et stort antall patologiavdelinger som bruker digital patologi for forskningsprosjekter, i studentundervisning og for enkelte bruksområder i klinisk drift (eks. MDT møter, frysesnittdiagnostikk). Det er imidlertid få patologiavdelinger som har digitalisert sin rutinearbeidsflyt.

7 3.2 Oversikt over steder med digital patologi i rutinedrift Deler av gruppen har tidligere besøkt Toronto og Linköping. Toronto har gjennomført digitalisering for deler av diagnostikken, rettet inn mot de mest hensiktsmessige områder innen diagnostikken og utstrakt konsultasjon per distanse. I Linköping skannes nå alle glass som produseres, og legene velger om de vil diagnostisere digitalt eller ikke. Representanter for vår arbeidsgruppe har i aktuelle prosjekt besøkt Utrecht og LabPon samt deltatt ved konferanse i Berlin mai-juni De to laboratoriene i Nederland ble valgt fordi de forholdsvis nylig har gjennomført full-digitalisert arbeidsflyt men har valgt ulik strategi for gjennomføringen. Informasjoner over andre digitaliseringsprosjekt ble hentet fra publikasjoner i medisinske journaler eller fra brosjyrer, publikasjoner på internett eller YouTube. Vår måte å innsamle data om digital patologi i rutinedrift i utlandet kan medføre en skjevhet. Det er mulig vi ikke har identifisert alle de patologiavdelinger som arbeider helt eller delvis digitalt, da vi har basert oss på publikasjoner og informasjon funnet på internett.

8 Tabell 1: Oversikt over steder i utlandet som har innført digital patologi i rutinediagnostikk Sted Navn Land Besøk Paper Annet Toronto (1) University Health Network Canada x x Quebec (2, 3) Eastern Quebec Telepathology Network Canada x Pittsburgh (4) Department of Pathology and Biomedical Informatics USA x Singapore (5) Singapore General Hospital Singapore x Linköping (6) Linköping University Hospital Sverige x x Aarau 1 Kantonspital Aarau Sveits x Utrecht (7) University Medical Center Holland x x LabPON 2 Laboratorium Pathologie Oost-Nederland Holland x x Coventry (8) University Hospitals of Coventry and Warwickshire NHS Trust Storbritannia 3.3 Basale tall (bemanning, antall prøver etc) Hovedfokus ved innføring av digital patologi i Canada har vært frysesnittdiagnostikk og muligheten av å opprettholde patologkrevende klinisk service på mindre sykehus. Dette kan forklares utfra landets geografi. Eastern Quebec Telepathology Network er et nettverk som knytter sammen 24 sykehus med tumorkirurgi i Øst-Canada. 7 sykehus har ikke patologiavdeling, 4 sykehus har ikke patologer. Også i Ontario har digitaliseringen medført en viss grad av nettverksorganisering mellom patologer på de ulike sykehus, slik at prøver som krever det uhindret kan sees på av de mest kompetente spesialist-team. Fokus ved nyere implementeringer har vært rutinediagnostikk. Tabell 2:Oversikt over antall medarbeidere og biopsier som bruksområde ved innføring av digital patologi Sted Overleger LIS Antall biopsier Digital arbeidsflyt siden Toronto (?) 2009 Bruk Frysesnitt fra andre sykehus og deler av rutinediagnostikk særlig mellom ett større laboratorium (Lakeridge) og hovedlab i Toronto Quebec??? 2012 Frysesnitt, hastebiopsier, konsultasjoner, rutinesnitt Pittsburgh??? 2015 Rutinesnitt Singapore Rutinesnitt Linköping 16? Rutinesnitt Aarau?? Rutinesnitt (men ikke 100 %) Utrecht Rutinesnitt LabPON 17? Rutinesnitt Coventry?? Rutinesnitt x x 1 You tube video Aarau 2 You tube video LabPON

9 3.4 Skannere og Software leverandører Trenden er å kjøpe «all inclusive» løsninger fra leverandører (Omnyx, Phillips) som både tilbyr skannere, Software og lagringsløsninger. To store leverandører innenfor radiologisystemer (Philips, Sectra) tilbyr løsninger for digital patologi, et slags patologi PACS (Picture Archiving and Communication System). Sectra s løsninger er mer åpne og fleksible, siden de tillater kombinasjon med forskjellige skannere. To selskaper har inngått samarbeid med akademiske institusjoner for å utvikle løsninger for digital patologi. Omnyx har et samarbeid med University of Pittsburgh Medical Center og partnerne har laget et fellesforetak(9). Sectra har inngått et konsortium 3 med CMIV (Centrum för medicinsk bildvetenskap och visualisering) ved Linköping Universitet og 11 fylkeskommuner samt noen andre partnere (Equalis, Interactive Institut IKT, LRI Imagine)(10) for å utvikle løsninger for digital patologi. For noen år siden dominerte Aperio skannere markedet. Dette har endret seg. Patologiavdelinger med digital patologi i rutinedrift bruker per i dag hyppigst skannere fra Hamamatsu, Omnyx og Philips. Tabell 3: Skannere og Software Sted Skannere Forstørrelse Viewer Digital patologi system Toronto Omnyx, Aperio? 20x??Omnyx? Diktat Quebec Hamamatsu 20x/40x mscope, Aurora mscope, Aurora mscope eller local LIS Pittsburgh Omnyx? Omnyx Omnyx Omnyx Singapore Philips? Philips Philips Philips Linköping Aperio, Hamamatsu 20x/40x Imagescope/Sectra Sectra? Aarau Omnyx? Omnyx Omnyx? Utrecht Hamamatsu 40x Sectra Sectra PALGA LabPON Philips 40x Philips Philips PALGA /?Philips Coventry Omnyx 40x/60x Omnyx Omnyx Omnyx 3 Konsortium (fra Latin consortium: «selskap», «fellesskap») er en sammenslutning eller samarbeidsavtale mellom personer, organisasjoner, firmaer, myndigheter eller enhver kombinasjon av disse, vanligvis for sammen å oppnå forretningsmessige mål. Et konsortium formaliseres vanligvis av en kontrakt. Hver deltaker beholder sin separate legale status (wikipedia).

