IS Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer UTGÅTT

Transkript

1 IS-2103 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer 1

2 Heftets tittel: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer Utgitt: 08/2013 første versjon utgitt 2012 Bestillingsnummer: Utgitt av: Kontakt: Postadresse: Besøksadresse: IS-2103 ISBN Helsedirektoratet Avdeling sykehustjenester Pb St Olavs plass, 0130 Oslo Universitetsgata 2, Oslo Nettadresse: Tlf.: Faks: Forfattere revisjon 2013: Se kapittel Forfattere, første versjon 2012: Jens Hammerstrøm, NTNU St. Olavs hospital (leder) Einar Kristoffersen, Haukeland universitetssykehus Anne Tierens, Oslo universitetssykehus Radiumhospitalet Randi Hovland, Haukeland universitetssykehus Peter Qvist-Paulsen, NTNU St. Olavs hospital Bjørn Tore Gjertsen, Haukeland universitetssykehus Peter Meyer, Stavanger universitetssykehus Lorentz Brinch, Oslo universitetssykehus - Rikshospitalet Øystein Bruserud, Haukeland universitetssykehus Jakob Dalgaard, Drammen sykehus Geir Tjønnfjord, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet Robert Brudevold, Ålesund sjukehus Tobias Gedde-Dahl, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet Henrik Hjort Hansen, NTNU St. Olavs hospital Franz Gruber, Universitetssykehuset i Nord-Norge Ingunn Dybedahl, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet Jon Magnus Tangen, Oslo universitetssykehus Ullevål Sigbjørn Berentsen, Haugesund sjukehus Håvard Knutsen, Oslo universitetssykehus Anders Waage, hematologi, St Olavs Hospital Jon Hjalmar Sørbø, hematologi, Sykehuset Levanger Nina Gulbrandsen, hematologi, Oslo universitetssykehus Jürgen Rolke, hematologi, Sørlandet sykehus Roald Lindås, hematologi, Haukeland universitetssykehus Einar Haukås, hematologi, Stavanger universitetssykehus Inger Marie Dahl, hematologi, Universitetssykehuset Nord-Norge Petter Urdal, medisinsk biokjemi, Oslo universitetssykehus Anders Walløe, ortopedi, Oslo universitetssykehus Bjørn Østenstad, onkologi, Oslo universitetssykehus Svein Halvorsen, radiolog, Haukeland universitetssykehus Tove Gridset, allmennpraktiker, Oslo 2

3 F o r o r d Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet ( ) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. De nasjonale handlingsprogrammene representerer en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for retningslinjene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi. De vil også være av interesse for allmennleger, pasienter og pårørende. Handlingsprogrammet vil etter hvert suppleres med veiledning for allmennpraktikere, sykepleiere og andre faggruppers arbeid med kreftpasienter. Målet er å dekke hele pasientforløpet. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges. Helsedirektoratet takker forfatterne for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med maligne blodsykdommer. Innholdet i de nasjonale retningslinjene vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Første utgave kom i 2012 og dette er første oppdatering. Disse nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med maligne blodsykdommer er publisert Bjørn Guldvog Helsedirektør 3

4 4

5 I n n h old Forord 3 1 Innledning 10 2 Forløpstider Vurdering av henvisning Oppstart utredning Oppstart behandling 11 3 Diagnostikk Prøvetaking og transport Perifert blod Beinmargsaspirat Beinmargsbiopsi Lymfeknutebiopsi Annet materiale Forsendelse av prøver Morfologisk diagnostikk i blod og beinmargsaspirat Morfologisk diagnostikk i biopsi Genetisk diagnostikk Hvor skal prøven sendes Prøvebehandling/transport Prøvemateriale Problemstillinger for genetiske analyser Hvilke analyser kan/bør utføres Svarrapport Immunfenotypisk diagnostikk Prøvebehandling/transport Prøvemateriale Problemstillinger for immunfenotyping Resultater 22 4 Akutt myelogen leukemi (AML) Epidemiologi Patogenese og etiologi Klassifikasjon Morfologi Cytokjemiske og biokjemiske undersøkelser Immunfenotyping Cytogenetiske og molekylærgenetiske undersøkelser Annen diagnostikk 31 5

6 4.8 Anbefaling for diagnostikk av AML Remisjonskriterier og prognose Behandling Hva er behandlingsmålet? Hvem bør ikke ha intensiv behandling? Fertilitet Induksjonsbehandling hos pasienter opp til år Behandling etter oppnådd remisjon hos pasienter under år Allogen stamcelletransplantasjon Anbefalinger for primærbehandling av AML hos pasienter under 65 år Behandling av primært refraktær sykdom Behandling av residiv av AML under 65 år Primærbehandling av pasienter over år Spesielle behandlingssituasjoner Kontroll og støttebehandling Akutt hypergranulær promyelocytt leukemi (APL) Diagnose av APL Behandling av APL Primærhelsetjenestens rolle i behandlingen av AML Vedlegg 55 5 Akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) og lymfoblastlymfom hos voksne Innledning Diagnostisk utredning Blod/beinmargsundersøkelse Lymfeknutebiopsi Øvrig utredning Klassifikasjon Fertilitet Prognostisk viktige undergrupper Minimal restsykdom (Minimal residual disease - MRD) Anbefalte førstelinjeregimer Akutt lymfoblastisk leukemi Akutt T- lymfoblastlymfom / B-lymfoblastlymfom Burkitt s lymfom / Moden B-ALL L Ph+ (BCR-ABL+) ALL / lymfoblastlymfom ALL hos pasienter over 60 år CNS-leukemi Indikasjon for strålebehandling Allogen stamcelletransplantasjon Kontroll Kriterier for remisjon og residiv Residivbehandling Registrering / evaluering Vedlegg 74 6 Kronisk myelogen leukemi (KML) Bakgrunn 86 6

7 6.2 Diagnose Symptomer og kliniske funn Diagnostiske prosedyrer Prognose og risikofaktorer for sykdomsprogresjon Definisjoner Førstelinjebehandling i kronisk fase Strategi ved debut Imatinib (Glivec) TKI (dasatinib og nilotinib) i 1.linje Respons og monitorering Håndtering av»svikt» og»advarsel» Håndtering av punktmutasjoner som gir TKI-resistens Takling av intoleranse for TKI Annenlinjebehandling av KML i kronisk fase TKI Fertilitet og amming Allogen stamcelletransplantasjon Behandling av akselerert fase Behandling av blastfase Andre behandlingsregimer 98 7 Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) Forekomst Diagnose og utredning Morfologi Immunfenotyping Klinisk undersøkelse Andre undersøkelser Stadieinndeling Differentialdiagnoser Prognose Behandling Asymptomatiske pasienter Indikasjon for behandling Undersøkelser før behandlingsstart Førstelinjebehandling Andrelinjebehandling og seinere behandling Allogen stamcelletransplantasjon Strålebehandling Splenektomi Behandlingsregimer Komplikasjoner Infeksjoner Autoimmune cytopenier Transformasjon til høymalignt lymfom Myelomatose Diagnostiske kriterier Utredning av myelomatose Laboratorieprøver ved mulig myelomatose Bildediagnostikk ved myelomatose 128 7

8 8.2.3 Cytogenetikk Vurdering av behandlingsrespons og kontroll Responskriterier Stadieinndeling og prognose Behandling Aktuelle antimyelom-medikamenter Indikasjon for behandling Førstegangsbehandling av myelomatose Allogen stamcelletransplantasjon Behandling av tilbakefall Strålebehandling Kirurgisk behandling Situasjoner hvor strålebehandling, kirurgisk behandling og kjemoterapi vurderes opp mot hverandre Profylaktisk behandling Behandling av noen spesielle situasjoner Myelodysplastiske syndromer (MDS) Definisjon Forekomst Utredning Diagnostiske kriterier Prognose Behandling Kontroll Kronisk myelomonocyttleukemi (KMML) Myeloproliferative sykdommer Introduksjon Diagnosekriterier (2) Essensiell trombocytemi Polycytemia vera Primær myelofibrose Behandlingsanbefalinger Risikoklassifisering og behandling ved ET Risikoklassifisering og behandling ved PV Risikoklassifisering og behandling ved primær myelofibrose (PMF) Gjennomføring av behandling Hydroxyurea Interferon Anagrelid Graviditet ved MPD Andre indolente lymfoproliferative sykdommer Waldenströms makroglobulinemi Innledning Diagnose Behandling Oppfølging Hårcelleukemi 169 8

9 11.3 B-prolymfocyttleukemi (B-PLL) T-prolymfocyttleukemi (T-PLL) Storcellet granulær lymfocyttleukemi (LGL) T-LGL leukemi NK-LGL leukemi Blodkreft i allmennpraksis Generelle betraktninger Primærhelsetjenestens viktigste rolle for denne pasientgruppen Utredning i allmennpraksis Henvisningsrutiner til sykehus Oppfølging av blodkreft i allmennpraksis (kliniske tips) Under aktiv behandling Etter avsluttet behandling i sykehus Overføring av kontrollene til primærhelsetjenesten Nyttige adresser / referanser for allmennpraktikere Psykososiale forhold, hjelpetiltak og fysioterapi Psykososiale forhold: kartlegging og støtte før og under behandling Viktige rettigheter og hjelpeordninger Retningslinjer for fysioterapi til blodkreftpasienter Fysioterapitiltak i forbindelse med diagnose og oppstart av behandling Fysioterapitiltak i forbindelse med høydosebehandling og induksjonsbehandling av akutt leukemi Fysioterapi ved myelomatose Prosess og metode for utarbeiding av retningslinjene Kunnskapsbasert prosess Gradering av kunnskapsgrunnlaget Bakgrunn og arbeidsprosess (ved første utgave 2012) Habilitet Ressursmessige konsekvenser Oppdatering 2013: Første oppdatering av retningslinjene Oppdateringsgruppen Oppdatering av retningslinjene 191 9

10 1 I n n ledning Maligne blodsykdommer er en fellesbetegnelse på blodkreftsykdommer. I dette handlingsprogrammet har vi valgt å omtale blodkreftsykdommer som tradisjonelt behandles av spesialister i blodsykdommer (hematologi). Lymfekreft, som i Norge for det meste behandles av spesialister i kreftsykdommer (onkologi), er allerede omtalt i et eget nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne lymfomer. Leukemi brukes ofte som del av navnet på blodkreftsykdom hvor kreftcellene sirkulerer i betydelig antall i blodet. Ved andre blodkreftsykdommer sirkulerer cellene ikke eller i liten grad. De enkelte blodkreftsykdommene er til dels svært ulike. Vi har derfor valgt å lage separate kapitler for hver sykdom. Formålet med dette handlingsprogrammet er å sikre alle voksne norske pasienter med maligne blodsykdommer like muligheter for oppdatert diagnostikk og behandling basert på internasjonale, nasjonale og i størst mulig grad evidensbaserte behandlingsprinsipper. Handlingsprogrammet skal sikre korrekt klassifikasjon og subklassifikasjon av maligne blodsykdommer, spesielt i den gruppe der det er grunnlag for å gi behandling med tanke på å oppnå komplett remisjon og kurasjon. Målgruppen for programmet er først og fremst indremedisinere og hematologer som ser pasienter med maligne blodsykdommer og har ansvar for innledende diagnostikk og behandling. Programmet kan forhåpentlig også være verdifullt for allmennleger, sykepleiere og til en viss grad også for pasienter og pårørende. Kunnskapsgrunnlaget for programmet er internasjonale diagnostiske standarder, internasjonale og nasjonale vitenskapelige publikasjoner, egne erfaringer og kjennskap til organiseringen av spesialisthelsetjenesten i indremedisin og blodsykdommer i Norge. For mange av anbefalingene foreligger det utilstrekkelig evidensgrunnlag for sikre anbefalinger. Motsigelser i evidensgrunnlaget er vanlig. I praktiske situasjoner må behandlende lege likevel treffe et valg. Anbefalingene er i slike tilfelle basert på et faglig skjønn som forsøker å veie inn til dels mange og forskjellige hensyn. Drøftingen av slike overveielser er stort sett ikke inkludert i teksten. Handlingsprogrammet er rådgivende og foreslås brukt som grunnlag for individuell vurdering av pasienten. Maligne blodsykdommer er alvorlige sykdommer. Behandling og omsorg stiller store krav til helsepersonellet for å ivareta pasienters og pårørendes behov for informasjon, støtte og symptomlindring på en god måte. Dette handlingsprogrammet omtaler ikke denne delen av omsorgen, og vi viser til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen for slik omtale. 10

11 2 F o r l ø p stider Forløpstid beskriver når de forskjellige elementer i et behandlingsforløp (vurdering, utredning og behandling) senest bør starte etter at spesialisthelsetjenesten har mottatt en henvisning. Forløpstidene er normerende og førende for helseforetakenes organisering og logistikk, og et budskap om hva pasienter med kreft generelt bør forvente av tidsforløp for de ulike ledd i helsehjelpen. Forløpstidene er imidlertid ikke en ny pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven (1) 2-2 og forskrift om prioritering av helsetjenester (2) Målsetningen med innføringen av forløpstidene er at 80 prosent av pasientene kommer innenfor de foreslåtte forløpstidene. Innen de fleste kreftformer vil det imidlertid variere hvor aggressiv kreften er og det vil derfor alltid være variasjoner i hastegrad til behandling. Det er behandlende lege/behandlingsteam som må vurdere hva som er medisinsk forsvarlig helsehjelp i det enkelte tilfelle og om pasienten for eksempel trenger raskere behandling enn de normerende forløpstidene. Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normerende forløpstid for oppstart av første behandling. Dette gjelder spesielt innen noen kreftformer for pasienter med uklare symptomer og uavklarte tilstander. Årsaker til avvik fra de normerte forløpstidene bør dokumenters i pasientjournalen. 2.1 Vurdering av henvisning Målsetningen er at henvisningen skal være vurdert av spesialist innen 5 virkedager fra spesialisthelsetjenesten har mottatt henvisningen. 2.2 Oppstart utredning Målsetningen er at utredning i spesialisthelsetjenesten skal være påbegynt innen 10 virkedager fra mottatt henvisning. 2.3 Oppstart behandling Målsetningen er at første behandling skal starte innen 20 virkedager fra mottatt henvisning. Ovennevnte frister synes rimelige ved maligne blodsykdommer med midlere hastegrad i tilfeller hvor det foreligger behandlingsindikasjon, som KML (kapittel 6), 11

12 KLL (kapittel 7), Myelomatose (kapittel 8), MDS (kapittel 9), MPD (kapittel 10) og indolente lymfoproliferative sykdommer (kapittel 11). I disse sykdomsgruppene forekommer det imidlertid enkeltpasienter med raskt progredierende og kritisk sykdom hvor utredning og behandling må gjennomføres som øyeblikkelig hjelp, og langt raskere enn tidsfristene skisserer. I disse sykdomsgruppene forekommer det også mange ikke-progressive og ikke behandlingstrengende tilfeller hvor tid til oppstart av behandling ikke kan anvendes, fordi behandling ikke er indisert. Dersom diagnose og pasientinformasjon i slike tilfelle er gjennomført i henvisende ledd, bør ovennevnte tidsfrister kunne overskrides i enkelttilfelle hvor det er klart at dette ikke vil få negative helsemessige konsekvenser for pasienten. I uavklarte situasjoner bør ovennevnte frister være normerende. Ved AML (kapittel 3) og ALL (kapittel 4) foreslås følgende normerende maksimale tidsfrister: 1. Tid fra henvisningen er mottatt til henvisningen er vurdert: max 1 virkedag 2. Tid fra henvisningen er mottatt til oppstart av diagnostisk utredning: max 3 virkedager 3. Tid fra henvisningen er mottatt til oppstart av relevant behandling: max 7 virkedager Også ved disse sykdommene vil det forekomme ikke behandlingstrengende tilfeller. I de fleste tilfelle bør utredning av akutt leukemi foregå som øyeblikkelig hjelp, og kommunikasjon mellom henvisende og mottagende instans foregå telefonisk i tillegg til skriftlig dokumentasjon Referanser 1. Lov om pasient- og brukerrettigheter (pasient- og brukerrettighetsloven) [pasientrettighetsloven]. LOV Forskrift om prioritering av helsetjenester, rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten, rett til behandling i utlandet og om klagenemnd (prioriteringsforskriften). FOR nr

13 3 D i a g n ostikk Diagnostikk ved maligne blodsykdommer vil oftest være et samarbeid mellom kliniker, patolog, immunolog og genetiker. Diagnostikken følger WHO klassifikasjonen (1). Morfologisk undersøkelse av blod og beinmarg er sentral, og suppleres med data fra immunologiske, genetiske og molekylære undersøkelser. I Norge vurderes tradisjonelt morfologi i utstrykspreparater fra blod og beinmarg av kliniker (hematolog) og i biopsier av patolog. Nært samarbeid mellom kliniker, patolog, immunolog og genetiker er nødvendig for å integrere resultatene av klinikk og alle undersøkelser til en endelig diagnose i henhold til WHO-klassifikasjonen. Pasientansvarlig kliniker har det endelige ansvar for å samle resultatene av alle de diagnostiske prøvene og tolke dem slik at det settes korrekt WHO-diagnose, og pasienten plasseres i rett prognostisk gruppe, spesielt der dette har betydning for behandlingsvalg. Alle pasienter der intensiv behandling er aktuelt bør derfor som hovedregel henvises til universitetsklinikk for diagnostikk og planlegging av behandlingen. Større sykehus med erfaren hematolog og adekvat infrastruktur kan også påta seg diagnostiske oppgaver, men da alltid i nært samarbeid med universitetsklinikkene, både hva gjelder laboratorievurdering og klinisk evaluering. 3.1 Prøvetaking og transport Diagnostisk prøvetaking bør om mulig gjøres tidlig i arbeidsuken (mandag til torsdag) slik at prøven kan nå laboratoriet før helg. Prøven bør om mulig tas før behandlingstart. Hvis dette ikke er mulig, og utsettelse av prøvetaking innebærer helserisiko for pasienten, må det forsøkes sikret diagnostisk materiale fra ubehandlet pasient til supplerende undersøkelser (immunfenotyping, cytogenetikk, molekylærpatologi) ved vitalfrysing med kryoproteksjon, evt fiksering før behandlingstart. Hvis mulighet for vitalfrysing mangler, oppbevares ufikserte prøver som må sendes ved romtemperatur inntil første arbeidsdag. Lufttørkede, ufikserte utstryk/rullepreparat er holdbare i mange dager. Gi eventuelt laboratoriet beskjed om at prøve er sendt, spesielt gjelder dette prøver som tas på fredag og/eller hvor prøvesvaret haster. Relevant klinisk informasjon som det bør opplyses om på rekvisisjonen: Pasientdata, prøvetidspunkt, innleggelsesstatus, kjønn, rekvirent med navn og direkte telefonnummer / bemannet vakttelefon Type prøvemateriale Tentativ diagnose Hensikt med undersøkelsen: diagnostisk prøve, oppfølging, mistanke om hematologisk malignitet eller residiv Kort sykehistorie, langvarig medikamentell behandling, mistanke om tidligere kreftsykdom, evt annen eksponering som kan være relevant 13

14 Kliniske data: avvikende verdier, % blaster i blod, organ infiltrasjon Informer alltid om kjent smittefare: Hepatittvirus, HIV Ved rekvirering av genetiske analyser: Behandling: kurativt siktemål? Behandling etter forskningsprotokoll? Hvilke andre genetiske analyser er rekvirert ved andre laboratorier? Ved oppfølgning: hvilke genetiske avvik som forelå tidligere Etter allogen stamcelletransplantasjon: hvilke genetiske avvik som forelå tidligere, donors kjønn. Dersom andre undersøkelser bekrefter eller endrer diagnosen bør laboratoriet informeres. Klargjør før prøvetaking av blod og beinmarg prøverør/beholder med riktig antikoagulans/transportmedium/fikseringsvæske for: immunfenotyping: heparin(beinmarg), evt EDTA cytogenetikk: heparinisert prøve, evt i transportmedium molekylær patologi: EDTA eller heparin i transportmedium Perifert blod Bruk EDTA-blod til utstryk, immunfenotyping og genetiske undersøkelser med PCR. For cytogenetisk analyse benyttes heparin. 7mL blod sikrer vanligvis nok materiale. Ved lave celletall bør man øke prøvevolumet. Ved akutt leukemi bør det om mulig vitalfryses separererte celler med DMSO for senere supplerende undersøkelser Beinmargsaspirat Klargjør først prøverør og sprøyter fylt med riktig antikoagulans til ønskede prøver. Til morfologi: Bruk fettfrie objektglass. Legg en liten dråpe blod/beinmarg på den ene enden av glasset. Man bør forsikre seg om at beinmargselementer er inkludert. Enkelte ganger kan det hjelpe å skylle ut sprøyten i EDTA for man aspirerer. Dette kan hindre at aspiratet klumper seg før utstryket lages. Dra glasset til å lage utstryket (slepet utstryksglass) mot dråpen i en vinkel på 30 grader til det berører blod/ beinmargsdråpen. Blodet vil spre seg bak utstryksglasset ved hjelp av kapillarkraft, og man bør la det spre seg utover i glassets fulle bredde. Dra utstryksglasset lett og raskt nedover glasset slik at det dannes en fin hale. Lufttørk utstryket. Merk glasset med pasientens fulle navn. Fiksering med metanol er å anbefale ved forsendelse. Utstryk til cytogenetiske analyser sendes ufiksert. Til immunfenotyping og cytogenetikk:heparin (5000IE/mL uten konserveringsmiddel) tilsatt sprøyten før aspirasjon (minimum 500IE/mL aspirat). Prøvevolum: 1-3mL til hvert laboratorium (avhengig av leukocyttall og problemstilling). Antikoagulert prøve overføres til transportmedium (McCoy eller RPMI tilsendt fra laboratoriet). Første aspirat har minst blodtilblandling og bør prioriteres for den viktigste analysen. 14

15 3.1.3 Beinmargsbiopsi Beinmargsbiopsi bør være minst cm lang, helst 2 cm, og fikseres snarest i formalin (4 %) eller i en zinkholdig fikseringsvæske (B+ væske).unngå å klemme vevet ved biopsitaking. Biopsien fjernes fra nålen ved å føre sonden inn mot stikkretningen. Rullepreparater bør lages og kan brukes til FISH dersom det er dry tap. Kontakt lokalt patologilaboratorium for opplysninger om hvilken fiksering de foretrekker. Det er viktig med tynne snitt (4 μm) for å oppnå best mulig morfologi. Som standard farges 3 snitt hvorav ett med hematoxylin/eosin, ett med Giemsa og ett med Gomori (sølvbasert farging av retikulinfibere). Hvis flowcytometriske analyser ikke utføres, komplementeres morfologisk vurdering ofte med immunhistokjemiske farginger. Antistoffpanel er avhengig av morfologiske funn og kliniske opplysninger. Følgende antistoffpaneler anbefales: Blast proliferasjoner: CD45, CD34, CD3, PAX5, Myeloperoxidase (MPO), TdT. Myeloid dysplasi og myeloid neoplasi: Hemoglobin, CD61 eller faktor 8, MPO, CD34 Ved dry tap kan en del av biopsien også holdes ufiksert for å lage en cellesuspensjon til flowcytometri og cytogenetikk. Hvis slik undersøkelse ønskes, må det på forhånd avtales. Slike biopsier legges i Ringer s væske og sendes umiddelbart til laboratoriet Lymfeknutebiopsi En biopsi bør vare så representativ som mulig. Ikke ta ut vev for diagnose kun fordi det er enklere å fjerne enn mer utbredt vevsaffeksjon på et vanskeligere tilgjengelig sted. Ta i stedet den biopsien som mest sannsynlig inneholder den mistenkte tumor. Ved generell perifer glandelsvulst er lyskebiopsi minst egnet for histologisk diagnostikk fordi lymfeknutene her oftere har reaktive forandringer enn i andre lokalisasjoner. Ved mistanke om sykdom hvor cytogenetisk undersøkelse er avgjørende (f eks lymfoblastisk lymfom/burkitt lymfom), og det ikke er tumorceller i blod eller beinmarg, bør man vurdere å lage cellesupensjon av viable celler fra en liten del av lymfeknutebiopsien med steril teknikk, ved å dele opp litt vev med skalpell i små biter ca 2x2 mm i litt kulturmedium (RPMI) i en steril cellekulturskål. Aspirer og eksprimer bitene i en sprøyte i 2 ml kulturmedium (RPMI) gjennom en fin kanyle noen ganger før forsendelse. Avtal helst med laboratoriet hvem som skal lage cellesupensjonen Annet materiale Spinalvæske, ascites, BAL og finnålsaspirat: Antikoagulans unødvendig, volum er avhengig av celletall (minst 1 ml). Bør analyseres innen 8 timer; rask celledød. Ved mistanke om CNS-affeksjon kan cytospinpreparater av spinalvæske med farget med MGG og bedømt av erfaren hematolog gi diagnose. Preparatene kan evt. brukes til immuncytokjemi. Ved lave celletall (celletall <20 x 10 6 /l) kan cytospinpreparater av cellesediment fra forsiktig sentrifugert spinalvæske (40g, 5 min) være nyttig Forsendelse av prøver Alt vev som kan nå laboratoriet samme dag, med unntak av beinmargsbiopsier, bør 15

16 fortrinnsvis sendes ufiksert. Vevsbiter legges i avkjølt Ringers væske i en mindre beholder. Dersom materialet ikke forventes å nå fram til laboratoriet innen 30 minutter, bør beholderen med prøven holdes avkjølt på isbiter i egnet beholder (f.eks.termosflaske). NB! Tørris må ikke brukes. Maksimal transporttid 24 timer. Dersom det er usikkert om en biopsi når laboratoriet i tide, er det hensiktsmessig å sikre noe av materialet for histologisk (innbefattet immunhistologisk) undersøkelse ved at deler av biopsien fikseres på 4 % bufret formaldehyd. Dersom ikke annet er mulig, kan hele biopsien sendes laboratoriet på 4 % bufret formaldehyd. I så tilfelle, bør kirurgen dele opp vevet i tynne skiver (ikke tykkere enn 3 mm) på langs for å sikre god fiksering. Prøver sendes på raskeste måte (f. eks med Postens Over Natten service). For prøvehåndtering og forsendelse av prøver for genetiske analyser se Morfologisk diagnostikk i blod og beinmargsaspirat I Norge vurderes utstryk fra blod og beinmarg vanligvis av kliniker, oftest spesialist i hematologi. Diagnosen må kvalitetssikres ved vurdering ved sykehus med tilstrekkelig kompetanse (universitetssykehus og sykehus med spesialist i hematologi). Differensialtelling av beinmarg bør optimalt omfatte 500 kjerneholdige celler ved problemstilling hvor nøyaktige andeler er bestemmende for diagnose eller klassifikasjon (1). Det vises ellers til spesiallitteratur (1). 3.3 Morfologisk diagnostikk i biopsi Vurderes av patolog med erfaring i hematopatologi. Se spesiallitteratur (1). 3.4 Genetisk diagnostikk Hensikten med genetisk analyse ved malign blodsykdom er å undersøke forekomst av og karakterisere genetiske avvik i den maligne klon. Påvisning av kreftspesifikke avvik kan bidra til å skille malign fra benign tilstand, og bidra til å klassifisere leukemien etter WHOs retningslinjer for diagnostikk (1). Mutasjonsstatus er assosiert med forventet behandlingsrespons og prognose og kan også påvirke valg av behandling. Påvist genetisk endring kan i mange tilfeller benyttes for vurdering av behandlingsrespons og minimal rest sykdom (MRD). Ved mistanke om residiv kan genetisk analyse benyttes for å skille et residiv fra en behandlingsrelatert leukemi. Undersøkelse for alle synlige kromosomale avvik kan gjøres ved bruk av G- båndsanalyse. Målrettet undersøkelse på definerte avvik kan gjøres ved hjelp av fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller ved PCR- baserte teknikker. PCR er rask og sensitiv ( 1x10-4). FISH derimot har lavere sensitivitet: 5-15 % avhengig av probe. FISH er mer anvendbar i tilfeller hvor samme gen kan inngå i flere ulike translokasjoner, eller hvor det er uvanlige bruddpunkt. Mutasjoner i enkeltgener undersøkes med PCR. Hovedsakelig benyttes DNA men analysen kan også utføres på RNA. 16

17 Deteksjon av tap eller tillegg av genmateriale og tap av heterozygositet kan gjøres med DNA matriser. Måling av genekspresjonsstatus i enkeltgener eller i hele transkriptomet kan gjøres ved hjelp av ekspresjonsmatriser. Disse matrisebaserte analysene inngår pt. ikke i noe diagnostisk tilbud i Norge. Hver av de ulike klassene innen hematologiske maligniteter har sine spesifikke genetiske avvik. Det er derfor essensielt at det gis kortfattede kliniske opplysninger med klar problemstilling og dersom tentativ diagnose endres etter svar fra andre undersøkelser bør dette videreformidles. Bruken av genetiske analyser ved prognosesetting og behandlingsplanlegging ved maligne blodsykdommer er i meget rask utvikling, og dette handlingsprogrammet gir ikke komplett informasjon. Behovet for flere og mer kompliserte analyser og korte reponstider er økende og kostnadskrevende Hvor skal prøven sendes Generelt utføres: Cytogenetiske analyser ved OUS og HUS. FISH ved myelomatose ved St Olavs Hospital DNA baserte analyser ved OUS og HUS RNA baserte analyser ved OUS og UNN Det henvises for oppdaterte adresser til Her vil en også finne oversikt over andre aktuelle genetiske analyser som utføres i Norge Prøvebehandling/transport For diagnostiske prøver bør prøven tas før behandlingen starter. Cytogenetisk analyse (G-bånd og FISH) krever levende celler. Prøven må derfor alltid oppbevares ved romtemperatur; mellom C (unngå temperaturer under 4 C og over 30 C). Spesielle forbehold må tas på vinterstid for å unngå nedkjøling (isolasjon). Dersom transportfirma benyttes, må de gjøres oppmerksom på dette. Kortest mulig transporttid direkte til laboratoriet er nødvendig, maks 2 døgn. mrna for RNA-basert diagnostikk er ustabilt og bør være på laboratoriet innen 24 timer. DNA-basert diagnostikk krever ikke viable celler. DNA er mer stabilt og tåler lenger transporttid. Laboratoriene som utfører disse analysene har stengt i helgen og på helligdager. Cytogenetisk analyse krever dyrkning av celler og bør derfor tas mandag-torsdag. Med mindre annet er avtalt vil prøver som mottas fredag bli dyrket over helg, noe som ofte medfører færre metafaser som kan analyseres. Prøver for RNA-basert diagnostikk bør også tas mandag-torsdag dersom prøven må transporteres over lengre avstand. Dersom behandling må påbegynnes utenfor åpningstiden bør det tas representative prøver før oppstart. Disse bør oppbevares i romtemperatur inntil de oversendes til laboratoriet. Hvis spesielle genetiske avvik kan utelukkes med FISH, vil dette kunne utføres på beinmargsutstryk. 17

18 Presis og korrekt merking av alle glass, rekvisisjon og forsendelsespapirer er viktig. Anfør om prøvesvaret haster. Gi eventuelt laboratoriet beskjed om at prøve er sendt, spesielt gjelder dette prøver som tas på fredag/før helligdager eller i tilfeller hvor prøvesvaret haster Prøvemateriale For de fleste maligne sykdommer omfattet i dette handlingsprogrammet er det ønskelig med beinmargsmateriale, primært aspirat. Ved akutte leukemier kan perifert blod benyttes dersom det er påvist over 10 % blaster. Ved kroniske tilstander kan blod benyttes dersom aspirat er vanskelig å gjennomføre. Blod foretrekkes ved KLL. For MRD undersøkelser er det spesielt ønskelig med beinmarg, unntatt ved KML. Spinalvæske, ascites og finnålsaspirat ved mistanke om infiltrasjon i aktuelt organ kan også benyttes. Ved dry tap kan beinmargsbiopsi benyttes Problemstillinger for genetiske analyser Normalt bør alltid blod- eller beinmargsutstryk vurderes før rekvirering for klarest mulig problemstilling. G-båndsanalyse benyttes for screening etter alle mulige kromosomale avvik. Metoden er tidkrevende og har begrenset sensitivitet. Den maligne klon må utgjøre så stor andel i prøvematerialet at den oppdages i minst 2-3 celler ved analyse av 20 metafaser. Målrettet undersøkelse etter spesifikke genetiske avvik gjøres enten med bruk av FISH eller PCR. PCR er mest sensitiv. FISH har en fordel fordi et gen kan ha flere translokasjonspartnere,eller bruddstedet i genet kan variere mellom pasienter. Tap og tillegg av genområder eller kromosomer kan påvises med FISH. For å benytte målrettet genetisk analyse for monitorering av behandlingsrespons (minimal restsykdom, MRD) må det foreligge et kjent avvik. Indikasjon for slik analyse foreligger dersom resultatet kan få praktisk konsekvens for behandlingen av pasienten, eller dersom undersøkelsen gjøres som ledd i en vitenskapelig undersøkelse Det er stor forskjell i sensitivitet mellom de ulike genetiske metodene. Genetisk diagnostikk er indisert ved berettiget mistanke om akutt og kronisk leukemi, MDS, MPD og myelomatose (2) Hvilke analyser kan/bør utføres B-linje-ALL (unntatt Burikitt/moden B-celle ALL): Pasienter 45 år i NOPHO protokoll: G-båndsanalyse Målrettet analyse: t(9;22) / BCR-ABL, t(1;19), dic(9;20), 11q23 / MLL rearrangment, ic21amp, t(12;21) ved høy LPK. Hypodiploiditet måles v. flowcytometri. Farmakogenetikk: Thiopurine methyltransferase (TPMT) genotyping. Pasienter 45 år: G-båndsanalyse Målrettet analyse: t(9;22) / BCR-ABL, 11q23 / MLL 18

19 Burikitt/moden B-celle ALL: G-båndsanalyse Målrettet analyse: MYC rearrangement KLL: Analysen kan utføres på blod. Ved diagnose: FISH: del(17p13) Evt. del(11q22), del(6q), del(13q14.3) og trisomi 12 TP53 mutasjonsstatus ønskelig PCR: IGVH mutasjonsstatus MDS: G-båndsanalyse Målrettet analyse: Dersom det ikke er 20 analyserbare metafaser av brukbar kvalitet alternativt interfase FISH undersøkelse for -5/5q, -7/7q, +8 og del(20q), (i(17q)(p53), 3q26 rearrangement (EVI) AML: G-båndsanalyse.Ved negativt funn målrettet analyse på: t(15;17), t(8;21), inv(16), t(9;22), 11q23 rearrangement, 3q- rearrangment, 5q-, 7q-/-7. Målrettet analyse: Flt3-ITD, NPM1 mutasjon, CEBPA mutasjon AML-M3 (APL)-mistanke: PML-RARA fusjon, evt andre RARA rearrangement Morfologi Flow cytometri Akutt myelogen leukemi (kurativ intensjon) G-båndsanalyse Flt3-ITD, Npm1, CEBPA Kompleks karyotype Avvik Cytogenetikk Molekylær genetikk Cytogenetikk (interfaser) eller molekylær genetikk Ufullstendig karyotype Normal Normal Avvik Målrettet analyse Normal EGR1 D7S486 TP53 PML-RARA RUNX1-RUNX1T1 CBFB-MYH11 MLL rearr EVI1 rearr DEK-NUP214 Rapport KML: G-båndsanalyse etter 3 og 6 mnd. behandling, senere hver 6. mnd til stabil CCgR er oppnådd, deretter årlig til stabil MMR. Dersom stabil MMR, behøves ikke cytogenetisk undersøkelse såframt ikke den molekylære monitoreringen viser tegn til tap av 19

20 respons. Se kapittel om KML. Målrettet analyse: t(9;22) FISH/PCR. Kvantitativ BCR-ABL-PCR hver 3. mnd til stabil MMR, deretter hver 6. mnd Ved stigende transkript: ABL mutasjonsstatus. MPD: Polycytemia vera, Essensiell trombocytose, Myelofibrose JAK2V617F mutasjon Dersom negativ vurderes mutasjonsanalyse for MPL W515L ved essensiell trombocytose og myelofibrose og JAK2 ekson 12 ved polycytemia vera. Systemisk mastocytose, Hypereosinofilt syndrom: Analysen bør utføres på beinmarg. FISH/PCR: PDGFRB, PDGFRA, FGFR1 rearrangment PCR: KIT exon 17 mutasjon Myelomatose: Heparin-beinmarg sendes Trondheim til FISH. Standard oppsett tilstrekkelig for prognose og ev behandlingsvalg: t(4;14), del 17. Se Hårcelleleukemi: BRAF V600E Etter allogen stamcelletransplantasjon: Kimerismeundersøkelse Svarrapport Cytogenetiske analyser: Rapporten skal inneholde følgende (3): Hvilke analyser som er utført og resultatene på disse. Ved G-båndsanalyse skrives karyotype i henhold til ISCN nomenklatur (4). Antall celler som er analysert Kort beskrivelse av klinisk relevante funn. Forhold mellom de enkelte funn og den kliniske problemstilling, evt andre mulig diagnoser (5). Ved normale resultater ved FISH analyse bør cut-off verdier bemerkes Eventuelle begrensinger ved analysen eller nødvendige tilleggsanalyser bør bemerkes. Dersom det foreligger informasjon om forventet behandlingsrespons eller prognose bør dette også kommenteres, gjerne med prognosegruppe ihht til det gjeldende handlingsprogram. PCR baserte analyser: Ved normale svar bør deteksjonsgrense, eventuelle begrensinger ved analysen eller nødvendige tilleggsanalyser bemerkes (6). 3.5 Immunfenotypisk diagnostikk Hensikten med immunfenotyping ved leukemi og lymfom er å identifisere de(n) 20