10 3.5 Systemarkitektur Alle digitale patologisystemer har en integrasjon med et LIS/LIMS (?unntatt Quebec). LIS er vanligvis ikke del av et digitalt patologisystem. Det finnes 2 løsninger for å etablere en digital arbeidsflyt. Den ene løsningen er at det digitale patologisystem tar seg av både skanning, lagring, forvaltning og visning av digitale snitt (Omnyx, Philips). Alternativt er digitale patologisystem hardware uavhengig (Aurora, Sectra) og tillater integrasjon med mange typer skannere og systemer for arbeidsflyt. Arbeidsflyten for patologen dirigeres som oftest fra det digitale patologisystem og ikke fra LIS/LIMS. Noen systemer åpner for valg av lagringsløsning («hosted or local», Aurora) mens andre åpner ikke for andre lagringsløsninger enn deres egen (Philips) Pittsburgh(4) Figur 1: Systemarkitektur i Pittsburgh. Copath er LIS, Omnyx er det digitale patologi systemet.

11 3.5.2 Singapore(5) Figur 2: Systemarkitektur i Singapore. DMZ (Demilitarisation zone), FS (frozen section), OT (Operation Theater), SGH (Singapore General Hospital), WSI (whole slide image), DPS (digital pathology system) Utrecht(11) PALGA (Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief/Pathological Anatomy National Automated Archive) er en nasjonal database, som inneholder utdrag av alle patologi diagnoser laget i Holland siden 1991(12). Systemet består av en sentral database («PALGA»), desentraliserte systemer på hver av de 64 patologilaboratorier («U-DPS»), et verktøy for informasjonsutveksling og kommunikasjon, en terminologi modul (basert på SNOMED versjon fra 1982) og nasjonale protokoller for strukturerte patologi rapporter. Patologer har gjennom systemet tilgang til alle tidligere patologirapporter fra samme pasient når de arbeider med en prøve. PALGA forsyner sykdomsregistre, spesielt det nederlandske kreftregister, med data. Forskningsprosjekter bruker PALGA data. PALGA s motto er: «The best treatment begins with the best diagnosis». Systemkartet er kopiert inn fra presentasjon ved besøk i Utrecht og lett modifisert (11).

12 «patologi» PACS Figur 3: Systemarkitektur i Utrecht. PALGA (Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief), U-DPS (Universeel Decentraal PALGA Systeem) Coventry(13) Figur 4: Workflow in Coventry and Warwickshire, NHS Trust, UK.

13 3.6 Lagring Det finnes begrenset informasjon tilgjengelig om løsninger for lagring av de store bildefilene. Foreløpig er inntrykket at det enkelte laboratorium selv velger om de vil lagre bilder og hvor lenge de vil lagre dem. Ingen av patologiavdelingene, som har innført digital patologi for rutinediagnostikk, har kastet glassarkivet så langt. Tabell 4: Løsninger for lagring, lagringsvolum og filstørrelse. Sted Bildelagring Lagringstid Lagring totalt Gjennomsnittlig filstørrelse [Mb] Glassarkiv kastet? Toronto? kastes??? Quebec Local tele-pathology server Ubegrenset??? Pittsburgh????? Singapore Philips? 1,6 Pb disk, 1,6 Pb tape?? Skåne????? Linköping Sectra PACS Ubegrenset 700 Tb 400 Nei Aarau Omnyx???? Utrecht Sectra PACS 30 år 600 Tb 300 Nei LabPON Philips 2 måneder 50 Tb + 50 Tb backup?? Coventry Omnyx?? 189? 3.7 Patologens arbeidsflate Det finnes lite tilgjengelig informasjon om hvordan arbeidsplasser for digital patologi bør utformes, hvilke skjermtyper som bør velges og hvilke løsninger bør brukes for navigering i bildene. De ulike laboratorier har valgt ulike løsninger. Tabell 5: Type skjermer og mus for patologens arbeidsflate Sted Monitor Monitor resolution Mus Display Toronto???? Quebec? 1680x1050?? Pittsburgh HP Z 24s Generic PnP 3840x2160? 2 displays Singapore???? Skåne???? Linköping EIZO RadiForce RX x2160 kan velge 2 displays Aarau???? Utrecht LG 4K 4096x2160 DOF navigator 3 displays LabPON?? kan velge 2 displays Coventry HP ZR2440wL ED Backlit LCD 1920x1200? 2 displays

14 3.7.1 Pittsburgh Patologene bruker 2 skjermer; biopsi relaterte data er vist på venstre skjerm, det digitale snitt vist på høyre side med Omnyx vieweren (4): Figur 5: Patologens arbeidsstasjon i Pittsburgh Utrecht Patologens arbeidsplasser er laget på en enhetlig måte i hele avdelingen. En erfaring var at 2 skjermer ikke er tilstrekkelig for å kunne arbeide med god oversikt, blant annet over arbeidsoppgaver (prøver) for den enkelte patolog. Dette medførte innføring av en 3. skjerm på alle arbeidsplasser. Den 3. skjerm representerte patologens PACS, altså et arbeidsstyringssystem basert på radiologi. Patologene opplevde at de fikk god oversikt over arbeidet sitt med disse tre skjermer (11). Figur 6: Patologens arbeidsplass i Utrecht.