21 neoplastiske celletype(r). Mengde, linjetilhørighet og modningsnivå skal bestemmes, i tillegg til eventuelle unormale fenotyper som kan brukes til vurdering av minimal residual sykdom (MRD). Det er essensielt at det gis kortfattede kliniske opplysninger med klar problemstilling slik at laboratoriet kan avgjøre hva som skal gjøres. Oppgi/rekvirer også leukocyttallet Prøvebehandling/transport Immunfenotyping krever levende celler; prøven må derfor alltid oppbevares ved romtemperatur; mellom C (unngå temperaturer under 4 C og over 30 C). Kortest mulig transporttid direkte til laboratoriet er viktig. Presis og korrekt merking av alle glass, rekvisisjon og forsendelsespapirer er viktig. Gi eventuelt laboratoriet beskjed om at prøve er sendt Prøvemateriale Vanligvis blod og/eller beinmargsmateriale. Ved akutt leukemi er beinmargsaspirat å foretrekke, men ved betydelig andel blaster i blod (ca >10%) kan det anvendes. Finnålsaspirat, spinalvæske, ascites ved mistanke om infiltrasjon i aktuelt organ. Perifert blod: Antikoagulans; EDTA, (citrat går også), 3mL vanligvis nok. Bør analyseres innen 2 døgn. Beinmargsaspirat: Antikoagulans; heparin (5000IE/mL uten konserveringsmiddel) tilsatt sprøyten før aspirasjon (min 500 IE/mL aspirat). Bør analyseres raskest mulig, helst innen 1 døgn. (Spesielt AML celler forringes betydelig i løpet av første døgn). Citrat kan også brukes, men prøven forringes raskere. Prøvevolum; 1-3mL (avhengig av leukocyttall og problemstilling). Spinalvæske: Antikoagulans unødvendig, volum er avhengig av celletall (minst 1 ml). Celledød skjer meget raskt (>90% etter 1 time) og spinalvæsken bør derfor analyseres raskt. Alternativt kan spinalvæske tilsettes stabiliserende transportmedium ved prøvetakning (for spesialmedium; kontakt laboratorium). Ascites, BAL og finnålsaspirat: Antikoagulans; som for spinalvæske Biopsier: Antikoagulans unødvendig. Tilsettes 1 ml isoton saltvann Problemstillinger for immunfenotyping Meningsfylte resultater fra immunfenotyping forutsetter en klar problemstilling (7). Et utstryk bør normalt alltid være vurdert før immunfenotyping, med mindre indikasjonen er sterk. Immunfenotyping er indisert ved: Klar indikasjon: Utredning av akutt leukemi Mistanke om CNS-affeksjon ved akutt leukemi Utredning av kronisk lymfoproliferativ lidelse Utredning av lymfom Mistanke om paroksysmal nokturnal hemoglobinuri (perifert blod) MRD ved ALL. 21

22 Immunfenotyping kan være nyttig: Diagnosen vil i disse tilfellene ofte baseres på andre kriterier enn immunfenotyping, og undersøkelsen bør da utgå når den ikke er diagnostisk nødvendig. Behandlende lege bør vurdere i hvert enkelt tilfelle om immunfenotyping er indisert. Mistanke om blastkrise ved KML; diagnosen blastkrise stilles uten immunfenotyping, men etter at diagnosen eventuelt er stilt kan det utføres immunfenotyping for å avgjøre om det er en myeloid eller lymfatisk blastkrise. Kvantitering av CD34+ celler i perifert blod ved diagnose av myelofibrose og myelodysplasi dersom man mener dette er avgjørende for den prognostiske vurderingen. Ellers har immunfenotyping ingen plass ved kontroll av myelofibrose og myelodysplasi. Myelomatose; kun ved tvil om diagnosen Mistanke om Richters transformasjon, ellers har immunfenotyping ingen plass ved kontroll av KLL. Diagnose av KMML Diagnose av KML (ikke nødvendig ved typiske funn ellers) Immunfenotyping er ikke nyttig og kan gi villedende informasjon: Remisjonsvurderinger ved akutt leukemi MRD ved AML (utenom i protokoll) Diagnose og kontroll av essensiell trombocytose, polycytemia vera, myelofibrose og ITP Kontroll av myelomatose (M-komponent er en bedre markør) Kontroll av lymfoproliferative lidelser Resultater Linje (8): Nøytrofil: CD15, CD33, CD13, myeloperoksidase, CD117 (umodne) Monocytt: CD64, CD14, IREM2, CD11c, CD11b, CD33 sterk, CD4 svak B celler: CD19, CD10(umodne), CD22, CD79a, CD20 (modne) og overflate immunglobulin (modne) T celler: cytoplasmatisk CD3, membran CD3, T cellereseptor, CD7, CD5, CD2, CD4/8 Linjetilhørighet kan en sjelden gang være vanskelig å bestemme da det ikke finnes helt spesifikke markører. WHO klassifiseringen av 2008 (1) har følgende kriterier for tilkjenning av linjetilhørighet: Myeloid: Myeloperoksidase positiv, eller monocyttdifferensiering: minst to av CD64, CD14, CD11c, esterase T celle: cytoplasmatisk CD3 (epsilon) eller membran CD3 B celle: Sterk CD19 og minst én av CD79a, cytoplasmatisk CD22, eller CD10 eller: svak CD19 og minst to av CD79a, cytoplasmatisk CD22, eller CD10 Modning: CD34 på blaster av alle linjer, CD117 på myeloide, CD10 på B celle precursorer, TdT på T og B celle precursorer. Alle precursorceller har lavt nivå av CD45. HLA-DR sees også på de fleste umodne celler, men også på flere modne. Det er viktig å vite at andel blaster ved immunfenotyping ikke nødvendigvis til være identisk med blaster observert ved mikroskopi. 22

23 Mengde: Angis som prosent av viable leukocytter. Vær oppmerksom på at grad av blodtilblanding vil influere resultatet av immunfenotyping sammenliknet med blodutstryk (med mindre man bruker materiale fra samme uttrekk til begge undersøkelsene). Normalitet: Populasjoners immunfenotypiske normalitet vurderes ut fra om de har aberrant ekspresjon av linjemarkører de normalt ikke skal ha (e.g. CD7 på myeloide celler), eller om de har for lite/for mye av en markør (e.g. for mye CD10 på B precursor celler), eller om de uttrykker markører som normalt ikke skal være tilstede samtidig (e.g. CD10++ og CD20 på B celler). Rapport: Den immunfenotypiske rapport bør blant annet inneholde: Hva som er analysert Celletetthet og kvaliteten (viabilitet)av materialet Hvilke populasjoner som er vurdert og % andelen av abnormale Med hvilke markører og intensiteten av disse: Positiv, negativ og delvis positiv i forhold til en intern negativ populasjon Sterkt, normalt, svakt, heterogent i forhold til normal populasjoner Antigen som kan bli nyttige til eventuell MRD nevnes De viktigste funnene oppsummeres og en eventuell konklusjon gis WHO-basert klassifikasjon bør tilstrebes. Referanser 1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H et al., red. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue. 4 utg. Lyon: IARC; Haferlach C, Rieder H, Lillington DM, Dastugue N, Hagemeijer A, Harbott J, et al. Proposals for standardized protocols for cytogenetic analyses of acute leukemias, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic myeloproliferative disorders, and myelodysplastic syndromes. Genes Chromosomes Cancer 2007;46(5): Professional guidelines for clinical cytogenetics: haemato-oncology best practice guidelines v Liverpool: Association for Clinical Cytogenetics; Tilgjengelig fra: 4. Shaffer LG, Slovak ML, Cambell LJ, red. ISCN 2009 : an international system for human cytogenetic nomenclature (2009): recommendations of the International Standing Committee on Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: Krager; Heim S, Mitelman F, red. Cancer cytogenetics. Hoboken, N.J: Wiley-Blackwell;

24 6. Bustin SA, Beaulieu JF, Huggett J, Jaggi R, Kibenge FS, Olsvik PA, et al. MIQE precis: Practical implementation of minimum standard guidelines for fluorescencebased quantitative real-time PCR experiments. BMC Mol Biol 2010;11: Davis BH, Holden JT, Bene MC, Borowitz MJ, Braylan RC, Cornfield D, et al Bethesda International Consensus recommendations on the flow cytometric immunophenotypic analysis of hematolymphoid neoplasia: medical indications. Cytometry B Clin Cytom 2007;72 Suppl 1:S Bene MC, Nebe T, Bettelheim P, Buldini B, Bumbea H, Kern W, et al. Immunophenotyping of acute leukemia and lymphoproliferative disorders: a consensus proposal of the European LeukemiaNet Work Package 10. Leukemia 2011;25(4):

25 4 A k utt myelogen leukemi (A M L ) 4.1 Epidemiologi Akutte myelogene leukemier er en gruppe sjeldne sykdommer. I perioden var det i gjennomsnitt 163 personer i Norge som ble diagnostisert med AML per år. Blant disse var det svært få barn. Median alder ved diagnosetidspunktet var 69 år. Sykdommen ble diagnostisert noe hyppigere hos menn enn hos kvinner (1). 4.2 Patogenese og etiologi Etiologi og patogenese ved AML hos den enkelte pasient er stort sett ukjent (2). På bakgrunn av epidemiologiske, molekylærbiologiske og kliniske erfaringer har man i dag et visst bilde av medvirkende årsaker. Et eksempel er radioaktiv bestråling, evt sammen med cytostatikabehandling. Det er grunn til å anta at dette i stor grad skyldes skade på gener i hematopoietiske celler som styrer celleproliferasjon, differensiering og apoptose. Cytogenetiske og molekylærgenetiske avvik kan regelmessig påvises i leukemicellene, men ikke i andre celler, hos langt over halvparten av pasientene. Påvisning av noen slike avvik har betydning fordi de gir viktig prognostisk informasjon for behandlingsstrategi. Disse avvikene har foreløpig bare i liten grad ført til etablering av nye behandlingsprinsipper. Det viktigste eksempel på bruk av målrettet terapi ved spesifikke genavvik ved AML er alltransretinsyre (ATRA) ved akutt hypergranulær promyelocytt leukemi med t(15;17). Den viktigste praktiske betydningen av påviste genetiske avvik er i dag den prognostiske informasjon som er nødvendig for å avgjøre om pasienter under ca år bør tilbys allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon eller ikke, og om det er hensiktsmessig å starte behandling med kurativ intensjon hos eldre pasienter. 4.3 Klassifikasjon De akutte myelogene leukemier har i mange år vært klassifisert i henhold til det såkalte FAB (French-American-British) systemet (3) (tabell 1, forenklet framstilling), men har blitt erstattet av WHO 2008 klassifikasjonen (4) (tabell 2). Begge klassifikasjoner bygger på klassisk morfologisk undersøkelse av blod- og beinmargsutstryk og spesialfarging med tanke på om blastene er esterase- og/eller peroxidase- positive med cytokjemisk metode. WHO klassifikasjonen bygger i tillegg på funn ved flowcytometri, cytogenetisk og molekylærgenetisk undersøkelse av leukemiceller og kliniske forløp som er karakteristiske for undergruppene. I Norge er det fortsatt hematologene som forventes å beherske morfologisk undersøkelse av blod- og beinmargsutstryk, mens de øvrige nevnte undersøkelsene som hovedregel gjøres i laboratorier med spesialkompetanse. Det er helt nødvendig at det er et nært praktisk samarbeid mellom hematologene og laboratoriemiljøene for en riktig tolkning av de data som genereres. Det finnes nesten bare ved universitetsklinikkene. Alle pasienter der intensiv induksjonsbehandling er aktuelt bør derfor som hovedregel henvises til universitetsklinikk for diagnostikk og planlegging av behandlingen. Større sykehus med erfaren hematolog og adekvat infrastruktur kan 25

26 også påta seg diagnostiske oppgaver, men da alltid i nært samarbeid med universitetsklinikkene, både hva gjelder laboratorievurdering og klinisk evaluering. Tabell 1. Akutt myelogen leukemi, forenklet FAB* (3) M0 Udifferensiert leukemi M1 Uten modningstegn M2 Med modning M3 Hypergranulær promyelocyttleukemi M4 Myelomonocyttleukemi M5 Monoblastleukemi M6 Erytroleukemi M7 Megakaryoblastleukemi * Kategorien akutt myelogen leukemi, ikke spesifisert på annen måte i WHO klassifikasjonen ligner på FAB, men er ikke helt den samme. Tabell 2. Akutt myeloid leukemi. WHO 2008 (4) Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities AML with t (8;21)(q22;q22): RUNX-RUNX1T1 AML with inv(16)(p13;1q22) or t(16;16)(p13.1;q22):cbfb-myh11 APL with t(15;17)(q22;q12): PML-RARA AML with t(9;11)(p22;q23): MLLT3-MLL AML with t(6;9)(p23;q34): DEK-NUP214 AML with inv(3)(q21;q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2);rpn1-evi1 AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13):rbm15- MKL1 Provisional entity: AML with mutated NPM1 Provisional entity: AML with mutated CEBPA Acute myeloid leukaemia with myelodysplasia-related changes Therapy-related myeloid neoplasms Acute myeloid leukaemia, not otherwise specified AML with minimal differentiation AML without maturation AML with maturation Acute myelomonocytic leukaemia Acute monoblastic and monocytic leukaemia Acute erythroid leukaemias Pure erythroid leukaemia Erythroleukaemia, erythroid/myeloid Acute megakaryoblastic leukaemia Acute basophilic leukaemia Acute panmyelosis with myelofibrosis Myeloid sarcoma Myeloid proliferations related to Down syndrome Transient abnormal myelopoiesis Myeloid leukaemia associated with Down syndrome Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms 26

27 4.4 Morfologi Hovedoppgaven er å klarlegge om pasientens akutte leukemi tilhører undergruppen akutt myelogen leukemi eller undergruppen akutt lymfoblastisk leukemi, fordi behandlingen og prognosen er forskjellig. Det mest klargjørende morfologiske enkeltfunn ved mikroskopi av blod og beinmargsutstryk av en nyoppdaget akutt leukemi er påvisning av Auerstaver i cytoplasma. Funnet er patognomonisk for AML, men finnes bare hos ca 1/3 av pasientene. Hovedkriteriet for å stille diagnosen AML morfologisk er at det finnes 20 % eller større andel myeloide blaster i beinmargsutstryk. Diagnosen stilles også uten dette kriteriet dersom man påviser følgende klonale cytogenetiske avvik: t(8;21) (q22;q22) t(16;16) (p13;q22) inv (16) (p13;q22) t(15;17) (q22;q12). Akutt erytroleukemi foreligger hvis kjerneholdige røde utgjør >50 % av kjerneholdige beinmargsceller og blaster utgjør 20 % av ikke-erytroide kjerneholdige celler. Beinmargsbiopsi er sjelden nødvendig for å stille diagnosen AML, men helt nødvendig de få gangene man ikke får aspirert beinmarg pga f.eks myelofibrose eller ekstremt høy cellularitet. Hvis det er >5 % promyelocytter i beinmargsutstryket dreier det seg nesten alltid om AML. Dersom man mistenker erytroleukemi må man være helt sikker på at pasienten ikke har B12 eller folatmangel. Uansett hvor god teknikk man har for framstilling og farging av blod- og beinmargsutstryk med MGG finnes det en del pasienter hvor det i tillegg er nødvendig med en kombinasjon av både cytokjemiske og immunologiske undersøkelser for å stille diagnosen AML. For å stille diagnosen megakaryoblastleukemi (M7) må det gjøres immunfenotyping Cytokjemiske og biokjemiske undersøkelser Diamin-benzidin peroxydase (DAB) farging er et nyttig supplement til MGG- fargning. Et alternativ er farging med Sudansvart. For å stille diagnosen monocytt- eller myelomonocytt leukemi er esterasefargning nødvendig. Lysozym produseres av celler i granulocyttrekken og særlig monocyttrekken. Hvis en pasient med akutt leukemi har forhøyet serum lysozym, er det overveiende sannsynlig at pasienten har AML. Hvis lysozym er mer enn 4 ganger over den øvre normalgrensen taler det sterkt for (myelo)monocytt/monoblast leukemi. 4.5 Immunfenotyping Flowcytometri kan være til avgjørende hjelp hos pasienter der man ved MGG fargning / cytokjemisk fargning ikke sikkert kan avgjøre cellenes linjetilhørighet. Flowcytometri av relevant cellepopulasjon i perifert blod / beinmarg kan brukes til å 27

28 avsløre blastenes linjetilhørighet, differensieringsgrad og eventuelt påvisning av minimal restsykdom (MRD). Ved AML, unntatt akutt promyelocyttleukemi, er relevansen av MRD-bestemmelse foreløpig uavklart med tanke på behandlingsmessige konsekvenser / betydning for overlevelse som følge av terapeutiske tiltak. Flere pågående multisenterstudier vil avklare dette spørsmålet, og inntil mer informasjon fra disse foreligger har slike resultater ingen verdi i forhold til kliniske beslutninger, utenom i vitenskapelige multisenterstudier. Flowcytometri er rutine ved diagnostikk av akutt leukemi hos pasienter som er aktuelle for intensiv induksjonsbehandling med kurativt siktemål. Relevante myeloide markører er bl.a.cd33, CD13, myeloperoksidase, CD117, CD15, CD 11b, CD11c, CD 64, CD65, CD61, CD41. For å stille diagnosen megakaryoblastleukemi må man ha utført immunfenotyping med flowcytometri og/eller immunhistokjemi (CD61 og /eller CD41 positive blaster). Ved denne undergruppen vil det ofte være fibrose i margen, slik at man ikke får adekvat aspirat og derfor må stille diagnosen på grunnlag av beinmargsbiopsi. Tabell 3. Immunfenotyping for diagnose av akutte myelogene leukemier Precursorceller CD34, CD38, CD117, CD133, HLA-DR Granulocyttmarkører CD13, CD15, CD16, CD33, CD65, cytoplasmatisk myeloperoxidase (cmpo) Monocyttmarkører Nonspesifikk esterase (NSE), CD11c, CD14, CD64, lysozym, CD4, CD11b, CD36 Megakaryocyttmarkører CD41 (glykoprotein IIb/IIIa), CD61 (glykoprotein IIIa), CD42 (glykoprotein 1b) Erytroidmarkør CD235a (glykophorin A), CD 71, CD 105, CD36 Modifisert fra Döhner, 2010 (2). En sjelden gang uttrykker blastene samtidig markører som vanligvis regnes som linjespesifikke for myeloide, lymfoide (T eller B) eller NK celler. Disse klassifiseres nå i følge WHO 2008 (4) i undergruppen akutte leukemier med usikker linjetilhørighet (tabell 4). Tabell 4. Akutt leukemi med usikker linjetilhørighet (Mixed phenotype acute 28

29 leukemia (MPAL)) Myeloid linje MPO eller evidens for monocyttdifferensiering (minst 2 av følgende: NSE, CD11c, CD14, CD64, lysozym) B-linje CD19 (kraftig) med minst ett av følgende: CD79a, ccd22, CD10, eller CD19 (svak) med minst to av følgende: CD79a, ccd22, CD10 T-linje ccd3 eller CD3 på celleoverflaten Akutt udifferensiert leukemi: MPAL: med t(9;22)(q34;q11); BCR-ABL MPAL: med t(v;11q23); MLL rearrangement MPAL: B/myeloid, NOS MPAL: T/myeloid, NOS Provisorisk undergruppe: NK celle lymfoblastisk leukemi/lymfom 4.6 Cytogenetiske og molekylærgenetiske undersøkelser Vel halvparten av pasienter med akutt leukemi har såkalte non-random (klonale) kromosomforandringer i leukemicellene (dvs samme forandring i to eller flere mitoser fra beinmargceller). Visse cytogenetiske forandringer er assosiert med spesielle morfologiske forandringer. Inversjon av kromosom 16, inv (16)(p13, 1q22) eller translokasjon mellom kromosom 16p og 16q, t(16;16) (p13.1;q22) ses ved myelomonocyttleukemi med abnorm eosinofili i beinmargen. Molekylærgenetisk finner man her fusjonsgenet CBF beta / MYH11. Ved akutt promyelocyttleukemi (APL) finner man hos de fleste translokasjonen t(15;17)(q22;q12) som gir fusjonsgenet PML-RARA. Prognosen er svært gunstig med spesiell behandling, omtalt i En del pasienter med AML med modning har translokasjonen t(8;21)(q22;q22) som gir fusjonsgenet RUNXI-RUNXITI, også kalt AML1-ETO. Hos disse pasientene ses ofte en tydelig oppklaring i Golgi-sonen i MGG-preparat av beinmargsutstryk. Disse kromosomavvikene er assosiert med en relativt god prognose. Ca 80 % når full remisjon, og under 35 % får residiv når de behandles med kjemoterapi alene. Residivfrekvensen ved t(8;21) og leukocyttall over 20 x10 9 /l på diagnosetidspunktet er høyere. Leukemiene med genetiske avvik som beskrevet foran faller i WHO gruppen AML with recurrent genetic abnormalities (tabell 2). I tillegg kartlegger man med molekylærgenetiske teknikker enkeltgenmutasjoner som er vist å ha prognostisk betydning. Per i dag er det klart at intern tandemduplikasjon (ITD) i FLT3 genet og mutasjon i NPM1- og biallelisk mutasjon i CEBPA- genet har uavhengig prognostisk utsagnskraft med betydning for behandlingsstrategi. På dette feltet er det en rask kunnskapsutvikling, som allerede har fått betydning for pasientbehandlingen. Basert på blant annet påvisbare genetiske og cytogenetiske forandringer i leukemiceller brukes internasjonalt ulike systemer for risikostratifisering. Tabell 5 viser 29

30 et forslag fra European Leukemia Net (ELN) (2). Tabell 5. Genetiske og cytogenetiske avvik med akseptert prognostisk utsagnskraft (APL er her utelatt) Genetisk Avvik gruppe Gunstige t(8;21) (q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 inv(16) (p13.1q22) eller t(16;16) (p13.1;q22) ;CBFB-MYH11 Mutert NPM1 og ikkemutert FLT3-ITD (normal karyotype) Biallelisk mutert CEBPA (normal karyotype) Intermediær Mutert NPM1 og mutert FLT3-ITD (normal karyotype) 1 Ikke-mutert NPM1 og mutert FLT3-ITD (normal karyotype) Ikke-mutert NPM1 og ikkemutert FLT3-ITD (normal karyotype) Intermediær t(9;11) (p22;q23) MLL T3-MLL 2 Ugunstige Cytogenetiske avvik ikke klassifisert som gunstige eller ugunstige Inv(3) (q21q26.2) eller t(3;3) (q21;q26.2);rpn1-evi1 t(6;9) (p23;q34); DEK-NUP214 t(v;11) (v;q23); MLL rearrangert -5 eller del(5q); -7 abnl(17p); kompleks karyotype* Modifisert fra Döhner 2010 (2). *>3 kromosomforandringer utover de som inngår i hovedgruppen AML med recurrent cytogenetiske forandringer (Tabell 2). Angi også om det foreligger 5q, 7q, 17p involvering. Kromosomforandringer i leukemicellene på diagnosetidspunktet har stor praktisk betydning for behandling av pasientene. Allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon er vanligvis ikke aktuell hos pasienter med gunstige kromosomavvik av de typene som er beskrevet foran, fordi prognosen ved kjemoterapi er relativt god (2). På den annen side er det tvilsomt om særlig eldre pasienter med avvik som predikerer svært dårlig (og dårlig?) overlevelse har nytte av behandling med kurativ intensjon. Tabell 6 viser risikogruppering slik den brukes i samarbeidsgruppen HOVON / SAKK. I tillegg til cytogenetiske og molekylærgenetiske forandringer i leukemicellene er kliniske parametre som leukocyttall og respons på første induksjonskur tatt med. I Norge er det enighet om å benytte denne i indikasjonsstillingen for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon. Tabell 6. Risikogruppering i den nederlandsk-sveitsiske samarbeidsgruppen HOVON/SAKK (APL er her utelatt) Risiko Definisjon Forventet overlevelse 30

31 Gunstig Intermediær Dårlig Svært dårlig t(8;21) eller AML1-ETO, WBC<20 inv16/t(16;16) eller CBFB-MYH11 MK-, CEBPA+ MK-, FLT3-ITD -/NMP1+, CRe t(8;21) eller AML1-ETO, WBC>20 CN X Y, WBC<100, CRe CN X Y, WBC<100, not CRe CN X Y, WBC>100 CA, non CBF, MK-, no abn3q26, EVI1 Non CBF, MK+ Non CBF, abn3q26 Non CBF, EVI1+ 4 år, yngre pasienter > 60 % 40 % 26 % 3 4 % MK+: Monosomal karyotype (dvs: 2 klonale monosomier, eller en monosomi + ytterligere minst et strukturelt cytogenetisk avvik) CRe: Tidlig remisjon: Remisjon etter én cytostatikakur WBC: Hvite blodlegemer: Leukocyttall CBF: Core binding factor: RUNXI-RUNXITI (AML1-ETO) og CBFB-MYHII fusjonsgener CA: Cytogenetisk abnormal CN: Cytogenetisk normal FLT3 ITD: Fms-like tyrosine kinase receptor 3 intern tandem duplikasjon NPM1 +: Nucleophosmin 1 mutasjon CEBPA+: Biallelisk CAAT-enhancer-binding protein alpha mutasjon EVI1: Ecotropic virus integration site Annen diagnostikk Billeddiagnostikk er bare unntaksvis av betydning. Ved klinisk mistanke om leukemi utenfor beinmargen / blodet er billeddiagnostikk aktuelt og i så fall CT eller MR undersøkelse. Påviste lesjoner bør undersøkes cytologisk / histologisk, og cytogenetisk / molekylærgenetisk diagnostikk overveies og diskuteres med laboratoriet vedrørende praktisk framgangsmåte. En ikke helt uvanlig situasjon er CNS-manifestasjoner hos en pasient med residiv av akutt myelogen leukemi, selv om dette er langt sjeldnere enn ved akutt lymfatisk leukemi. Dette er svært uvanlig på diagnosetidspunktet, men forekommer av og til lenger ut i forløpet, og da oftest hos pasienter med myelomonocytt / monoblast leukemi. En pasient med kjent eller tidligere behandlet AML og CNS- symptomer skal spinalpunkteres, og det gjøres MGG-fargning av cytospinpreparat og flowcytometri fra spinalvæsken ved forhøyet celletall. Cytospinundersøkelse gjør en erfaren hematolog i stand til å stille diagnosen CNS-leukemi i løpet av få timer, flowcytometri krever nært samarbeid med spesiallaboratorium. 4.8 Anbefaling for diagnostikk av AML For sikker diagnostikk av akutt myelogen leukemi kreves: o Morfologisk undersøkelse av beinmargsutstryk etter MGG fargning: o Cytokjemisk fargning av beinmargsutstryk Hos pasienter der induksjonsbehandling med tanke på komplett remisjon og kurativt siktemål skal gis, kreves i tillegg: 31

32 o cytogenetisk undersøkelse av beinmargceller o molekylærgenetisk undersøkelse av beinmargceller med normal karyotype o flowcytometri av beinmargsceller Denne integrerte diagnostikk krever nært samarbeid mellom kliniker og laboratorier med spesialkompetanse i flowcytometri, cytogenetikk og molekylærgenetikk. I Norge betyr det at pasientene skal vurderes ved universitetsklinikker eller av erfaren hematolog som samarbeider nært med universitetssykehus. 4.9 Remisjonskriterier og prognose Prognosen ved akutte myelogene leukemier uten behandling er meget dårlig. De fleste pasienter vil da dø innen 3-6 mdr., selv med optimal symptomatisk behandling. En vesentlig bedret overlevelse oppnås i praksis kun hos pasienter som oppnår komplett remisjon (CR: Complete remission) (2): o under 5 % blaster i normocellulær beinmarg o granulocyttall over 1 x 10 9/l o platetall over 100 x 10 9/ l o fravær av ekstramedullære manifestasjoner I praksis vil de aller fleste pasienter under år være aktuelle for induksjonsbehandling, og det er aktuelt å vurdere slik behandling til eldre pasienter opp til omkring 70 (-75) år dersom de ellers har god almentilstand og ikke har andre sykdommer som i seg selv gir forkortet levetid eller har for stor risiko for dødelige komplikasjoner til intensiv cytostatikabehandling, eller det påvises genetiske avvik i leukemicellene som predikerer for svært dårlig eller dårlig prognose, selv med god behandling. Omkring % av pasienter som får induksjonsbehandling kommer i remisjon og sjansen er større jo yngre pasienten er. Dessverre får over 50 % av pasientene residiv, og de fleste residivene kommer innen 2-3 år etter oppnådd remisjon. Residivrisikoen varierer fra under 35 % hos pasienter som tilhører den gunstige prognosegruppen via % i gruppen med intermediær prognose til over % i gruppen med dårlig prognose. Hyppigheten av residiv er klart høyest hos eldre pasienter, som også har økt forekomst av ugunstige genavvik i leukemicellene sammenlignet med yngre pasienter. Pasienter med gunstige genavvik oppnår hyppigere komplett remisjon, får sjeldnere residiv, og oppnår oftere ny remisjon enn de andre gruppene. Prognosen ved de novo AML er bedre enn ved sekundær AML (AML etter tidligere behandling med cytostatika/stråling, AML i sluttstadiet av myeloproliferative neoplasier, AML utviklet etter tidligere myelodysplastisk syndrom). 32

33 4.10 Behandling Hva er behandlingsmålet? Når diagnosen AML er stilt er legens første oppgave å ta standpunkt til om pasienten er tjent med intensiv induksjonsbehandling eller ikke. Hos alle pasienter inntil ca år må man stille seg dette spørsmålet. Første betingelse for langtidsoverlevelse er at pasienten oppnår komplett remisjon. Oppnås dette kan man ha håp om at pasienten kan helbredes med kjemoterapi alene, evt supplert med allogen stamcelletransplantasjon. For å oppnå komplett remisjon er det nødvendig å gi cytostatika med så høy doseintensitet at behandlingen blir livstruende dersom pasienten ikke følges opp på en adekvat måte, særlig hvis det foreligger ko-morbiditet noe som vil være vanligere jo eldre pasienten er. Noen pasienter vil dessverre dø av komplikasjoner til behandlingen selv ved optimal oppfølging og behandling. Dette er heldigvis sjelden ved optimal støtteterapi, under 5 % ved god utvelgelse av de yngre pasientene. Diagnostikk og behandling av alle pasienter som gis induksjonsbehandling skal derfor skje ved hematologisk seksjon på regionsykehus eller velutstyrt sentralsykehus med egen seksjon for blodsykdommer, gode blodbankressurser og forsvarlig vaktkompetanse, eventuelt i samarbeid med universitetssykehuset. Det er et klart skille mellom ellers friske, yngre pasienter og eldre pasienter: De eldre har mer komorbiditet og tåler behandlingen dårligere enn de yngre, og sykdommen responderer i gjennomsnitt dårligere på behandling enn hos de yngre. Risikoen for død av toksisitet av induksjonsbehandlingen kan være opp til 50 % selv ved god støttebehandling. Man bør så langt mulig velge et helhetlig behandlingsregime for pasientene med veldokumentert effekt og toksisitet, og ikke en individuell sammensetning av enkeltkurer. Man bør prøve å gjennomføre behandlingen i tråd med det originale regimet. Begrunnede individuelle tilpasninger kan likevel bli nødvendig og dette gjelder spesielt eldre pasienter samt pasienter med tilbakefall uten mulighet for kurasjon. Spesielt for yngre pasienter som skal vurderes med tanke på allogen stamcelletransplantasjon er det viktig at man velger et regime der de prognostiske parametrene er best mulig dokumentert. Man bør velge et regime som er utprøvd i en pasientgruppe som er relevant for den enkelte pasient, for eksempel at man til eldre pasienter velger et regime som er utprøvd med tanke på effekt og trygghet for denne spesielle aldersgruppen. Studienes inklusjons- og eksklusjonskriterier er også viktige for å karakterisere pasientgruppen som resultatene er representative for Hvem bør ikke ha intensiv behandling? Enkelte grupper av pasienter med akutt leukemi kan ha mer skade enn nytte av de kraftigste cytostatikakurene. Disse pasientene bør derfor som hovedregel bare observeres eller behandles med transfusjoner, evt med mindre potente cytostatikakurer der man ønsker å dempe sykdommen for en periode med håp om å forlenge pasientens liv og å gi best mulig livskvalitet. Et alternativ kan være inklusjon i behandlingsstudier med nye medikamenter. Slike pasienter kan være pasienter over ca år, eller pasienter under 75 år med svekket allmenntilstand som ikke 33

34 skyldes leukemi, eller andre alvorlige sykdommer i tillegg til leukemi. Det kan også være eldre pasienter med former for AML som man erfaringsmessig vet oftest er refraktære mot intensive cytostatika kombinasjoner. Slike former er den terminale akutte leukemi som kan oppstå i forløpet av enkelte andre maligne blodsykdommer som f.eks polycytemia vera, primær myelofibrose, essensiell trombocytose, MDS eller etter behandling med cytostatika og/eller stråleterapi Fertilitet Yngre pasienter kan fortsatt være fertile etter ordinær kjemoterapi. Stamcelletransplantasjon med myeloablativ forbehandling vil i de aller fleste tilfelle føre til infertilitet. For yngre pasienter og deres partnere er spørsmålet om de kan få barn etter intensiv cytostatikabehandling av stor betydning. Dette bør derfor tas opp med pasienten dersom pasientens tilstand er slik at nedfrysing av sæd er medisinsk forsvarlig før cytostatikabehandling startes. Uttak, nedfrysing og bruk av nedfryst ovarialvev fra pasienter med nydiagnostisert akutt leukemi eller etter oppnådd remisjon er en eksperimentell prosedyre. Pasienten er ofte så medtatt ved diagnosetidspunktet og behandlingsstart at uttak av ovarialvev kan være risikabelt for pasienten og risikoen for at sirkulerende leukemiceller også fryses ned må antas å være meget stor. Foreløpig finnes det liten erfaring med dette, men teknisk er det noen ganger mulig å høste og fryse ned ovarialvev. Prosedyren kan overveies hos yngre kvinner med bevart ovarialfunksjon og i full hematologisk remisjon før allogen stamcelletransplantasjon med myeloablativ forbehandling. Programmet ved akutt hypegranulær promyelocytt leukemi (APL) skiller seg fra behandlingen for de andre undergruppene av AML og omtales særskilt Induksjonsbehandling hos pasienter opp til år Cytarabin (cytosin arabinosid) inngår i praktisk talt alle cytostatikakombinasjoner for å indusere remisjon ved AML. Doseringen varierer mellom mg/m2 kroppsoverflate / 24 timer, gis over 5-10 døgn og kombineres med bolusinjeksjoner av antracyklin oftest daunorubicin eller idarubicin i 3 dager (2). I 2009 ble det publisert to randomiserte studier som viste at en økning av daunorubicin-dosen fra 45 til 90 mg/m2 ga økt andel pasienter med komplett remisjon og langtidsoverlevelse hos pasienter opp til år, som tilhørte gruppene med gunstig eller intermediær prognose (5;6). Standard induksjonsbehandling i Norge i dag for pasienter under 65 år uten alvorlig komorbiditet, er enten daunorubicin som bolusinfusjon 90 mg/m2 daglig i 3 dager eller idarubicin som bolusinfusjon 12 mg/m2 daglig i 3 dager, begge kombinert med cytarabin 200 mg/m2 kroppsoverflate/døgn som kontinuerlig døgninfusjon i 7 døgn (evidensgrad A). Det gis profylakse mot kvalme med 5 H 3 reseptor antagonist, for eksempel ondansetron 8 mg x 2 pr os eller intravenøst i antracyclindøgnene og første påfølgende døgn. Oftest kan man klare seg med metoclopramid 10 mg x 3-4 når cytarabin gis alene i den aktuelle dosering. For å unngå tumorlysesyndrom gis minimum 3 liter væske i.v. pr døgn, og allopurinol 300 mg daglig under hele induksjonsbehandlingen. Rasburicase er sjelden indisert ved AML, men kan 34

35 overveises ved høyt blasttall. Det tas beinmargsaspirat på dag 14 etter start av behandling med Daunorubicin 90 mg/m2. Dersom det er > 5 % blaster i beinmargsutstryket gis Daunorubicin 50 mg/m2/dag i 2 døgn og Cytarabin 200 mg/m2/døgn i 5 døgn (evidensgrad D). Cytostatikakombinasjonene fører til livstruende granulocytopeni og trombocytopeni og beinmargsaplasi i 2-4 uker. Det er nødvendig med bruk av erytrocyttransfusjoner og blodplatetransfusjoner for å holde platetallet over 10 x 109/l og dermed forhindre livseller invaliditetstruende blødninger. Pasientene vil også trenge bredspektret i.v. antibiotikabehandling rettet mot bakterier og ikke sjelden mot invasive soppinfeksjoner. Mange trenger total parenteral ernæring. Av disse grunner må pasienten få lagt inn tunnelert sentralt venekateter fortrinnsvis før man starter induksjonsbehandlingen. Komplikasjonene i forbindelse med den intensive kjemoterapien vil dessverre kunne føre til at enkelte pasienter dør av sepsis / blødninger / organsvikt i løpet av de første måneder, og dette gjelder særlig eldre pasienter. Behandlingen skal derfor bare gis ved sykehus som har god hematologisk kompetanse, god nok vaktberedskap og kontinuitet i lege- og sykepleiertjenesten, og god nok infrastruktur hva gjelder infeksjonsmedisin, blodbankservice og intensivmedisin Behandling etter oppnådd remisjon hos pasienter under år Alle yngre pasienter som oppnår komplett hematologisk remisjon må få ytterligere behandling (ofte kalt konsoliderende behandling), ellers vil de nesten uten unntak få tilbakefall av sykdommen. Det finnes en rekke alternative regimer (2) som avhenger av estimert risiko for residiv (tabell 5 og 6). Det mangler sikker dokumentasjon for at høydosebehandling med autolog stamcellestøtte med stamceller høstet fra blod, gir bedre resultater enn høydosert kjemoterapi i første remisjon hva gjelder total overlevelse. Allogen stamcelletransplantasjon med beinmargsutryddende forbehandling i første remisjon er kun aktuelt hos yngre pasienter under ca 65 år. Slik behandling er i dag den som gir minst risiko for residiv. Risikoen for alvorlige og eventuelt dødelig komplikasjoner er betydelig større enn ved vanlig intensiv kjemoterapi. Alle pasienter under 65 år uten alvorlig komorbiditet og etter innhentet samtykke fra deres søsken, og om mulig foreldre skal vevstypes- de siste for å fastsette haplotypen for HLAmolekylene-, vanligvis etter oppnådd remisjon. Blodprøver til dette sendes til Immunologisk institutt, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet, etter nærmere avtale med laboratoriet. To konsoliderende cytostatikaregimer er i dag aktuelle i Norge: Flertallet av pasienter i første remisjon under 60 år tilbys høydosert Cytarabin 3 g/m2 x 2 gitt iv over 3 timer dag 1, 3 og 5, i gjentatte kurer med ca 4 ukers mellomrom, inntil 4 kurer totalt (evidensgrad A) (7;8).. Dette behandlingsregimet gir en 4 års residivfri overlevelse på %. Det må gis profylakse mot keratitt utløst av de høye dosene, i form av f.eks dexametason 35

36 øyedråper under cytostatikabehandlingen og fram til to dager etter at denne er avsluttet. Noen få pasienter kan få en cerebellar toksisk reaksjon som kan være irreversibel. Risikoen er så stor hos pasienter over 60 år at de derfor må gis et annet regime (Se ). Før hver kur gjøres blodtellinger, samt blod- og beinmargsutstryk for å sikre fortsatt remisjon. Vurdering mhp doseintensitet gjøres ut fra toksisitet etter tidligere kurer. Se Tabell 6 for risikostratifisering. Pasienter som tilhører gruppen med relativt gunstig prognose er vanligvis ikke kandidater for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon. Pasienter som er kandidater for allogen stamcelletransplantasjon og har donor bør transplanteres så raskt som mulig etter oppnådd full remisjon. Dette bør skje slik at pasienten slipper å få mer enn 1 2 konsoliderende cytostatikakurer. Noen universitetsklinikker bruker ikke ovennevnte regime med høydosert cytarabin, men inkluderer pasienter opp til 65 år i en randomisert studieprotokoll HOVON SAKK-AML 102, der standardarmen er som følger (9): Konsolidering (kur 2) gis her først med: o Amsakrin 120 mg /m2 dag 4,5, og 6 o Cytarabin 1 g/m2 x 2 dag 1,2,3,4,5,6 (12 doser) Kur gis så snart som mulig hvis det er mer enn 15 % blaster i beinmargsutstryk dag etter start av induksjonsbehandling med idarubicin / cytarabin. Gis også ved blasttall under 15 %, men med hematopoietisk regenerasjon dvs platetall >100 x 10 9 /l og neutrofile granulocytter >1 x 10 9 /l. Denne kuren etterfølges av G-CSF som stamcellemobilisering, før høsting og kryopreservering av disse hos pasienter som ikke tilhører gruppen med god prognose eller gruppen som er aktuell for allogen stamcelletransplantasjon i CR1. Blodtellinger og blod- + beinmargsutstryk mhp remisjon før hver kur, inklusive før forbehandling for transplantasjonsbehandling (HMAS eller allogen stamcelletransplantasjon). Kur 3, etter vurdering av prognosegruppe: Gruppen med god prognose: o Mitoxantrone 10 mg/m2 /dag, dag 1-5 o Etoposid 100 mg/m2/dag, dag 1-5. Gruppen med dårlig prognose: o Allogen stamcelletransplantasjon med familie- eller ubeslektet giver Gruppen med intermediær prognose: a) Allogen stamcelletransplantasjon med familiegiver eller b) HMAS-behandling eller hvis verken a eller b c) Kur 3 (mitoxantron + Etoposid) Allogen stamcelletransplantasjon Allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon av AML er aktuelt hos pasienter som ikke har lav risiko (<35 %) for residiv. Det foreligger ikke resultater fra stringente 36

37 randomiserte studier for effekten av denne behandlingen sammenlignet med konvensjonell kjemoterapi. Randomiserte studier har hittil ikke vært mulig å gjennomføre. Det nærmeste man kommer er såkalte genetisk randomiserte studier der man gjør familiedonor vs ikke-familiedonor analyser enten pasienten virkelig ble transplantert eller ikke (en intention to treat analyse) og metaanalyser av slike studier (10-12). Disse har vist en overlevelsesgevinst i høyrisikogruppen for pasienter med familiedonor og i gruppen med intermediær risiko hos pasienter under 40 år. Familiedonor versus ikke familiedonor analyse gir mindre risiko for feilslutninger pga seleksjon av de friskeste (eller sykeste ) pasientene til den ene eller andre behandling. På den annen side avhenger resultatene av hvor stor andel av pasientene med potensiell donor som blir transplantert, hvorfor de ikke blir transplantert og hvor stor andel som dør av komplikasjoner i de enkelte studier. Ulike studier har ulike forekomster av slike variabler. I gruppen som ikke har familiedonor og derfor ikke transplanteres i første remisjon vil en del bli transplantert med ubeslektet giver etter residiv, og dette kan påvirke totaloverlevelsen i ikke-donorgruppen. Om det i framtiden vil komme resultater av stringente prospektive, randomiserte studier der det benyttes både familiegiver og ubeslektet giver som vil gi sikrere svar gjenstår å se. Allogen stamcelletransplantasjon har potensielle alvorlige bivirkninger, med en prosedyrerelatert mortalitetsrisiko på % i CR1 hos yngre pasienter, mens kjemoterapi har klart lavere prosedyrerelatert dødelighet, men gir klart større residivrisiko. Det er sannsynlig at man ved bruk av meget godt matchet ubeslektet giver (såkalt 10/10 match) oppnår like gode resultater som med bruk av HLA-identisk familiegiver. Den økte prosedyrerelaterte dødelighet etter allogen stamcelletransplantasjon med myeloablativ forbehandling er forklaringen på at man generelt ved genetisk randomiserte studier i gruppen med intermediær risiko for recidiv, ikke kan vise sikkert bedre totaloverlevelse enn ved kjemoterapi på tross av klart lavere residivrisiko, særlig hos pasienter over 40 år. Behandlingen er best dokumentert i gruppen med høy risiko for recidiv og hos pasienter under år med intermediær recidivrisiko. Det er utarbeidet score-systemer ut fra komorbiditet, alder, type donor, for å predikere risikoen for prosedyrerelatert død i forbindelse med allogen stamcelletransplantasjon (se vedlegg). Det er viktig å nevne at slike scoresystemer er nyttige på gruppenivå, men må brukes med forsiktighet overfor enkeltpasienter. Pasienter med intermediær risiko for residiv, med lav komorbiditetsindeks og med lav risiko for transplantasjonsrelatert død (lav alder, genomisk identitet med donor og recipients HLA A, B, C, DRB1 og DQB1 typer) kan også være transplantasjonskandidat med ubeslektet giver. Pasienter som har egnet familiegiver og likevel ikke transplanteres i første remisjon, kan være kandidater for allogen stamcelletransplantasjon ved begynnende residiv, og bør derfor følges nøye også mens de er i første remisjon Anbefalinger for primærbehandling av AML hos pasienter under 65 år Standard induksjonsbehandling i Norge i dag for pasienter under 65 år uten alvorlig komorbiditet, er enten daunorubicin som bolusinfusjon 90 mg/m2 daglig i 3 dager eller idarubicin som bolusinfusjon 12 mg/m2 daglig i 3 dager, 37

38 begge kombinert med cytarabin 200 mg/m2 kroppsoverflate/døgn som kontinuerlig døgninfusjon i 7 døgn (evidensgrad A). Flertallet av pasienter i første remisjon under 60 år tilbys høydosert Cytarabin 3 g/m2 x 2 gitt iv over 3 timer dag 1, 3 og 5, kombinert med dexametason øyedråper, i gjentatte kurer med ca 4 ukers mellomrom, inntil 4 kurer totalt som standard konsoliderende behandling. På grunn av stor fare for cerebellar toksisitet skal slike kurer ikke gis til pasienter over 60 år. (evidensgrad A) Alternativt bruker noen konsoliderende behandling i første remisjon etter HOVON-SAKK (evidensgrad B): Kur 2: o Cytarabin1 g /m2 x 2 dag 1,2,3,4,5,6 o Amsacrin 120 mg/m2 dag 4,5,6 Kur 3a: o Etoposid 100 mg/m2 dag 1,2,3,4,5 o Mitoxantrone 10 mg/m2 dag 1,2,3,4,5 hos lavriskpasienter Kur 3b: o HMAS etter busulfan 16 mg/kg + cyklofosfamid 120 mg /kg til ikke lavrisk pasienter som ikke planlegges allogentransplantert. Hvis det ikke har lykkes å høste et tilfredsstillende graft gis Etoposid/mitoxantrone (Kur 3a) Allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon: o høy residivrisiko under år: aktuelt med familie- (evidensgrad A) eller ubeslektet giver(evidensgrad B) o intermediær residivrisiko under 40 år: aktuelt med familiegiver (evidensgrad A). Med ubeslektet giver aktuelt ved genomisk HLA-A,B,C, DRB1, DQB1-identitiet og lav risiko for prosedyrerelatert mortalitet (evidensgrad C). Nøye vurdering av gevinst vs risiko sammen med pasienten Behandling av primært refraktær sykdom Om lag % av pasienter under 60 år oppnår ikke komplett remisjon på antracyclin cytarabin induksjonsbehandling % når ikke remisjon pga dødelige komplikasjoner til induksjonsbehandlingen. De resterende er refraktære mot den cytostatikakombinasjonen som er gitt. Hos eldre pasienter når færre remisjon fordi flere dør av komplikasjoner og dessuten er sykdommen mer resistent mot behandling. Disse pasientene har dårlig prognose. Det er ikke full enighet om hvilket terapiregime som er best dersom man velger å fortsette forsøket på å oppnå full remisjon. Dette valget må tas fra tilfelle til tilfelle, og er avhengig av pasientens tilstand etter den initiale induksjonsbehandling, øvrige sykdommer, alder og pasientens egen motivasjon for å forsøke ytterligere intensiv kjemoterapi. I praksis vil det i aldersgruppen under 65 år som oftest bli aktuelt å forsøke å indusere remisjon, men da med et annet regime enn cytarabin / antracyklin. Følgende alternativer er mest aktuelle (13;14): 38

39 Regime 1: M5, A5, E5 o Amsacrin 150 mg/m2 kroppsoverflate gitt daglig, dag 1-5, o AraC 200 mg /m2/24 t kontinuerlig døgninfusjon, dag 1 5 o Etoposid 110 mg/m2 daglig, dag 1 5. Regime 2: FLAG Ida o Fludarabine 30 mg /m2 daglig, dag 1-5 o Cytarabin 2000 mg /m2 daglig, dag 1-5 o GCSF 300 µg /m2 daglig, dag 0-6 o Idarubicin 12 mg /m2 dag 1,2,3 o Deksametason øyedråper daglig som keratitt-profylakse t.o.m. dag 5. Disse pasientene har høy risiko for residiv. Dersom man oppnår komplett remisjon på ett av disse regimer må pasienten snarest mulig få ytterligere behandling. I praksis vil den eneste behandling som gir realistisk håp om helbredelse være allogen stamcelletransplantasjon med myeloablativ kondisjonering. Dette er sjelden aktuelt for pasienter over ca år pga den høye mortaliteten man da må regne med. For pasienter under år uten komorbiditet som utelukker transplantasjon er det viktig å komme raskt i gang med familietyping, evt søk etter ubeslektet giver dersom pasienten ikke har familiegiver. Det må skje allerede før remisjon er nådd med tanke på allogen stamcelletransplantasjon raskest mulig dersom pasienten når CR. Refraktær sykdom etter 2-3 induksjonskurer har svært dårlig prognose også ved allogen stamcelletransplantasjon, og slik behandling er vanligvis ikke indisert. Unntaksvis kan likevel allotransplantasjon overveies. En slik vurdering bør skje etter 2 3 forsøk på induksjon, der man blant annet må legge stor vekt på komorbiditet, alder og tempo i gjenvekst av leukemiceller etter induksjonsforsøkene (evidensgrad D) Behandling av residiv av AML under 65 år Residiv under pågående konsolideringsbehandling Pasienter som får residiv under pågående konsolideringsbehandling eller i løpet av få måneder etter at denne er avsluttet, har dårlig prognose. Man oppnår sjelden remisjon, og hvis man gjør det vil det nesten alltid raskt komme nytt residiv. Dersom man i samråd med pasienten vil forsøke å indusere remisjon er regimene M5A5E5 eller FlagIda aktuelle å bruke dersom de ikke er gitt tidligere. Palliativ behandling med transfusjoner, antibiotika ved infeksjoner, og cytostatika- kombinasjoner med sikte på å bremse sykdommen er ofte det beste alternativet, men det er en krevende oppgave å forklare dette for yngre pasienter og deres familie. Ved oppnådd remisjon er allogen stamcelletransplantasjon den eneste behandling som kan gi realistisk håp om helbredelse. Transplantasjon med ubeslektet giver er sjelden gjennomførbart fordi det tar tid å identifisere og klargjøre en donor dersom man først avventer remisjon. I praksis vil man derfor, dersom man velger å forsøke å indusere remisjon, raskt starte prioritert søk etter ubeslektet giver hos pasienter som ikke har familiegiver. Man kan da håpe at det oppnås remisjon og i så fall forsøke å gjennomføre en transplantasjon raskest mulig dersom en donor identifiseres og kan klargjøres raskt nok mens pasienten fortsatt er i remisjon. Start av søk etter ubeslektet giver betyr ikke at transplantasjon viser seg å være indisert eller at transplantasjon blir utført. 39

40 Residiv etter avsluttet behandling Muligheten for å oppnå ny remisjon med det opprinnelige induksjonsregimet er hos yngre pasienter anslagsvis % med bedre resultat jo lengre tid det er gått etter avsluttet behandling. Ved residiv som oppstår mer enn 6-9 mdr etter avsluttet behandling kan man prøve det opprinnelige induksjonsregimet med antracyklin og cytarabin. Dersom pasienten da overskrider anbefalt maksimaldose m.h.p. kardiotoksisitet bør man overveie, etter individuell vurdering, å bruke M5A5E5. Pasienter som får residiv i løpet av de første 6 mdr etter avsluttet behandling vil sjelden oppnå remisjon på det opprinnelige induksjonsregimet, og man kan da velge et av de to regimene som er nevnt under primært refraktær sykdom hvis de ikke er gitt før. Behandlingen etter en evt oppnådd remisjon med kjemoterapi må individualiseres. Man kan f.eks følge det regimet som er beskrevet i Allogen SCT gir eneste realistiske sjanse for kurasjon (15). Anbefalinger for behandling etter residiv av AML under år Residiv under pågående behandling eller innen 6 mdr etter avsluttet behandling o Palliativ behandling (evidensgrad D) eller o Induksjonsbehandling med alternativt cytostatikaregime (evidensgrad C) o Allogen SCT ved oppnådd remisjon (evidensgrad B) Residiv mer enn 6 12 mdr etter avsluttet behandling o Induksjonsbehandling med antracyklin / cytarabin (evidensgrad C) o Allogen SCT ved oppnådd remisjon (evidensgrad B) o eller palliativ behandling (evidensgrad D) Primærbehandling av pasienter over år Primærbehandling av pasienter med AML over år er et vanskelig tema. Det dreier om ca 2/3 deler av alle pasienter. Insidensen i denne gruppen forventes å øke i takt med den økende eldrebefolkningen. Behandlingen vanskeliggjøres av flere faktorer sammenliknet med yngre: Sykdomsrelaterte: Høyere forekomst av cytogenetiske avvik som indikerer dårlig prognose, færre pasienter med cytogenetikk som indikerer god prognose, større forekomst av multiresistens protein p-glykoprotein, flere har sekundær/behandlingsrelatert AML enn blant yngre pasienter. Personrelatert: Allmenntilstanden er ofte dårligere enn hos yngre og flere har komorbiditet. Selv om man tar høyde for ovennevnte faktorer er alder i seg selv dessverre en prediktor for et dårligere resultat av behandling. Det har ikke vært vesentlige forbedringer i overlevelsen hos denne pasientgruppen de siste 10 år. Det er derfor dels tatt til orde for at pasienter bør inngå i kliniske studier, og dels for at man i større grad bør vurdere støttende behandling som kan hende også har effekt på leukemisykdommen, uten kurativ intensjon. Dersom almenntilstanden er god og det ikke foreligger komorbiditet av betydning skal alder i seg selv ikke gjøre at man avstår fra å igangsette induksjonsbehandling. Selv om det ikke er naturlig at alle i denne gruppen AML-pasienter vurderes og 40

41 behandles ved regionssykehus, vil vi sterkt oppfordre behandlende leger til å konferere med hematolog ved regionssykehus. Ca 30 % tilbys en eller annen form for cytostatisk behandling i denne gruppen. Man oppnår en effekt på overlevelse og en sjelden gang kanskje kurasjon (særlig hos pasienter med gunstige cytogenetiske avvik) ved å gi behandling med sikte på å oppnå remisjon. Det er i denne aldersgruppen spesielt viktig at man på diagnosetidspunktet sammen med pasienten bestemmer hva som er behandlingsmålet. Intensiv behandling, dvs standard induksjonsbehandling har som siktemål forlenget overlevelse med god livskvalitet, - i noen få tilfeller kurasjon. Non-intensiv behandling, f. eks lavdosert Cytarabin har som siktemål forlenget overlevelse med god livskvalitet. Understøttende behandling i form av transfusjoner, antibiotika behandling eventuelt kombinert med sykdomsstabiliserende terapi har som siktemål overlevelse med best mulig livskvalitet. Det tas hensyn til alder, cytogenetikk, prognostiske markører, almentilstand (performance status) og ko-morbiditet. Det må gjøres en nøye vurdering av hjerte-, lunge- lever- og nyrefunksjon. Valg av behandling må skje i samråd med pasient og pårørende og det må legges vekt på sannsynligheten for å oppnå remisjon veid opp mot forventede komplikasjoner og risiko for behandlingsrelatert mortalitet. Realistisk informasjon er meget viktig. Hos eldre er det en fordel å ha tilgang på cytogenetikk svar, og vurdere andre prognostiske markører nøye før behandling startes (16). Det kan være grunn til å avstå fra induksjonsbehandling til pasienter med ugunstig cytogenetikk, fordi effekten på levetid er liten eller ingen og behandling kan gjøre mer skade enn gagn. Om mulig kan pasientens tilbys inklusjon i forskningsprotokoller Intensiv behandling av pasienter år De fleste pasienter mellom år vil være aktuelle for induksjonskur selv med nedsatt allmenntilstand pga leukemien (performance status 2-3). Pasienter > år i god almenntilstand (performance status <2) uten komorbiditet av betydning vil være aktuelle for standard induksjonskur. Noen hevder at grensen bør gå ved 70 år (17). Pasienter opp til 65 år kan ha gevinst av og tåler daunorubicin 90 mg/m2 mens pasienter eldre enn 65 år ikke skal ha mer enn 50 mg/m2 (7). Med induksjonskur vil man kunne oppnå CR hos omkring 50 % av selekterte pasienter dagers mortalitet ligger på %. I internasjonale studier ligger fem års overlevelsen på om lag 15 % hos pasienter som tilbys intensiv behandling. Det foreligger nå retrospektive studier hvor man på bakgrunn av alder, tidligere behandling for kreft, tidligere hematologisk sykdom, almenntilstand, cytogenetikk, nyrefunksjon, hemoglobin, leukocytt tall og laktat dehydrogenase kan vurdere sannsynligheten for å oppnå CR, dagers mortalitet og overlevelse (17-20). Det må dog understrekes at dette er retrospektive data som må etterprøves i prospektive studier, men de kan være til hjelp i denne vanskelige vurderingen. Ved forventet mortalitet etter dager høyere enn 30 %, eller median overlevelse < 6 måneder bør man avstå fra induksjonskur (17-19). 41

42 Aktuell induksjonskur hos pasienter med AML >65 år (evidensgrad A) med forventet komplikasjonsdød <30 % o Daunorubicin 50 mg /m2 / d dag 1-3 o Cytarabin 200 mg /m2 / d dag 1-7. I en studie fikk pasienter med % blastandel i beinmargen (m.a.o. MDS etter tidligere FAB-kriterier) poliklinisk subkutan induksjonsbehandling med azacytidin 75 mg/dag i 7 dager hver 28.dag, randomisert mot konvensjonell behandling i form av beste understøttende behandling, lavdosert Cytarabin eller intensiv behandling (21;22). Azacytidinarmen var assosiert med overlevelsesgevinst. Også yngre pasienter var inkludert i denne studien. Se også kapitlet om MDS Konsoliderende behandling etter oppnådd remisjon hos pasienter over år Verdien av konsoliderende behandling hos denne pasientgruppen er omdiskutert. Gevinsten er i beste fall marginal. I denne aldersgruppen er høydosert cytarabin (3g/m2) ikke aktuelt pga høy risiko for behandlingsrelatert toksisitet og død. Hver enkelt eldre pasient må vurderes individuelt også under konsoliderende behandling. Alternativ 1, som har vært brukt i Norge i flere år, er å gi 2-4 kurer med kombinasjon av cytostatika der amsakrin, etoposid, mitoxantron og cytarabin inngår (14). Alternativ 2 er å gi inntil 7 polikliniske kurer med mer lavdosert kjemoterapi (23). Denne behandlingen var assosiert med overlevelsesgevinst i en randomisert undersøkelse (23). Behandlingen må avpasses etter pasientens respons, etter den toksisitet man har sett under induksjonsbehandlingen, og eventuelle toksiske skader som opptrer senere. Unngå å gi flere kurer ved alvorlig toksisitet. Noen klinikker bruker ikke alternativ 1, men inkluderer pasientene i en randomisert studieprotokoll «HOVON-SAKK-AML 103» for pasienter 66 år eller eldre, alternativ 3, der standardarmen er som følger (6): Konsolidering (kur 2) gis med Cytarabin 1 g/m2 x 2 dag 1,2,3,4,5,6 (12 doser). Kur gis på bakgrunn av respons evaluering på dag i forbindelse med kur nr 1 (induksjon). Ved tegn til persisterende sykdom gis kur nr 2 umiddelbart. Alternativt venter man til regenerasjon av perifere blodverdier. Kur nr 2 må gis senest 8 uker etter oppstart av kur nr 1. Konsoliderende cytostatikakurer til pasienter år år i CR1 (unntatt de som behandles i henhold til HOVON SAKK s konsolideringsregime alternativ 3): Alternativ 1 (14): 1. Mitoxantron 12 mg /m2 Konsolideringskur Cytarabin 200 mg /m2 2. Amsakrin 150 mg /m2 Konsolideringskur Cytarabin 100 mg /m2 Etoposid 110 mg /m2 Dag 1,2,3 Dag 1-5 Dag 1,2,3 Dag 1-5 Dag 1,2,3 i.v.bolus kont. døgninfusjon Iv infusjon 4 timer Iv infusjon 19 timer Iv infusjon 1 time 42

43 3. Konsolideringskur Som kur 2 Alternativ 2 (23): Hver 4. uke 7 kurer Daunorubicin 45 mg /m2 Dag 1 i.v.bolus Alternativ 3 (6): 1. Konsolideringskur Cytarabin 60 mg /m2 Dag 1-5 Subkutan 12 timers infusjon på pumpe Cytarabin 1 g/m2 x 2 daglig Dag 1-6 Iv infusjon 6 timer Alternativ 1 og 3 betyr i praksis sykehusinnleggelse mens kur gis, og behov for antibiotika, transfusjoner og sykehusinnleggelse i aplasiperioden, som kan vare i 3 4 uker. Alternativ 2 kan gis poliklinisk. Antibiotika, transfusjoner og sykehusinnleggelse kan bli nødvendig, men behovet er mindre enn ved aplasibehandling som i alternativ 1 (23). Non-myeloablativ allogen stamcelletransplantasjon Konsolidering med allogen stamcelletransplantasjon forutgått av non-myeloablativ kondisjonering / RIC er en relativt ny behandlingsmodalitet. Behandlingen må fortsatt anses som utprøvende og bør skje i regi av kliniske forskningsprotokoller Non-intensiv behandling av pasienter over 65 år Non-intensiv behandling er ofte det beste alternativ til pasienter som ikke forventes å tåle intensiv behandling. Sjansen for å oppnå remisjon er liten, men behandlingen kan gi bedring i forventet overlevelse. Standardbehandling ved valg av denne typen behandling er subkutane injeksjoner med lavdosert Cytarabin, 20 mg x 2 s.c. dgl i 10 dager, gjentatt evt hver 4-6 uke (evidensgrad A) (24;25). Ca. 20 % vil kunne oppnå CR. Forventet 1-års overlevelse ligger på 25%. Forventet behov for sykehusinnleggelse og transfusjon er en nødvendig risiko og forventet 8 ukers overlevelse er 60 %. Effekten ved høyrisiko cytogenetikk er dårlig. I praksis må injeksjonene gis på sykehuspoliklinikk. Behandlingen kan til en viss grad gis poliklinisk slik at pasientene i større grad kan være hjemme enn ved intensiv behandling. Det kan være hensiktsmessig at også disse pasientene utstyres med tunnelert sentralt venekateter på forhånd pga muligheten for alvorlig infeksjon i aplasifasen med behov for i.v. væske, antibiotika og transfusjon. Azacytidin sc er et alternativ ved AML med lavt blasttall (20-30%). Se Det foreligger en norsk protokoll med palliativ lavtoksisk behandling med lavdosert 43

44 cytarabin kombinert med valproat og all-trans retinsyre (26). Kontakt Haukeland universitetssykehus for evt inklusjon Palliativ behandling En stor del av pasientene vil pga alder, komorbiditet, almenntilstand, tidligere hematologisk sykdom og cytogenetiske avvik som gir dårlig prognose ikke være aktuelle for verken intensiv eller non-intensiv behandling. Forventet levetid vil være kort. Pasientene bør kunne tilbringe mest mulig tid hjemme. Pasientene kan delvis følges av fastlege / hjemmebaserte tjenester, og få palliativ behandling poliklinisk med blodprodukter og antibiotika som om mulig bør gis peroralt ved feber. Hydroxyurea kan brukes for kontroll av leukocytt tall. Almenntilstanden blir gjerne gradvis dårligere og innleggelser kan bli nødvendig. Når man skal trappe ned og avslutte den palliative behandling er behandlende leges ansvar, men det må gjøres i nært samråd med annet involvert helsepersonell og med pasient og pårørende Behandling av residiv hos pasienter over år Intensiv kjemoterapi vil som regel gjøre mer skade enn gagn, og hovedregelen er at pasientene får non-intensiv eller palliativ behandling som sikrer best mulig livskvalitet nærmest mulig eller i hjemmet. Unntak kan være pasienter som har vært i remisjon lenger enn ett år, som er i god almentilstand uten comorbiditet, og som selv sterkt ønsker forsøk på å indusere ny remisjon etter nøye og nøktern informasjon om risiko og bivirkninger. Man bør vurdere å bruke regimer uten antracycliner. Se , regime Spesielle behandlingssituasjoner Hyperleukocytose Dersom nivået av sirkulerende AML blaster i perifert blod overstiger x 109/L er det risiko for organsvikt på grunn av kompromittert mikrosirkulasjon. Denne organsvikten kan arte seg som en dramatisk forverring i pasientens tilstand i løpet av mindre enn 24 timer, med hjerneblødning og alvorlig lunge- eller nyresvikt. Hyperleukocytose medfører en økt risiko for tidlig død (omlag 15 %). Rask oppstart av konvensjonell induksjonsterapi er viktigste behandling (evidensgrad D). Profylakse mot tumor lyse syndrom er svært viktig (evidensgrad D). Hydroxyurea 50 mg/kg/dag kan overveies dersom man ikke får startet vanlig induksjonsbehandling (evidensgrad D). Det er ikke tilgjengelig kliniske studier som sikkert dokumenterer klinisk nytte av leukaferese, men prosedyren må anses som trygg og kan vurderes hos enkelte AML pasienter. Leukaferese må ikke forsinke igangsetting av induksjonsbehandling. Leukaferese er kontraindisert ved APL fordi den kan forverre koagulopatien Behandling av isolerte myeloide sarkomer Isolerte myeloide sarkomer er en sjelden sykdomsmanifestasjon. Det finnes få større kliniske studier og resultatene er ikke entydige: Det er usikkert om myeloid sarkom i seg selv er en prognostisk faktor, og hvordan de 44

45 vanlige prognostiske parametre skal benyttes i denne pasientgruppen. Basert på en individuell vurdering må behandlingen bygge på konvensjonell intensiv cytostatikaterapi eventuelt kombinert med lokal stråleterapi og/eller allogen stamcelletransplantasjon. Fordi de prognostiske overveielser blir usikre, er det rimelig å legge ekstra vekt på risikoen for behandlingsrelatert mortalitet ved vurderingen av allogen transplantasjon AML i svangerskap Kjemoterapi i svangerskapet utsetter både mor og barn for en betydelig tilleggsrisiko, men man har svært begrenset kunnskap om hvor stor denne risikoen er. I publiserte studier har det vært relativt vanlig å gjennomføre provosert abort i første trimester, mens flere kasuistikker viser at det kan være mulig å bære fram barn uten misdannelser etter gjennomført kjemoterapi i andre og tredje trimester. Mange av de rapporterte tilfellene har da blitt forløst med sectio og det er tilrådd at forløsning om mulig skjer i en periode der mor ikke har kjemoterapiindusert cytopeni Svangerskapet i seg selv synes ikke å ha en avgjørende innvirkning på forløpet av AML ettersom omlag 75 % av pasientene oppnår komplett remisjon etter konvensjonell kjemoterapi. Kjemoterapi bør startes så raskt som mulig etter stilt diagnose. AML hos en gravid medfører en økt risiko for abort, vekstretardasjon og perinatal død; risikoen for dette er høyest tidlig i svangerskapet. Risikoen for misdannelser er økt, spesielt ved kjemoterapi i første trimester. I første trimester bør man derfor straks vurdere provosert abort. Svangerskapet i seg selv synes heller ikke å endre forløpet av APL (27). Ved APL påvist i første trimester gjelder de samme generelle retningslinjer i forhold til intensiv kjemoterapi som angitt ovenfor. Det har vært vanlig sterkt å fraråde bruk av ATRA i første trimester, men det er svært få tilfeller som er rapportert i litteraturen og fødsel av barn uten skader er også beskrevet. ATO (arsentrioxid) skal ikke brukes hos gravide. Selv om den kliniske erfaringen er svært begrenset, synes bruk av ATRA og antracyclin-basert kjemoterapi å kunne være relativt trygt i andre og tredje trimester. Trolig bør da daunorubicin foretrekkes framfor idarubicin ved kjemoterapi i svangerskapet fordi det er mindre lipofilt og har lavere affinitet til DNA CNS-profylakse og CNS-sykdom Ved bruk av høydosert cytarabin (3 g / m2 x 2 dag 1,3,5) som konsolidering gis ikke CNS profylakse. Hvis det ikke gis høydosert cytarabin, er det aktuelt med profylakse med Methotrexate intrathecalt ved AML med monocytoid differensiering (FAB M4 og M5). Dette er aktuelt hos dem over 60 år som ikke får høydose cytarabin. Ved klinisk mistanke om CNS-affeksjon ved nyoppdaget AML gjøres cerebral CT eller MR og en diagnostisk spinalpunksjon etter start av behandling når pasienten ikke lenger har sirkulerende blaster. Det gjøres både cytologisk undersøkelse (cytospin) med MGGfargning og flow-cytometrisk undersøkelse av spinalvæsken. Behandlingsregime ved påvist CNS-leukemi (evidensgrad D: Intrathekal metotrexat (Mtx) 15 mg gis ved lumbalpunksjon to ganger i uken inntil spinalvæsken er normal i to påfølgende prøver, ved både cytologisk og flowcytometrisk undersøkelse. Deretter gis Mtx en gang i uken i to uker, annenhver uke 1-2 ganger og senere en gang i måneden inntil total injeksjoner. 45

46 Dersom manglende effekt går man over til cytarabin 70 mg sammen med dexamethason 4 mg. Hvis behandlingsintensjonen er kurativ avsluttes den med total CNS-bestråling (24 Gy mot hjerne, 18 Gy mot medulla), dersom man ikke planlegger allogen stamcelletransplantasjon med myeloablativ helkroppsbestråling Kontroll og støttebehandling Intensiv cytostatikabehandling fører til alvorlig granulocyto- og trombopeni, som varer i flere uker. Dette fører til potensielt livstruende infeksjoner og/eller risiko for livs- eller invaliditetstruende blødninger, hvis ikke riktig behandling raskt settes inn. Mens pasienten ligger i sykehus og får aggressiv kombinasjonsbehandling og de første ukene etter kurene, skal Hb, neutrofil granulocyttkonsentrasjon og platetall kontrolleres minst 2 ggr pr uke fram til beinmargsregenerasjon. Øvrige prøver er på klinisk indikasjon, men man bør overvåke nyre- og leverprøver. Remisjonsstatus kontrolleres ved beinmargsaspirat og blodstatus før hver induksjons- og konsolideringskur ved intensiv behandling Pasientene som har alvorlig neutropeni i flere uker og barrieredefekter er sterkt utsatt for fatalt forløpende bakteriemier dersom i.v.bredspektret antibiotikabehandling ikke iverksettes raskt ved feber alene som infeksjonstegn. Man avventer ikke blodkultursvar før i.v.antibotikabehandling rettet mot grampositive og gramnegative mikrober startes hos denne typen pasienter. Temperaturmåling i øret er ikke adekvat hos disse pasientene, man bør om mulig måle temperaturen rektalt og bruke digitalt termometer av dokumentert kvalitet. Se for behandling av neutropene infeksjoner. Transfusjon av blodplater er nesten alltid nødvendig for å forebygge invaliditets- eller livstruende blødninger etter intensiv cytostatikabehandling. Dersom platetallet faller under 10 x 109/l er det indikasjon for profylaktisk transfusjon av blodplater. Denne grensen er rådgivende og man må også ta hensyn til om pasienten har andre blødningsdisponerende faktorer og hvorledes den kliniske blødningstendens er. Ved APL gis plater profylaktisk for å holde platetallet over 30 x 10 9 /L under induksjonsbehandlingen. Dersom platetallet ikke stiger etter platetransfusjon, kan det foreligge HLAimmunisering, noe som er hyppigst hos kvinner som har gjennomgått graviditet. I slike tilfeller vil det være aktuelt å benytte HLA-forlikelige plategivere eller serologisk forlikelige plategivere etter forlikelighetstesting. Erytrocyttransfusjoner er aktuelt hvis Hgb faller under 8 g/dl, evt ved høyere Hgb hos pasienter med hjerte-lungesykdom eller tydelige anemisymptomer Akutt hypergranulær promyelocytt leukemi (APL) Sykdommen ble første gang beskrevet av den norske legen Leif Hillestad i 1957 (28). Den ble tidligere i FAB-klassifikasjonen (3) betegnet AML M3. I WHO 2008 klassifikasjonen (4) benevnes den som akutt myelogen leukemi med t(15;17)(q;22 q12) (PML-RARA) og varianter (27). Den omtales særskilt fordi kliniske manifestasjoner og behandling skiller seg vesentlig 46

47 fra andre akutte myelogene leukemier. Denne spesielle varianten utgjør 5-10 % av alle tilfeller av AML hos voksne pasienter. Antagelig er det om lag 10 nye tilfeller i året i Norge, og det betyr at hvert regionsykehus vil se få pasienter. Den er viktig å kjenne godt til fordi den som regel er komplisert med kompensert eller inkompensert disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) med alvorlig, evt invaliditets- eller livstruende blødningstendens. Prognosen er relativt god dersom korrekt behandling blir iverksatt raskt. Lavt platetall og blødningstendens er IKKE kontraindikasjon mot raskt å sikre seg beinmargsutstryk og øvrig diagnostisk materiale. Ca 90 % av de som raskt når sykehus, raskt får sannsynlighetsdiagnosen, og derved i løpet av timer får korrekt behandling, oppnår komplett remisjon. Færre enn 20 % av disse får residiv med det regimet som her beskrives (27;29). Hvis man derimot ikke stiller diagnosen og ikke iverksetter korrekt behandling raskt kan pasienten dø av intrakraniale eller andre blødninger i løpet av timer til få dager. Det er derfor avgjørende å komme raskt i gang med all trans-retinsyre (ATRA) og cytostatikabehandling straks det er mistanke om sykdommen på klinisk og morfologisk grunnlag (undersøkelse av MGG-farget blod- og beinmargsutstryk). Man avventer ikke svar på cytogenetisk / molekylærgenetisk undersøkelse. Samtidig må det gis plater for å holde platetallet over 30 x 10 9 /L og vurderes tilførsel av plasma og/eller fibrinogen ved blødning og inkompensert DIC Diagnose av APL Morfologi og koagulasjonsparametre Det foreligger som regel karakteristiske hypergranulerte promyelocytter og ofte tallrike Auerstaver. Imidlertid finnes det en variant uten hypergranulerte promyelocytter (M3 variant i FAB klassifikasjon (3)). Promyelocyttene har da ofte en bilobær kjerne nærmest monocytoid. Undersøkelse på DIC tas umiddelbart (INR, APTT, fibrinogen, d-dimer, antitrombin) i tillegg til vanlige blodtellinger og blodutstryk. Det er karakteristisk med hud/slimhinneblødninger, betydelig nedsatt blodplatetall, økt-ddimer, nedsatt antitrombin og lavt fibrinogen Cytogenetikk og molekylærdiagnostikk Ved denne sykdommen foreligger en translokasjon mellom kromosom 15 og 17 t(15;17) (q22;q12) som gir opphav til fusjonsgenet PML-RARA. Det finnes sjeldne undergrupper som morfologisk kan oppfattes som APL, men som ikke har denne translokasjonen eller fusjonsgenet. Derimot involverer noen av disse andre rearrangement av RARA genet. Raskt (få dager) svar på molekylærgenetisk undersøkelse er påkrevet for å bekrefte diagnosen og derved avgjøre om ATRAbehandling skal fortsette eller ikke. ATRA virker bare hos pasienter der fusjonsgen påvises. Minstekrav til diagnostikk av APL: Beinmargs- og blodutstryk, MGG *) Molekylær diagnostikk mhp PML-RARA fra BM-aspirat **) INR, APTT, fibrinogen, D-dimer *) Flowcytometri ***) Cytogenetisk undersøkelse av BM-celler: Kan avsløre andre kromosomale avvik i tillegg til t(15;17) 47

48 *) Vurderes i løpet av få timer av hematolog **) Svar må foreligge i løpet av 3-4 dager. RT PCR er gullstandard. ***) Svar bør foreligge samme dag Behandling av APL Induksjonsbehandling av APL under 65 år Induksjonsbehandlingen over og under 65 år er ulik. Vi skiller mellom lav og høyrisk pasienter (dvs leukocyttall under eller over 10x10 9 /l). Konsolideringsbehandlingen hos lav- og høyriskpasienter er ulik. Alle avdelinger som har ansvar for diagnostikk og behandling må til en hver tid ha ATRA tilgjengelig på kort varsel for oppstart av behandling samme dag som pasienten er lagt inn til diagnose og behandling, dersom diagnosen ikke er utelukket. Antracyklin skal gis kombinert med ATRA (evidensgrad A) Induksjonsbehandling hos pasienter under 65 år: o Alltransretinsyre (ATRA) (Vesanoid) 45 mg/m2 pr os daglig fra dag 1 til oppnådd komplett morfologisk remisjon. o Daunorubicin 60 mg/m2 daglig som i.v. bolus daglig dag 1 til 3. o Cytarabin 200 mg/m2 pr dag over 24 timer dag 1 til 7. Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) med betydelig patologisk fibrinolyse (lavt fibrinogen) og patologisk blødningstendens er vanlig initialt. Blodplatetallet skal holdes over 30 x 10 9/l (evidensgrad D) Verdien av plasmatransfusjoner eller prokoagulante substanser er dårlig dokumentert, men kan være aktuelt ved klinisk alvorlig blødningstendens tross adekvat platesubstitusjon. Kontroll av DIC parametre daglig fram til normalisering. Rutinemessig bruk av traneksamsyre er ikke studert i kontrollerte undersøkelser. Noen gir det ved dramatisk klinisk blødningstendens sammen med høy D-dimer og lav fibrinogen. Retinoic acid syndrom (RAS): Klinikk: Feber, vektøkning, leddsmerter, av og til påvises røntgenologiske lungeinfiltrater og/eller pleuravæske/perikardvæske. Det foreligger et kapillærlekkasjesyndrom. Det rammer minst 25 % av pasientene. Det er viktig å starte raskt og på klinisk mistanke med Dexametason 10 mg x 2 i.v., som gis i minst 3 døgn og til symptomene er borte. Vanligvis fortsettes behandlingen med ATRA. Pseudotumor cerebri: Ses av og til hos barn og unge voksne. Pasientene får kraftig hodepine, papilleødem, og det er aktuelt å gi Dexametason som ved RAS. ATRA bør seponeres, og evt gjenopptas i redusert dose. Andre bivirkninger av ATRA: Tørrhet i hud og slimhinner, hodepine i moderat grad, skjelettsmerter, hypertriglyseridemi, transaminasestigning. ATRA er svært teratogent og skal unngås ved graviditet. Andre bivirkninger av induksjonsbehandling ved APL skiller seg ikke fra annen intensiv kjemoterapi. 48