15 3.7.3 Coventry(13) Figur 7: Patologens arbeidsplass i Coventry. 3.8 Erfaringer fra besøk: supplerende informasjon Toronto Toronto ble besøkt i Avdelingen er organisert med et sentralisert laboratorium knyttet til Universitetet i Toronto (University Health Network UHN), samt tre mindre avdelinger som er knyttet til UHN i et digitalt nettverk. Lakeridgde er det største av disse laboratoriene og de framstiller prøver årlig, som innebærer skanning av glass per dag. Disse diagnostiseres hovedsakelig ved UHN, men patologene der besøker Lakeridge jevnlig. Ved de to andre stedene er der også jevnlig konsultasjon med UHN via de patologer som arbeider disse steder, og i Toronto by foregår utstrakt frysesnittservice for sykehus med nevrokirurgi vel en kilometer unna. Også deler av diagnostikk internt ved UHN var digitalisert. De hadde i 2014 fortsatt en del problemer med teknisk infrastruktur, bl. annet pixelering og at bilder ble "låst". Derfor var digitalt arbeid i stor grad basert på den enkelte patologs preferanse. Inntil videre kastes digitaliserte snitt etter diagnostikk, men lengre lagring og prinsipper for dette diskuteres. Den største nytten av digitalisering ble oppnådd gjennom stor frysesnittservice per distanse, og konsultering fra små avdelinger med få patologer til det sentraliserte laboratoriet. De hadde gjort en intern validering av digital diagnostikk, med resultat som følger: Primær diagnose kunne stilles på 95%; de øvrige 5% måtte ha glass til mikroskopi. Av disse 5%

16 80% utgjør kasus der patologene ikke tør å stille en diagnose uten å ha sett i mikroskopet 15% IT- aspekter 4% suboptimal oppløsning 1% det som er vanskelig digitalt, eks telle mitoser Linköping Avdelingen ble besøkt i 2013 i forbindelse med konferansen Nordic Symposium on Digital Pathology arrangert i Linköping. Siden denne konferansen har prosjektet arrangert ytterligere to konferanser og har nå invitert til en 4. konferanse. Til disse konferanser inviteres Key note speakers som fra år til år har noe ulik vinkling på hva de vil fortelle; alt fra rent tekniske aspekter til juridiske, politiske, organisasjonsmessige. I 2016 er to invitert fra California, fra miljøet som laget de første Aperio skannerne. Linköping-miljøet har hatt finansiering for digitaliseringsprosjekt siden 2012, med finansiering fra nasjonale (digitale) innovasjonsfond. Prosjektleder er 50% ansatt i Sectra og 50 % ved Universitetet i Linköping knyttet til patologiavdelingen. De har også finansiert professorat i digital patolog fra Prosjektet har tatt mål av seg til å belyse alle sider ved fulldigitalisering inkludert økonomiske og juridiske aspekter. Avdelingen i Linköping har vært en av verdens pionere innen digital patologi og har skannet vevssnitt i samarbeid med Kalmar fra en sped begynnelse i 2006 til at alle glass skannes fra Ikke alle legene arbeider digitalt, men alle har muligheten. En pensjonist har håndtert all brystkreftdiagnostikken fra hjemmekontor de siste to-tre årene. De har måttet legge om rutiner på laboratorier i stor grad for å unngå feil på glass som gjør at skanningkvalitet blir dårlig, og de har erfart at digitalisering endrer arbeidsflyt og tilnærming til en del av arbeidsoppgavene. Hittil har de skannet 650 TB (høst 2015) og har så langt ikke kastet noe av det skannete materialet Utrecht De la opp til stor involvering av ansatte og gjennomførte prosjektet i tre faser: 1. Fase 0 (planlegging) 2. Fase 1 (gjennomføring) 3. Fase 2 (optimalisere arbeidsflyt) Ved oppstart av digitalisering av hele rutineprøveflyten hadde de en ukes testfase med 2 patologer og 2 leger i spesialisering. Dette hadde vært svært nyttig for å få rettet enkelte feil. Etter en uke var det oppstart for hele avdelingen. Patologene kan fremdeles velge mellom digital diagnostisering og mikroskop. Det er langt overveiende bruk av digital patologi fremfor mikroskopet. De har planer å bli kvitt mikroskopet; forutsetning er imidlertid, at de får rettet på fremvisning av bildene. De oppfattes for å være for blått og for mørkt.