49 Vurdering av respons Minst 90 % av pasientene vil oppnå remisjon på denne induksjonsbehandlingen. Det kan ta over dager før andelen blaster / leukemiske promyelocytter faller til under 5 %, granulocyttallet er over 1 x 10 9/ l og platetallet er over 100 x 10 9/ l. Det er ikke indikasjon for verken cytogenetiske, molekylærgenetiske eller flowcytometriske undersøkelser på dette tidspunkt de har ikke prognostisk utsagnskraft eller betydning for videre terapivalg per i dag. Det er ikke indikasjon for mer kjemoterapi utover ATRA før hematologisk remisjon er nådd. Ved start av konsolideringskur ved oppnådd hematologisk remisjon seponeres ATRA fram til start av vedlikeholdsbehandling Konsolidering av APL lavrisikopasienter under 65 år Det er nødvendig å gi konsoliderende behandling. Pasienter som kun behandles med ATRA vil nesten uten unntak få residiv. ATRA seponeres ved oppnådd komplett hematologisk remisjon. Behovet for å gi AraC til lavrisikogruppen er omdiskutert. Foreløpig har vi valgt å foreslå det. Konsolidering 1: o Daunorubicin 60 mg /m2 daglig som i.v. bolus dag 1-3 o Cytarabin 200 mg /m2 pr døgn i.v. 24 timer dag 1-7 o Etter aplasi og granulocyttall >1 x 109 l og platetall 100 x 109 l (oftest etter ca 4 uker) gis Konsolidering 2: o Daunorubicin 45 mg /m2 pr dag som i.v. bolus dag 1-3 o Cytarabin 1 g /m2 x 2 i.v. over en time dag 1,2,3 og 4. Morfologisk remisjonsbedømming før oppstart av hver kur Vedlikeholdsbehandling av APL Ved full hematologisk remisjon før start av vedlikeholdsbehandling skal beinmargsundersøkelse mhp PML-RARA transkripter utføres i tillegg til morfologisk beinmargsundersøkelse. Vedlikeholdsbehandlingen starter 2 uker etter full beinmargsrestitusjon etter siste konsoliderende kur. Vedlikeholdsbehandling ved APL gis i 2 år med: o Mercaptopurin 90 mg /m2 pr dag, per os o Metotrexat 15 mg /m2 en dag pr uke, per os o ATRA 45 mg /m2 pr dag, per os dag 1-15 hver 3. måned Full dose metotrexat og 6 mercaptopurin gis så lenge granulocyttallet holder seg over 1,5 x 109/L. Faller det til 1-1,4 x 10 9/l reduseres dosene med 50 %, faller det under 1 x 10 9/L stoppes behandlingen inntil granulocyttallet er kommet over 2 x 10 9/l og man prøver videre med 50 % dosereduksjon, dersom beinmargsundersøkelse ikke tyder på residiv. Ved økning av ASAT og ALAT mer enn tre ganger normalverdien eller bilirubin mer enn 1,5 ganger normalverdien, stoppes behandlingen før det gis en redusert dose. 49

50 Det anbefales å gi pneumocystis-profylakse under vedlikeholdsbehandlingen. Før oppstart av hver vedlikeholdskur med ATRA (dvs hver 3. måned) gjøres morfologisk vurdering av blod- og beinmargsutstyrk samt undersøkelse på PML- RARA transkripter i beinmarg. Finnes transkripter på disse tidspunkter må funnet kontrolleres og alternativ behandling vurderes. PML-RARalfa transkripter i beinmargsprøve måles hver 3. måned også etter avsluttet vedlikeholdsbehandling fram til det har gått 1 år etter at denne er avsluttet. Hvis prøven da ikke viser minimal restsykdom kan man avslutte slik kontroll. Hvis MRDundersøkelse viser gjenværende transkripter skal funnet kontrolleres og hvis de fortsatt påvises behandles i henhold til punkt , og Behandling av APL høyrisiko pasienter under 65 år Høyrisikopasienter har leukocyttall > 10 x 109/l på diagnosetidspunktet. De har økt risiko for RAS. Induksjonsbehandling og første konsolideringsbehandling samt vedlikeholdsbehandling gis som beskrevet ovenfor. I annen konsolideringskur gis høyere dose Cytarabin: Konsolideringskur 2: o Daunorubicin 45 mg /m2 pr dag i.v. dag 1,2 og 3. o Cytarabin 2 g /m2 x 2 i.v. over en time, dag 1-5 hos pasienter under 50 år. Til pasienter mellom 50 og 65 år gis AraC 1,5 g /m2 i.v. over 1 time, dag 1-5. Vedlikeholdsbehandling: Se Behandling av APL hos pasienter over 65 år Induksjon: o ATRA 45 /m2 per os fra dag 1 til komplett remisjon. o Daunorubicin 60 mg /m2 iv dag 1,2 og 3 Cytarabin gis ikke verken i induksjon eller ved konsolidering. Konsolidering 1: o Daunorubicin 60mg/m2 som i.v. bolus dag 1,2 og 3 Konsolidering 2: o Daunorubin 45 mg/m2 som i.v. bolus dag 1-3. Vedlikeholdsbehandling i 2 år som beskrevet for pasienter under 65 år. Hos eldre pasienter må behandlingen individualiseres. Det kan derfor bli aktuelt med dosereduksjon av cytostatika, mens pasientene stort sett tåler ATRA på linje med yngre pasienter. 50

51 Hematologisk og/eller molekylært residiv av APL Pasientene vil ofte ha god respons på ATRA kombinert med cytostatika. OBS: Toksisitet av antracyclin: Totaldose som er gitt før må beregnes før mer gis, og vurdering av myocardfunksjon bør gjøres. Arsen-trioxid (ATO) baserte regimer er imidlertid førstevalg ved tilbakefall av APL, og gir høy remisjonsrate (80% eller mer). Yngre pasienter med tilbakefall bør vurderes for stamcelletransplantasjon Stamcelletransplantasjon Allogen stamcelletransplantasjon har ingen plass hos pasienter som er i komplett morfologisk og molekylær remisjon ved avsluttet konsoliderende behandling. Allogen stamcelletransplantasjon kan være aktuelt hos de meget få yngre pasienter som ikke når molekylær remisjon eller som tidlig får residiv (evidensgrad C). HMAS behandling har vært forsøkt, verdien er omdiskutert. Forutsetningen er at det foreligger et autologt stamcelleprodukt som er PCR negativt for PML-RARA-transkript. Pasienter som ikke når remisjon eller får residiv på ATRA og/eller cytostatika og pasienter som ikke kan gis mer antracyklin kan være aktuelt å behandle med arsentrioxid (27) Arsen-trioxid (ATO) ATO alene eller i kombinasjon med ATRA og/eller cytostatika kan indusere full remisjon hos ca 90 % av pasienter med APL (27). Det er pr i dag ikke sikkert vist at medikamentet gir enda bedre resultater enn kombinasjonen ATRA/kjemoterapi. Bruk av medikamentet er aktuelt innenfor kliniske studier (som pågår). ATO alene eller i kombinasjon med ATRA er aktuelt hos pasienter der ATRA og kjemoterapi (antracyclin) er kontraindisert eller ikke lenger er effektivt (evidensgrad C). Behandling med ATO og ATRA i kombinasjon: Induksjonsbehandling: -Alltransretinsyre (ATRA) (Vesanoid) 45 mg/m2 pr os daglig fra dag 1 til oppnådd mindre enn 5 % blaster i benmarg og ingen abnorme promyelocytter. -Arsen-trioxid (ATO) (Trisenox) 0.15 mg/kg daglig, som i.v. infusjon over 2-4 timer, fra dag 11 til oppnådd mindre enn 5 % blaster i benmarg og ingen abnorme promyelocytter. Blodplatetallet skal holdes over 30 x 10 9/l. Deretter pause til oppnådde kriterier for komplett morfologisk remisjon med neutrofile >1 x 10 9/l og plater >100 x 10 9/l. Etter oppnådd remisjon: Konsolideringsbehandling: -ATRA 45 mg/m2 pr os daglig, uke 1-2, 5-6, 9-10, 13-14, 17-18, og

52 -ATO 0.15 mg/kg i.v. daglig fra mandag til fredag, uke 1-4, 9-12, og Vedlikeholdsbehandling i 2 år som tidligere beskrevet med mercaptopurin, metotrexat og ATRA. Behandling med ATO alene: -Arsen-trioxid (ATO) (Trisenox) 0.15 mg/kg daglig, som i.v. infusjon over 2-4 timer, fra dag 1 til oppnådd remisjon i beinmarg. ATO kan, som ATRA, framkalle APL differensieringssyndrom (RAS), og behandles i så fall på samme måte. Alvorlige elektrolyttforstyrrelser med forlengelse av QT-intervallet og torsade-de-pointventrikkeltachycardi forekommer og kan være fatalt. Plasma serum K og Mg skal monitoreres og holdes over nedre normalgrense. Andre medikamenter som kan forlenge QT intervallet bør unngås, og ATO tilførsel som hovedregel stanses hvis QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens (QTc) overstiger 500 msec. ATO kan gjenopptas når QT intervallet er 460 msec eller kortere, og serum K og Mg er normale Hyperglykemi er observert under ATO-behandling. ATO bør ikke brukes hos gravide (er sterkt embryotoksisk i flere dyremodeller) Preparatet kan skaffes på dagers varsel via apotek Primærhelsetjenestens rolle i behandlingen av AML Fastlegens rolle i perioden med intensiv kjemoterapi er begrenset fordi pasienten da er innlagt på sykehus. Det er likevel viktig at fastlege mottar regelmessig og oppdatert informasjon om pasienten både for å kunne ta hånd om eventuelle komplikasjoner i de korte perioder som pasienten er hjemme mellom kurene, men også for å kjenne pasientens bakgrunn i forhold til kontroller i tiden etter at behandlingen er fullført. Det kan også være aktuelt at fastlege sammen med hjemmesykepleie har ansvar for stell av Hickmann-kateter i perioder. En god kontakt med fastlege er spesielt viktig for de pasientene som behandles poliklinisk med mindre intensive regimer og der kurativt siktemål ikke (lenger) foreligger, og som dermed har som mål å få mest mulig tid i hjemmet. Det er vesentlig at en god fastlegekontakt etableres tidlig etter at dette siktemål er fastlagt. Oppfølgende kontroller bør skje i samarbeid med og aller helst deles med fastlege slik at pasienten blir minst mulig belastet med reiser, og slik at både pasient og den nærmeste familie opplever trygghet i forhold til det å planlegge den siste delen av livet sammen. En regelmessig kontakt med fastlege og primærhelsetjeneste vil for mange være en forutsetning for at det å tilbringe mest mulig tid hjemme skal bli en reell mulighet. Etterkontroller Etterkontroller skal fange opp residiv, oppdage komplikasjoner til behandlingen og legge til rette for god rehabilitering. CVK skal fjernes så snart det ikke lenger er behov for det. Hematologiske kontroller bør være forholdsvis hyppige det første året, f.eks 52

53 månedlige. Beinmargsprøve f.eks hver 3. måned, senere økende intervaller. Kontrollene deles på praktisk og hensiktsmessig måte mellom region- og områdesykehus. Ved fall i perifere blodtellinger bør BM-aspirasjon overveies. Pasienter under ca 65 år som ikke er transplantert i første remisjon og som har familiedonor, bør følges månedlig de første 2-3 år for tidligst mulig å oppdage residiv. Månedlig kontroll av blodverdier, inklusive blodutstryk. Beinmargsaspirat hver annen måned det første året, deretter hver 3. md. Hensikten er å muliggjøre rask transplantasjon uten forutgående induksjonsbehandling før residivet har utviklet seg for langt (evidensgrad D). Anbefalinger For sikker diagnostikk av akutt myelogen leukemi kreves: o Morfologisk undersøkelse av beinmargsutstryk etter MGG fargning: o Cytokjemisk fargning av beinmargsutstryk Hos pasienter der induksjonsbehandling med tanke på komplett remisjon skal gis kreves i tillegg: o cytogenetisk undersøkelse av beinmargceller o molekylærgenetisk undersøkelse av beinmargceller med normal karyotype o flowcytometri av beinmargsceller Denne integrerte diagnostikk krever nært samarbeid mellom kliniker og laboratorier med spesialkompetanse i flowcytometri, cytogenetikk og molekylærgenetikk. I Norge betyr det at pasientene skal vurderes ved universitetsklinikker eller av erfaren hematolog som samarbeider nært med universitetssykehus. Induksjonsbehandling under 65 år er daunorubicin 90 mg/m2 daglig i 3 dager som bolusinjeksjon eller idarubicin 12 mg/m2 daglig i 3 dager, begge kombinert med cytarabin 200 mg/m2 kroppsoverflate/døgn som kontinuerlig døgninfusjon i 7 døgn (evidensgrad A) Induksjonsbehandling hos pasienter 60 (65) ca 75 år etter individuell vurdering er daunorubicin 50 mg /m 2 / dag i 3 dager og cytarabin 200 mg /m 2 / dag i 7 døgn (evidensgrad A) Alle pasienter under 65 år og deres søsken og foreldre bør vevstypes, vanligvis etter oppnådd remisjon (evidensgrad D) Flertallet av pasienter i første remisjon under 60 år tilbys høydosert cytarabin 3 g/m2 x 2 gitt iv over 3 timer dag 1, 3 og 5, i gjentatte kurer med ca 4 ukers mellomrom, inntil 4 kurer totalt (evidensgrad A), eller behandling etter HOVON- SAKK protokoll (evidensgrad B) Pasienter under år som har egnet familiegiver og likevel ikke transplanteres i første remisjon, kan være kandidater for allogen stamcelletransplantasjon ved begynnende residiv, og bør derfor følges nøye også mens de er i første remisjon (evidensgrad D) Allogen stamcelletransplantasjon i CR1: 53

54 o høy residivrisiko under år: aktuelt med familie- (evidensgrad A) eller ubeslektet giver (evidensgrad B) o intermediær residivrisiko under 40 år: aktuelt med familiegiver (evidensgrad A). Med ubeslektet giver aktuelt ved genomisk HLA-A,B,C, DRB1, DQB1-identitiet og lav risiko for prosedyrerelatert mortalitet (evidensgrad C). Med ubeslektet giver kan det være aktuelt hos pasienter over 40 år, men nøye vurdering av gevinst vs risiko sammen med pasienten. Residiv under pågående behandling eller innen 6 mndr etter avsluttet behandling <60-65 år: o Palliativ behandling (evidensgrad D) eller o Induksjonsbehandling med alternativt cytostatikaregime (evidensgrad C) o Allogen SCT ved oppnådd remisjon (evidensgrad B) Residiv mer enn 6 12 mndr etter avsluttet behandling <60-65 år o Induksjonsbehandling med antracyklin / cytarabin (evidensgrad C) o Allogen SCT ved oppnådd remisjon (evidensgrad B) o eller palliativ behandling (evidensgrad D) Ved valg av nonintensiv primærbehandling er standardbehandlingen subkutane injeksjoner med lavdosert Cytarabin, 20 mg x 2 s.c. daglig i 10 dager, gjentatt evt hver 4-6 uke (evidensgrad A) Pasienter under 65 år med APL med t(15;17) bør snarest ha induksjonsbehandling med alltransretinsyre (ATRA) (Vesanoid) 45 mg/m 2 po daglig til oppnådd komplett morfologisk remisjon, sammen med daunorubicin 60 mg/m 2 daglig i 3 dager som i.v. bolus, og cytarabin 200 mg/m2/dag i 7 døgn (evidensgrad A) Pasienter over 65 år med APL får ATRA og daunorubicin som ovenfor, mens cytarabin vanligvis ikke gis. Ved APL lavrisisko gis konsolidering 1 med daunorubicin 60 mg /m2 daglig i 3 døgn og cytarabin 200 mg /m2 daglig i 7 døgn. Konsolidering 2 gis med daunorubicin 45 mg /m2 daglig i 3 døgn og cytarabin 1 g /m2 x 2 i.v. over en time dag 1,2,3 og 4. Ved høyrisiko gis høyere doser cytarabin. Cytarabin sløyfes over 65 år. Vedlikeholdsbehandling ved APL gis i 2 år med: o Mercaptopurin 90 mg /m2 pr dag per os o Metotrexat 15 mg /m2 en dag pr uke, per os o ATRA 45 mg /m2 pr dag, per os dag 1-15 hver 3. måned Arsen-trioxid (ATO) baserte regimer er førstevalg ved tilbakefall av APL (evidensgrad C) Allogen stamcelletransplantasjon kan være aktuelt hos de meget få yngre pasienter med APL som ikke når molekylær remisjon eller som tidlig får residiv (evidensgrad C) Arsen trioksid (ATO) er aktuelt hos pasienter med APL der ATRA og kjemoterapi (antracyclin) er kontraindisert eller ikke lenger er effektivt (evidensgrad C). Pasienter under ca 65 år som ikke er transplantert i første remisjon og som har familiedonor, bør følges månedlig de første 2-3 år for tidligst mulig å oppdage residiv. Månedlig kontroll av blodverdier, inklusive blodutstryk. Beinmargsaspirat hver annen måned det første året, deretter hver 3. md. Hensikten er å muliggjøre rask transplantasjon uten forutgående 54

55 induksjonsbehandling før residivet har utviklet seg for langt (evidensgrad D) Vedlegg KOMORBIDITETSVURDERING (30) Komorbiditetsvurderingen skal ta sikte på å avklare risikoen for transplantasjonsrelatert mortalitet, dvs. risikoen for å dø av komplikasjoner relatert til selve prosedyren og ikke av tilbakefall av grunnsykdommen. Det er to årsaksgrupper som bidrar til denne risikoen: Faktorer som er relatert til den generelle helsetilstanden. Faktorer som disponerer for alvorlige transplantasjons-relaterte komplikasjoner. For å vurdere disse kan man bruke henholdsvis HCT-Comorbidity Index (HCT-CI) (30) og EBMT score (31). HCT-CI legger vekt på den generelle helsetilstanden og risiko knyttet blant annet til organsykdommer, mens EBMT score først og framst kartlegger risiko for transplantasjons-assosierte komplikasjoner. HCT-comorbidity index (HCT-CI) Kriteriene som skal vektlegges er gitt i tabellen nedenfor; de enkelte tilstander som skal vurderes er definert og vektleggingen av den enkelte faktor er også angitt. HCT-KOMORBIDITETSINDEKS (HCT-CI): POENGBEREGNING Komorbiditet Definisjon POENG Hjerterytmeforstyrrelse Annen hjertesykdom Cerebrovaskulær sykdom Inflammatorisk tarmsykdom Atrieflimmer eller flutter Sick sinus syndrome 1 Ventrikulær arytmi Koronarsykdom med stenose i en eller flere arterier som krever behandling i form av medikamentell terapi, 1 stenting eller bypass. Hjertesvikt Hjerteinfarkt Ejeksjonsfraksjon <=0.50 Kjent TIA 1 Gjennomgått apopleksi Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt 1 Leveraffeksjon, mild Kronisk hepatitt Bilirubinstigning inntil 1.5 ganger øvre normalgrense 1 55

56 Diabetes Overvekt Infeksjon Psykiatrisk sykdom Revmatologisk sykdom Ulcus-sykdom Nyresvikt Moderat lungefunksjonsnedsettelse Hjerteklaffsykdom Tidligere solid tumor Alvorlig lungefunksjonsnedsettelse Leversykdom, moderat og alvorlig ASAT/ALAT forhøyet inntil 2.5 ganger øvre normalgrense Sykdom behandlet med insulin eller perorale antidiabetika (sykdom behandlet med diett alene skal ikke vektlegges) Voksne pasienter med BMI>35 Dokumentert infeksjon eller feber av ukjent årsak som vil kreve terapi før, under eller etter start av kondisjonering Angst eller depresjon som krever psykiatrisk vurdering eller terapi på transplantasjons-tidspunktet SLE, rheumatoid artritt, polymyositt, MCTD, polymyalgia rheumatica Behandlingstrengende sykdom Kreatinin > 170 μmol/l, dialysekrevende nyresvikt eller før nyretransplantasjon. CO-diffusjonskapasitet eller FEV1 redusert til %, dyspne ved lett aktivitet Alle typer klaffefeil bortsett fra asymptomatisk mitralprolaps Tidligere behandlet, unntatt hudkreft som ikke er melanom CO-diffusjonskapasitet eller FEV1 redusert til 65 %, dyspne i hvile, oksygenkrevende lungesykdom Levercirrhose Bilirubinstigning >1,5 ganger øvre normalgrense ASAT/ALAT forhøyet >2,5 ganger øvre normalgrense Man legger sammen pasientenes samlede poengsum. Undersøkelser i samlemateriale som inkluderer pasienter med ulike diagnoser, tyder på at den transplantasjons-relaterte mortaliteten begynner å øke spesielt når pasientene får en score på 3 eller høyere. Tabellen nedenfor angir funn i et materiale av AML pasienter 56

57 transplantert i første komplette remisjon hovedsakelig med familiegiver (medianalder omlag 40 år): HCTI-CI Mortalitet uten relasjon til tilbakefall av grunnsykdom Poeng Transplantasjonsrelatert mortalitet etter 2 år 0 Omlag 10 % 1-2 Omlag 20 % % Dette er altså data for hvordan faktorer relatert til den generelle helsetilstanden vil påvirke risikoen for transplantasjonsretalert mortalitet. Tallene i tabellen ovenfor er relevante for en gruppe pasienter med relativt lav risiko for transplantasjonsrelatert død (relativt unge AML pasienter i første remisjon transplantert med familiegiver). I tillegg til dette må det vektlegges to ulike faktorer: Risikofaktorer assosiert med transplantasjonen og forhold direkte knyttet til transplantasjonen. Dette kan vurderes ut fra den såkalte EBMT-score som først og framst vektlegger transplantasjons-assosierte tilleggsfaktorer men der vektlegging av alder antyder overlapping mellom disse vurderingene. Forskjeller i risiko for transplantasjonsrelatert mortalitet som har sammenheng med den hematologiske grunnsykdommen er delvis definert inn i EBMT-score. EBMT score (31) Denne risikovurderingen supplerer HCT-CI klassifiseringen ved at den vektlegger transplantasjons-assosierte faktorer og bare i liten grad den generelle helsetilstanden. Risikoen assosiert med EBMT-score representerer derfor delvis/hovedsakelig en tilleggsrisiko i forhold til HCT-CI vurderingen. Tabellene nedenfor viser (i) hvilke faktorer og hvordan de vektlegges, (ii) definisjon av sykdomsstadium for de vanligste sykdommene, og (iii) hvordan poengene gjenspeiler mortalitetsrisiko. EBMT SCORE Risikoparameter Pasientens alder <20 år år >40 år Donor type HLA-identisk søskengiver Annen donor Kjønnskombinasjon pasient-giver Kvinnelig giver til mannlig pasient Annen Tid fra diagnose til transplantasjon <12 mnd >12 mnd Poeng

58 Sykdomsstadium Tidlig Intermediær Sein DEFINISJON AV SYKDOMSTADIUM I EBMT SCORE Sykdom Tidlig Intermediær Sein Akutt leukemi Myelodysplastisk syndrom KML Første komplette remisjon Ubehandlet eller i første komplette remisjon Første kroniske fase Andre komplette remisjon Andre remisjon eller partiell remisjon Alle stadier unntatt første kroniske fase og blastkrise Alle andre stadier Alle andre stadier Blastkrise Non-Hodgkins lymfom og myelomatose Ubehandlet eller første komplette remisjon Andre komplette remisjon, partiell remisjon, stabil sykdom Alle andre stadier Basert på klassifiseringen er det mulig å oppnå maksimalt 7 poeng for høyrisikopasienter. Ut fra totaldata kan man anslå at transplantasjonsrelatert mortalitet basert på denne klassifiseringen blir: EBMT RISIKO Poeng Forventet mortalitet (%) , 7 45 Referanser 1. Cancer in Norway 2009: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway; Tilgjengelig fra: y_2009_trykkversjonen_for_web.pdf 58

59 2. Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, Burnett AK, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010;115(3): Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT. Proposals for the classification of the acute leukaemias. Br J Haematol 1976;33(4): Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H et al., red. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue. 4 utg. Lyon: IARC; Fernandez HF, Sun Z, Yao X, Litzow MR, Luger SM, Paietta EM, et al. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2009;361(13): Löwenberg B, Ossenkoppele GJ, van PW, Schouten HC, Graux C, Ferrant A, et al. High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2009;361(13): Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, Berg DT, Powell BL, Schulman P, et al. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 1994;331(14): Tangen JM, Fløisand Y, Foss-Abrahamsen J, Haukås E, Næss IA, Skjelbakken T. Overlevelse hos voksne med akutt myelogen leukemi. Tidsskr Nor Lægeforen 2008;128(10): Vellenga E, van PW, Ossenkoppele GJ, Verdonck LF, Theobald M, Cornelissen JJ, et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Blood 2011;118(23): Cornelissen JJ, Van Putten WLJ, Verdonck LF, Theobald M, Jacky E, Daenen SMG, et al. Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: Benefits for whom? Blood 2007;109(9): Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, Honda S, Sierra J, Djulbegovic BJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA : the journal of the American Medical Association 2009;301(22): Oliansky DM, Appelbaum F, Cassileth PA, Keating A, Kerr J, Nieto Y, et al. The Role of Cytotoxic Therapy with Hematopoietic Stem Cell Transplantation in the Therapy of Acute Myelogenous Leukemia in Adults: An Evidence-Based Review. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14(2): de la Rubia J, Regadera AI, Martin G, Cervera J, Sanz GF, Martinez JA, et al. FLAG- IDA regimen (fludarabine, cytarabine, idarubicin and G-CSF) in the treatment of patients with high-risk myeloid malignancies. Leuk Res 2002;26(8): Wahlin A, Brinch L, Hornsten P, Evensen SA, Oberg G, Simonsson B, et al. Outcome 59

60 of a multicenter treatment program including autologous or allogeneic bone marrow transplantation for de novo acute myeloid leukemia. Eur J Haematol 1997;58(4): Breems DA, Van Putten WLJ, Huijgens PC, Ossenkoppele GJ, Verhoef GEG, Verdonck LF, et al. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol 2005;23(9): Sekeres MA, Elson P, Kalaycio ME, Advani AS, Copelan EA, Faderl S, et al. Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients. Blood 2009;113(1): Kantarjian H, Ravandi F, O'Brien S, Cortes J, Faderl S, Garcia-Manero G, et al. Intensive chemotherapy does not benefit most older patients (age 70 years or older) with acute myeloid leukemia. Blood 2010;116(22): Appelbaum FR, Gundacker H, Head DR, Slovak ML, Willman CL, Godwin JE, et al. Age and acute myeloid leukemia. Blood 2006;107(9): Giles FJ, Borthakur G, Ravandi F, Faderl S, Verstovsek S, Thomas D, et al. The haematopoietic cell transplantation comorbidity index score is predictive of early death and survival in patients over 60 years of age receiving induction therapy for acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2007;136(4): Juliusson G, Antunovic P, Derolf A, Lehmann S, Mollgard L, Stockelberg D, et al. Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry. Blood 2009;113(18): Fenaux P, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E, Santini V, Finelli C, Giagounidis A, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol 2009;10(3): Fenaux P, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E, Santini V, Gattermann N, Germing U, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010;28(4): Gardin C, Turlure P, Fagot T, Thomas X, Terre C, Contentin N, et al. Postremission treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia in first complete remission after intensive induction chemotherapy: results of the multicenter randomized Acute Leukemia French Association (ALFA) 9803 trial. Blood 2007;109(12): Burnett AK, Milligan D, Prentice AG, Goldstone AH, McMullin MF, Hills RK, et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer 2007;109(6): Kantarjian HM. Therapy for elderly patients with acute myeloid leukemia: a problem in search of solutions. Cancer 2007;109(6): Ryningen A, Stapnes C, Lassalle P, Corbascio M, Gjertsen B-T, Bruserud O. A subset 60

61 of patients with high-risk acute myelogenous leukemia shows improved peripheral blood cell counts when treated with the combination of valproic acid, theophylline and all-trans retinoic acid. Leuk Res 2009;33(6): Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, Lowenberg B, Fenaux P, Estey EH, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: Recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009;113(9): Hillestad LK. Acute promyelocytic leukemia. Acta Med Scand 1957;159(3): Fenaux P, Chastang C, Chevret S, Sanz M, Dombret H, Archimbaud E, et al. A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood 1999;94(4): Sorror ML, Maris MB, Storb R, Baron F, Sandmaier BM, Maloney DG, et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: A new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 2005;106(8): Gratwohl A, Stern M, Brand R, Apperley J, Baldomero H, de Witte T, et al. Risk score for outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A retrospective analysis. Cancer 2009;115(20):

62 5 A k utt lym f o b lastisk leukemi (A L L ) o g l ym f o b l astlymfom hos voksn e 5.1 Innledning Lymfekreftsykdom som utgår fra rasktvoksende, umodne lymfatiske celler, har store likhetstrekk enten sykdommen kalles akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) eller lymfoblastisk lymfom (1;2). Tidligere ble akutt lymfatisk leukemi klassifisert etter FABog EGIL-klassifikasjonene. Dette handlingsprogrammet bruker hovedsakelig WHO 2008-klassifikasjonen. Tilstander med mer enn 25 % lymfoblaster i beinmarg kalles akutt lymfoblastisk leukemi (ALL). Hvis beinmargskriteriet er oppfylt, kalles tilstanden altså leukemi selv ved stor mediastinal tumor. Ved lymfoblastisk lymfom (LB) i biopsi fra tumor eller lymfeknute og mindre enn 25 % blaster i beinmarg kalles tilstanden lymfoblastisk lymfom (1-3). Burkitt lymfom/leukemi utgår fra mer modne B-lymfocytter og trenger spesiell behandling. Behandlingen avgjøres av typen tumorceller, og ikke om sykdommen manifesterer seg som leukemi eller lymfom. For behandlingsvalget er det helt avgjørende med en mest mulig fullstendig morfologisk, immunologisk og cytogenetisk/molekylærgenetisk karakterisering av tumorcellene. Disse sykdommene er ofte meget rasktvoksende, særlig Burkitt lymfom/leukemi. Rask utredning med behandlingsstart i løpet av 1-2 døgn kan være vesentlig for å redde pasienter med stor tumormasse. Ved mistanke om akutt lymfatisk leukemi bør universitetssykehus kontaktes umiddelbart med tanke på overføring til øyeblikkelig-hjelp utredning og behandlingsstart! Spesielt ved Burkitt lymfom/leukemi foreligger det ofte en meget rask behandlingsrespons og dermed høy risiko for utvikling av tumor lyse-syndrom. Så snart diagnosen er klar, bør pasienten hydreres (ca 3000 ml/m 2 /døgn) og få allopurinol (300 mg/døgn). Ved Burkitt lymfom/leukemi, og ved stort tumorvolum eller økt kreatinin ved andre typer ALL bør det i stedet for allopurinol gis rasburicase. Norsk ALL behandling har vært basert på et cytostatikaregime som ble introdusert i Norge i 1982 (Hammersmith 82) (4). I oppdaterte tall fra det norske leukemiregisteret har Hammersmith 82 vist ca 50 % langtidsoverlevelse i aldersgruppen år, og for lymfoblastisk lymfom rundt 80% langtidsoverlevelse (5;6). Det er de siste årene publisert data som tyder på at unge voksne som behandles etter barneprotokoll gjør det bedre enn hvis de får voksenprotokoll (7;8), men dette er ikke i overensstemmelse med norske data. Generelt sett inneholder barneprotokollene, i likhet med Hammersmith 82, mer av de ikke-beinmargstoksiske medikamentene kortikosteroider, vinkristin og asparaginase, samt mer høydosert metotrexat. Norske universitetsklinikker har inngått samarbeid med NOPHO ( og fra januar 2010 har vi inkludert voksne mellom 18 og 45 år i NOPHO ALL

63 protokollen. NOPHO ALL-2008 er godkjent av REK Midt-Norge. Denne protokollen har tre behandlingsarmer avhengig av risiko og respons bedømt med minimal restsykdom. Vi anbefaler at alle norske pasienter mellom 18 og 45 år inkluderes i NOPHO ALL protokollen etter informert samtykke (evidensgrad C). Unntatt er Philadelphia-kromosom-positiv ALL. Disse kan ikke inkluderes i NOPHO. For Ph-kromsom/BCR-ABL-positiv ALL anbefales et regime med imatinib kombinert med cytostatika etterfulgt av allotransplantasjon i første remisjon hvis mulig (evidensgrad B). For pasienter mellom 45 og år anbefales Hammersmith 82- protokollen(evidensgrad C) Pasienter over 60 år har svært høy risiko for behandlingsrelatert død, og kurasjonsraten er svært lav. Siktemålet for denne aldersgruppen bør derfor være livsforlengelse uten for høy behandlingsrelatert toksisitet. Få randomiserte undersøkelser foreligger, og ingen av anbefalingene i dette handlingsprogrammet kan sies å være baserte på evidensgrad A (basert på en eller flere gode randomiserte undersøkelser). De fleste er grad B (basert på enkeltundersøkelser med historiske eller selekterte kontrollgrupper) og grad C (basert på ukontrollerte undersøkelser og ekspertkonsensus). Det faktum at ALLbehandlingen i mindre grad er evidensbasert, gjør at vi anbefaler at ALL pasienter inngår i studier av utprøvende behandling. Inklusjon i protokoll NOPHO ALL-2008 og etter hvert nyere studieutgaver som NOPHO ALL-2014 vil gi oss et bedre grunnlag for i framtiden å tilby ALL-pasientene godt dokumentert individualisert behandling. For sjeldne ALL-varianter er dokumentasjonen av de ulike regimene usikker, og det er derfor angitt andre alternativer i tillegg i handlingsprogrammet. 5.2 Diagnostisk utredning Blod/beinmargsundersøkelse - Beinmargsaspirat for cytologi og beinmargsbiopsi gjøres på alle pasienter. - Cytogenetikk (G-båndsanalyse): Ved mistanke om beinmargsaffeksjon (leukemi, perifer cytopeni) sendes 5 ml ufiksert beinmargsaspirat antikoagulert med helst konserveringsfritt heparin (100 mikroliter av en løsning på 1000 U/mL) på McCoys/RPMI medium (Laboratorium for cytogenetikk, Radiumhospitalet, eller Avdeling for medisinsk genetikk og molekylærmedisin, Haukeland universitetssykehus). - Molekylærgenetisk (målrettet) undersøkelse: Dersom pasienten inkluderes i NOPHO 2008 skal det med FISH eller PCR undersøkes for følgende avvik: t(1;19), ic21amp, 11q23, t(12;21), t(9;22), dic(9;20). 2x5 ml ufiksert beinmargsaspirat antikoagulert med konserveringsfritt heparin til molekylærgenetisk undersøkelse og definisjon av parametre for MRD-monitorering sendes Seksjon for Molekylær Patologi, Fagområde Patologi, Radiumhospitalet. Hos alle pasienter med leukemi sendes beinmargsaspirat og blod til PCR-analyse av BCR-ABL og MLL: PCR-analyse kan gjøres på materialet innsendt til cytogenetikk. Raskt svar på BCR-ABL (<1 uke) er ønskelig. Ved mistanke om Burkitt bør MYC-rearrangement undersøkes. Dette kan gjøres med 63

64 FISH på tilsendt materiale for cytogenetikk eller med PCR-analyse som beskrevet for NOPHO pasienter. - Thiopurin methyl transferase (TPMT) genotyping: 5 ml EDTA blod til Rikshospitalet (felles rekvisisjon). - Immunfenotyping/DNA-ploiditet: EDTA-blod og antikoagulert beinmargsaspirat sendes til lokalt laboratorium for immunfenotyping ved flowcytometri. Ved inklusjon i NOPHO skal det også gjøre DNA-ploiditet (indeks) ved flowcytometri. Ved leukemi sendes i tillegg perifert blod. Laboratoriet bør tilstrebe å benytte EGILklassifikasjonen i besvarelsene. - Minimal restsykdomsmonitorering (MRD): Når MRD-monitorering planlegges, må Seksjon for Molekylær Patologi, Fagområde Patologi, Radiumhospitalet, få opplyst dette på remissen når diagnostisk materiale sendes inn til cytogenetisk undersøkelse. Ved B- forstadie-all er immunfenotypisk undersøkelse tilstrekkelig som markør på framtidig restsykdom. MRD ved T-cellesykdom krever bestemmelse av pasient-og sykdomsspesifikke markører i genet for T-cellereceptor. Om slike markører ikke lar seg fremstille, gjøres immunfenotypisk monitorering. - Vevstyping av pasienten med tanke på allogen stamcelletransplantasjon anbefales utført samtidig med at behandling starter. - Det bør om mulig lages cellesuspensjon (lymfoprep, Ficoll celleseparasjon) som vitalfryses lokalt med DMSO for eventuelle senere kompletterende undersøkelser Lymfeknutebiopsi Lymfeknutebiopsi utføres ved lymfeknutesvulst hvor det er mistanke om B- eller T- lymfoblastisk lymfom eller Burkitts lymfom hos pasient under 60 år, men er ikke nødvendig ved leukemi. - En del formalinfikseres og sendes lokal avd. for patologi. - En del av lymfeknuten sendes ufiksert til lokal avd. for patologi for vanlig diagnostikk, immunfenotyping og nedfrysing. - En del av lymfeknuten sendes ufiksert til Fagområde Patologi, Radiumhospitalet, til utvidet lymfomundersøkelse (med tanke på cytogenetisk og molekylærgenetisk undersøkelse, se separat veiledning). - Det bør om mulig lages cellesuspensjon som vitalfryses med DMSO for eventuelle senere kompletterende undersøkelser. Nødvendige undersøkelser: -Vanlig lysmikroskopisk undersøkelse -Immunfenotypisk undersøkelse. -Cytogenetisk undersøkelse gjøres fortrinnsvis på blod og beinmarg dersom disse inneholder tumorceller. Hvis det er usikkert om tumorceller finnes i blod/beinmarg, bør materiale fra lymfeknute sikres for cytogenetisk undersøkelse om mulig. Dersom karyotyping ikke lar seg gjennomføre bør det utføres spesifikke molekylærgenetiske undersøkelser (FISH eller PCR) med tanke på: -t(9;22)(q34;q11)/(bcr-abl) -Burkitt-assosierte translokasjoner (t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p12;q24) eller t(8;22)(q24;q11) -Rearrangementer som involverer 11q23 (ALL1-AF4/MLL). Slike undersøkelser utføres bl.a. ved Avd for patologi, Rikshospitalet- Radiumhospitalet HF, Avdeling for medisinsk genetikk, Haukeland sykehus og Avdeling for immunologi og tranfusjonsmedisin, Universitetssykehuset i Nord-Norge. 64