17 Skanning pågår i et rom med alle 4 skannere. En tekniker er alltid tilstede og organiserer skanningen. Selv om skannere kan skanne flere hundre snitt, så skanner de heller i små batcher. Dette resulterer i optimal arbeidsflyt. Feilhåndtering er organisert slik, at alle feil meldes til Sectra. Sectra tar seg av videre kommunikasjon både til IT avdelingen og til hardware support. De har testet forskjellige skjermtyper, blant annet dyre medisinske skjermer fra Barco. Forskjellene ble ikke oppfattet som store. De bestemte seg for 4K LG skjermer med en kostnad av omtrent 2000 EURO per skjerm. Systemet forbedres fortløpende; patologene ønsker seg en «tom» thumbnail i PACS for å vise at det ventes ytterliggere snitt. Det er også et ønske om at snitt kan markeres som «sett». Per i dag har de lagret ca. 750 TB og planlegger å lagre alt skannet materiale i 30 år, som er lovkravet i Holland. Et av skannere har en immunfluorescens modul. Immunfluorescens fargete snitt, for eksempel for nyrebiopsidiagnostikk, blir skannet rutinemessig. Samme skanner brukes for å skanne storsnitt (Nanozoomer 2.0 RS). De har ikke begynt å skanne celleprøver (cytologi) da teknologien foreløpig skaper for dyr lagring (z-stack). Som det framgår av ovenstående er neste fase å utnytte de muligheter digitalisering gir til å optimalisere hele arbeidsflyten i laboratoriet. De satser på å også kunne knytte til seg bilder lagret i øvrige arkiver, slik som radiologiske og elektron-mikroskopiske bilder for å kunne få tilgang til all bildeinformasjon fra samme pasient når man arbeider med en prøve LabPON LabPon har valgt Philips som partner. Deres ambisjon og begrunnelse for digitalisering var å etablere en arbeidsflyt som minimaliserte interne feil (forbytting av prøvemateriale), effektiviserte arbeidsflyt og gjorde MDT-møter lettere å gjennomføre. De har bygget opp sin virksomhet rundt å produsere prøvesvar forutsigbart og raskt. LabPon organiserer 12 patologer, hvorav flere har fått mulighet til å arbeide hjemmefra blant annet for å redusere tid brukt på reiser til og fra jobb. Det skannes ca glass per år. Bildene kastes 2 måneder etter at svar er gitt på hver prøve. Dette skyldes at kostnadene foreløpig er for høye til lengre lagring. På sikt ønsker de å lagre bilder mye lengre. Førsteprioritet er imidlertid å implementere et program som kan styre arbeidsflyten også for leger. Dette skal kunne tildele riktig prøve til riktig lege, riktig antall prøver til hver lege basert på deres kompetanse og arbeidsrytme, og ha oversikt over alt fravær knyttet til undervisning, MDTmøter, kongresser og ferier slik at prøver aldri blir liggende og vente på at de diagnostiseres Andre funn Tetu fra Eastern Quebec telepathology Network(2) hevder at digital patologi vil fremtvinge en omorganisering av patologitjenester:

18 «The recent evaluation for the network pointed out the gap between the overall objective of the network to offer consistent pathology coverage in a region and the legal requirement for each institution to prioritize its own in-house cases and to meet defined turnaround times. It seems clear that such technology will force different jurisdictions around the world to redefine the routing and prioritization of most urgent surgical pathology cases and adopt a more integrated and comprehensive pathology coverage at a regional or national level. 3.9 Retningslinjer Det finnes en rekke publikasjoner med retningslinjer for digital patologi, oftest basert på valideringsstudier. Det bemerkes dog at mikroskopering av vevssnitt for diagnostikk i svært liten grad har vært validert historisk. Dokumentet er i det vesentlige en oppsummering av oversiktsartikkelen «International Clinical Guidelines for The adoption of digital pathology : A review of technical aspects» av Garcia-Rojo(14) Nettverk og hastighet Datanettverk for kommunikasjon må tillate overføring av bilder raskt nok og uten forringelse i kvalitet av noe slag. Dette gjelder overføring av bilder fra skanner og til lagring, og under fremhenting fra lager for mikroskopering. Fra skanner til bildelagring anbefales 1 Gbps (dedikert) overføringshastighet, og minimum 100 Mbps til arbeidsstasjonene. Ved mikroskopering (streaming) av et bilde vil typisk 5-20 % av bildefila være overført Integrasjoner Følgende komponenter skal integreres: LIS (LIMS) Laboratory Information (Management) System. DPS digital patologi system som omfatter skanner, bildeadministrasjon («image management»), bildevisningsmykvare og et bildelagringssystem. DPS må integreres i LIS ved bruk av kjente standarder som HL7. Det er beskrevet to ulike tilnærmelser for integreringen: Prøven åpnes og håndteres med utgangspunkt i DPS, og ytterligere informasjon hentes ved behov fra LIS. Prøven og arbeidslister håndteres i LIS, og vil etterspørre bilder fra DPS. Ev. resultater fra bildeanalyse vil lagres i LIS.

19 Metadata: DPS håndterer metadata assosiert med bildefilene. Metadata er «data om data» og kan være makrobilder, skanning parametere, skannplan (skann i flere dyp). Målinger utført på bilder eller bildeanalyseresultater oppfattes ikke som metadata. Figur 8: Eksempel for metadata (Aperio, scanscope XT) Dersom DPS er integrert i LIS bør/kan ytterlige data fra LIS lagres som metadata med bildet. Dette kan være pasientinformasjon, blokkid, fargemetode. Ofte fungerer en «data- and image management» mykvare som et grensesnitt mellom DPS og LIS. Denne mykvaren kan representere den aktuelle arbeidsflyten med arbeidslister og møtelister. DPS burde også være integrert med andre systemer for medisinske bilder, for eksempel et PACS (Picture Archiving and Communication System) eller et VNA (Vendor Neutral Archive, på norsk også DMS: Digital Media Arkiv). Garcia nevner her kun PACS. PACS brukes imidlertid hovedsakelig innenfor radiologi. Disse systemer er vanligvis ikke leverandør-nøytral. VNA er

20 systemer for alle typer medisinske bilder som lagrer medisinske bilder i et standard format med en standardgrensesnitt, slik at de kan nås på en leverandør-nøytral måte av andre systemer. Har man et fungerende VNA, så unngår man migrering av bilder ved oppgraderinger av PACS eller ved veksel av leverandør. Man bør følge standardene definert av DICOM (Digital Imagine and Communication in Medicine). DPS bør bygges rundt standardene IHE (Integration Healthcare enterprise) og DICOM Supplement 122 og Skanning hastighet Tiden det tar å skanne et objektglass avhenger av areal som behøver skannes, oppløsning som kreves (typisk er valget 20x og 40x), og skannerteknologi. Skannetid er i området 1-2 minutter, men ved flere cm 2 areal og 40 x oppløsning kan skanning ta flere minutter. Innføring av linjeskanning som teknologi har økt hastigheten. Skanning «på langs» av objektglasset har ytterligere økt hastigheten. Enda høyere hastighet oppnås i neste utviklingsfase man går tilbake til å bruke bilde fra kamera men som «sveiper» over prøven. Skanning hastighet er sammensatt av flere komponenter, der skannetid kun er én. Tiden fra snittlasting til bildevisning burde evalueres som skanning hastighet. I denne samlete tiden inngår snittlasting, kalibrering, hvittbalanse, bildeprosessering og komprimering, overføring til lagringsmedium og lagring. Tid for komprimering, overføring og lagring bør ikke overstige skannetid av objektglasset. I et fulldigitalisert patologilaboratorium produseres store datamengder. En ukomprimert bildefil er typisk 3-4 GB (20 x, 0,5 µm/pixel oppløsning, 15 x 20 mm area). En bildefil komprimert med JPEG2000 er i området 0,2 0,5 GB. For et fulldigitalisert laboratorium kreves flere 10 talls TB årlig. Den «enkle» og beste løsning er å lagre alle bilder til evig tid og med samme raske tilgang for alle bilder. Med fallende lagringskostnader kan dette bli mer aktuelt. Det må være full backup, helst ved at kopi-lager umiddelbart tar over dersom feil inntrer. Alternativet er en selektiv lagring. Visse bilder vil, når visse kriterier er oppfylt, slettes, eller flyttes til rimelige lagringssted med lengre tilgangstid. Slike kriterier kan være «bilder ikke benyttet i løpet av definert periode» Bildekvalitet og skanner «Oppløsning» (spatial Resolution) må defineres som pixelstørrelse i bilde fra skanneren og være bedre enn 0,5 µm/pixel. Oppløsning er likevel ofte oppgitt som «20x» (ev. «40x») og skyldes at de første skannerne henter bilde gjennom 20x objektiv.

21 Teknisk kvalitet på preparatene må være god nok slik at behovet for re-skanning er < 5%. Folder, chatter, monteringsmediet ikke tørket, luftbobler, partikulær forurensning kan føre til re-skanning eller at nye preparat må lages. Automatisert farging og montering av dekkglass anbefales Komprimering av bilder Komprimering av bilder er «tillatt» når det ikke påvirker det diagnostiske resultat. JPEG2000 bilder komprimert 20/30: 1 vil i de aller fleste tilfeller ikke påvirke det diagnostiske resultat Bildelagringsformat DICOM for patologi avventer fortsatt visse egenskaper patologifaget har behov for (støtte for fluorescens og skann i flere nivåer). Det er ventet at leverandører til digital patologi (eks. PACS og skannere) i nær fremtid vil støtte DICOM Bildevisningsprogramvare og bildetilgang Bildevisningsprogramvaren må ha følgende egenskaper: Et digitalt snitt bør lastes i løpet av 0-2 s. Det navigeres raskt i bildet. Øyet s responstid er 0,1 s. Ved å se gjennom et mikroskop kan øyet oppdatere bildet etter denne tiden. Oppdateringsfrekvensen av et bildevisningsprogram er fremdeles betydelig langsommere. Det er mulig å lage annoteringer i de digitale bildene. Flere digitale snitt kan ses side ved side. Fremhenting av historisk bilder må være raskere enn 4 minutter. Viewer må kunne håndtere mange bildeformater og hente bilder direkte fra PACS. Bildene må kunne hentes fra «arbeidslister» og bør være «markert» når de er mikroskopert. Viewer programvaren bør være integrert med systemer for bildeanalyse z-akse skanning z-akse skanning er skanning i flere nivå, også kalt 3D skanning. For cytologiprøver og FISH prøver er skanning i flere nivå anbefalt. De fleste prøver er 3-4 um tykke og skanning i flere nivå er aldri nødvendig. Skanning ved 0.25 um oppløsning (40x) og i flere lag bevarer omtrent «all» informasjon i prøven og kan eks. være aktuelle ved mikroskopering for Helicobacter pylori og kanskje nyre/prostataprøver. For skanning i flere nivå er det to tilnærmelser å vurdere. Lagre bilde for hvert nivå i en «stack» og benytte en bildevisningsprogramvare som støtter z-akse navigering.