65 5.2.3 Øvrig utredning Øvrig undersøkelse følger vanlige retningslinjer for lymfom/leukemiutredning, inkludert stadieinndeling (staging) av lymfoblastisk lymfom eller Burkitt lymfom. Spesielt viktig er: - CT thorax /abdomen/bekken ved mistanke om lymfoblastisk lymfom eller Burkitt lymfom. Rollen til MRI er ikke avklart, og 18F-FDG-PET-CT vil trolig erstatte andre bildemodaliteter i framtiden (1). - Spinalvæskeundersøkelse med celletelling, morfologisk og evt. immunfenotypisk undersøkelse av cellene ved første intraspinale profylaksebehandling når perifert blod er fritt for blaster. Pasienter i NOPHO-protokollen spinalpunkteres og får intraspinal profylaksebehandling ved diagnosetidspunkt uansett blasttall i blod. - LD. - Virusserologi: EBV, CMV, HIV, HBV, HCV. - HLA-klasse I og klasse II typing - Blodprøver ved behandlingsstart med tanke på utvikling av tumor lyse-syndrom (urat, Ca++, Mg++, K+, fosfat, karbamid, kreatinin). Husk sædbanking Klassifikasjon I WHO 2008 klassifikasjonen (9) deles ALL inn slik: B lymphoblastisk leukemi/lymfom Lymfoblastisk leukemi/lymfom, ikke nærmere spesifisert B lymfoblastisk leukemi/lymfom med rekurrente genetiske avvik: B lymfoblastisk leukemi/lymfom med t(9;22)(q34;q11.2);bcr-abl 1 B lymfoblastisk leukemi/lymfom med t(v;11q23);mll rearrangert B lymfoblastisk leukemi/lymfom med t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B lymfoblastisk leukemi/lymfom med hyperdiploiditet B lymfoblastisk leukemi/lymfom med hypodiploiditet B lymfoblastisk leukemi/lymfom med t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH B lymfoblastisk leukemi/lymfom med t(1;19)(q23;p13.3);tcf3-pbx1 T lymfoblastisk leukemi/lymfom EGIL klassifikasjonen er en europeisk konsensus basert på immunfenotyping: B-linje ALL: pos. CD 19, og /eller CD 79a, og /eller CD22 (minst 2 av 3) Pro B-ALL: ingen andre B-celle differensierings antigener Common ALL: pos. CD 10 Pre- B ALL: pos. cytoplasmatisk IgM Moden B-ALL (Burkitt):pos. cytoplasmatisk/overflate kappa / lambda eller overflate IgM T-ALL:pos. cytoplasmatisk/membran CD3 Pro T-ALL:pos. CD7 Pre T-ALL:pos. CD2 og eller CD5 og/eller CD8 Kortikal T-ALL:pos. CD1a Moden T-ALL:pos. membran CD3, neg. CD1a Alfa/beta T-ALL:pos. anti TCR alfa/beta Gamma/delta T-ALL:pos. anti TCR alfa/beta 65

66 5.3 Fertilitet Nedfrysing av sæd før behandlingsstart bør tilbys alle menn i relevant alder når dette praktisk lar seg gjennomføre og utsettelse av behandlingstart 2-3 dager kan forsvares medisinsk sett. Nedfrysing av laparoskopisk uthentet ovarialvev kan vurderes i samråd med fertilitetsklinikk, men er sjelden aktuelt ved diagnosetidspunkt pga.fare for leukemicellekontaminering. 5.4 Prognostisk viktige undergrupper Den viktigste årsaken til tidlig død ved ALL er tilbakefall av sykdom, og vurdering av risiko for tilbakefall for hver enkelt pasient starter allerede ved diagnosetidspunktet. Ved å kombinere kliniske data, leukemicellenes immunfenotype, cytogenetiske og molekylære karakteristika kan ALL pasienter ved diagnosetidspunktet inndeles i standardrisk og høyrisk pasientgrupper (3;10-12). Ved ALL hos voksne er det ikke funnet pasientgrupper med god risiko, og de pasientene som ikke oppfyller kriteriene for høyrisk er å betrakte som standardrisk. Risikoinndelingen brukes sammen med MRD-status i vurderingen av indikasjonen for allogen stamcelletansplantasjon, se 5.7. Det foreligger foreløpig ikke studier som gjør at man kan liste opp entydige kriterier for høyrisiko ALL, og man bør derfor ved tvil diskutere funnene med kolleger. Kriterier for høyrisiko ALL ved diagnosetidspunkt: o t(9;22)(q3;q11), dvs Ph+ og BCR-ABL+ PCR. o 11q23-translokasjoner (MLL) som for eksempel t(4;11) o Hypodiploid karyotype, f.eks -7 (<45 kromosomer ved cytogenetikk eller DNA indeks<0.85 ved flow cytometri) eller nær triploid o Komplekse avvik ( 5) o Leukocytter i blod > 30 x 10 9 /L ved B-forstadie-ALL og >100 ved T-ALL o Alder over 35 år o Non-kortikal T-ALL (EGIL) Standardrisiko kaller vi i dette programmet residivrisiko for pasienter som ved diagnosetidspunkt ikke har noen av ovenvnte høyrisikokriterier. Langsom eller manglende behandlingsrespons er sterkt assosiert med økt risiko for residiv, uavhengig av hvilke risikofaktorer som forelå på diagnosetidspunktet. Behandlingsrespons etter oppnådd remisjon vurderes ved å bestemme restsykdom (MRD) (se neste avsnitt) Minimal restsykdom (Minimal residual disease - MRD) - Hos yngre pasienter (<60 år) bør man forsøke å definere leukemispesifikke markører med immunfenotypisk eller molekylærgenetisk metode ved diagnosetidspunkt, og følge MRD-nivået under behandlingen. NOPHOprotokollen har egne retningslinjer. MRD vurderes som negativ ved verdier mindre enn 10-3 (<0.1% leukemiceller). Ved B- forstadie-all brukes vanligvis flowcytometri, og ved T-ALL PCR av T-celle reseptor. 66

67 Dersom man ikke finner MRD markør ved anbefalt metode, brukes alternativ metode (PCR for B-forstadie-ALL og flowcytometri for T-ALL). MRD bestemmes for pasienter <60 år som ikke behandles i NOPHO protokollen i beinmargsaspirat: - etter avsluttet induksjon (ca dag 29), - ved avsluttet konsolidering (før oppstart av vedlikeholdsbehandling i Hammersmith 82) rundt dag , og - ved 12 mndr etter diagnosetidspunkt (evidensgrad D). Prøvetaking se punkt Prøvetaking bør unngås i aplasifase, da sjansen for mislykket prøve er størst. Tidlig behandlingsrespons med restleukemi i marg <5% dag 29 er assosiert med god prognose. I NOPHO-protokollen defineres dette som mindre enn 5% blaster i beinmarg, verifisert med flow cytometri. Positiv MRD status etter avsluttet induksjon og konsolidering ca uke 16 (evt dag ) eller senere er knyttet til dårlig prognose. Økende MRD (1 log eller mer) tyder på svært høy risiko for tilbakefall. Ved positiv prøve på MRD gjentas prøven så snart det er praktisk mulig, dersom beslutning om stamcelletransplantasjon skal baseres på prøveresultatet. Ved overgang fra tidligere negativ til positiv status som ikke skyldes variasjon i testsensitivitet overveies eventuelt supplerende reinduksjonsbehandling. Kontakt Avdeling for Blodsykdommer, OUS, Rikshospitalet for planlegging av videre behandling. Det foreslås foreløpig at alle pasienter gjennomgår full vedlikeholdsbehandling selv om MRD er negativ. Kriterier for høy risiko for residiv basert på MRD etter kjemoterapi - Persisterende leukemi (>5% leukemiceller i beinmarg undersøkt med cytologi og MRD-analyse) i marg dag 29 (4 uker) etter behandlingsstart. - Dag MRD>10-3. Bekreftes med gjentatt prøve. - Vedvarende positivt eller stigende MRD signal > dag Anbefalte førstelinjeregimer Akutt lymfoblastisk leukemi Under 18 år: NOPHO 2008 protokoll, pasienten bør om mulig behandles i barneavdeling (evidensgrad B) år: NOPHO 2008 protokoll, pasienten bør behandles i voksenavdeling. Alternativ for avdelinger ikke tilsluttet NOPHO: Hammersmith 82 (evidensgrad C) år: Hammersmith 82, se kurskjema Ved CD 20 positiv sykdom (>20%): Hammersmith 82 eller Hyper CVAD med Rituximab (evidensgrad C) 67

68 5.5.2 Akutt T- lymfoblastlymfom / B-lymfoblastlymfom Under 18 år: NOPHO (pediatrisk) protokoll, pasienten bør om mulig behandles i barneavdeling (evidensgrad B) år: Vanlig ALL-protokoll (Hammersmith 82, se kurskjema) som induksjon, med høydosebehandling (BEAM) med autolog stamcellestøtte(hmas) som konsolidering i stedet for vedlikeholdsbehandling under 65 år (evidensgrad C) (2). Store mediastinale tumormasser hos pasienter med T-lymfoblastom er ofte årsak til manglende komplett remisjon og bør vurderes for konsolideringsbehandling med stråling (evidensgrad C). PET kan være en viktig undersøkelsesmodalitet for å bestemme viabilitet i mediastinal resttumor etter induksjonsbehandling (2). Hos kvinner som vil bevare fertiliteten, bør vedlikeholdsbehandling i stedet for HMAS vurderes (evidensgrad C) Ved B lymfoblastlymfom kan man også vurdere vedlikeholdsbehandling i stedet for HMAS (evidensgrad D) Burkitt s lymfom / Moden B-ALL L3 GMALL B-ALL/NHL 2002 med Rituximab (evidensgrad B) Ved HIV-assosiert sykdom er det vesentlig å gi effektiv antiviral behandling sammen med cytostatikabehandlingen Ph+ (BCR-ABL+) ALL / lymfoblastlymfom HyperCVAD, alternativt Hammersmith 82, kombinert med kontinuerlig imatinib med allogen stamcelletransplantasjon i KR1 (evidensgrad B) Imatinib kan seponeres etter transplantasjonen. Man kan så måle BCR-ABL med PCR fra perifert blod hver 3. måned i 2 år. Ved positivt signal bør imatinib eller annen TKI gjenopptas (evidensgrad C). Dasatinib er trolig mer effektiv enn imatinib ved CNS-affeksjon (13). For Ph+ ALL-pasienter over 60 år, se under ALL hos pasienter over 60 år Det må vurderes individuelt om det er mulig å gjennomføre intensiv cytostatikabehandling. Hematologisk komorbiditetsindeks (HCT-CI, se kapittel 3) og WHO funksjonsstatus bør tillegges vekt. Hos mange pasienter blir behandlingen palliativ. Dosereduksjoner må overveies hos eldre og ved komorbiditet. HyperCVAD anbefales til pasientene med best funksjonsklasse og minst komorbiditet (evidensgrad C) 68

69 Ved MD Anderson har man funnet at rundt 15 % kan oppnå langtidsoverlevelse ved bruk av HyperCVAD ved alder over 55 år. Ved høyere alder og komorbiditet kan Hammersmith 82 ALL-protokoll brukes som utgangspunkt (evidensgrad D) Dosereduksjon er oftest nødvendig, se forslag vedlagt. Stopp vinkristin ved uttalt nevropati/ileus. Asparaginase sløyfes av noen, PEGylert asparaginase kan overveies. Høydose metotrexat tåles dårlig, max 500 mg/m 2 hos eldre. Ved oppnådd remisjon etter induksjon overveies direkte overgang til forenklet vedlikehold (6-merkaptopurin + evt metotrexat) uten konsolidering. OPAL (se kurskjema) eller VAD-regimet brukes av noen som et palliativt induksjonsregime ved ALL hos gamle pasienter med nedsatt funksjonsstatus. Ved lymfoblastlymfom hos eldre bruker noen CHOP + MTX intratekalt (evidensgrad C). B-celle terapeutiske antistoff tolereres godt i denne aldersgruppen, og anti-cd20 behandling (rituximab) bør kombineres med kjemoterapi ved CD20 positiv sykdom uansett regime (se appendiks Hyper-CVAD induksjon for dosering) ) (14). Ph+ ALL-pasienter over 60 år bør vurderes for behandlingsregimer som kombinerer kinasehemmer (imatinib eller dasatinib) med vinkristin, steroider og eventuelt redusert dose antracyklin. Eksempelvis kan imatinib (800 mg daglig) eller dasatinib (70 mg) kombineres med prednisolon (40 mg/m 2 daglig) (13;15). Hos skrøpelige gamle pasienter kan man bruke imatinib monoterapi som induksjon på palliativ indikasjon dersom man velger å behandle. Andre kinasehemmere kan også være aktuelle, men kan gi flere bivirkninger. Dersom man oppnår KR bør videre behandling individualiseres basert på toksisitet, komorbiditet og MRD-status ) (14). Som vedlikeholdsbehandling kan imatinib kombineres med metothrexat og purinethol CNS-leukemi Ved leukemiske blaster i spinalvæske gis intratekal trippelbehandling med metotrexat 12 mg, Cytarabin 30 mg og Prednisolon 16 mg 2 ggr/uke til spinalvæsken er blastfri, deretter ukentlig 4 ganger, og deretter gjenopptas CNS-profylakse etter protokoll (evidensgrad C). Systemisk behandling fortsettes etter protokoll. Det bør gis minst 8 intratekale injeksjoner med ikke mer enn 1 måneds mellomrom etter at spinalvæsken er blastfri. Ved hjernenerveaffeksjon overveies CNS-bestråling 24 Gy når remisjon er oppnådd. I palliativ situasjon kan Depocyte overveies for å redusere antall injeksjoner. Ved Ph+ ALL har dasatinib god overgang til CNS (13). Se også NOPHO 2008 protokollen for behandlingsforslag ved CNS leukemi. 5.6 Indikasjon for strålebehandling Manglende CR i avgrensede lokalisasjoner etter avsluttet induksjonsbehandling, eventuelt etter HMAS, og der det samtidig foreligger CR i beinmarg (evidensgrad C) Residiv med CNS-affeksjon (CNS-bestråling)(evidensgrad C) 69

70 Ved mediastinalaffeksjon ved T-lymfoblastlymfom/leukemi bør strålebehandling gis mot resttumor etter avsluttet konsolidering, eller etter HMAS, hvis man sannsynliggjør aktivt tumorvev ved biopsi eller PET (evidensgrad C). 5.7 Allogen stamcelletransplantasjon Pasienter med ALL bør om mulig vevstypes samtidig med at behandling starter (evidensgrad D). For pasienter i NOPHO-protokollen henvises til denne. En metaanalyse av voksne ALL pasienter i første komplette remisjon (KR1) viser at allogen stamcelletransplantasjon er bedre enn autolog transplantasjon eller kjemoterapi (evidensgrad B) (16). Dette forutsetter funn av matchende familiegiver eller matchende ikke-beslektet giver av hematopoietiske stamceller. Det er spesielt standardrisk pasienter som ser ut til å ha best nytte av allogen stamcelletransplantasjon (16;17). En nyere japansk analyse av 408 pasienter som gjennomgikk stamcelletransplantasjon konkluderer også med at transplantasjon var mest gunstig i KR1. MRD-analyse er ikke brukt systematisk for behandlingsbeslutninger i disse studiene. I disse analysene var resultatene med kjemoterapi alene noe dårligere enn norske resultater med Hammersmith-regimet (5). Antallet pasienter i de utenlandske studiene er langt større enn i de norske studiene. Det er enighet om at allogen transplantasjon bør tilbys ved utilfredstillende behandlingsrespons på primærbehandlingen, definert som: o Persisterende leukemi (>5 % leukemiceller i beinmarg undersøkt med cytologi og MRD-analyse) i marg dag 29 (4 uker) etter behandlingsstart. o Dag MRD>10-3. Bekreftes med gjentatt prøve. o Vedvarende positivt eller stigende MRD signal > dag 100. Det er usikkerhet om allogen transplantasjon bør tilbys ved rask og god behandlingsrespons med tidlig negativ MRD, selv om det foreligger høyrisikofaktorer ved diagnosetidspunkt. Unntak er pasienter med Philadephiakromosom eller 11q23 avvik, som bør tilbys transplantasjon uansett MRD-status. Vår anbefaling er: Ved bruk av Hammersmith-regimet eller andre intensive moderne cellegiftregimer bør standardrisk MRD-negative pasienter ikke transplanteres i første remisjon. Allogen stamcelletransplantasjon bør forbeholdes MRD-positive og noen høyrisiko-pasienter (10). Alle ALL-pasienter under år med residiv bør tilbys allogen stamcelletransplantasjon ved oppnådd annen remisjon (KR2) og tilgjengelig giver (2) (evidensgrad B). Pasienter som ikke er behandlet i NOPHO protokollen, under år og med vevsforlikelig giver bør tilbys allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon ved restleukemi > 5% i marg dag 29, MRD-positivitet ca dag 80 og senere, eller ved følgende oppfylte høyrisikokriterier: 11q23-translokasjoner eller Ph+ (BCR- ABL+) (evidensgrad B). 70

71 Dersom restleukemi <5 % i marg dag 29 og negativ MRD dag 80, anbefaler vi å vurdere allogen stamcelletransplantasjon dersom pasienten i tillegg har to eller flere høyrisikofaktorer, f.eks. komplekse avvik og leukocytter i perifert blod >30 x 10 9 /L (evidensgrad C) I noen tilfeller er det ikke mulig å etablere en MRD analyse, for eksempel av T-celle receptor ved T-ALL. Dersom MRD-analyse ikke er tilgjengelig brukes de øvrige risikokriteriene som grunnlag for å vurdere allogen stamcelletransplantasjon. For pasienter som inkluderes i NOPHO 2008 protokollen gjelder egen risikostratifisering som inkluderer kriteriene over i en egen algoritme, se NOPHO 2008-protokoll. 5.8 Kontroll Ved start av de tre første vedlikeholdssykluser (ca hver 3. mnd det første året) gjøres vanlig remisjonsvurdering med mikroskopi av blodutstryk og beinmargsaspirat. MRD-måling har ingen hensikt hvis det allerede foreligger indikasjon for transplantasjon, og heller ikke hvis det er klart at pasienten ikke kan transplanteres. Vi anbefaler MRD status av beinmarg (T-ALL med T-celle reseptoranalyse, B- forstadie-all med immunfenotyping): - etter avsluttet induksjon (ca dag 29), - ved avsluttet konsolidering (før oppstart av vedlikeholdsbehandling i Hammersmith 82) rundt dag , og - 12 mndr etter diagnosetidspunkt. Hos MRD-negative pasienter med donor hvor man velger å ikke transplantere i KR1, og hvor det var høyrisikofaktorer til stede ved diagnosetidspunkt, bør man måle MRD hver 3. måned (ved start av hver vedlikeholdssyklus) det første året etter avsluttet konsolidering. Se forøvrig behandlingsprotokoll for kontroll under behandling. Videre oppfølgning etter avsluttet behandling med månedlige kontroller gjøres første år med rutinehematologiske blodprøver, deretter kontroll hver 3. måned i to påfølgende år. Det anbefales ikke rutineprøve av beinmarg eller spinalvæske, og heller ikke rutine radiologiske undersøkelser etter avsluttet behandling. 5.9 Kriterier for remisjon og residiv Ved ALL defineres komplett remisjon som Hgb>10 g/dl, granulocytter>1,5 x 10 9 /L og trombocytter>100 x 10 9 /L, og ingen blaster i perifert blod, spinalvæske eller tidligere affiserte ekstramedullære lokalisasjoner. Beinmargen skal ha normal trilineær hematopoiese og blastceller <5 %. Residiv fra tidligere komplett remisjon diagnostiseres når blastceller med typisk utseende og immunfenotype utgjør over 5 % i beinmarg, eller påvises i spinalvæske eller andre ekstramedullære lokalisasjoner. Ved lymfoblastisk lymfom følges vanlige lymfomdefinisjoner (se Norsk handlingsprogram for lymfomer (18)). 71

72 5.10 Residivbehandling Ny remisjon og allogen stamcelletransplantasjon er nødvendig for helbredelse, noe som kun oppnås hos 10-15%. HyperCVAD kan ved residiv være et godt valg for å oppnå ny remisjon (evidensgrad C) ABC-blokkene i høyrisikoarmen i Nopho 2008 protokollen kan være et alternativ ved residiv til dem under 45 år (evidensgrad D) Hos pasienter som ikke er kandidater for allogen stamcelletransplantasjon blir behandlingen palliativ. Ofte kan man holde sykdommen i sjakk relativt lenge ved å gi ALL-aktive medikamenter. Aktuelle preparater er vinkristin, steroider, cyklofosfamid, antracykliner, asparaginase, høydosert metotrexat og cytarabin. Aktuelle cytostatikaregimer som kan modifiseres er OPAL, hypercvad, eller Hammersmith 82. Nyere medikamenter inkluderer nelarabine (TCP ALL), og clofarabine i kombinasjon med etoposide and cyclophosphamide (10). Dette inkluderer også nyere terapeutiske antistoff som anti-cd19 blinatumomab Registrering / evaluering Pasientene registreres i Norsk Kreftregister for akutte leukemier og lymfoblastiske lymfomer. Registrering er en viktig del av handlingsprogrammet, og er nødvendig for å få kunnskap om gjennomføring og behandlingsresultatene til norske pasienter med ALL. Anbefalinger (se tekst for detaljer) Ved mistanke om akutt lymfatisk leukemi bør universitetssykehus kontaktes umiddelbart med tanke på overføring til øyeblikkelig-hjelp utredning og behandlingsstart! Primærbehandling av pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi under 18 år: NOPHO 2008 protokoll, pasienten bør om mulig behandles i barneavdeling (evidensgrad B) Primærbehandling av pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi år: NOPHO 2008 protokoll, pasienten bør behandles i voksenavdeling (evidensgrad C) Primærbehandling av pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi år: Hammersmith 82. Ved CD 20 positiv sykdom (>20 %): Hammersmith 82 eller HyperCVAD med Rituximab (evidensgrad C). Primærbehandling av akutt T- lymfoblastlymfom / B-lymfoblastlymfom under 18 år: NOPHO (pediatrisk) protokoll, pasienten bør om mulig behandles i barneavdeling (evidensgrad B). Primærbehandling av akutt T- lymfoblastlymfom / B-lymfoblastlymfom år: Hammersmith 82 som induksjon, med høydosebehandling (BEAM) med autolog stamcellestøtte (HMAS) som konsolidering i stedet for vedlikeholdsbehandling under 65 år (evidensgrad C). Primærbehandling av Burkitt s lymfom / moden B-ALL L3: GMALL B-ALL / NHL 2002 med Rituximab (evidensgrad B). 72

73 Primærbehandling av Ph+ (BCR-ABL+) ALL / LBL: HyperCVAD kombinert med kontinuerlig imatinib med allogen stamcelletransplantasjon i KR1 (evidensgrad B). Primærbehandling av pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi over 60 år: Det må vurderes individuelt om det er mulig å gjennomføre intensiv cytostatikabehandling. HyperCVAD anbefales til pasientene med best funksjonsklasse og minst komorbiditet. Ved høyere alder og komorbiditet kan doseredusert Hammersmith 82 brukes som utgangspunkt. Rituximab overveies ved CD20+ sykdom (evidensgrad D) Strålebehandling vurderes ved manglende CR i avgrensede lokalisasjoner etter avsluttet induksjonsbehandling, eventuelt etter HMAS, og der det samtidig foreligger CR i beinmarg (evidensgrad C). Strålebehandling vurderes ved residiv med CNS-affeksjon (CNS-bestråling) (evidensgrad C). Ved mediastinalaffeksjon ved T-lymfoblastlymfom/leukemi bør strålebehandling gis mot resttumor etter avsluttet konsolidering, eller etter HMAS, hvis man sannsynliggjør aktivt tumorvev ved biopsi eller PET (evidensgrad C). Pasienter med ALL bør om mulig vevstypes samtidig med at behandling starter (evidensgrad D) MRD bestemmes for pasienter <60 år som ikke behandles i NOPHO protokollen i beinmargsaspirat (evidensgrad D): - etter avsluttet induksjon (ca dag 29), - ved avsluttet konsolidering (før oppstart av vedlikeholdsbehandling i Hammersmith 82) rundt dag , og - ved 12 mndr etter diagnosetidspunkt Allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon bør forbeholdes MRDpositive og høyrisiko-pasienter. Ved bruk av Hammersmith-regimet eller andre intensive moderne cellegiftregimer bør standardrisk MRD-negative pasienter ikke transplanteres i første remisjon (evidensgrad C). Pasienter som ikke er behandlet i NOPHO protokollen, under år og med vevsforlikelig giver bør tilbys allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon ved restleukemi i marg >5 % dag 29, MRD-positivitet ca dag 80 ved oppstart av vedlikehold og senere, eller ved følgende oppfylte kriterier for høyrisiko ved diagnosetidspunkt: - 11q23-translokasjon eller - Ph+ (BCR-ABL+) (evidensgrad B) -Ved restleukemi i marg <5 % dag 29 og negativ MRD dag 80 anbefaler vi å vurdere allogen stamcelletransplantasjon dersom pasienten har to eller flere høyrisikofaktorer ved diagnosetidspunkt, f.eks 11q23-translokasjon og leukocytter i perifert blod >30 x10 9 /L (evidensgrad C). HyperCVAD kan ved residiv være et godt valg for å oppnå ny remisjon (evidensgrad C). Etter residiv bør ALL-pasienter under år tilbys allogen stamcelletransplantasjon ved oppnådd annen remisjon (KR2) og tilgjengelig giver (evidensgrad B). 73

74 5.12 Vedlegg Oversikt NOPHO ALL-2008 ALL (Hammersmith) induksjonsregime ALL (Hammersmith) vedlikeholdsbehandling ALL hos eldre>65 år (Modifisert Hammersmith) HyperCVAD induksjon HyperCVAD vedlikehold (POMP) OPAL kur GM-ALL B-ALL/NHL2002 for Burkitt Lymfom/leukemi 74

75 For mer informasjon, kontakt NOPHO ALL-2008 nasjonal ansvarlig (voksne) Petter Quist-Paulsen, St. Olavs Hospital. Fullstendig protokoll kan lastes ned fra NOPHO hjemmeside: 75

76 76

77 77

78 78

79 Akutt lymfatisk leukemi: HYPER-CVAD induksjon 1. blokk (HyperCVAD) og 2. blokk (Metotrexate-AraC) gis alternerende i alt 8 ganger (4 av hver type kur), etterfulgt av vedlikeholdsbehandling. Neste kur startes ved hvite >3 og trc>60 x 10 9/l. Dosereduksjoner ved hyperbilirubinemi, kreatininstigning, alder >60 eller alvorlig toksisitet i tidligere kur. Originalprotokoll bruker G-CSF fra dag 5 til granulocyttrecovery, og oral profylakse med ciprofloxacin, fluconazol og acyclovir. Ved Philadelphia-kromosom-positiv/BCR-ABL+ ALL gis Imatinib 400 mg /dag kontinuerlig fra diagnosetidspunkt. Ved CD 20 positiv sykdom (>20%) gis Rituximab 375 mg/m2 iv dag 1 og 11 av Hyper CVAD og dag 1 og 8 ved Metorexat-Ara-C ved de fire første syklusene, til sammen 8 doser. 1. blokk: Hyper CVAD Dag1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 Dag 8 Dag 11 Dag Cyklofosfamid 300 mg/m 2 iv over 3 timer x 2 Cyklofosfamid 300 mg/ m 2 iv over 3 timer x 2 Cyklofosfamid 300 mg/ m 2 iv over 3 timer x 2 Vinkristin 2 mg iv Vinkristin 2 mg iv Evt Rituximab (hver 12. time) (hver 12. time) (hver 12. time) Mesna 300 mg iv/ m 2 x 2 kontinuerlig inf Start 1t før Mesna 300 mg iv/ m 2 x 2 kontinuerlig inf. Start 1t før Mesna 300 mg iv/ m 2 x 2 kontinuerlig inf. Start 1 t før cyklofosfamid, til cyklofosfamid,til cyklofosfamid, til 6 timer etter siste dose 6 timer etter siste dose 6 timer etter siste dose Evt Rituximab Doxorubicin 50 Dexamethason 40mg x1 po Dexamethason 40mg x1 po Metotrexat 12 mg it 2. blokk se neste side Dexamethason 40mg x1 po mg/ m 2 iv/2t Dexamethason 40mg x1 po Ara-C 100 mg it Dexamethason 40mg x1 po Dexamethason 40mg x1 po 79

80 Hyper-CVAD (forts) 2. blokk: Metotrexat-Ara-C Dag1 Dag2 Dag3 Dag8 Metotrexat 200 mg/ m 2 iv Folininsyre 15 mg iv hver Evt Rituximab over 2 timer fulgt av 800 mg/m2 iv over 22 timer 1 6. time, 8 doser. Start 36 timer etter start av MTXinfusjon Evt Rituximab Ara-C 3g/m 2 over 2 timer x2 (hver 12. Ara-C 3g/m 2 over 2 timer x2 (hver 12. time) 3 Metylprednisolon 50 mg iv x2 time) 3 Metylprednisolon 50 mg iv x2 Metotrexat 12 mg it Metylprednisolon 50 mg iv x2 Ara-C 100 mg it Dosereduksjoner: 1: Metotrexate reduseres med 25% hvis kreatinin er mellom 130 og 170 umol/l, med 50% for høyere nivåer. 2: Doseøkning av folinsyre ved forsinket eliminering: se egen Mtx instruks. 3: Ara-C reduseres til 1 g/m 2 ved alder>60 år, kreatinin >170 umol/l, eller forsinket Mtx-utskillelse i tidligere kur. 4: Hyperbilirubinemi : Vinkristin 1 mg ved bilirubin>34 umol/l, doxorubicin reduseres med 25% ved bilirubin micromol/l, 50% ved micromol/l, og med 75% ved høyere verdier. 5: Alvorlig toksisitet i tidligere kur: Vurder 25-50% reduksjon særlig av Mtx og Ara-C (19). Vedlikehold se neste side. 80

81 Akutt lymfatisk leukemi: HYPER-CVAD vedlikehold POMP 1. Kontinuerlig peroral behandling med 6-Mercaptopurin (Puri-Nethol) tbl 50 mg x 3 po/ dag Metotrexat tbl 20 mg/m 2 po én dag hver uke Det anbefales å starte med 6-MP og finne tolerabel dose over 2-3 uker før metotrexat legges til en dag/uke. Det tilstrebes moderat beinmargshemning (neutrofile 0,5-1,5x 10 9 /l). Ved problemer anbefales å redusere metotrexat først. Ved større neutropeniproblemer bør pasientens TPMT aktivitet bestemmes (hereditær polymorfisme). Forslag til dosereduksjon: Neutrofile Trombocytter Dose /3 MP 2/3 MTX ½ MP ½ MTX <0,5 <50 Seponer til verdiene går over 1.0 og 100. Ved behandlingstrengende infeksjoner bør behandlingsintensiteten dempes noe. Metotrexatdosen reduseres ved plagsom munnsårhet. Cave allopurinol (interaksjon med merkaptopurin). 2. En gang /mnd: Vinkristin 2mg iv, Prednisolon 200 mg po/dag i 5 dager Vinkristin seponeres ved perifer polynevropati utover parestesier. Vedlikeholdsbehandlingen avsluttes etter to år. 81

82 Palliativ ALL-behandling: OPAL Vinkristin 2 mg iv dag 1 Prednisolon tbl 50 mg x 4 dag 1-6 Adriamycin (doxorubicin) 40 mg iv dag 1 L-Asparaginase Medac 5000 U/m2 iv dag 1, 3 og 5 Kurene gis med ca 3 ukers mellomrom. Ved oppnådd maksimaldose antrasyklin eller ved redusert ejeksjonsfraksjon kan Adriamycin erstattes med Cytosar 100 mg sc dag

83 GM-B-ALL 2002: Behandling av Burkitt lymfom/leukemi Behandlingsplan: St III-IV og alle med mediastinaltumor eller ekstranodal sykdom: 6 blokker (ABCABC). St I-II: 4 blokker (ABCA). GCSF 5 ug/kg med første dose dag 8 etter hver blokk. Dosereduksjon av MTX og AraC over 55 år. Pasienter over år eller betydelig komorbiditet får ikke C-blokk. Rituximab 375 mg/m2 gis dag 1 ved start av hver blokk. Ved forbehandling kan Rituximab dag 1 sløyfes. 1.Forbehandling Rituximab 375 mg /m2 dag 1 (kan sløyfes) Prednisolon 60 mg/m 2 (po, delt på 3 doser daglig) Cyklofosfamid (Sendoxan) 200 mg/m 2 (iv) 2.A-blokk Rituximab 375 mg /m2 dag 1 Decadron 10 mg /m2 (delt på 3 doser po) Vincristine(Oncovin) 2 mg(iv) Metotrexat 1,5g/m 2 #/(24 t) (iv) + Leukovorin Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 Dag 5 Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 Dag 5 Tenoposid (VM 26) 100 mg/m 2 (iv) Ifosfamid(Holoxane) 800 mg/m 2 (iv) + Mesna 400mg x 3 (iv) Cytarabin (Cytosar) 150 mg/m 2 (iv) x 2 Cytosar 40 mg it Precortalon 10 mg it Metotrexat 15 mg it #Pasienter over 55 år får metotrexat 0,5 g/m 2, ved god toleranse økes dosen til 1,5 g fra neste kur. Leukovorinredning: 42 timer etter start av metotrexat-infusjon gis leukovorin 30 mg iv. hver 6. time 3 ganger. Videre dosering etter metotrexat serum nivå. 3.B-blokk Rituximab 375 mg /m2 dag 1 Decadron 10 mg /m2 (delt på 3 doser po) Vincristine (Oncovin 2) mg (iv) Metotrexat 1,5g/m 2 #/(24 t) (iv)+ Leukovorin Doxorubicin (Adriamycin) 25 mg/m 2 (iv) Cyklofosfamid (Sendoxan) 200 Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 Dag 5 mg/m 2 (iv)+ Mesna 400mg x 3 (iv) Cytosar 40 mg it Precortalon 10 mg it Metotrexat 15 mg it * Kun ved CNS-affeksjon #Pasienter over 50 år får metotrexat 0,5 g/m 2, ved god toleranse økes dosen til 1,5 g fra neste kur. 4.C-blokk Rituximab 375 mg /m2 dag 1 Decadron 10 mg /m2 (delt på 3 doser) Metotrexat 1,5g/m 2 /(24 t) (iv)+ Leukovorin Vindesine (Eldesin) 3 mg (iv) Cytarabin (Cytosar) 2 g/m 2 / x2 (iv) (hver 12. time) # Vepesid 250 mg/m 2 Pasienter over 50 år får metotrexat 0,5 g/m 2 #Pasienter over 50 år får Cytosar 1 g/m2 x 2 Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 Dag 5 83

84 Referanser 1. Cortelazzo S, Ponzoni M, Ferreri AJM, Hoelzer D. Lymphoblastic lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2011;79(3): Pui C-H, Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2006;354(2): Gokbuget N, Hoelzer D. Treatment of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Semin Hematol 2009;46(1): Evensen SA, Brinch L, Tjønnfjord GE, Stavem P, Wisløff F. Estimated 8-year survival of more than 40% in a population-based study of 79 adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 1994;88(1): Tangen JM, Fløisand Y, Haukås E, Næss IA, Skjelbakken T, Stapnes C, et al. Overlevelse hos voksne med akutt lymfoblastisk leukemi. Tidsskr Nor Lægeforen 2010;130(17): Tjønnfjord GE, Gedde-Dahl T, Heldal D, Brinch L. Treatment outcome in adults with acute lymphoblastic leukemia: 50% long-term disease-free survival. Leukemia 2007;21(10): Stock W. Adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;American Society of Hematology. Education Program. 2010: Huguet F, Leguay T, Raffoux E, Thomas X, Beldjord K, Delabesse E, et al. Pediatric-inspired therapy in adults with philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: The GRAALL-2003 study. J Clin Oncol 2009;27(6): Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H et al., red. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue. 4 utg. Lyon: IARC; Bassan R, Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2011;29(5): Rowe JM. Prognostic factors in adult acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2010;150(4): Rowe JM. Optimal management of adults with ALL. Br J Haematol 2009;144(4): Porkka K, Koskenvesa P, Lundan T, Rimpilainen J, Mustjoki S, Smykla R, et al. Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome-positive leukemia. Blood 2008;112(4): Marks DI. Treating the "older" adult with acute lymphoblastic leukemia. 84

85 Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;American Society of Hematology. Education Program. 2010: Lee HJ, Thompson JE, Wang ES, Wetzler M. Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2011;117(8): Ram R, Gafter-Gvili A, Vidal L, Paul M, Ben-Bassat I, Shpilberg O, et al. Management of adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: Systematic review and meta-analysis. Cancer 2010;116(14): Goldstone AH, Rowe JM. Transplantation in adult ALL. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009; Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne lymfomer. rev utg. Oslo: Helsedirektoratet; Tilgjengelig fra: Kantarjian H, Thomas D, O'Brien S, Cortes J, Giles F, Jeha S, et al. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer 2004;101(12):