22 Benytte en «extended focusing Method» som lager ett resulterende skarpt bilde Dataskjerm 2K skjerm (horisontal oppløsning av omtrent 2000 pixel) på 22 tommer skjermstørrelse betraktes som minimumsspesifikasjon. En optimal opplevelse er rapportert å være 2K skjerm med 1920 x 1200 pixel på 24 tommer skjermstørrelse og en pixel pitch av 0.27 mm. Andre anbefalinger er: Skjermstørrelsen (diagonalt) bør være 80 % av avstanden til skjermen. Skjermen må kunne vise bildet i sin originale oppløsning, dvs pixel på skannet digitalt snitt skal vises som dataskjerm pixel(15). Skjerm må kunne fargekalibreres. Kontrastforhold : 1 Lysstyrke bør være 300 candela eller mer Objektglass og barkode Objektglasset bør barkodes med en unik identifikator for objektglasset. Barkoden må leses av skanneren og assosieres med bildet, slik at LIS kan gjenfinne bilde ut fra identifikatoren Europeisk Union og U.S. Food and Drug Administration (FDA) Noen skannere og programvare relatert til digital patologi har fått en CE markering fra den Europeiske Unionen (Directive 98/79/EC on in vitro Diagnostic medical Devices). De er klassifisert som in vitro diagnostisk medisinsk utstyr. FDA har publisert et dokument for nødvendig teknisk informasjon om bildetaking og bildevisning av digitale mikroskopiske snitt (16). Digital patologi for primærdiagnostikk er under utredning og venter fremdeles på FDA godkjenning Valideringsstudier The College of American Pathologists (CAP) Pathology and Quality Center innkalte en gruppe av eksperter innenfor digital patologi for å lage anbefalinger for valideringsstudier (17, 18). Gruppen har laget 12 statements for valideringsstudier og klassifisert disse etter graden for evidens: Anbefaling: moderat eller høyt nivå av evidens (grad A, B) Forslag: svak evidens (grad C) Ekspert konsensus: veldig svak evidens (grad D) Første statement er at «alle laboratorier som innfører digital patologi for klinisk diagnostikk skal utføre sine egne valideringsstudier (eng: All pathology laboratories implementing WSI Technology for clinical diagnostic purposes should carry out their own validation studies)».

23 Dette statement har laveste evidens grad (ekspert konsensus). De andre statements beskriver hvordan valideringsstudier bør utføres. CAP anbefalinger har sannsynligvis bidratt til at flere laboratorier med planer for bruk av digital patologi i rutinediagnostikk har gjennomført egne valideringsstudier. Vi har sett på 3 «ferske» valideringsstudier (. Tabell 6: Oversikt over 3 valideringsstudier. Intraobserver (interobserver): antall kasus som ble testet med tanke på intraoberserver (interobserver) variabilitet. Washout time: tid mellom første og andre besvarelse av en kasus. Pittsburgh Singapore - før implementering Patologer Kasus Intraobserver Interobserver Trening undersøkte kun tekniske aspekter Washout time Adequately 2 uker Singapore - etter implementering ? Coventry uker 3 uker Pittsburgh - Guo et al Denne valideringsstudien har undersøkt tekniske aspekter, arbeidsflyt og kvalitet av de digitale snitt. De har ikke undersøkt diagnostisk overenstemmelse mellom konvensjonell mikroskopi og digital patologi. Et resultat var redusert «turnaround time» for snitt (tid mellom et snitt er ferdig preparert inntil snitt er tilgjengelig hos patolog). De opplevde tekniske problemer relatert til «Query services» av web basert programvaren Omnyx. Det var også vanskelig for programvaren å håndtere ufargete snitt. De skulle ikke kunne forandre status for snittprosessering fra «ferdig» til «uferdig» Singapore Cheng et al valideringsstudier ble gjennomført, en før implementering av digital patologi i produksjon og en etter implementering. Den første studien testet intraobserver variasjon og fant overenstemmelse i 98% av frysesnitt, 93% av immunhistokjemiske farginger og 100% av HE fargete rutinesnitt. Ser man på kasus med uoverensstemmelse ble et frysesnitt korrekt diagnostisert som pleomorft adenom (en godartet spyttkjertel tumor) i mikroskopiske snitt, mens diagnosen for digitale snitt var «mistenkelig for ondartet tumor». Forskjell ved immunhistokjemiske farginger gjaldt litt forskjellige tolkninger av 2 immunhistokjemiske farginger (HER2 og p16).

24 I den andre studien skulle patologene vurdere samsvar mellom konvensjonell mikroskopi og digital patologi. 96% av kasus ble kategorisert som «samsvar», 3,5% som «noe samsvar» og 0,4% som «ingen samsvar». Hovedfunn for kasus uten fullstendig overensstemmelse var at mikroorganismer (eks Helicobakter pylori) kunne være vanskelige å identifisere, og at bildekvalitet på de digitale snitt ikke alltid var god nok til å se diagnostiske forandringer (eks ikke i fokus). Forfatterne konkluderte ikke vedrørende likeverdighet av konvensjonell mikroskopi og digital patologi Coventry Snead et al Denne studien er den største valideringsstudien gjennomført så langt. 97,7% viste overenstemmelse mellom mikroskopisk og digital snitt, uoverensstemmelse fantes i 2,3%. Denne uoverensstemmelsen hadde klinisk betydning i 0,7 % av kasus. Resultatene ble vurdert som normal intra- og interobserver variasjon og antatt ikke relatert til digital patologi. To situasjoner ble imidlertid identifisert som bekymringsfulle med tanke på digital patologi: To kasus (bronchialslimhinne og penis) rapportert med dysplasi i digital patologi. Dysplasi var imidlertid ikke tilstede. Kjernene har vært mørkere i de digitale snitt. Helicobacter pylori ble ikke sett på digitale snitt skannet med 40x. Alle snitt med denne problemstillingen ble så skannet med 60x. Andre problemer/begrensninger Den røde fargen i diastase periodic acid Schiff (DPAS) og Ziehl Neelsen farging var svakere i digitale snitt sammenlignet med mikroskopiske snitt. I den sammenheng refereres til problemer med å se eosinofile granulocytter rapportert av andre. Dette problemet ble løst med standardisering av fargebalanse av dataskjermene. Polarisering lar seg ikke gjøre på digitale snitt. Dette er først og fremst et problem ved amyloidose diagnostikk (kongorødt skal polarisere eplegrønt ved amyloidose). Denne diagnostikk kan antagelig erstattes av immunhistokjemisk farging for amyloid protein. Tolkning av membranforandringer i medisinske nyrebiopser, selv om de ble scannet på 60x, var vanskelig. Siden immunhistokjemi var lett vurderbar, så var det likevel ikke et problem ved diagnostisering av membranøse glomerulonefritter. Generell konklusjon: Digital patologi er likeverdig til konvensjonell mikroskopi ved diagnostikk av vevsprøver.