86 6 K r o n isk myelogen leukemi (KML) 6.1 Bakgrunn Retningslinjene følger i stor grad anbefalinger fra European LeukemiaNet (ELN) 2013 (1;2). Det diagnostiseres omtrent 45 nye tilfeller av KML i Norge per år. Insidensen er knapt 1: og er høyest omkring 60 års alder. Flere enn 90 % av pasientene har et abnormt lite kromosom 22, det såkalte Philadelphiakromosomet (Ph), som oppstår ved en balansert translokasjon mellom kromosom 9 og 22. Resultatet av translokasjonener et hybridgen, BCR-ABL, som koder for et fusjonsprotein, bcr-abl, med høy tyrosinkinaseaktivitet. Dannelsen av onkogenet BCR-ABL er nødvendig og tilstrekkelig for å utvikle KML. Det finnes enkelte pasienter med klinisk og morfologisk typisk KML som mangler Ph, men hvor hybridgenet BCR-ABL likevel kan påvises i leukemicellene. Disse har ofte en varianttranslokasjon som involverer flere kromosomer. KML er definert ved påvisning av BCR-ABL som t(9; 22) og/eller BCR-ABL fusjonsgenet (3). 6.2 Diagnose Symptomer og kliniske funn KML er en aktuell diagnose ved leukocytose, trombocytose, splenomegali eller allmennsymptomer. Ofte mangler symptomer helt og sykdommen oppdages i forbindelse med blodprøvetaking av andre grunner. Symptomer kan mangle eller være uttalte, med slapphet, feber, nattesvette, blødningstendens, vekttap og eventuelt skjelettsmerter og tyngdefornemmelse under venstre kostalbue. Mange pasienter har palpabel milt og lever. Lymfeknutesvulst er sjelden. Ubehandlet KML gjennomgår vanligvis tre faser, kronisk fase (gjennomsnitt 3-4 år), akselerert fase (1/2-1 år) og blastfase (kort levetid). Progresjon er forbundet med økende behandlingsresistens og symptomer. Laboratoriemessig øker antall blaster og basofile granulocytter i perifert blod og ofte oppstår behandlingsrelaterte cytopenier. Blastfase er morfologisk og klinisk en akutt leukemi der immunfenotypen kan være lymfoblastisk eller myeloblastisk (lymfoid eller myeloid blastkrise). Median overlevelse er da kort (3). Enkelte pasienter debuterer i avansert fase Diagnostiske prosedyrer Miltens størrelse vurderes klinisk. Nesten alle pasientene har leukocytose, oftest x10 9 /L. I tidlig fase kan det bare være lett venstreforskyvning i blodutstryket, men vanligvis sees metamyelocytter, myelocytter og enkelte promyelocytter og myeloblaster. Kjerneholdige erytrocytter er vanlig. Konsentrasjonen av basofile granulocytter er nesten alltid økt. Eosinofile granulocytter og monocytter er som regel også økt i antall, mens lymfocyttallet er normalt. Prosent blaster, eosinofile og basofile granulocytter i perifert blod skal registreres fordi det har prognostisk betydning. Ca. 50 % av pasientene har 86

87 trombocytose. Anemi er vanlig og kan være uttalt. Forandringene i blodutstryket er vanligvis diagnostiske. Beinmargen er hypercellulær og dominert av venstreforskjøvet myelopoese. Vanligvis vil det være <5 % blaster i kronisk fase. I biopsimateriale sees det ofte megakaryocytthyperplasi og av og til fibrose. Beinmarg sendes til cytogenetisk analyse («G-banding», karyotypering) og perifert blod til molekylærgenetisk undersøkelse på hybridgenet BCR-ABL med polymerasekjedereaksjon (PCR). Kvalitativ BCR-ABL-PCR påviser p210/major BCR-ABL1 fusjoner (varianter av e13a2 og e14a2) som forekommer i 95% av KML tilfellene. I sjeldne tilfeller kan det foreligge kryptiske BCR-ABL gener (dvs usynlige ved cytogenetisk undersøkelse) som ikke fanges opp av rutine PCR testen. Passer det kliniske bildet godt med KML, men cytogenetisk us og PCR er negative, bør man i tillegg rekvirere BCR-ABL fluorescerende in situ-hybridiserings analyse (FISH) for å finne uvanlige transkripter. Dersom positiv FISH test, kan man eventuelt identifisere BCR-ABL translokasjonsgenets variant (e1a2, e6a2, e8a2, e13a3 eller e14a3) ved mer målrettet PCR undersøkelse. e1a2 er vanligst ved Ph+ ALL og er sjeldent ved KML. Kvantitativ BCR-ABL PCR (RT-qPCR) benyttes til minimal residual disease (MRD) oppfølging av pasienter ved behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI) og etter allo-sct (4). Mutasjoner i BCR-ABL kan forårsake behandlingsresistens og kan detekteres med sekvensering. Supplerende utredning i spesielle tilfeller: Beinmargsbiopsi: Kun nødvendig dersom det er vanskeligheter med å aspirere marg. Immunfenotyping (beinmarg/blod): Ved mistanke om blastfase (lymfoid vs myeloid). HLA-typing og CMV serologi: I tilfeller der allo-sct kan bli aktuelt i nær framtid Minimumsutredning: - Anamnese: B-symptomer? Blødning? Plager fra milt? Skjelettsmerter? - Klinisk undersøkelse: Splenomegali (målt i cm vinkelrett på arcus)? Ekstramedullær sykdom? - Blodprøver: Hemoglobin, hvite, trombocytter, manuell diff, RT-qPCR for BCR-ABL analyse - Beinmargsaspirat: Morfologisk vurdering + cytogenetisk undersøkelse (G-båndsanalyse) - Risikostratifisere: Beregne Sokal og Eutos skår - Melding til Kreftregisteret - Studie? Kontakt universitetssykehus 6.3 Prognose og risikofaktorer for sykdomsprogresjon Alder, miltstørrelse platetall, prosentandel basofile, eosinofile og myeloblaster i perifert blod har prognostisk betydning og danner grunnlag for forskjellige skåringssystemer for pasientens risiko for sykdomsprogresjon. Sokal og 87

88 EUTOS skår ( ) anses å være best egnet ved TKI-behandling og brukes mest. Behandlingsresponsen er allikevel den mest prediktive prognostiske faktor; Også HR pasienter med optimal respons har gode langtidsresultater (5). Noen, men ikke alle cytogenetiske tilleggsabnormiteter til Ph er forbundet med dårligere prognose (6) Definisjoner De her angitte sykdomsfasedefinisjonene avviker fra WHO 2008 klassifikasjonen, som definerer blasttransformasjon som >20% blaster). Vi velger likevel å benytte de eldre kriteriene fra 1988 fordi disse er anvendt framfor WHO-kriteriene i de fleste publiserte studiene som vurderer behandlingseffekter av Imatinib. Kronisk fase er betegnelse på stabil sykdom. - <15% blastceller i blod eller beinmarg - <30% blastceller + promyelocytter i blod eller beinmarg - <20% basofile granulocytter i blodet - trombocyttall < 100 x 10 9 /L Akselerert fase er en oftest kortvarig overgangsfase mellom kronisk fase og blastfase. Noen allment anerkjent definisjon finnes ikke, men oftest er det vanskelig å kontrollere blodverdiene med samme behandlingsdoser som i kronisk fase. Vi foreslår at aksellerert fase defineres ved et av følgende kriterier: - Blastcelleandel 15-29% i blod eller beinmarg - >30% blaster + promyelocytter i blod eller beinmarg - >20% basofile granulocytter i blod - Økende splenomegali - Utvikling av myelofibrose - Andre kromosomforandringer i Ph+ klon (klonal evolusjon) Blastfase defineres som: - 30 % blaster eller mer av leukocytter i perifert blod og/eller av kjerneholdige celler i beinmargen. - Ekstramedullær sykdom (klorom) regnes som blastfase, selv uten blastøkning i BM. Hematologisk respons (HR) forutsetter Hb >11 g/dl, leukocytter innenfor referanseområdet med < 5 % metamyelocytter og stavkjernede nøytrofile granulocytter, ingen blaster i blod, normalt blodplatetall, ikke palpabel milt. Cytogenetisk respons (CgR) kan være komplett (0 % Ph positive metafaser, CCgR), partiell (1-35 % Ph positive metafaser, PCgR) eller minor (36-65 % Ph positive metafaser, mcgr). Begrepet major cytogenetisk respons (MCgR) omfatter både komplett og partiell respons. Ved RT-qPCR motsvarer CCgR ca 1% og 35% Ph+ metafaser ca 10% Molekylær respons (MR): Måling av RT-qPCR for BCR-ABL-transkriptet må brukes for høysensitiv kvantifisering av minimal restsykdom (MRD). Svaret angis som PCR kvantitering av BCR-ABL transkripter dividert med PCR kvantitering av transkripter av et kontrollgen (på OUS-Gaustad er det ABL) som 88

89 prosent. Det er en forutsetning for klinisk bruk av analysesvar at laboratoriet deltar i internasjonale kvalitetskontroller med akseptable resultater. Det er nå laget en internasjonal skala (IS), slik at resultater verden over skal bli sammenlignbare (4). Begrepet major molekylær remisjon (MMR) benyttes dersom mengden transkript er redusert med 3 log (tilsvarende >1000 ganger reduksjon) fra utgangspunktet for en referansepopulasjon av KML-pasienter ved debut (tilsvarer < 0,10 % og omtales heretter som MR3.0). Det understrekes at utgangspunktet (100 %) ikke er den enkelte pasients diagnoseverdi. Stabil MR3.0 er oppnådd dersom man bekrefter funnet i prøve etter 3 mnd. Oppnås MR3.0 er sjansen for progresjon svært lav. Begrepet komplett molekylær remisjon (CMR) kreves at man ikke kan påvise transkript overhode. Begrepet blir nå forlatt, fordi sensitiviteten i prøven angir hvor negativ en negativ prøve er, og derigjennom reflekteres responsdypet. Begrepene MR4.0 =0,01 %, MR4.5=0,032% og MR 5.0=0,001% er mer presise, og kan bli viktige behandlingsmål i fremtiden. BCR-ABL mutasjonsanalyse: Resistens mot imatinib kan skyldes amplifisering eller punktmutasjoner i BCR-ABL genet. Relevante punktmutasjoner fører til utbytte av enkelt-aminosyrer, og denne forandringen innebærer noen grad av hindring av imatinibbinding. Det anbefales at klinikeren bestiller mutasjonsanalyse ved stigning av BCR-ABL-transkript med mere enn 5 ganger tidligere nivå, eller ved tap av behandlingsrespons cytogenetisk eller hematologisk (evidensgrad D). Denne analysen kan utføres i samme prøvemateriale som ble tatt til RT-qPCR for BCR-ABL. Ved funn av punktmutasjoner som gir imatinibresistens: se avsnittet: «Valg av 2TKI». 6.4 Førstelinjebehandling i kronisk fase Strategi ved debut Alle pasienter med nydiagnostisert KML bør diskuteres med universitetssykehus, for å lage en individuell behandlingsplan og gi tilbud om studieinklusjon (evidensgrad D). Førstelinjebehandling bør være TKI (evidensgrad A). Behandling med TKI bør startes når diagnosen er sikker, selv om pasienten ikke har symptomer (evidensgrad B) Det er i hovedsak to strategier for TKI-behandling. 1) Imatinib fra start og raskt bytte ved dårlig respons. 2) Dasatinib eller Nilotinib for å oppnå rask og dyp respons. Bivirkningsprofilen på disse midlene er ulik og må veies inn i valget av strategi. Pasienter med kort forventet overlevelse uavhengig av leukemien, oppnår oftest god sykdomskontroll med hydroxyurea (HU). Dersom det er indikasjon for å starte behandling før diagnosen er bekreftet (leukostase, kraftig trombocytose), kan man starte med HU. HU kan også gis parallelt med TKI initialt om det er behov for å redusere celletallet raskt (dosering se under). Ved start av leukemibehandling oppfordres pasienten til rikelig væskeinntak og eventuelt urinsyresenkende behandling som tumorlyse-profylakse. 89

90 Målet med behandlingen er først og fremst å hindre progresjon av sykdommen og å opprettholde god livskvalitet. Det foreligger nå data som indikerer at noen pasienter på TKI behandling med langvarig ikke detekterbar sykdom (MRD negativitet) kan avbryte behandlingen uten å få tilbakefall, dvs kan tenkes å være kurert (7). Gir man 2TKI ved diagnose, vil flere oppnå dypere responser raskt og det er rimelig å regne med at denne strategien vil øke andelen pasienter som på sikt kan avslutte behandlingen uten tilbakefall. Uavhengig av TKI valg ved diagnose, vil de fleste pasienter måtte behandles livslangt med TKI. Behandlingsresponsen er en sterk prognostisk faktor og data fra kliniske studier viser at behandlingsmålet best kan oppnås ved å starte TKI ved diagnose, indusere PCgR ved 3 mnd, CCgR ved 6 mnd, og MR3.0 ved 12 mnd (1;8;9). (evidensgrad A). Også molekylære responsdata tidlig i forløpet er nå validert. (Se Tabell 1 og tekst nedenunder) Imatinib (Glivec) Fusjonsproteinet bcr-abl er en konstitutivt aktiv tyrosinkinase som fosforylerer en rekke substrater involvert i KML-cellers vekst, differensiering og apoptose. Hemming av bcr-abl griper i motsetning til cytostatika og interferon (IFN), direkte inn i sykdommens årsak. Den best utprøvde hemmeren er imatinib. Den har revolusjonert behandlingen av KML, tolereres godt og er godt dokumentert førstelinje-behandling (evidensgrad A) (9). Ikke alle pasienter har optimal behandlingsrespons, en tredjedel vil trenge annen behandling i et 5-års perspektiv, også pga bivirkninger (8;9). Imatinib er registrert i Norge til behandling av voksne pasienter med Ph+ og / eller BCR-ABL-positiv KML i alle sykdomsfaser. Anbefalt dose er 400 mg/dag i kronisk fase. Det foreligger data som viser at høyere initialdose enn 400 mg gir raskere responser i kronisk fase, men andelen gode respondere blir like i gruppene med tiden TKI (dasatinib og nilotinib) i 1.linje Effekt og bivirkninger av både dasatinib og nilotinib er sammenlignet med imatinib ved nydiagnostisert KML i kronisk fase (10;11). Begge midler gir raskere og dypere responser enn imatinib, molekylært og cytogenetisk. 2TKI dobler andel pasienter med udetekterbar sykdom. Nytten av dette er usikker, men lovende. Det er ingen sikker overlevelsesforskjell sammenliknet med imatinib, men litt færre progresjoner til avansert fase (ca 1-2% mot ca 4% første år). Begge midler er godkjent av Statens legemiddelverk til bruk i første linje, og er alternativer til imatinib. Begge medikamentene har noe mer langtidsbivirkninger (se avsnitt under). Man står altså relativt fritt (evidensgrad A) i valg av behandling i 1. linje med dasatinib, imatinib og nilotinib. Imatinib er fortsatt meget effektivt, sikkert og velkjent for hematologer, forutsatt nøye oppfølging av terapieffekten. Fremtidig mulighet for å kunne avslutte behandlingen uten tilbakefall er sannsynligvis høyere med 2TKI og må avveies mot tilstedeværelsen av komorbiditet og de respektive medikamentenes bivirkningsprofiler (7). 90

91 6.4.4 Respons og monitorering Effekten av TKI ved gitte tidspunkter er prognostisk viktig og må følges opp med hyppige hematologiske tellinger og biokjemi for overvåkning av organfunksjoner til stabil hematologisk respons. Erfaringsmessig er det vanligst med myelosuppresjon i 2. eller 3. behandlings måned. Støttebehandling med G-CSF og/eller transfusjoner bør foretrekkes fremfor dosereduksjon. Cytogenetisk undersøkelse av benmarg gjøres etter 3 og 6 mnd. behandling, senere hver 6 mnd til stabil CCgR er oppnådd, deretter årlig til stabil MR3.0. MR måles i perifert blod hver 3. måned til bekreftet (stabil) MR3.0, deretter hver måned. Ved bekreftet MR3.0 er benmargsundersøkelse for cytogenetisk analyse ikke indisert. Kinetikken i responsen etter 3, 6, 12 og 18 måneder danner grunnlag for å kategorisere pasientens behandlingsrespons som optimal, advarsel eller svikt. Kravene til responskinetikken gjelder uavhengig av hvilken TKI som benyttes i første linje. Tabell 1. Monitorering av førstelinjebehandling. Adaptert fra ELNs retningslinjer 2013 (2). Tabellen gjelder førstelinjebehandling i kronisk og akselerert fase med hvilken som helst TKI. og dersom pasienten har hatt intoleranse for sitt førstevalg. Tid Optimal Advarsel Svikt Diagnose 3 mnd CHR og PCgR (Ph<35%) 6 mnd CCgR og/eller MR <1% Visse cytogenetiske tilleggsavvik Sokal eller EUTOS HR (Ph 35-95%) MR>10% >95% Ph+ Ingen CHR <PCgR (Ph% >1-35%) MR=1-10% Ingen CgR (Ph% > 35) MR>10% 12 mnd MR<0.1% MR=0.1-1% Ikke CCgR eller MR >1% Ved alle senere tidspunkter MR<0.1% Cytogenetiske avvik i Phneg celler (-7, del7) Ethvert tap av hematologisk og cytogenetisk respons. Bekreftet tap av MR3.0* ABL mutasjoner, Cytogenetiske tilleggsavvik i Ph+ klon - *betyr at en av verdiene må være >1%. - MR= molekylær respons målt med RT-qPCR - Prognostisk negative kromosomavvik: Trisomi 8; isokromosom 17 dvs. i(17)(q10); trisomi 19; og ulike varianter av øket antall BCR-ABL-kopier som: Ph duplikasjon, +der(22)t(9;22)(q34;q11) og ider(22)(q10)t(9;22)(q34;q11) Se ref (5) - Translokasjoner som involverer tre kromosomer og gir opphav til BCR-ABL eller tap av et Y-kromosom har ikke prognostisk betydning - Ethvert tap av tidligere respons er et varsel om resistens som må overvåkes nøye (se under). Som regel bør responskategorien baseres på mere enn ett analyseresultat før det gjøres endringer i behandlingen. 91

92 Svikt betyr at valgt TKI bør byttes til 2TKI samtidig som mulighet for allo-sct bør kartlegges med vevstyping av slektninger for transplantable pasienter. "Advarsel" betyr at pasienten sannsynligvis har nytte av å bruke den valgte TKI, men kan ha dårligere prognose enn en pasient med optimal respons. Følges nøye med tanke på tegn til svikt og responstap. Oppfølgingen bør skje med kortere intervaller Optimal» betyr at det ikke er fordeler med endring av behandlingen Compliance: Det er nå godt dokumentert at heller ikke KML pasienter alltid tar foreskrevet medisindose. Redusert imatinibcompliance er en av de hyppigste årsakene til at responsene på imatinibbehandling ikke er optimal (12). Ofte er det lavgradige bivirkninger som gjør at pasienter tar behandlingspauser. Overvei skifte av TKI for å bedre compliance Resistens: Manglende hematologisk eller cytogenetisk respons etter oppstart av TKI er meget sjeldent, mens for treg cytogenetisk respons er mer vanlig. Vanligere opptrer resistens som tap av tidligere en ervervet respons (hematologisk, CgR eller MR) går tapt unntatt ved compliance-problemer. Årsakene til TKI-resistens er flere (13). Punktmutasjoner i BCR-ABLs kinasedomene, amplifisering av BCR-ABL genet, økt transkripsjonsaktivitet, farmakokinetiske faktorer, redusert influx av imatinib (polymorfismer i organisk kation transporter (OCT-1), økt efflux gjennom multi drug resistenspumpen MDR1 / P-glycoprotein og klonal evolusjon i Ph+ klon er assosiert med resistens. Nilotinib og dasatinib er mindre avhengige av membranpumper og andre resistensmekanismer enn punktmutasjoner er ikke godt kartlagt. 6.5 Håndtering av»svikt» og»advarsel» Se Tabell I for definisjoner av responskategoriene. Man tilstreber å tidlig identifisere pasienter med lav sannsynlighet for å kunne oppnå CCgR og MR3.0 på TKI, for tidligst mulig å tilby disse 2TKI og kunne kartlegge muligheten for transplantasjon. Ved «advarsel» vurderes: - Compliance. Diskuter med pasienten. - Farmakokinetiske faktorer / interaksjoner. - ABL-mutasjonsanalyse. - Tettere oppfølging. - Skifte til 2TKI (se avsnittet: Valg av 2TKI ) - Doseøkning av imatinib til 600mg eller 800mg, men ikke doseøkning ved bruk av annen TKI. Primær- eller sekundær «svikt»: Indikasjon for å skifte behandling. -Behandling skiftes til hvilken som helst 2TKI dersom første valg var imatinib eller en annen 2TKI dersom førstevalg var dasatinib eller nilotinib. (evidensgrad B). Ta hensyn til evt mutasjoner og evt komorbiditet (14) (Se avsnittet: «Valg av 2TKI»). -Allo-SCT (evidensgrad B) er høyaktuelt dersom respons på 2. linjes behandling er utilfredsstillende. -Utprøvende behandling i studie. 92

93 -Palliativ behandling Håndtering av punktmutasjoner som gir TKI-resistens Punktmutasjoner i genet som koder for den ATP-bindende lommen i abl kan føre til TKI-resistens. Det er nå over 100 slike ABL-mutasjoner beskrevet (14). De klinisk relevante mutasjonene fører til bytting av aminosyrer som enten sterisk hindrer TKI-binding (f.eks T315I) eller påvirker bcr-abl konformasjon slik at TKI ikke kan binde. Dasatinib, nilotinib og bosutinib har mindre krav til konformasjonen av bcr-abl enn imatinib. Derfor er det færre mutasjoner som gir resistens mot 2TKIene. Ponatinib er utviklet for å hemme T315I, som alle andre midler er ineffektive mot. Ponatinib virker godt på T315I men også en rekke andre mutasjoner eller andre resistensmekanismer. ABL-mutasjoner er ansvarlige for imatinibresistens i ca 40% av tilfellene av behandlingssvikt. De er uvanlige i tidlig kronisk fase, men forekomsten øker med utvikling av sykdommen, sannsynligvis som en manifestasjon av genetisk instabilitet. In vitro testing viser at de forskjellige mutasjonene gir varierende grad av imatinibresistens, og i enkelte tilfeller kan doseøkning gi god respons. In vitro data for de forskjellige TKIers effekt ved gitte mutasjoner korrelerer brukbart med klinisk effekt og kan veilede i valg av neste TKI (14). Se Tabell i ELNs behandlingsanbefaling (2). Funn av p-loop ABL mutasjon (aminosyre ) er assosiert med utvikling av blastfase. Generelt anbefales det å prøve dasatinib om det foreligger andre mutasjoner enn T315I, F317L eller V299L. Nilotinib vil oftest ikke virke om det foreligger bytting av aminosyre i posisjon , 315 eller 359. Ved mutasjon bør man utrede mulighetene for allo-sct Påvises mutasjon T315I bør man søke HELFO om å få benytte ponatinib (15). Alternativer ellers er pegylert interferon og omacetaxin (homoharringtonin) Takling av intoleranse for TKI Hematologisk toksistet (gjelder alle TKI): Hematologisk toksisitet er hyppig ved TKI--behandling, antagelig forårsaket av hemming av den bcr-abl-drevne hematopoiesen, og at det følgelig tar tid å gjenreise Ph-negativ, frisk hematopoese. Toleransegrensene for granulo- og trombocytopeni må ses i forhold til totalrisiko og varighet av cytopeni. Opprettholdelse av doseintensitet uten doseopphold er viktig for et godt resultat. Under forutsetning av tett oppfølging i denne fasen, mener vi at doseintensiteten bør opprettholdes så lenge granulocyttallet er over 0.5 x10 9 /L og trombocyttallet ikke faller under 30 x10 9 /L. Kinetikken i fallet av blodlegemer er erfaringsmessig viktig, slik at raske fall ofte vil gi dypere nadir enn langsomme fall. G-CSF / transfusjoner er aktuelt (evidensgrad D). Dersom støttebehandling er nødvendig over lang tid, er det grunn til å reevaluere behandlingsopplegget ved å vurdere dosereduksjon eller bytte til annen hemmer ved alvorlige eller mindre alvorlige men langtrukne bivirkninger. Nilotinib og bosutinib har minst hematologisk toksistet, imatinib noe mer og dasatinib mest. Anbefalt minimal dose imatinib er 300mg daglig. Minimal dose er mer usikkert for 2TKIer der doser på mg x1 (nilotinib) og 20-40mg x1 (dasatinib) har fått pasienter over cytopeni-kneika. 93

94 Ikke-hematologisk toksistet Imatinib: Tablettene tas til maten for å unngå kvalme. Det er relativt få alvorlige bivirkninger. Fatal levernekrose er rapportert og gjør at hepatotoksisk medikasjon inkludert paracetamol, må brukes med forsiktighet. Imidlertid er et stort antall bivirkninger som kvalme, muskelkramper, hodepine, myalgi, artralgi, og utslett beskrevet. Enkelte tilfeller av alvorlig ødemtendens (lungeødem, pleuravæske, ascites, betydelig vektoppgang) har vært observert. Aktiv symptomatisk behandling av smerter (analgetika), perifere ødemer (diuretika, væskerestriksjon), kramper (tøyninger), utslett (lokale eller systemiske steroider), diaré (antidiarrhotika) og kvalme (tas med mat, Afipran) er aktuelt (evidensgrad D). For praktisk håndtering av imatinibbivirkninger og interaksjoner, se Felleskatalogen (16-18), Nilotinib: Pasientene tåler ofte nilotinib subjektivt bedre enn imatinib. Leveraffeksjon, biokjemisk pankreatitt og stigning av bilirubin hos pasienter med Gilbert s syndrom genotype er ikke uvanlig (11). Forverring av diabetes og øket kolesterol observert. Akselerert aterosklerose (underekstremiteter, slag, angina og hjerteinfarkt) er beskrevet hos en mindre andel nilotinibbehandlede pasienter og gir en viss grunn til bekymring i forhold til langtids behandling. Pasienter med diabetes, hypertonikere, røykere og med manifest atherosklerose er sannsynligvis mer predisponert. God behandling av diabetes, hypertoni, atherosklerosemanifestasjoner og røykestopp er sannsynligvis viktig. Veiing av nytte og risiko i forhold til pasientens kliniske situasjon anbefales. Dasatinib: Pasientene tåler ofte dasatinib subjektivt bedre enn imatinib. Dasatinib kan utløse et pleuropulmonalt syndrom med immunaktivering som kan gi pleuravæske, perikardvæske og dyspné hos så mange som 20% av pasientene i et treårs perspektiv (10). Høyere alder, hjerte-lungesykdom og pasienter med autoimmune sykdommer synes å være predisponert. Pleuratapping er ofte nødvendig, men syndromet er ofte følsomt for steroider. Tegn på væskeretensjon og lungesymptomer bør tas alvorlig og raskt utredes med røntgen eller CT thorax. Dasatinib-assosiert lymfocyttær serositt (oftest pleuritt) er assosiert med god antileukemisk respons. Man kan ofte tåle noen ukers pause i behandlingen uten vesentlig responstap. Det er også beskrevet tilfeller av reversibel økning av lungearterietrykket (pulmonal arteriell hypertensjon, PAH). Dersom pasienter har dyspnoe, bør man utelukke pleuritt og utrede mht PAH med ekkokardiografi eller invasiv trykkmåling, Bosutinib: Bosutinib gir ofte gastrointestinale ubehag med kvalme og diaré, evt brekninger (19). Disse er ofte overgående og kortvarig. Med forsiktig dosering og symptomatisk behandling kan de fleste pasienter fortsette. Leveraffeksjon er sett med bosutinib. Ponatinib: Ponatinib har i likhet med nilotinib hepatotoksistet og atherosklerotiske hendelser (15). 6.6 Annenlinjebehandling av KML i kronisk fase TKI Dasatinib. (Sprycel, Bristol-Myers Squibb): Dasatinib er registrert på indikasjonen KML i alle faser med imatinibintoleranse eller -resistens. Refusjon må søkes individuelt til HELFO. Dasatinib er ca 300 ganger mer potent enn imatinib og er effektivt in vitro ved langt de fleste mutasjoner assosiert med 94

95 imatinibresistens unntatt T315I. Dasatinib hemmer i tillegg til abl også flere kinaser i src-familien, samt TEC-kinaser, c-kit og PDGFR. Dasatinib doseres i kronisk fase i dosen 100 mg x1, i akselerert fase og blastfase i dosen 140 mg x1. Erfaringsmessig finnes noen pasienter som har vanskelig for å tåle 100mg daglig over lang tid, men som kan ha god effekt av lavere dose, f.eks 70mgx1. Nilotinib (Tasigna, Novartis): Nilotinib er registrert på indikasjonen KML i alle faser med imatinib intoleranse eller resistens, og også godkjent som førstelinjebehandling av KML i kronisk fase i dosen 300 mg x 2 (11). Observer at i Norge er Nilotinib godkjent i 2. linje ved intoleranse eller resistens og kan forskrives på blå resept uten søknad til HELFO. Det er 200mg kapsel som er godkjent for dette formålet til dosen 400mgx2. Erfaring fra 1. linje viser at 300mg x2 har tydelig færre bivirkninger, er vel så effektivt og er billigere. Vi anbefaler derfor dosen 300mg x2 i 2. linje som i 1. linje. 150mg kapsler må søkes individuelt til HELFO. Bosutinib (Bosulif, Pfizer): Registrert for bruk i annen linje. I likhet med de andre 2TKIene er det tendens til dypere molekylær respons enn imatinib (19). Individuell søknad til HELFO. Dose 500mg daglig med mat Ponatinib: (Iclusig, Ariad). Foreløpig kun godkjent i USA. 45 mg daglig (15) Valg av 2TKI ved imatinibresistens eller intoleranse Det foreligger ikke direkte sammenlignende studier mellom 2TKIer ved imatinibresistens eller intoleranse. Basert på 2 års resultater fra fase II studier (11;15;19) synes effekten av medikamentene nærmest ekvivalente og det er rimelig å regne med at man ved imatinibresistens eller intoleranse vil kunne reindusere en varig CCyR hos ca % av pasientene i denne situasjonen. Noen ABL mutasjoner gir nedsatt in vivo følsomhet for nilotinib, andre for dasatinib, eller bosutinib. Endelig valg av preparat vil påvirkes av eventuell påvist ABL mutasjon, pasientens komorbiditet og forventet bivirkningsprofil. Valg basert på ABL-mutasjoner: Se kapittel over: «Håndtering av punktmutasjoner som gir TKI-resistens» Valg basert på bivirkningsprofil, komorbiditet og compliance : Bivirkningsprofilene er ulike for tyrosinkinasehemmerne, spesielt for ikkehematologisk toksisitet. Lungesyke (f-eks betydelig KOLS), betydelig hjertesvikt og pasienter med preeksisterende autoimmun sykdom er grupper som synes å være predisponert for dasatinib-utløst pleuritt. Nilotinib kan evt være mindre egnet hos pasienter med metabolsk syndrom og atherosklerose, og disse bør følges nøye vedrørende vaskulære komplikasjoner. Også pas med leversykdommer bør overvåkes nøye dersom nilotinib, bosutinib eller ponatinib prøves. Nilotinib kan gi QTc forlengelse, men den kliniske betydningen usikker. Man gjør oppmerksom på at pasienter med hjertesykdom er ekskludert fra studier med 2TKI, og slike pasienter bør følges opp godt med anamnese og evt EKG med tanke på arytmier og hjertefunksjon hvis de behøver 2TKI. 95

96 For compliance kan det være av betydning at dasatinib og ponatinib kun doseres en gang daglig uavhengig av måltid, mens nilotinib skal tas 2 ganger daglig med 2 timer faste før og 1 time faste etter inntak. Bosutinib tas i likhet med imatinib med måltid Monitorering av behandling med 2TKI Basert på Sokal score, beste behandlingsrespons på imatinib og forekomst av neutropeni under imatinibbehandling er det utarbeidet en algoritme for å forutsi muligheten til å oppnå CCgR på 2TKI som annenlinjebehandling (20). Tabell 2. Monitorering av andre linjes behandling Klassifikasjon av respons på 2TKI behandling etter svikt på imatinib eller annen TKI. Respons Tid/ Optimal Advarsel Svikt Start 3 mnd MR 10%, og/eller Ph+ <65% 6 mnd MR 10%, og/eller Ph + < 35% 12 mnd MR < 1%, og/eller CCgR Senere tidspunkt MR3.0 Hematologisk IM resistens, manglende CgR MR > 10%, and/or Ph+=65-95% ) MR 10%, og/eller Ph+ =35-65% MR 1-10% og/eller Ph+ = 1-35% Kromosomavvik i Ph- celler (-7 or 7q-) og/eller myelodysplasi, eller -MR > 0.1% Ikke CHR, ikke CgR eller nye mutasjoner MR> 10%, og/eller Ph + > 65%, og/eller nye mutasjoner MR > 10%, og/eller Ph + > 35%, og/eller nye mutasjoner Tap av CHR eller PCgR - nye mutasjoner - bekreftet tap av MR3.0 - CCA/Ph + Det foreligger ikke data som prospektivt sammenligner resultatene mellom allo- SCT og 2TKI i denne situasjonen. Ved svikt eller intoleranse for førstelinjebehandlingen anbefales først å prøve 2TKI-behandling med monitorering som angitt i Tabell 2, siden sjansen for god effekt er betydelig (evidensgrad B). Familiedonorsituasjonen bør kartlegges allerede ved behov for annenlinjebehandling. Pasienter hvis respons er «optimal» behandles med 2TKI inntil videre (evidensgrad C), mens pasienter med respons klassifisert som svikt eller advarsel diskuteres i forhold til allo-sct (evidensgrad D) Fertilitet og amming TKIer er teratogene, embryotoksiske og gjenfinnes i brystmelk. Medikamentene er kontraindisert under graviditet og ved amming. (evidensgrad D) Interferonbehandling er et alternativ ved graviditet. (evidensgrad D) Enkelte pasienter har gjennomført graviditet etter å ha seponert imatinib. 96

97 Velinformerte pasienter med god respons på TKI (minst MMR i 2 år) kan være kandidater. Dette bør nøye diskuteres med erfarne kolleger. Det er ikke rapportert noen sikker overhyppighet av misdannelser der far er imatinibbehandlet (evidensgrad C) (21). Et europeisk register for graviditet ved KML er under utarbeidelse (kontakt H Hjorth-Hansen om aktuelt) 6.7 Allogen stamcelletransplantasjon Allo-SCT er det eneste dokumenterte kurative behandlingsalternativ for KML, men er forbundet med prosedyrerelatert morbiditet og mortalitet samt en ikke ubetydelig risiko for sene tilbakefall. Det er så langt ikke sikre holdepunkter for at forutgående immatinibbehandling påvirker resultatene av allo-sct i negativ retning (evidensgrad C). Forutsatt vedvarende kronisk fase etter svikt på imatinib og lav EBMT-score (se AML kapittel 4) er resultatene gode (22). De gode resultatene med imatinib har fortrengt allo-sct som førstelinjebehandling ved KML i kronisk fase. Allo-SCT bør alltid overveies som andrelinjebehandling ved primær- eller sekundær imatinibresistens, (evidensgrad C). 6.8 Behandling av akselerert fase Ved diagnose/ debut i akselerert fase gis høy dose imatinib (600mg) (22) eller 2TKI (evidensgrad C) Pasienter med stamcelledonor under år er aktuelle for allo-sct helst etter induksjon av remisjon / kronisk fase (evidensgrad C) Dersom pasienten iflg Tabell 1 responderer «optimalt» kan allo-sct avventes under forutsetning av tett monitorering (evidensgrad C). 6.9 Behandling av blastfase Ved diagnose/debut i blastfase vil man oftest oppfatte tilstanden som akutt myelogen eller lymfatisk leukemi og behandle etter handlingsprogram for hhv. AML/ALL. Påvises BCR-ABL eller Ph+, bør man i tillegg samtidig gi høydose imatinib, dvs mg daglig eller 2TKI (evidensgrad C). Dasatinib penetrerer blod-hjernebarrieren, noe som kan være et fortrinn i blastfase. Nilotinib er ikke formelt godkjent for behandling i blastfase, men har omtrent like god effekt som dasatinib. Ved utvikling av blastkrise under imatinib-behandling gis 2TKI, evt kombinert med konvensjonell induksjonsbehandling for akutt leukemi basert på mutasjonsstatus og immunfenotype (evidensgrad C). Det er viktig å skille mellom myeloid og lymfatisk blastfase, ved vanlig mikroskopi supplert med immunfenotyping. Myeloid blastfase er hyppigere enn lymfoid (ca 70 % vs 30 %). All annen behandling enn transplantasjon har kort tidshorisont, men ved lymfoid blastkrise kan man ved oppnådd remisjon kombinere TKI og hyper-cvad, men også annen mild vedlikeholdsbehandling som steroider, vinkristin, metotrexat, merkaptopurin eller asparaginase (f.eks POMP eller OPAL som er beskrevet i ALL-programmet i palliativ/ transplantasjonsforberedende hensikt). Allo-SCT forutsetter at ny kronisk fase 97

98 kan oppnås, donor finnes og at det ikke foreligger absolutte kontraindikasjoner. Transplantasjon i blastkrise inngår ikke i transplantasjonsprogrammet fordi resultatene er meget dårlige. Også med bruk av TKI er resultatene dårlige med svært høye tilbakefallsrater. Tabell 3. Oversikt over behandlingsalternativer i de forskjellige sykdomsfasene med forslag til evidensgradering av kunnskapsgrunnlaget A-D i parentes Oversikt behandling: Kronisk fase 1 Kronisk fase >1 AP ved diagnose AP på TKI BP ved diagnose BP på TKI TKI Imatinib 400 mg x 1 (A) Nilotinib 300mg x2 (A) Dasatinib 100mg x1 (A) Høydose imatinib (B) (annen) 2TKI (B) Lymfoid: TKI ev + hyper- CVAD (C) Myeloid: TKI+AMLinduksjon (C) Lymfoid: (annen) 2TKI ev + hyper-cvad (D) Myeloid: (annen) 2TKI + AML induksjon (C) AP og BP er akselerert fase og blastfase. Allo SCT Unntaksvis (D) Klinisk mulighet (B) Klinisk mulighet (B) Klinisk mulighet (C) Dersom ny kronisk fase / komplett remisjon Dersom ny kronisk fase (C) 6.10 Andre behandlingsregimer Hydroksyurea (HU) erstattet for flere år siden busulfan som det viktigste cytostatikum ved kronisk myelogen leukemi, etter at det ble dokumentert lengre overlevelse ved behandling med HU. I tilfeller ved behov for rask reduksjon av antallet leukocytter ved nydiagnostisert KML, kan HU gis sammen med imatinib før senere overgang til imatinib. Øvrig indikasjon for HU vil være behandling hos gamle og svekkede personer samt som palliativ behandling ved svikt på eller intoleranse for TKI dersom pasienten ikke kan transplanteres. Behandlingsmålet er å bringe pasienten i stabil kronisk fase. Standard startdose er mg/kg/døgn justert opp eller ned til nærmeste 500 mg (2-4 g/døgn). Når leukocyttene er <20 x10 9 /l, reduseres HU-dosen til forslagsvis mg /kg /dag. Videre dosering er individuell. HU har smal terapeutisk bredde, slik at doseforandringer i klinisk rolig situasjon bør skje i relativt små trinn (for eksempel 10 % av totaldosen) Gjennomsnittlig vedlikeholdsdose ligger ofte på 1,0-1,5 g daglig der leukocyttall skal holdes mellom 2-5 x 10 9 /l. Laboratoriekontroll anbefales 1-2 ganger per uke initialt, senere 2-4 ukers mellomrom. Etter doseendring bør blodverdiene kontrolleres etter 1-2 uker. De fleste pasientene har lite bivirkninger av HU. Kvalme, brekninger og diaré er imidlertid vanlig ved doser over 2 g/dag. Allergiske utslett, aftøse munnsår og hudulcerasjoner forekommer. Makrocytose og megaloblastisk marg er meget vanlig. Busulfan (Myleran) er fortsatt aktuelt til noen få pasienter der annen terapi er uegnet. I akselerert fase, der pasienten ikke lenger har effekt av HU, kan 98

99 busulfan forsøkes. Busulfan brukes også i kondisjonering for allo-sct. Interferon: IFN kan prøves ved svikt på TKI, men sjansen for god respons (f.eks CCgR) er meget lav. Nyere studier gir støtte for at pegylert interferon kan bli et godt tilleggsmedikament til imatinib hos pasienter med KML i kronisk fase men anses fortsatt som eksperimentelt. Det er ingen erfaring med 2TKI og IFN og dette skal prøves nåværende nordiske studier. IFN er et aktuelt medikament om man må behandle KML i graviditet.. Anbefalinger TKIene imatinib, nilotinib og dasatinib er førstevalgsbehandling for pasienter med KML (evidensgrad A). 2TKIene dasatinib og nilotinib er førstevalg ved imatinib-resistens eller intoleranse (evidensgrad B). 2TKI induserer varige responser hos noe mindre enn halvparten av slike pasienter og allo-sct bør overveies allerede når førstelinjebehandlingen svikter (evidensgrad C). Bosutinib og ponatinib er et supplement til dasatinib og nilotinib, men ponatinib er ikke ferdig godkjent i Europa, kun i USA Vi anbefaler at alle pasienter med KML henvises eller diskuteres med kolleger ved universitetssykehus, slik at et oppdatert kontroll- og behandlingsopplegg kan iverksettes og at pasientene kan få delta i prospektive studier (evidensgrad D) Effekten av TKI ved gitte tidspunkter er prognostisk viktig og må følges opp med hematologiske tellinger (hver annen uke) til stabil hematologisk respons (evidensgrad D). Cytogenetisk undersøkelse av beinmarg gjøres etter 3 og 6 mnd. behandling, senere hver 6 mnd til stabil CCgR er oppnådd, deretter årlig til stabil MR3.0. Deretter gjøres kun cytogenetikk ved tap av respons. RT-qPCR gjøres hver 3. måned til stabil MR3.0, deretter hver 6 mnd. Ved diagnose/debut i blastfase vil man oftest oppfatte tilstanden som akutt myelogen eller lymfatisk leukemi og behandle etter handlingsprogram for hhv. AML/ALL. Påvises BCR-ABL eller Ph+, bør man i tillegg samtidig gi høydosert TKI (evidensgrad C) Pasienter under år med akselerert fase er aktuelle for allogen stamcelletransplantasjon (allo-sct). Dersom blastfase, må minst akselerert fase, helst 2. kroniske fase induseres før allo-sct er aktuelt (evidensgrad C) Ved blastkrise under imatinibehandling gis 2TKI, evt. kombinert med konvensjonell induksjonsbehandling for akutt leukemi, basert på ABLmutasjonsstatus og immunfenotype (evidensgrad C). Målet er remisjon, (ofte kortvarig) for evt å kunne transplantere. Praktiske opplysninger Transplantasjonsrelaterte problemstillinger: Søknad med problemstilling kan rettes til Norsk gruppe for allogene stamcelletransplantasjoner ved leder Tobias Gedde-Dahl, Seksjon for blodsykdommer, Medisinsk avdeling, OUS Rikshospitalet, 0027 Oslo. Studier: 99

100 NordCML007 (dasatinib+pegintron) Nordisk KML studiegruppe (NCMLSG) (antatt inklusjon til mai 2014). Målgruppe: Kronisk fase KML ved debut. Info hos regionansvarlig for KML og Henrik Hjorth-Hansen, St Olavs Hospital NordCML009 (Nilotinib + PegIntron) i regi av NCMLSG Målgruppe: Detekterbar restsykdom (MR 0,1-1% etter 2 års behandling med imatinib). Hensikt: responsoptimalisering. Oppstart juni Info hos regionansvarlig for KML eller Henrik Hjorth-Hansen, St Olavs Hospital EURO-SKI/NordCML008: Målgruppe: Seponering av TKI hos pas med MR4.0 i mer enn 1 år og total TKI-behandling i minimum 3 år. Info: franzxe.gruber@gmail.com eller regionansvarlig for KML Hovedansvarlige for KML-behandling inklusive studier i helsforetakene er: Bergen: Bjørn Tore Gjertsen bjorn.gjertsen@med.uib.no Oslo: Tobias Gedde-Dahl tgeddeda@ous-hf.no Stavanger: Waleed Majeed mawa@sus.no Tromsø: Franz XE Gruber franzxe.gruber@gmail.com Trondheim: Henrik Hjorth-Hansen henrik.hjorth-hansen@ntnu.no Adresser for prøveforsendelse: Cytogenetisk undersøkelse (karyotypering) og FISH. 10 ml perifert blod med heparin som anti-koagulant. Fra beinmarg tas 2-5 ml med tilsatt heparin i McCoys medium. Helst ikke på fredager eller dager før helligdager. Seksjon for Cytogenetikk, Fagområde Kreftgenetikk, OUS-Montebello N-0310 Oslo Telefon: Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin Haukeland Universitetssykehus, 5021 Bergen e-post: rhov@haukeland.no eller MGM@helse-bergen.no Tel Faks Kvantitativ PCR og mutasjonsanalyse: 20 ml EDTA-blod sendes til: OUS-Gaustad, Avdeling for Patologi Laboratorium for molekylærpatologi PB 124 Blindern 0314 Oslo Telefon: e-post: dag.andre.nymoen@ous-hf.no leegge@ous-hf.no Referanser: 1. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009;27(35): Baccarani M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Blood. Under publisering Evensen SA, Brinch L, Tjønnfjord GE, Wisløff F. Blodsykdommer. 5 utg. Oslo: Universitetsforlaget; Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, Branford S, Radich J, Kaeda J, et al. 100

101 Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: Review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood 2006;108(1): Fabarius A, Leitner A, Hochhaus A, Muller MC, Hanfstein B, Haferlach C, et al. Impact of additional cytogenetic aberrations at diagnosis on prognosis of CML: long-term observation of 1151 patients from the randomized CML Study IV. Blood 2011;118(26): Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, Muller MC, Kaeda JS, Foroni L, et al. Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: An analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS). Blood 2010;116(19): Mahon F-X, Rea D, Guilhot J, Guilhot F, Huguet F, Nicolini F, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 2010;11(11): de Lavallade H, Apperley JF, Khorashad JS, Milojkovic D, Reid AG, Bua M, et al. Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis. J Clin Oncol 2008;26(20): Hochhaus A, O'Brien SG, Guilhot F, Druker BJ, Branford S, Foroni L, et al. Sixyear follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2009;23(6): Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, Baccarani M, Agarwal MB, Undurraga MS, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2012;119(5): Larson RA, Hochhaus A, Hughes TP, Clark RE, Etienne G, Kim DW, et al. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosomepositive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia 2012;26(10): Marin D, Bazeos A, Mahon FX, Eliasson L, Milojkovic D, Bua M, et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol 2010;28(14): Apperley JF. Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol 2007;8(11): Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, Gruber F, Lange T, Saglio G, et al. BCR- ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 2011;118(5):

102 15. Cortes JE, Kantarjian H, Shah NP, Bixby D, Mauro MJ, Flinn I, et al. Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2012;367(22): Deininger MW, O'Brien SG, Ford JM, Druker BJ. Practical management of patients with chronic myeloid leukemia receiving imatinib. J Clin Oncol 2003;21(8): Gratwohl A, Stern M, Brand R, Apperley J, Baldomero H, de Witte T, et al. Risk score for outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A retrospective analysis. Cancer 2009;115(20): Mauro MJ, Deininger MW. Management of Drug Toxicities in Chronic Myeloid Leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2009;22(3): Cortes JE, Kim DW, Kantarjian HM, Brummendorf TH, Dyagil I, Griskevicius L, et al. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: results from the BELA trial. J Clin Oncol 2012;30(28): Milojkovic D, Nicholson E, Apperley JF, Holyoake TL, Shepherd P, Drummond MW, et al. Early prediction of success or failure of treatment with secondgeneration tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica 2010;95(2): Apperley J. CML in pregnancy and childhood. Best Pract Res Clin Haematol 2009;22(3): Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, Beelen DW, Bunjes D, Schwerdtfeger R, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML Study IV. Blood 2010;115(10):

103 7 K r o n isk lym f a t isk leukemi (K L L ) 7.1 Forekomst Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) er den hyppigste formen for leukemi i den vestlige verden og utgjør nær halvparten av alle tilfeller av leukemi hos pasienter over 65 år. Det er nye tilfeller av KLL i Norge hvert år. Median alder ved diagnosetidspunktet var 72 år i et nasjonalt materiale fra siste halvdel av 1990-årene (1). Om lag 15 % av pasientene var under 60 år og like mange over 80 år ved diagnosetidspunktet. KLL ses hyppigere hos menn enn kvinner, og mann/kvinne ratio er 1,5. KLL utvikler seg fra en monoklonal B-lymfocytose som ofte er påvisbar mange år før sykdommen blir manifest som KLL (2). Monoklonal B-lymfocytose kan påvises hos drøyt 3% av antatt friske over 50år i den vestlige verden, og transformasjonsraten til KLL er anslått til 1% per år (3). Dette er helt parallelt til monoklonal gammopati og myelomatose både når det gjelder hyppighet og transformasjonsrate. Det er ingen holdepunkter for at eksposisjon for kjemikalier, stråling, kosthold, røyking, virusinfeksjoner eller autoimmune sykdommer disponerer for KLL. Familiær disposisjon for lymfoproliferativ sykdom er den eneste veldokumenterte risikofaktoren for å få KLL. KLL viser også store etniske forskjeller når det gjelder insidens. 7.2 Diagnose og utredning Sikker diagnose krever vedvarende lymfocytose >5,0 x 10 9 /L i blod med karakteristisk morfologi ved lysmikroskopisk undersøkelse av blodutstryk og karakteristisk immunfenotype dokumentert ved flowcytometrisk undersøkelse eller tilsvarende (se og ). Ytterligere utredning er ikke nødvendig for å stille diagnosen KLL. Klonal B-lymfocytose, men hvor B-lymfocyttene utgjør <5 x 10 9 /L hos ellers friske personer omtales som monoklonal B-lymfocytose. Småcellet lymfocyttært lymfom (SLL) defineres ved lymfeknutesvulst og/eller splenomegali og klonale B-lymfocytter i blod <5 x 10 9 /L. Diagnosen bør verifiseres ved immunhistokjemisk undersøkelse av lymfeknutebiopsi så sant det er mulig. Ovenstående diagnostiske kriterier er i tråd med de nylige oppdaterte internasjonale anbefalingene om diagnostikk og behandling av KLL (4;5) Morfologi Leukemicellene ved KLL er små eller mellomstore lymfocytter med kondensert kjernekromatin (furubark-preg), ubetydelig eller ingen nukleolus og svært sparsomt cytoplasma (høy kjerne/cytoplasma ratio). Et stort antall kjerneskygger er svært karakteristisk for KLL (Gumprechtske kjerneskygger). 103

104 Det finnes dog unntak for morfologien som beskrevet over; for eksempel er lymfocyttene oftest ganske store og har lav kjerne/cytoplasmaratio ved KLL med trisomi 12. Det er vanlig å finne et mindre antall litt større lymfocytter (<5%) med lavere kjerne/cytoplasma ratio og tydelig nukleolus (prolymfocytter). Dersom disse cellene utgjør >55% av lymfocyttene dreier det seg om prolymfocytt leukemi Immunfenotyping bør som et minimum omfatte undersøkelse av CD5, CD19, CD20, CD23, CD22/CD79β, FMC-7, kappa og lambda og besvarelsen bør inneholde en KLLskår. Tabell 1. Immunfenotypisk KLL skår Markør Typisk KLL (skår) Andre B-celle leukemier/lymfomer (skår) Membran Ig Svak (1) Moderat/sterk (0) (kappa/lambda) CD5 Positiv (1) Negativ (0) CD23 Positiv (1) Negativ (0) CD79β eller CD22 Svak/negativ (1) Moderat/sterk (0) FMC7 Negativ (1) Positiv (0) Skår vil være 4-5 i ca. 90% av tilfellene med KLL og 0-1 i en tilsvarende andel andre primære B-celle leukemier/lymfomer. Henholdsvis 6% og 2% av pasientene med KLL har skår 3 og Klinisk undersøkelse En fullstendig klinisk undersøkelse med spesiell vekt på om det foreligger lokalisert eller generell lymfeknutesvulst og hepatosplenomegali er obligatorisk. Undersøkelsen bør også dokumentere høyde og vekt. Anamnesen må avklare om det er dreier seg om asymptomatisk eller symptomatisk KLL-, og om det foreligger B-symptomer. Hastigheten i sykdomsutviklingen bør forsøkes avdekket ved å innhente tidligere blodprøveresultat hvis slike finnes. Det bør gjøres en grundig infeksjonsanamnese, og forekomst av autoimmune sykdommer bør avdekkes. Anamnesen bør også forsøke å avdekke familiær forekomst av lymfoproliferativ sykdom eller leukemi. Anamnesen må også avklare om pasienten har komorbiditet som eventuelt kan få betydning for valg av behandlingsstrategi Andre undersøkelser Beinmargsaspirat og/eller biopsi kreves ikke for å stille diagnosen. Beinmargsundersøkelse kan være nyttig ved cytopenier for å avklare årsakene til cytopenien(e)-, og dermed være veiledende for behandling. Beinmargsundersøkelse og/eller lymfeknutebiopsi kan bidra med diagnostisk 104

105 informasjon ved atypisk lymfocyttmorfologi, lav KLL-skår eller ved mistanke om SLL. CT eller ultralydundersøkelser er ikke nødvendig deler av den diagnostiske utredningen ved KLL, og slike undersøkelser bør ikke gjøres annet enn på spesifikk indikasjon. Andre undersøkelser som kan være nyttige, men ikke nødvendige for diagnosen Full blodcelletelling (inkluderer differensialtelling, reticulocytter og erytrocyttindekser) Proteinelektroforese i serum/plasma, kvantitering av Ig og β 2 -mikroglobulin Haptoglobin og direkte antiglobulin test (DAT) Kreatinin og urinsyre Bilirubin, LD og transaminaser Stadieinndeling Stadie inndeling etter Binet eller Rai (6;7) er en enkel måte å beskrive tumorvolum og prognose ved KLL (tabell 2). Stadiet er basert på en kombinasjon av klinisk vurdering av tumorvolum (lymfeknutesvulst og organomegali bedømmes palpatorisk) og graden av leukemisk beinmargaffeksjon (uttrykt som anemi og/eller trombocytopeni). Binets system brukes i Norge og Europa. Tabell 2. Stadieinndeling av KLL etter Binet Stadium A B C Antall involverte Lymfeknuteregioner Hemoglobin (g/dl) >10 >10 <10 Trombocytter (10 9 /L) >100 >100 <100 Overlevelse* (år) >10 5 2,6 5 definerte lymfoide regioner: hals (inkludere lymfoide organer i nese-svelgrommet), aksiller, lysker, milt og lever. Lymfeknutesvulst i en region gis vekttall 1 uavhengig av om affeksjonen er ensidig eller dobbeltsidig. *Overlevelsestallene som er angitt i tabellen skriver seg fra en tid da behandlingen baserte seg på alkylerende kjemoterapi. Vi anbefaler at sykdomsstadium eksplisitt beskrives ved diagnose, ved tegn til sykdomsprogresjon og hver gang en ny behandlingsserie startes (knf. behandlingsindikasjoner og responsevaluering). Kun anemi og/eller trombocytopeni som skyldes leukemisk beinmargsaffeksjon inngår i stadieinndelingen. Cytopenier som er immunmedierte som autoimmun hemolytisk anemi, immunmediert trombocytopeni, eller immunmediert erytroaplasi teller ikke med. Det kan i blant være vanskelig å avgjøre om cytopenien(e) er sekundær til massiv beinmargsaffeksjon eller er immunmediert Differentialdiagnoser I de aller fleste tilfeller vil vedvarende leukocytose forårsaket av små modne 105

106 lymfocytter vise seg å være KLL. Nøye vurdering av blodutstryk vil avsløre de fleste tilfeller hvor lymfocytosen skyldes annen sykdom, og i disse tilfellene vil endelig diagnose nesten alltid kunne sikres ved immunfenotyping og/eller cytogenetisk/molekylærgenetisk undersøkelse av lymfocytter i blod (8). CD5 + CD19/20 + kronisk lymfoproliferativ sykdom Mantelcelle lymfom med leukemisering Marginal sone lymfom med leukemisering CD5 - CD19/20 + kronisk lymfoproliferativ sykdom B-prolymfocytt leukemi Follikulært lymfom med leukemisering Lymfoplasmacytisk lymfom med leukemisering Hårcelle leukemi Kronisk lymfoproliferativ sykdom av T-celle type T-prolymfocytt leukemi Storcellet granulær lymfocytt leukemi (NK- eller T-celle type) Perifert T-celle lymfom med leukemisering Prognose Stadieinndeling Sykdomsstadium har veldokumentert prognostisk betydning, og stadieinndeling etter Binet eller Rai er velegnet til bruk i kliniske studier og klinisk praksis Alminnelig tilgjengelige undersøkelser Β 2 -mikroglobulin er en rutineanalyse ved de fleste laboratorier for medisinsk biokjemi, og høye verdier av β 2 -mikroglobulin (>3 mg/l) er forbundet med langt dårligere prognose enn lave verdier. Et nomogram basert på β 2 -mikroglobulin og enkle kliniske parametre skiller godt mellom prognostiske grupper (9). Pasienter som er DAT+ (uavhengig om de har hemolytisk anemi) har dårligere prognose enn de som er DAT- (10). Lymfocytt-doblingstid er også en enkel biologisk markør som har prognostisk verdi. Tradisjonelt har man benyttet lymfocytt-doblingstid kortere eller lengre enn 12 måneder som cut-off Cytogenetiske avvik Ca. 80 % av alle KLL pasienter har cytogenetisk avvik ved FISH-analyser (fluorescens in situ hybridisering), og ca 20% har normal karyotype. Det finnes ikke noe cytogenetisk avvik som er sykdomsspesifikt for KLL, og de cytogenetiske avvikene ved KLL oppfattes ikke som primære, men som sekundære avvik. De cytogenetiske avvikene er oftest, men ikke alltid, karakterisert ved tap av genetisk materiale, dvs. delesjoner (11). Delesjon av den lange armen på kromosom 13, del(13q) er forbundet med god prognose. Trisomi av kromosom 12 er forbundet med intermediær prognose og 106

107 morfologiske særtrekk. Delesjon av den lange armen på kromosom 11, del(11q) medfører ATMtap/dysfunksjon og er relatert til relativt dårlig prognose. Delesjon av den lange armen av kromosom 6, del(6q) er forbundet med framtredende lymfeknutesvulst og har intermediær prognose. Delesjon av den korte armen av kromosom 17, del(17p) som involverer TP53- genet er vanligvis forbundet med defekt p53-signalvei, dårlig respons på behandling og kort overlevelse. Normal karyotype er forbundet med relativt god prognose, men ikke fullt så god som hos pasienter med del(13q) som eneste cytogenetiske avvik. Cytogenetiske avvik tilkommer gjerne under sykdomsforløpet som uttrykk for klonal evolusjon Molekylærgenetiske avvik Del (17p) forekommer vanligvis i heterozygot form.ii ca 75 % av tilfellene foreligger en mutasjon i det bevarte TP53-allelet og samlet gir dette opphav til p53-dysfunksjon. Ca halvparten av de ca 10 % av KLL pasienter som har TP53 mutasjon har ikke delesjon 17p. Monoallelisk mutasjon gir også dårlig prognose. TP53 mutasjonsanalyse er ønskelig men foreløpig ikke rutinemessig tilgjengelig i Norge. Den cytotoksiske effekten av de fleste medikamentene som benyttes ved behandling av KLL er avhengig av en fungerende p53-signalvei IGVH-genets mutasjonstatus Somatisk hypermutasjon i KLL-cellenes foretrukne IGVH-gen har betydning for prognosen (12;13). KLL med umutert IGVH-gen ( 98 % homologi med kimbanen) er forbundet med vesentlig dårligere prognose enn KLL med mutert IGVH-gen ( 98% homologi med kimbanen); median overlevelse henholdsvis 95 mnd og 293 mnd. Foretrukket IGVH-gen er også av betydning. KLL som benytter IGVH-genet V H - 21 er forbundet med dårlig prognose, og dårlig prognose i dette tilfellet er uavhengig av om V H -21-genet er mutert eller ikke (14) Immunfenotypiske karakteristika Umutert IGVH-gen er ofte assosiert med høy ekspresjon av overflatemolekylet CD38 (13). Umutert IGVH-gen er også assosiert med høy ekspresjon av intracytoplasmatisk ZAP-70 (ζ-assosiert protein 70) (15). Høy ekspresjon av CD38 og/eller ZAP-70 har uavhengig prognostisk betydning, men ingen av disse immunfenotypiske markørene er fullgode surrogatmarkører for IGVHgenets mutasjonsstatus. CD38 ekspresjon angis av flere laboratorier ved besvarelse av immunfenotyping av leukemicellene. Metoden for bestemmelse ZAP-70 ekspresjon er ikke tilfredsstillende standardisert og brukes ikke av alle laboratorier i rutinediagnostikken Bruk av prognostiske markører Nærmere ¾ av pasientene presenterer seg i et tidlig sykdomsstadium og er vanligvis asymptomatiske og ikke behandlingstrengende. For noen pasienter vil 107

108 det være av betydning å få mer informasjon om sannsynligheten for rask progresjon og behandlingsbehov, eller om de kan forvente et mer indolent sykdomsforløp. IGVH-mutasjonsstatus og CD38 ekspresjon ved diagnosetidspunkt har best prognostisk verdi i denne situasjonen (16). FISHanalyse bør gjøres ved sykdomsprogresjon og behov for behandling for å avdekke pasientene som har KLL karakterisert ved del(17p), og bør vurderes for alemtuzumab-basert behandling). 7.3 Behandling Asymptomatiske pasienter Ved diagnose er de fleste pasientene i Binet stadium A, og diagnosen er oftest stilt ved en tilfeldighet. Det er ikke indisert å behandle asymptomatiske pasienter i Binet stadium A (Evidensgrad A). Anbefalingen baserer seg på flere randomiserte behandlingsstudier med alkylerende kjemoterapi (i hovedsak klorambucil) og en konfirmerende metaanalyse av disse studiene (17) Indikasjon for behandling The National Cancer Institute (NCI) utarbeidet i 1996 en anbefaling for behandlingsindikasjoner ved KLL (16), og disse anbefalingene har fortsatt gyldighet (4). De fleste pasientene i Binet stadium B og C og noen pasienter i Binet stadium A med progressiv sykdom er behandlingstrengende etter disse internasjonalt anerkjente kriteriene (tabell 3). Tabell 3. Indikasjoner for behandling Progressiv beinmargssvikt Utvikling av eller forverrelse av anemi Utvikling av eller forverrelse av trombocytopeni Massiv (>10 cm) eller progressiv lymfeknutesvulst Massiv (>6 cm) eller progressiv splenomegali Progressiv lymfocytose >50 % økning i løpet av 2 måneder Lymfocytt-doblingstid <6 måneder Allmenn symptomer Vekttap (>10 %) i løpet av siste 6 måneder Feber >38 C i mer enn 2 uker Uttalt slapphet Nattesvette Autoimmune cytopenier resistente for steroidbehandling Før behandlingsstart bør det utarbeides en individuell behandlingsplan på basis av relevante risikofaktorer og prognostiske markører. Behandlingsmålet bør være klart formulert i forståelse med pasienten, og en plan for hvordan man vil 108

109 vurdere behandlingsrespons bør være lagt (se Tabell 4). Tabell 4. Responskriterier til bruk i klinisk praksis (4) Kriterium Komplett remisjon, KR Partiell remisjon, PR Symptomer Ingen Ingen Lymfeknuter Ingen lymfeknuter med diameter >1.5 cm Progressiv sykdom, PS >50% reduksjon >50% økning eller nye manifestasjoner Lever/milt Ikke palpabel >50% reduksjon >50% økning eller nye manifestasjoner Hemoglobin >11 g/dl >11 g/dl eller 50% bedring Granulocytter >1.5 x 10 9 /L >1.5 x 10 9 /L eller 50% bedring Lymfocytter <4 x 10 9 /L >50% reduksjon >50% økning Trombocytter >100 x 10 9 /L >100 x 10 9 /L eller 50% bedring BM-aspirat <30% lymfocytter BM aspirat ikke relevant BM-biopsi Ingen nodulære KLLinfiltrater i en normoeller hypocellulær beinmarg BM biopsi ikke relevant Undersøkelser før behandlingsstart Klinisk vurdering og undersøkelse som gir grunnlag for stadieinndeling og funksjonsnivå (ECOG eller WHO). Objektiv angivelse av lymfeknutestørrelse og lever- og miltstørrelse i cm basert på klinisk undersøkelse er viktig for å kunne vurdere behandlingseffekt. Full blodcelletelling med differensialtelling og reticulocytter Vurdering av blodutstryk Proteinelektroforese i serum/plasma, kvantitering av Ig og β 2 -mikroglobulin Haptoglobin og direkte antiglobulin test (DAT) Kreatinin og urinsyre Bilirubin, LD og transaminaser Beinmargsundersøkelse (aspirat og biopsi) anses ikke obligatorisk før behandlingsstart, men undersøkelsen kan bidra med viktig informasjon som veiledning for behandlingen og anbefales hos pasienter hvor behandlingsmålet 109

110 er komplett remisjon. CT- og ultralydundersøkelser har liten verdi i behandling og oppfølging av pasienter med KLL (18), og disse undersøkelsene bør kun gjøres på spesifikk indikasjon. Infeksjonsstatus med rtg. thorax og serologiske undersøkelser med tanke på HIV, HCV, HBV, EBV og CMV utføres hos pasienter hvor det er aktuelt med behandling som medfører betydelig immunsvekkelse (fludarabin og alemtuzumab baserte regimer). Hvis det er grunn til å mistenke transformasjon (isolert stor lymfeknutesvulst, allmenn symptomer, høy LD etc) bør det gjøres biopsi for å avklare om det foreligger transformasjon. Tabell 5. Undersøkelser før behandlingsstart og ved responsevaluering i klinisk praksis Undersøkelse Før behandling Ved responsevaluering Sykehistorie/funksjonsnivå Alltid Alltid Klinisk undersøkelse Alltid Alltid Komplett blodcelletall Alltid Alltid Beinmargsundersøkelse Ønskelig Alltid Biokjemi (lever/nyre) Alltid Alltid Immunglobuliner Ønskelig Direkte antiglobulintest Alltid Alltid (DAT) HIV, HCV, HBV, CMV, Alltid EBV Rtg. thorax Alltid Cytogenetikk (FISH) Ønskelig IGVH mutasjonsstatus Ytterligere bildediagnostikk Vurderes På spesifikk indikasjon På spesifikk indikasjon Førstelinjebehandling Det anbefales foreløpig ikke å velge behandling basert på risikofaktorer, fordi evidens for dette mangler med unntak for 17p-delesjon. CLL8-studien er den første randomiserte studien med god design som viser gevinst av en førstelinjebehandling på totaloverlevelse ved KLL (19). FCRregimet (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab) bedret totaloverlevelsen etter tre år med 5 % sammenliknet med FC. Overlevelsesgevinsten var begrenset til pasienter i Binet stadium A og B og til pasienter under 65 år, mens pasienter i Binet stadium C ikke hadde noen sikker overlevelsesgevinst. Pasienter med KLL karakterisert ved del(17p) hadde ingen klinisk signifikant bedret prognose ved FCR og få pasienter (<10 %) nådde komplett remisjon. Alemtuzumab monoterapi resulterer i komplett remisjon hos ca 30 % ved del(17p) (20), og det synes som effekten bedres ved kombinasjon med kortikosteroider (21) eller kjemoterapi (F eller FC). Ved del(17p) oppnås oftest 110

111 korte remisjoner, og mange erfarne klinikere mener at yngre pasienter med del(17p) bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon som en del av førstelinjebehandlingen, spesielt viss det er kort tid fra diagnose til behandlingsbehov som uttrykk for aggressiv sykdom. del(17p) er ikke en sikker negativ prognostisk markør ved allogen stamcelletransplantasjon. En tysk randomisert studie for eldre pasienter over 65 år sammenlignet fludarabin mot klorambucil, og fant at klorambucil ga mindre beinmargstoksisitet og en tendens til bedre totaloverlevelse selv om fludarabin førte til høyere responsrate (22). LFR CLL4-studien fra England viste at klorambucil ga lavere reponsrate og kortere progresjonsfri overlevelse, men like god totaloverlevelse som FC og fludarabin monoterapi med mindre toksisitet (23). De eldre pasientene i denne studien var svært selekterte med liten eller ingen komorbiditet. En nylig publisert tysk studie som inkluderte pasienter opp til 78 år sammenlignet klorambucil og bendamustine hos tidligere ubehandlede pasienter. Bendamustine resulterte i høyere responsrate med noe høyere myelotoksisitet, men ingen negativ effekt på livskvalitet (24). En nylig oppdatering viser imidlertid ingen signifikant bedring av totaloverlevelsen. Både klorambucil og bendamustin kan kombineres med rituximab, og upublisertestudier viser at slik kombinasjonsbehandling gir høyere responsrate uten vesntlig økt toksisitet. Tillegg av rituximab øker responsrate og progresjonsfri overlevelse i forhold til kjemoterapi alene i undersøkelser der slik sammenlikning er mulig. Ved kombinasjon med kjemoterapi gis rituximab oftest en gang hver 4.uke sammen med kjemoterapien. Alemtuzumab er nylig trukket fra markedet, men er tilgjengelig ved henvendelse til produsent. Yngre (ca <65 år) pasienter i god form og uten vesentlig komorbiditet som har behandlingstrengende KLL bør behandles med FCR (fludarabin, cyklofosfamid og rituximab) (evidensgrad A). Eldre (ca>65 år) pasienter og pasienter med betydelig komorbiditet kan behandles med klorambucil som førstelinjebehandling (evidensgrad A). For de yngste eldre med god funksjonstatus kan FCR være et alternativ. Andre gode alternativer er bendamustine eller klorambucil kombinert med rituximab, fludarabin monoterapi, og fludarabin kombinert med doseredusert cyklofosfamid og/eller rituximab. Pasienter med del(17p) og behandlingsindikasjon bør vurderes for alemtuzumab-basert behandling uavhengig av alder (evidensgrad C). Yngre (<65 år) pasienter med del(17p) bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon, spesielt viss det er kort tid mellom diagnose og behandlingsbehov (evidensgrad C) Andrelinjebehandling og seinere behandling Før valg av andrelinje- og seinere behandling bør man få oversikt over tidligere gitt behandling, repons på tidligere behandling og remisjonsvarighet. Unngå å gjenta tidligere gitt behandling som ikke har gitt tilfredstillende respons. 111

112 Det anbefales at behandlingen som ble gitt som førstelinjebehandling gjentas hos pasienter som residiverer etter initialt å ha respondert med lang (>12 mnd) progresjonsfri overlevelse. Anbefalingen baserer seg på klinisk erfaring og er ikke dokumentert ved kliniske studier (evidensgrad D). Hos pasienter som initialt var refraktære eller som er blitt resistente overfor klorambucil er det nærliggende å behandle med fludarabinbaserte regimer (FC eller FCR). Bendamustin, evt. i kombinasjon med rituximab, er et godt alternativ (evidensgrad B). En randomisert studie (REACH-studien) av andrelinjebehandling (25) viser bedre respons, men ikke økt totaloverlevelse med FCR sammenlignet med FC hos tidligere behandlede pasienter som fortsatt var fludarabinfølsomme. Pasienter som utvikler behandlingstrengende residiv før det er gått 12 måneder etter initial behandling med et fludarabinholdig regime, kan behandles med alemtuzumab eller kjemoterapi (Bendamustin, FC), evt i kombinasjon med rituximab (evidensgrad B).. Ved respons bør disse pasientene vurderes for allogen stamcelletransplantasjon ved alder <65 år. Pasienter som har fludarabin-resistent KLL har dårlig prognose og representerer en betydelig terapeutisk utfordring. Bruk av monoklonale antistoffer (alemtuzumab og ofatumumab), evt. i kombinasjon med kjemoterapi, er aktuelt (26;27). Ofatumumab er et alternativ hos pasienter med fludarabin og alemtuzumab resistent sykdom (evidensgrad C). Ved respons bør også disse pasientene vurderes for allogen stamcelletransplantasjon ved alder <65 år. Avveiing mellom sykdomsindusert og behandlingsindusert immunsuppresjon er ofte vanskelig. Alemtuzumab virker dårlig ved sykdom karakterisert ved framtredende lymfeknutesvulst (bulky sykdom). Yngre pasienter med tidlig residiv eller resistens overfor førstelinjebehandling kan være aktuelle kandidater for allogen stamcelletransplantasjon som en del av residivbehandlingen. Alemtuzumab bør vurderes som del av residivbehandlingen hos slike pasienter. Thalidomid og lenalidomid anbefales foreløpig ikke. Signalveishemmere har vist lovende effekt ved KLL i fase I/II studier, og fase IIIstudier pågår. Det gjelder hemmere av Bruton s kinase, PI3kinase, BCL-2 og cyklinavhengig kinase (CDK) Høydose metylprednisolon (HDMP) kan være et behandlingsalternativ hos 112

113 pasienter med bulky lymfeknutesvulst og/eller defekt p53-signalvei. HDMP, evt kombinert med rituximab, kan også være et alternativ ved beinmargssvikt som kontraindiserer eller vanskeliggjør myelosuppressiv (immuno)kjemoterapi. Ved beinmargsvikt og infeksjonstendens må risiko for behandlingsindusert cytopeni og infeksjon overveies nøye. Forventet nytte av videre behandling må veies mot bivirkningsrisiko og drøftes med pasienten om mulig. Målet ved tredjelinje- og seinere behandling er oftest symptomlindrende Allogen stamcelletransplantasjon Allogen stamcelletransplantasjon anses som etablert behandling hos utvalgte pasienter med KLL, og man kan forvente ca 40 % 5 års sykdomsfri overlevelse og vel 60 % 5 års totaloverlevelse hos pasienter transplantert pga. KLL med svært dårlig prognose (28). Behandlingsresultatene som er publisert, som alle er fra ikke-randomiserte studier, viser at progresjonsfri overlevelse og total overlevelse ikke skiller seg særlig mye fra hverandre om transplantasjonen etterfølger myeloablativ kondisjonering eller doseredusert kondisjonering, men årsaken til behandlingssvikt er ulik. Den europeiske blod- og beinmargstransplantasjonsgruppen (EBMT) har utarbeidet konsensusretningslinjer for allogen stamcelletransplantasjon (29), og disse er adaptert av det norske transplantasjonsmiljøet. Følgende pasienter <65 år bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon: (evidensgrad C): a. Pasienter med del(17p)/p53 mutasjon med behandlingsbehov raskt etter diagnose som ledd i førstelinjebehandlingen b. Pasienter med fludarabinresistent sykdom (primært ikke respons eller respons, men nytt behandlingsbehov innen 12 måneder) c. Pasienter med raskt residiv etter fludarabinbasert behandling (nytt behandlingsbehov innen 24 måneder) d. Pasienter som kun oppnår partiell remisjon etter kjemoimmunoterapi eller har nytt behandlingsbehov <24 måneder etter kjemoimmunoterapi. De viktigste grunnene til dårlig behandlingsresultat ved allogen stamcelletransplantasjon er manglende sykdomskontroll ved transplantasjonstidspunktet og in vivo T-celle deplesjon med alemtuzumab (det bør gå minst 2-3 måneder fra avsluttet behandling med alemtuzumab til transplantasjon). Det er derfor viktig at potensielle transplantasjonskandidater identifiseres på et tidlig tidspunkt og at transplantasjonen gjennomføres mens sykdommen fortsatt er behandlingsfølsom. Nødvendig cytoreduktiv behandling kan da gjennomføres i forkant av transplantasjonen. Potensielle transplantasjonskandidater kan identifiseres allerede før førstelinjebehandling ved del(17)/p53-dysfunksjon eller kort tid fra diagnose til behandlingsbehov Strålebehandling KLL er en systemisk sykdom, og kjemoterapi eller kjemoimmunterapi er den viktigste behandlingsmodaliteten. Lymfoproliferative sykdommer er imidlertid 113

114 svært følsomme for strålebehandling. Miltbestråling tolereres vanligvis godt, og behandlingen gir god symptomatisk effekt hos 50-90% av pasientene (30). Strålebehandling gir også oftest effektiv palliasjon hos pasienter med plagsomme bulky lymfeknutemasser, og det kan være tilstrekkelig med lavere doser enn hva som konvensjonelt gis for å kontrollere lokale tumor masser (31) Splenektomi Splenektomi har aldri vært sammenlignet randomisert med annen behandling ved KLL. Dersom indikasjonen er anemi eller trombocytopeni kan en forvente effekt hos henholdsvis % og 61-88% av pasientene (32;33). De aksepterte indikasjonene for splenektomi er symtomgivende massiv splenomegali og refraktære cytopenier Behandlingsregimer Klorambucil har vært standard førstelinjebehandling ved KLL i Norge. Responsraten er doseavhengig, og har vært rapportert mellom %. Tillegg av prednisolon til klorambucil gir ingen gevinst på overlevelsen og anbefales kun på indikasjonen samtidig autoimmun sykdom. Tillegg av Rituximab i doser som angitt under FCR øker responsraten og responsvarigheten. -Intermitterende klorambucil: 15 mg/m 2 p.o. i 4 dager hver 28. dag til maksimalrespons er mest brukt. -Kontinuerlig klorambucil: 3 mg/m 2 p.o daglig (ca 6 mg /dag som startdose). justert slik at det oppnås moderat neutropeni/trombopeni, brukes noen steder. Gir mindre kvalme enn intermitterende behandling. Det er viktig at det gis tilstrekkelig høy dose med klorambucil, og at dosen justeres etter den toksiske effekten på beinmargen. Ta prøver etter ca 2 uker ved intermitterende behandling. Reduser dosen med 25 % ved granulocytopeni/trombocytopeni (granulocytter <0,5 x 10 9 /L og/eller 50 x 10 9 /L, grad 3 toksisitet) ved nadir. Øk dosen med 25 % hvis det ikke kommer fall i granulocytter/trombocytter ved nadir. Behandling fortsettes til det ikke lenger kommer bedring av responsen vurdert etter objektive responskriterier (Tabell 5) og seponeres deretter. 4-6 måneders behandling er vanlig. Fortsatt behandling når maksimal respons er oppnådd utsetter pasienten for bivirkninger og bør unngås. Bendamustin brukes som førstelinjebehandling hos eldre, og som annenlinjes behandling. -Bendamustin: 100 mg/m 2 iv dag 1 og 2 som førstelinjebehandling. Ved kombinasjon med Rituximab gis 90 mg/ m 2 dag 1 og 2. -Bendamustin 70 mg/m 2 dag 1 og 2 ved residivbehandling, med ny kur hver 28. dag. Dosereduksjon ved nøytropeni/trombopeni, se Felleskatalogen 114