25 3.11 Kongressbesøk nd Digital Pathology Congress London Desember Global Engage Møtet var lagt opp over to dager, med innlegg dels i parallelle sesjoner. Leverandører var gitt stor plass både ved at flere av dem holdt innlegg, og ved at rikelig tid var avsatt til å besøke en stor stand og snakke med svært mange ulike leverandører. Temaer var Erfaringer med digitalisering Validering; hvor mye og hvordan Undervisning Innovasjoner som vil følge av digitalisering, særlig billedanalyse Digitaliseringens påvirkning på patologidiagnostikk Hvordan digitalisering mottas av patologmiljøer og kliniske miljøer th European Congress on Digital Pathology Kongressen varte fra i Berlin, Tyskland. «Deutsche Gesellschaft for Pathologie» var vert for kongressen. 182 deltakere fra 32 land og 80 utstillere fra 21 selskap deltok. Mange deltakere var fra Frankrike, Spania og Italia. Det var sesjoner om digital arbeidsflyt, bildeteknologi, bildeanalyse, computer assistert diagnose, molekylær og integrativ patologi, standardisering, data modellering, kvalitetsmanagement og e Learning. Noen momenter fra kongressen følger nedenfor: Telepatologi Telepatologi er utøvelse av patologisk diagnostisering på avstand. Det finnes en rekke telepatologiske nettverk som bruker digitale snitt. Vi hørte om konsultasjon ved vanskelige diagnostiske tilfeller (SENOPATH, Provincial Telepathology Networks in China), forskning (FlexMIm) og om løsninger for utviklingsland tross tekniske vanskeligheter med internett forbindelser og strømforsyning (Telemedisin prosjekt for Tanzania). Frysesnittsnittdiagnoser via telepatologi i Nord Norge 1988 ble nevnt som en av de første initiativ i åpningsforelesning til kongressen. Historisk sett har ikke alle telepatologi senter vært overlevelsesdyktig. Store senter som AFIP eller UICC-TPCC ble lagt ned mens andre er fremdeles operativ (ipath, VIPI).

26 Alternativer til musen Å utøve digital patologi kan medføre muskel- og skjelettlidelser. En konvensjonell mus som inndata enhet er ofte ikke den beste løsningen. Alcaraz presenterte et utvalg av inndata enheter som alternativer til den vanlige musen. Bildekompresjon Digitale snitt er store filer. Lagringskostnader er et stort problem ved implementering av digital patologi. Laboratorier avstår fra å lagre digitale snitt over lengre tid på grunn av kostnadene. Isola viste at det er mulig å redusere filstørrelsen betraktelig ved å anvende JPEG 2000 kompresjon. Hans regneeksempel viser potensialet for kostbesparelsen: A pathology lab wants to scan slides each year and stores the images indefinitely. Storage costs 600 euros per terabyte. JPEG2000 standard = 80 Tb = euro incremental each year JPEG2000 WSI optimized = 29 Tb = euro incremental each year Hamamatsu.NDPI 40x default settings = 600 Tb = euro incremental each year Aperio.SVS 40x default settings = 780 Tb = euro incremental each year Workflow for digital patologi Philips Research utvikler løsninger for optimal arbeidsflyt for digital patologi. Anna Bucur presenterte 2 ideer: Automatisk bestilling av tester: arbeidsflyten i laboratorier inkluderer automatisk bildeanalyse for scoring av digitale snitt. Basert på terskelverdier, blir nødvendige tilleggsundersøkelser rekvirert før en patolog har sett på kasus. Et eksempel er bestilling av en HER2 FISH hvis immunhistokjemi for HER2 er borderline i henhold til en terskelverdi. Optimalisering av fordeling av kasus i henhold til kasustype, kompleksitet og gjennomsnittsbesvarelsestid og i henhold til patologens kompetanse og tilgjengelig tid. Programvaren beregner den optimale fordelingen av prøvene. Løsningen tilpasses det enkelte laboratorium. Hva er digital patologi? En panel diskusjon om «Future Challenges for digital pathology» drøfter hvordan vi vil diagnostisere tumorer i framtiden. Digital patologi vil være «integrativ patologi». Patologen

27 er den personen som burde og som kan integrere molekylær biologi, proteomics, bildeanalyse, bioinformatikk og morfologi. Integrasjon av alle data vil føre til en bedre forståelse av sykdomsmekanismer. Figur 9: Panel discussion "Integrative pathology and Translations Medicine". Deltakere er M. Dietel, G. Mutter, G.Bueno, M. Hansmann og F. Klauschen. Artifisiell Intelligence og patologi Kunstig intelligens kan nå et nivå langt over menneskelig intelligens slik at fremtidige utviklinger blir uforutsigbar for menneskelig intelligens («Singularity»). At denne situasjon ikke kun er fiksjon, viser for eksempel AlphaGos seier over en av verdens beste Go spiller i mars AlphaGo er en programvare utviklet av Google DeepMind for brettspillet Go. Programvarens algoritmer bruker en kombinasjon av maskinlæring og traversering i kombinasjon med ekstensiv trening. Maskinlæring har potensialet å redusere arbeidsbelastning for patologene og samtidig øke objektivitet av diagnosene.

28 Figur 10: Keynote lecture H.K. Hahn: Computer Assisted Medical Imaging: From Research to Clinical Application Oppsummering Digital patologi er en innovasjon basert på nye produkter som snittskannere, bildevisningsprogramvare, bildeanalyse, mønstergjenkjenningsprogramvare. At det er mulig å drive rutinepatologi digitalt har laboratorier i Pittsburgh, Singapore, Linköping, Utrecht og LabPON vist. Innovasjoner som digital patologi gjennomgår en livssyklus der man skiller mellom faser: utvikling, innføring, vekst, modenhet og nedgang. Salget er lavt i innføringsfasen, øker i vekstfasen og er stabilt i modningsfasen. Digital patologi for rutinediagnostikk har nådd innføringsfasen og det forventes en tydelig vekst i årene som kommer. Imidlertid: selv om det finnes «proof of concept» eksempler, tallrike retningslinjer og valideringsstudier, så mangler fremdeles omfattende data relatert til bildeoppløsning, navigeringsinstrumenter («mus»), monitoregenskaper, bildekompresjon, lagringsløsninger og dataoverføring. Gode veiledende spesifikasjoner er fremdeles under utvikling. Vi kjenner ikke til noen patologiavdeling som har kastet glassarkivet på grunn av digitalisering av alle objektglass, så langt. Innovasjonen vil over tid forandre diagnostisk patologi på mange og viktige måter som: Arbeidsflyten er ikke lenger bundet til et fysisk objektglass, en arbeidsplass med mikroskop og en fysisk avdeling. Biopsidiagnostikk kan derfor fleksibelt tilordnes den

29 patologen som både har nødvendig ekspertise og tid. Mye mer effektive arbeidsflyt blir mulig. Begynnelsen av en slik utvikling ser vi hos LabPON i samarbeid med Philips. Automatisk bildeanalyse har potensiale til å gi raskere og mer objektiv evaluering av mikroskopiske funn. Dette har særlig betydning for biomarkører som kan forutsi utvikling og avgjøre individuell behandling av en kreftsykdom. Vi har så langt ikke sett at automatisk bildeanalyse er tatt i bruk systematisk i rutinedrift. Teknikker fra kunstig intelligens som «Deep learning» kan brukes til å trene «diagnoseroboter». Automatisk mønstergjenkjenning kan således avlaste patologer og frigjøre patologressurser for andre viktige oppgaver. Teknikken er fremdeles i utviklingsstadium.

30 References 1. Evans AJ, Chetty R, Clarke BA, Croul S, Ghazarian DM, Kiehl TR, et al. Primary frozen section diagnosis by robotic microscopy and virtual slide telepathology: the University Health Network experience. Hum Pathol. 2009;40(8): Tetu B, Perron E, Louahlia S, Pare G, Trudel MC, Meyer J. The Eastern Quebec Telepathology Network: a three-year experience of clinical diagnostic services. Diagnostic pathology. 2014;9 Suppl 1:S1. 3. Tetu BG, M.,Roch,G.;Fortin,J. The Eastern Quebec Telepathology Network: a support to the improvement to the public health care system. Diagnostic pathology. 2013;8 (Suppl 1) S8. 4. Guo H, Birsa J, Farahani N, Hartman DJ, Piccoli A, O'Leary M, et al. Digital pathology and anatomic pathology laboratory information system integration to support digital pathology sign-out. J Pathol Inform. 2016;7: Cheng CL, Azhar R, Sng SH, Chua YQ, Hwang JS, Chin JP, et al. Enabling digital pathology in the diagnostic setting: navigating through the implementation journey in an academic medical centre. J Clin Pathol Thorstenson S, Molin J, Lundstrom C. Implementation of large-scale routine diagnostics using whole slide imaging in Sweden: Digital pathology experiences J Pathol Inform. 2014;5(1): Stathonikos N, Veta M, Huisman A, van Diest PJ. Going fully digital: Perspective of a Dutch academic pathology lab. J Pathol Inform. 2013;4: Snead DR, Tsang YW, Meskiri A, Kimani PK, Crossman R, Rajpoot NM, et al. Validation of digital pathology imaging for primary histopathological diagnosis. Histopathology Omnyx: Distinct partnership. Distinct products. Distinct promise. [cited ]. Available from: Linköping University: Development Project for Swedish Digital Pathology. Consortium for Innovation. [updated ]. Available from: Verdaasdonk M. Digital primary diagnostics in pathology in Utrecht Casparie M, Tiebosch AT, Burger G, Blauwgeers H, van de Pol A, van Krieken JH, et al. Pathology databanking and biobanking in The Netherlands, a central role for PALGA, the nationwide histopathology and cytopathology data network and archive. Cellular oncology : the official journal of the International Society for Cellular Oncology. 2007;29(1): Snead DR. Digital pathology in routine surgical pathology practice - The UK experience. Dublin Garcia-Rojo M. International Clinical Guidelines for the Adoption of Digital Pathology: A Review of Technical Aspects. Pathobiology. 2016;83(2-3): Pantanowitz L. Clinical Guidelines for Telepathology (Draft). American Telemedicine Association, FDA. Technical Performance Assessment of Digital Pathology Whole Slide Imaging Devices. Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff. In: Health. USDoHaHSFaDACfDaR, editor Pantanowitz L, Sinard JH, Henricks WH, Fatheree LA, Carter AB, Contis L, et al. Validating whole slide imaging for diagnostic purposes in pathology: guideline from the College of American Pathologists Pathology and Laboratory Quality Center. Arch Pathol Lab Med. 2013;137(12): Validating Whole Slide Imaging (WSI) for Diagnostic Purposes in Pathology Guideline. Summary of Recommendations