115 Fludarabin monoterapi resulterer i responsrater på 70-80%, hvorav snaut halvparten er komplette remisjoner. Peroral fludarabin fører til tilsvarende responsrater som intravenøs behandling, men de fleste undersøkelser som dokumenterer effekt på overlevelse er gjort med iv medikament. Behandlingsresultatene med cladribin er de samme som med fludarabin. Cladribin finnes kun til i.v. administrasjon. -Fludarabin monoterapi gis som 40 mg/m 2 daglig p.o. i 5 dager hver 28. dag eller 25 mg/m 2 i.v. daglig i 5 dager hver 28. dag. Dosen justeres etter følgende retningslinjer: Dersom pasienten på dag 1 av enhver kur (unntatt kur 1) har granulocytter < 1,0 x10 9 /L og/eller trombocytter <50 x 10 9 /L (hematologisk toksisitet grad 3)utsettes kuren i opptil 2 uker og gis med 25 % dosereduksjon. Dersom lignende beinmargstoksistet oppstår til tross for 25 % dosereduksjon anbefales dosereduksjon til 50% av utgangsdosen. Fludarabin utskilles for en stor del gjennom nyrene. Dersom kreatinin-clearance er redusert til ml/min anbefales en halvering av dosen. Hos pasienter med kreatinin-clearance < 30 ml/min bør alternativ behandling vurderes. Det anbefales PCP-profylakse og transfusjon med bestrålte blodprodukter men ikke rutinemessig virus-profylakse, se Fludarabin og cyklofosfamid (FC) gir høyere responsrate og lengre progresjonsfri overlevelse enn fludarabin monoterapi. -Fludarabin 25 mg/m 2 i.v. (i 100 ml NaCl 0,9 % over 30 minutter) eller 40 mg/m 2 p.o. dag 1-3 og -Cyklofosfamid 250 mg/m 2 i 100 ml 5% Glucose over 30 minutter eller p.o.dag 1-3 som gjentas hver 28. dag. Det er teoretiske grunner til å gi fludarabin først, for å hemme reparasjon av cyklofosfamidinduserte DNA-skader i tumorceller. Dosejusteringer pga. redusert nyrefunksjon eller hematologisk toksisitet bør gjøres som anført i avsnittet om fludarabin. Det anbefales PCP-profylakse og transfusjon med bestrålte blodprodukter men ikke rutinemessig virus-profylakse, se Monoklonale antistoffer Rituximab er et kimært mus-humant monoklonalt antistoff med spesifisitet for CD20. Det har vært brukt i kombinasjon med kjemoterapi med Fludarabin (F), Klorambucil, Cyklofosfamid (C), FC eller Bendamustin, og øker responsrate og progresjonsfri overlevelse i forhold til kjemoterapi alene i de undersøkelser der slik sammenlikning er mulig. Ved kombinasjon med kjemoterapi gis rituximab oftest en gang hver 4.uke sammen med kjemoterapien. Infusjonsrelaterte bivirkninger er influenzaliknende symptomer, hypotensjon og bronchospasmer. Risiko for infusjonsrelaterte bivirkninger er størst ved første 115

116 infusjon, ved stor tumormasse og høye lymfocyttall. Premedikasjon med iv hydrokortison 100mg, paracetamol mg og antihistamin anbefales før første infusjon. Senere infusjoner går vanligvis greit. Se Felleskatalogen for forholdsregler. Fludarabin, cyklofosfamid, og rituximab (FCR) Ved første kur gis vanligvis rituximab dagen før cytostatika (dag 0), ved senere kurer på dag 1. -Rituximab gis i dose 375 mg/m 2 ved første kur og 500 mg/m 2 ved senere kurer. -Fludarabin og cyklofosfamid gis som anført ovenfor for FC. Gjentas hver 28. dag. Det er vanlig å gi rituximab før fludarabin og cyklofosfamid til slutt. Ved cytopenier anbefales justering av cyklofosfamid og fludarabindosene som anført ovenfor. Det er ikke nødvendig å justere rituximabdosen ved cytopenier. Det anbefales PCP-profylakse og transfusjon med bestrålte blodprodukter men ikke rutinemessig virus-profylakse, se Alemtuzumab er humanisert monoklonalt antistoff med spesifisitet for CD52. Brukes ved fludarabinrefraktær KLL og ved 17p-delesjon, enten som monoterapi eller i kombinasjon med FC. Alemtuzumab kan med fordel gis s.c.. Responsratene er like gode som ved i.v. administrasjon, de injeksjonsrelaterte bivirkningene er mindre framtredende og det er ikke nødvendig med opptrapping av dosen fra 3 mg via 10 mg til 30 mg som er anbefalt ved i.v. administrasjon. -Alemtuzumab gis i dose 30 mg sc 3 ganger/uke til maksimal respons, intolerable bivirkninger eller i opptil 12 uker. For premedikasjon se For infeksjonsovervåking (spesielt CMV) og infeksjonsprofylakse se Bivirkningene er immunsuppresjon, myelosuppression, lokal hudirritasjon og milde influenzaliknende symptomer. Det anbefales PCP-profylakse, virus-profylakse, CMV-overvåking og transfusjon med bestrålte blodprodukter, se Alemtuzumab er midlertidig trukket fra markedet. Imidlertid er Alemtuzumab tilgjengelig i et løpende compassionate use program, og tilbys kostnadsfritt fra produsenten etter søknad inntil videre. Ofatumumab er et fullhumant monoklonalt antistoff med spesifisitet for CD20, men epitopen er forskjellig fra epitopen som rituximab binder seg til. Ofatumumab er godkjent i Norge til pasienter med fludarabin og alemtuzumab refraktær KLL og som trenger behandling. Ofatumumab administreres i.v. etter premedikasjon (se Felleskatalogen for behandlingsplan). Initial dose er 300 mg. Dosen økes til 2000 mg for alle påfølgende infusjoner, som gis med ukentlig mellomrom. 116

117 Steroider Ved immunmedierte cytopenier (anemi, trombocytopeni og/eller nøytropeni) er prednisolon peroralt førstevalg; vanligvis 1-2 mg/kg initialt. Nedtrapping skjer etter respons og må individualiseres. Se 7.5. Ved beinmargssvikt forsøker noen -Høydose metylprednisolon (1 g/m 2 iv i tre dager) gitt med 4 ukers intervall, evt kombinert med -Rituximab (375 mg/m 2 iv dag 1, 8, 15 og 22) Et annet regime som kan forsøkes ved del(17p)/p53-dysfunksjon: -Høydose metylprednisolon (1 g/m 2 iv i fem dager) gitt med 4 uker intervall kombinert med - Alemtuzumab 30 mg 3 ganger per uke i inntil 16 uker 7.4 Komplikasjoner Infeksjoner Infeksjonsbehandling Infeksjoner er den dominerende komplikasjonen ved KLL og den hyppigste KLL-relaterte dødsårsaken. Høy infeksjonsrisiko er relatert til nøytropeni som ledd i beinmargssvikt, hypogammaglobulinemi og defekt T-cellefunksjon. Raskt innsatt empirisk antibiotikabehandling er avgjørende for prognosen ved bakterielle infeksjoner, og man bør starte intravenøs synergistisk baktericid behandling (1. linjebehandling: betalaktam + aminoglycosid; 2. linjebehandling: karbapenem) hos enhver høyfebril/medtatt pasient uansett om patogenet er påvist eller ikke. Med økende bruk av purinanaloger, høydosert meylprednisolon og alemtuzumab bør man også ta høyde for at opportunistiske infeksjoner kan foreligge (Pneumocystis jirovecii, herpes simplex, CMV, EBV og infeksjon med Listeria monocytogenes). Profylaktisk antibiotikabehandling ved residiverende bakterielle infeksjoner anbefales ikke i Norge, først og framst av hensyn til resistensutvikling. Effekten av slik behandling er ikke undersøkt i prospektive kliniske studier Immunglobulinbehandling Hypogammaglobulinemi sees hos et stort flertall av pasientene (opptil 70% i uselekterte materialer) og prevalensen øker med sykdomsvarigheten. Ved hyppige residiverende bakterielle infeksjoner (infeksjoner med kapselkledde bakterier) kan substitusjonsbehandling med immunglobulin være aktuelt hvis vaksinasjon (pneumokokkvaksine) ikke har ført fram og hypogammaglobulinemi forligger (evidensgrad B). Intavenøst humant immunglobulin (IVIG) 0,4g/kg hver 3. uke er vist å ha effekt (34;35). Dosen bør justeres på bakgrunn av Ig-kvantitering etter at substitusjonsbehandlingen er iverksatt. Lavere IVIG-dose 10 g/3.uke er rapportert å være effektivt (36). 117

118 På rett indikasjon reduserer IVIG hyppigheten av bakterielle luftveisinfeksjoner hos pasienter med KLL og hypogammaglobulinemi, men det diskuteres stadig om behandlingen kan anses kostnadseffektiv Vaksinasjon Pasienter med KLL får suboptimal respons vurdert som stigning av antistofftiter etter vaksinasjon mot difteri, tyfus, parotitt, influenza, pneumokokker og haemophilus influenza (37). Det er vanlig å anbefale pasienter med KLL influensa-vaksinasjon og vaksinasjon mot pneumokokker ved gjentatte pneumonier (evidensgrad D) Nytten av en slik behandling hos pasienter med KLL er dårlig dokumentert (38). Systematisk vaksinering av pasienter med KLL hvor infeksjoner ikke er eller har vært noe klinisk problem anbefales ikke. Det kan være hensiktsmessig å avklare den enkelte pasientens evne til å respondere på vaksinasjon ved å bestemme anti-pneumokokk-antistoff titer før og 8 uker etter vaksinasjon Infeksjonsprofylakse T-celledefekten som skyldes behandling med alemtuzumab gjør at profylaktisk behandling mot Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) med trimetoprim-sulfametoxazol 1tbl x 2 i 3 dager/uke (eller 6-8 tabletter/uke fordelt på annen måte) anbefales under og seks måneder etter slik behandling, eventuelt til CD4 + celletallet i perifert blod >0,4 x 10 9 /L (evidensgrad D). PCP-profylakse anbefales også under og minst tre måneder etter behandling med fludarabinbaserte regimer. Profylaktisk behandling med oralt herpesmiddel, for eksempel valaciklovir mg x 2 minst 6 måneder etter avsluttet behandling anbefales for pasienter som behandles med alemtuzumab, eventuelt til CD4 + celletallet i perifert blod >0,4 x 10 9 /L (evidensgrad D). Ved alemtuzumab-behandling er det betydelig risiko for CMVreaktivering. Regelmessig overvåking (2-4 ukers intervall) med PCR undersøkelse og preemptiv behandling ved CMV viremi med ganciklovir anbefales (evidensgrad D). Ved behandling med fludarabin og alemtuzumab må en også være oppmerksom på muligheten for infeksjoner med virus innenfor herpes-gruppen (reaktivering) og for sopp-infeksjoner. Profylakse mot soppinfeksjoner anbefales ikke rutinemessig pga. risikoen for resistensutvikling. 7.5 Autoimmune cytopenier Autoimmune cytopenier forekommer langt hyppigere hos pasienter med KLL enn i en aldersjustert normalbefolkning. Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA), immunmediert trombocytopeni (ITP) og erytroaplasi (Pure red cell aplasia, PRCA) forekommer med en insidens på henholdsvis 4-40%, 1-2% og <1% 118

119 (39). Omtrent dobbelt så mange pasienter har en positiv DAT under sykdomsforløpet som de som utvikler AIHA. AIHA kan forekomme ved ubehandlet KLL, men det er velkjent at insidensen øker etter behandling med fludarabin og klorambucil. Tillegg av cyklofosfamid reduserer risiko for AIHA (10;23). AIHA etter behandling kan oppstå uavhengig av DAT status før behandling, men ses hyppigere hos DAT + pasienter. Autoimmune cytopenier behandles med Prednisolon 50 mg x 2 (eventuelt 1 mg/kg/d) i en uke, 25 mg x 3 i en uke og deretter avtrappende dosering alt etter effekt (evidensgrad C). Når hemolysen er under kontroll trappes prednisolon langsomt ned over et par måneder. Ved manglende respons eller residiv av hemolysen under nedtrapping av prednisolon er det aktuelt å starte antileukemisk behandling. Ved hemolyse som inntreffer under behandling seponeres behandlingen omgående, og det gis prednisolon som anført over. Dersom steroider ikke er tilstrekkelig for å kontrollere hemolysen kan kombinasjon med ciklosporin prøves, men i en slik situasjon vil det som regel være aktuelt å starte alternativ antileukemisk behandling. Autoimmune cytopenier som opptrer etter behandling med fludarabin kan ofte være svært alvorlig og ende fatalt (40;41). De aller fleste pasienter som utvikler AIHA etter fludarabin får på nytt hemolyse ved reeksposisjon for fludarabin. Rebehandling med fludarabin hos pasienter som har hatt AIHA etter fludarabinbehandling frarådes. Rituximab og rituximab i kombinasjon med cyklofosfamid er et aktuelt alternativ ved AIHA, erytroaplasi og andre immunmedierte komplikasjoner som ikke responderer på prednisolon (evidensgrad C). Dokumentasjonen er basert på små studier (42-44). 7.6 Transformasjon til høymalignt lymfom Som oftest dreier det seg om transformasjon til diffust storcellet B-celle lymfom (DLCBL, benevnes også Richters transformasjon), men transformasjon til Hodgkins lymfom, ofte EBV-positivt, forekommer også. Endret sykdomsbilde i form av rasktvoksende lymfeknutesvulst, kraftig økning av LD, B-symptomer, abdominal symptomer og/eller ekstranodale manifestasjoner bør gi mistanke om transformasjon. Prolymfocytt-transformasjon karakteriseres av økende lymfocytose med karakteristisk morfologi og immunfenotype, splenomegali og beinmargssvikt. Diagnosen må verifiseres ved biopsi, immunfenotyping og eventuelt også cytogenetikk. Det anbefales at pasientene behandles etter de samme retningslinjene som gjelder for tilsvarende sykdommene uten assosiasjon til KLL. R-CHOP er et vanlig brukt regime ved DLCBL. R-CHOP kan også være et alternativ ved prolymfocytt leukemi i likhet med fludarabinbasert kjemoimmunoterapi (evidensgrad D). Prognosen er dårlig ved transformasjon og rent palliativ behandling kan ofte være aktuelt. 119

120 Anbefalinger Det er ikke indisert å behandle asymptomatiske pasienter i Binet stadium A (evidensgrad A). Det anbefales foreløpig ikke å velge behandling basert på risikofaktorer, fordi evidens for dette mangler, med unntak av 17p-delesjon. Yngre (ca. <65 år) pasienter i god form og uten vesentlig komorbiditet som har behandlingstrengende KLL bør behandles med FCR (fludarabin, cyklofosfamid og rituximab) (evidensgrad A). Eldre (ca. >65 år) pasienter og pasienter med betydelig komorbiditet kanbehandles med klorambucil som førstelinjebehandling (evidensgrad A). For de yngste eldre med god funksjonsstatus kan FCR være et alternativ. Andre gode alternativer er bendamustine eller klorambucil kombinert med rituximab, fludarabin monoterapi, og fludarabin kombinert med doseredusert cyklofosfamid og/eller rituximab (evidensgrad B). Andrelinjebehandling: Behandlingen som ble gitt som førstelinjebehandling gjentas hos pasienter som residiverer etter initialt å ha respondert med lang progresjonsfri overlevelse. Anbefalingen baserer seg på klinisk erfaring og er ikke dokumentert ved kliniske studier (evidensgrad D). Hos pasienter som initialt var refraktære eller som er blitt resistente overfor klorambucil er det nærliggende å behandle med fludarabinbaserte regimer (fludarabin/ cyklofosfamid eller fludarabin, cyklofosfamid og rituximab). Bendamustin, evt. i kombinasjon med rituximab, er et godt alternativ (evidensgrad B). Pasienter som utvikler behandlingstrengende residiv før det er gått 12 måneder etter initial behandling med et fludarabinholdig regime, kan behandles med alemtuzumab eller kjemoterapi (Bendamustin, FC), evt i kombinasjon med rituximab (evidensgrad B). Pasienter med fludarabin- og alemtuzumab resistent sykdom kan behandles med ofatumumab (evidensgrad C). Følgende pasienter <65år bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon: (evidensgrad C): Pasienter med del(17p)/p53 mutasjon med behandlingsbehov som ledd i førstelinjebehandlingen Pasienter med fludarabinresistent sykdom (primært ikke respons eller respons, men nytt behandlingsbehov innen 12 måneder) Pasienter med raskt residiv etter fludarabinbasert behandling (nytt behandlingsbehov innen 24 måneder) Pasienter som kun oppnår partiell remisjon etter behandling med FCR Autoimmune cytopenier behandles med Prednisolon 50 mg x 2 (eventuelt 1 mg/kg/d) i en uke, 25 mg x 3 i en uke og deretter avtrappende dosering alt etter effekt (evidensgrad C). Ved hyppige residiverende bakterielle infeksjoner (infeksjoner med kapselkledde bakterier) kan substitusjonsbehandling med immunglobulin være aktuelt hvis vaksinasjon (pneumokokkvaksine) ikke har ført fram og hypogammaglobulinemi forligger (evidensgrad B). 120

121 Det er vanlig å anbefale pasienter med KLL influensavaksinasjon og vaksinasjon mot pneumokokker ved gjentatte pneumonier, men nytten er dårlig dokumentert (evidensgrad D). Profylaktisk behandling mot Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) med Trimetoprim sulfametoxazol 1tbl x 2 3 dager/uke (eller 6-8 tabletter/uke fordelt på annen måte) anbefales under og minst 6 måneder etter avsluttet behandling med alemtuzumab (evidensgrad C). PCP-profylakse anbefales også under og minst tre måneder etter residivbehandling med fludarabinbaserte kombinasjonsregimer. Profylaktisk behandling med valaciklovir mg x 2 under og i minst 6 måneder etter avsluttet behandling anbefales for pasienter som behandles med alemtuzumab, til CD4 + celletallet i perifert blod >0,4 x 10 9 /L (evidensgrad C). Ved alemtuzumab-behandling er det betydelig risiko for CMVreaktivering. Regelmessig overvåking (2-4 ukers intervall) med PCR undersøkelse og preemptiv behandling ved CMV viremi med ganciklovir anbefales (evidensgrad C). Rituximab eller rituximab i kombinasjon med cyklofosfamid er aktuelle alternativ ved AIHA, erytroaplasi og andre immunmedierte komplikasjoner som ikke responderer på prednisolon (evidensgrad C). Referanser 1. Ly B, Hammerstrøm J, Bergheim J, Dahl IM, Grøttum KA, Lødemel B. En populasjonsbasert undersøkelse av symptomer, funn, komplikasjoner og behandlingsvalg. Tidsskr Nor Lægeforen 1998;118(2): Landgren O, Albitar M, Ma W, Abbasi F, Hayes RB, Ghia P, et al. B-cell clones as early markers for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2009;360(7): Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ, Kwok M, Fenton JA, Plummer M, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2008;359(6): Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111(12): Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O'Brien S, et al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996;87(12): Binet JL, Auquier A, Dighiero G, Chastang C, Piguet H, Goasguen J, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48(1):

122 7. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46(2): Müller-Hermelink HK, Montserrat E, Catovsky D, Harris NL. Chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma. I: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, red. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue. Lyon: IARC; s Wierda WG, O'Brien S, Wang X, Faderl S, Ferrajoli A, Do KA, et al. Prognostic nomogram and index for overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2007;109(11): Dearden C, Wade R, Else M, Richards S, Milligan D, Hamblin T, et al. The prognostic significance of a positive direct antiglobulin test in chronic lymphocytic leukemia: a beneficial effect of the combination of fludarabine and cyclophosphamide on the incidence of hemolytic anemia. Blood 2008;111(4): Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, Leupolt E, Krober A, Bullinger L, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343(26): Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94(6): Damle RN, Wasil T, Fais F, Ghiotto F, Valetto A, Allen SL, et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94(6): Tobin G, Thunberg U, Johnson A, Thorn I, Söderberg O, Hultdin M, et al. Somatically mutated Ig V(H)3-21 genes characterize a new subset of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;99(6): Crespo M, Bosch F, Villamor N, Bellosillo B, Colomer D, Rozman M, et al. ZAP- 70 expression as a surrogate for immunoglobulin-variable-region mutations in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2003;348(18): Pepper C, Majid A, Lin TT, Hewamana S, Pratt G, Walewska R, et al. Defining the prognosis of early stage chronic lymphocytic leukaemia patients. Br J Haematol 2012;156(4): CLL Trialists' Collaborative Group. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. J Natl Cancer Inst 1999;91(10): Eichhorst BF, Fischer K, Fink AM, Elter T, Wendtner CM, Goede V, et al. Limited clinical relevance of imaging techniques in the follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia: results of a meta-analysis. Blood 2011;117(6): Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, et al. 122

123 Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010;376(9747): Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, Jaksic B, Dmoszynska A, Wu J, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007;25(35): Pettitt R, Matutes E, Dearden C, Oscier D, Carruthers S, Dodd J, et al. Results of the phase II NCRI CLL206 trial of alemtuzumab in combination with highdose methylprednisolone for high-risk (17P-) CLL. Haematologica 2009;94(Suppl 2): Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, Stauch M, Bergmann MA, Ritgen M, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009;114(16): Catovsky D, Richards S, Matutes E, Oscier D, Dyer M, Bezares R, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370(9583): Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, Liberati A, Loscertales J, Herbrecht R, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27(26): Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P, Warzocha K, Loscertales J, Catalano J, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28(10): Österborg A, Foa R, Bezares RF, Dearden C, Dyer MJS, Geisler C, et al. Management guidelines for the use of alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2009;23(11): Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, Stilgenbauer S, Williams CD, Hellmann A, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28(10): Dreger P, Döhner H, Ritgen M, Bottcher S, Busch R, Dietrich S, et al. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: Long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood 2010;116(14): Dreger P, Corradini P, Kimby E, Michallet M, Milligan D, Schetelig J, et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: The EBMT transplant consensus. Leukemia 2007;21(1): Guiney MJ, Liew KH, Quong GG, Cooper IA. A study of splenic irradiation in 123

124 chronic lymphocytic leukemia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16(1): Girinsky T, Guillot-Vals D, Koscielny S, Cosset J-M, Ganem G, Carde P, et al. A high and sustained response rate in refractory or relapsing low-grade lymphoma masses after low-dose radiation: Analysis of predictive parameters of response to treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51(1): Cusack J, Seymour JF, Lerner S, Keating MJ, Pollock RE. Role of splenectomy in chronic lymphocytic leukemia. J Am Coll Surg 1997;185(3): Seymour JF, Cusack JD, Lerner SA, Pollock RE, Keating MJ. Case/control study of the role of splenectomy in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1997;15(1): Chapel H, Dicato M, Gamm H, Brennan V, Ries F, Bunch SC, et al. Immunoglobulin replacement in patients with chronic lymphocytic leukaemia: A comparison of two dose regimes. Br J Haematol 1994;88(1): Griffiths H, Brennan V, Lea J, Bunch C, Chapel H. Crossover study of immunoglobulin replacement therapy in patients with low-grade B-cell tumors. Blood 1989;73(2): Jurlander J, Hartmann GC, Hansen MM. Treatment of hypogammaglobulinaemia in chronic lymphocytic leukaemia by low-dose intravenous gammaglobulin. Eur J Haematol 1994;53(2): Gribabis DA, Panayiotidis P, Boussiotis VA, Hannoun C, Pangalis GA. Influenza virus vaccine in B-cell chronic lymphocytic leukaemia patients. Acta Haematol 1994;91(3): Sinisalo M, Aittoniemi J, Kayhty H, Vilpo J. Vaccination against infections in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2003;44(4): Hamblin TJ. Autoimmune Complications of Chronic Lymphocytic Leukemia. Semin Oncol 2006;33(2): Myint H, Copplestone JA, Orchard J, Craig V, Curtis D, Prentice AG, et al. Fludarabine-related autoimmune haemolytic anaemia in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 1995;91(2): Weiss RB, Freiman J, Kweder SL, Diehl LF, Byrd JC. Hemolytic anemia after fludarabine therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1998;16(5): Ghazal H. Successful treatment of pure red cell aplasia with rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;99(3): Gupta N, Kavuru S, Patel D, Janson D, Driscoll N, Ahmed S, et al. Rituximabbased chemotherapy for steroid-refractory autoimmune hemolytic anemia of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2002;16(10): Hegde UP, Wilson WH, White T, Cheson BD. Rituximab treatment of refractory 124

125 fludarabine-associated immune thrombocytopenia in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100(6):

126 8 M yelomatose 8.1 Diagnostiske kriterier Diagnosen myelomatose baseres på funn ved benmargsundersøkelse, eventuelt biopsi fra ekstramedullær tumor, samt på undersøkelse for M- komponent i serum og urin. I tillegg vurderes om myelomsykdommen er symptomatisk og/eller om det foreligger tegn på organpåvirkning. I Norge anbefales de diagnostiske kriterier som ble publisert av International Myeloma Working Group i 2003 (1). MGUS* S-M-komponent type IgA/IgG < 30g/l og klonale plasmaceller i benmarg < 10% og ingen myelomrelaterte symptomer og manglende holdepunkter for annen B celle sykdom Asymptomatisk myelomatose S-M-komponent type IgA/IgG > 30g/l og/eller klonale plasmaceller i benmarg (aspirat eller biopsi) 10 % og ingen myelomrelaterte symptomer Symptomatisk myelomatose M-komponent i serum og/eller urin uansett konsentrasjon ** og klonale plasmaceller i benmarg, uansett antall, eller i biopsi fra tumor og myelomrelaterte symptomer * Monoklonal gammopati av usikker signifikans. Signifikans brukes i stedet for betydning for å få samme forkortelse som i internasjonal litteratur. ** Ved non sekretorisk myelomatose (2-3 % av myelomtilfellene) er det verken M komponent i serum eller i urin, men serum frie lette kjeder vil foreligge i abnorm ratio i inntil 80% av tilfellene. Solitært skjelettplasmacytom (2) 1-2 bendestruksjoner forårsaket av klonale plasmaceller (biopsi) MR av columna viser ingen ytterligere lesjoner Ingen myelom-relaterte organpåvirkninger <10 % plasmaceller i benmarg M-komponent (<30g/l) i serum kan forekomme. 75 % av pasienter vil senere utvikle myelomatose. Solitært ekstramedullært plasmacytom (2) Tumor av klonale plasmaceller utenfor skjelett (biopsi) Normalt skjelettrøntgen MR av columna viser ingen lesjoner Ingen myelom-relaterte organpåvirkninger <10 % plasmaceller i benmarg M-komponent (<30g/l) i serum kan forekomme 30% av pasienter vil senere utvikle myelomatose. 126

127 Plasmacelleleukemi Plasmaceller > 20 % av leukocytter i blod eller Plasmaceller > 2 x 10 9 /l i blod. Avgrensing mot andre relevante sykdommer Mb Waldenstrøm Mb Waldenstrøm er definert som påvisning av plasmacytoid lymfom i benmargen og sirkulerende monoklonalt IgM, se eget kapittel om dette. Vi snakker imidlertid av og til om IgM-myelomatose. Kriteriene for dette er ikke strikt definert, men begrepet brukes når den monoklonale IgM-sykdommen samlet sett ligner mer på myelomatose enn på Waldenstrøm, det vil i praksis si når det foreligger myelomatoselignende bensykdom. I slike tilfelle vil mange fortrekke å starte behandling mot myelomatose. Dokumentasjon for hva som er best å gjøre fins ikke, og vi er overlatt til skjønn, prøving og feiling. AL Amyloidose Amyloidose er samlebetegnelse på sykdommer hvor proteiner har endrete fysiokjemiske egenskaper som gjør at de folder seg annerledes og felles ut i vevet. Lette kjeder eller andre bestanddeler av immunglobulinmolekylet kan ha denne egenskapen og tilstanden kalles da AL-amyloidose. Pasientene har oftest en liten M-komponent av lette kjeder, av og til også av komplett immunglobulin, noe som kan være årsak til at utredning for myelomatose/amyloidose starter. Funn som skal gi mistanke om AL-amyloidose er non-diabetisk nefrotisk syndrom, non-ischemisk cardiomyopati med konsentrisk hypertrofi, probnp økning i fravær av annen hjertesykdom, perifer/autonom neuropati, purpura i ansikt/nakke, makroglossi. Hovedtesten for amyloidose er farging av prøve fra subkutant fettvev med Congorødt, noe som vil være diagnostisk hos 90 % av pasienter. Hvis denne prøve er negativ og mistanken fortsatt er stor, gjøres relevant organbiopsi. Hvis diagnosen amyloidose etableres, følges retningslinjer for denne tilstanden. Ved en liten M- komponent og positivitet for Congorødt har det vist seg at 10 % likevel har en annen variant av amyloidose enn AL, og spesialundersøkelse for typing av amyloid bør gjøres i alle tilfelle for å unngå feilbehandling. Hvis sykdommen har mer karakter av myelomatose og amyloidosekomponenten er liten, anbefales behandling som ved myelomatose. Behandlingen som er utviklet for ALamyloidose følger uansett, i hovedtrekk, de samme retningslinjer som ved myelomatose, men dokumentasjon på behandlingseffekten er nyere og behandlingsresultatene langt svakere. 8.2 Utredning av myelomatose Laboratorieprøver ved mulig myelomatose Mange laboratorier gjør en vurdering av prøvesvarene og supplerer eventuelt med tilleggsanalyser for å klargjøre situasjonen. Kliniske opplysninger i rekvisisjonen kan derfor være nyttig. Serumproteinelektroforese. Vi baserer myelomatosevurdering på størrelsen av M-komponenten. En eventuell monoklonal komponent (M-komponent) 127

128 fremstår som et skarpt ekstra bånd, vanligvis i gammasonen men kan også sees i beta-sonen. Komponentens konsentrasjon i g/l bestemmes ved scanning basert på fargeintensitet i det ekstra båndet. Prosedyren for dette kan variere noe og må klareres med laboratoriet. De fleste steder er det tilstrekkelig å rekvirere elektroforese, de aller fleste laboratorier går videre med typing og kvantitering av M-komponenten og gir ut dette. Konsentrasjon av IgG, IgA og IgM. Dersom M-komponenten ligger på samme sted som et av de vanlige serumproteinene ved elektroforese, f eks transferrin, er det vanskelig å kvantitere denne ved scanning. Vi kan da istedet benytte den direkte målte konsentrasjon selv om denne gir summen av M-komponent og det normale polyklonale Ig. Det er også nyttig å vite om normale immunglobuliner er supprimert (immunoparese) fordi dette kan medvirke til infeksjonstendens. Serum frie lette kappa- og lambda-kjeder (S-FLC). Disse kan måles i serum (3). Isolert økning av en lettkjedetype (kappa eller lambda), tydende på Bence Jones-protein i serum, sees hos ca 80 % av myelomatosepasienter og hos 100 % med lettkjedesykdom. Dette kan derfor brukes som alternativ til urinelektroforese for påvisning av sannsynlig Bence Jones-protein. Med isolert økning menes at den ene kjedetype har en verdi på minst 50 mg/l, ofte mye høyere, mens den andre har normal eller lav verdi. Dersom ratio kappa/lambda er >4.0 eller <0.05 tyder dette på en sterkt økt produksjon av den ene lettkjedetypen forenlig med en monoklonal gammopati. Produsenten oppgir snevrere grenseverdier, men erfaringen er at dette gir for mange falske positive. Serum lette kjeder er nødvendig å måle når nonsekretorisk myelomatose mistenkes eller bør utelukkes og når denne tilstanden følges videre. Prøven kan også være sikrere å bruke ved oppfølging av lavsekretorisk myelomatose. Økning av begge lettkjedetyper er typisk for polyklonal immunrespons og sees nesten alltid ved nyresykdom. Funnet skal ikke tas til inntekt for myelomatose. Immunfiksering etter serumproteinelektroforese brukes for å identifisere type tung og lett kjede i en påvist M-komponent, og når det er høy grad av mistanke om myelomatose, og man ikke har noen direkte synlig M-komponent ved vanlig elektroforese. Analysen er sensitiv og kan påvise eller utelukke at det foreligger en lavkonsentrert M-komponent (under ca g/l) eller en M-komponent på samme sted som et normalt serumprotein som f eks transferrin. Immunfiksering brukes også for å bekrefte at det foreligger komplett remisjon når elektroforesen ikke viser noen M-komponent. Urinproteinelektroforese. Immunfiksering for påvisning og typing og scanning for kvantitering brukes på samme måte i urin som i serum. Sensitivitet for immunfiksering ca 10 mg/l. Dersom det foreligger både Bence Jones-protein og komplett monoklonalt immunglobulin skal minimum M-komponenten inneholdende Bence Jones-proteinet kvantiteres. Alternativt kan begge M- komponenter kvantiteres, og det utgis estimat for hver av de to Bildediagnostikk ved myelomatose Konvensjonell røntgen er godt egnet for fremstilling av skjelettstruktur, 128

129 osteolytiske eller osteosklerotiske lesjoner og osteopeni. Begrensingen er lav sensitivitet, opp mot 50 % beinsubstanstap må foreligge før osteolyse avsløres. Røntgen kan brukes til vurdering av frakturfare selv om dette er en usikker undersøkelse. Differensiering mot vanlig osteoporose er vanskelig. Det er internasjonal enighet om at konvensjonell røntgen er standardmetoden selvom sensitiviteten er lavere enn ved andre metoder (4). CT er nyttig for undersøkelse av sternum og costae hvor røntgen er dårlig, samt columna og bekken. CT er betydelig mer sensitivt enn konvensjonell røntgen og kan brukes for veiledning av biopsi. Stråledosen ved CT er betydelig. MR fremstiller skjelettets bløtvev dvs. beinmargen og annet bløtvev og vil oftest gi mer informasjon enn CT, spesielt gjelder dette intraspinale forhold og spørsmål om truende tversnittskade. MR har høy sensitivitet, men er dårligere til å avgjøre grad av beindestruksjon og frakturfare. I fortolkning av MR er det viktig å skille mellom bløtvev og skjelett som kan blandes sammen i beskrivelsen. God kommunikasjon med radiologene er nødvendig. Ingen strålebelastning. Skjelettscintigrafi kan ikke brukes fordi den er avhengig av osteoblastaktiviteten som er sterkt redusert ved myelomatose. Dette er forskjellig fra andre skjelettmetastaser. Nyere metoder som FDG-PET og Tc- MIBI har ingen plass i rutineutredningen av myelomatose i dag Cytogenetikk Cytogenetiske forandringer ved myelomatose er svært hyppige. De fleste er sekundære, men forandringer som innbefatter immunglobulingenet på kromosom 14 regnes som primære og kan ha patogenetisk betydning selv om det er ukjent hvilke funksjonelle forandringer som oppstår i cellen på grunn av disse. MGUS og myelomatose har de samme cytogenetiske forandringene, men andelen pasienter som har slike forandringer er større ved myelomatose. Cytogenetikk kan ikke brukes diagnostisk, men har prognostisk betydning (5). Hypodiploiditet, t(4;14), t(14;16), del 13, del 17 indikerer dårlig prognose, mens hyperdiploiditet, t(11;14) gir god prognose. Den beste prognostiske indeksen får man ved å kombinere t(4;14) og del 17. Forekomsten av cytogenetiske avvik fordeler seg omtrent slik hos pasienter i Norge: t(4;14): 15 %, del 13: 50%, del 17: 15%, t(11;14): 15% (6). Kan vi bedre prognosen ved å endre behandling til subgrupper av pasienter? Det er flere retrospektive studier som viser at behandling med bortezomib delvis endrer den dårlige prognosen ved t(4;14), men det er fortsatt få pasienter som er rapportert. Karakteristisk for disse pasientene er at de responderer godt på behandling, men får raskt tilbakefall. De kan ikke gjenkjennes på andre kliniske eller laboratoriemessige karkteristika. I praksis vil cytogenetikksvaret foreligge etter at behandling er startet. Hos disse pasientene anbefaler vi å fortsette den påbegynte behandlingen og bruke bortezomibbasert behandling ved første tilbakefall (7). Ved de andre avvikene er det ikke grunnlag for å velge spesiell behandling. 129

130 Metode for cytogenetisk undersøkelse Fluoriserende in situ hybridisering (FISH) er standardmetode. Det er ikke nødvendig å gjøre karyotyping. Ved FISH må man på forhånd velge hvilke forandringer som er interessante å oppdage. Det utføres et standardoppsett og det er ikke nødvendig å rekvirere undersøkelse på bestemte translokasjoner eller delesjoner. Biobank og FISH Vi anbefaler at FISH gjøres som ledd i rutineutredningen av myelomatose. FISH-undersøkelse ved myelomatose er opparbeidet i Trondheim som et forskningsprosjekt med en standardrutine med svar tilbake til de som sender inn prøver. Dette kombineres med å fryse CD 138+ plasmaceller og serum/plasma i en nasjonal forskningsbiobank. Det er ønskelig at denne biobanken opparbeides med mange pasientprøver. Prøver bør derfor sendes til Trondheim for undersøkelse. NB Pasienter må skrive under samtykke-erklæring fordi materialet lagres i en biobank. 20 ml heparin-benmarg og 3 ml heparin-plasma, serum og EDTA-blod sendes i isoporboks i romtemperatur sammen med rekvisisjon, skjema med kliniske opplysninger og samtykkeerklæring til: Prøvetaking og spesiell hematologi Gastrosenteret, 1. etasje øst Prinsesse Kristinas gate 1 St. Olavs Hospital, 7030 Trondheim Telefon: Skjema og supplerende informasjon ligger på hjemmesiden til Legeforeningen/Norsk selskap for hematologi. Anbefaling Standardutredning for diagnostikk, organpåvirkning og prognose Serumelektroforese med kvantitering av M-komponent Urinelektroforese med kvantitering av M-komponent (døgnsamling anbefales, alternativt morgenurin) Hb, hvite, trombocytter, kreatinin, estimert GFR, ca eller ionisert ca, albumin, β2mikroglobulin, IgG, IgA, IgM Benmargsaspirat Rtg caput, totalcolumna, bekken, femora, humeri, thorax Cytogenetikk (FISH) benmarg Tilleggsundersøkelser i spesielle situasjoner Non-sekretorisk myelom: serum lette kjeder Lettkjedesykdom eller lavsekretorisk myelomatose: serum lette kjeder kan brukes Mistanke om amyloidose: aspirat fettvev ev. biopsi relevant organ Negativ skjelettrøntgen og symptomer på skjelettsykdom: CT Fremstilling av sternum, costae: CT Mistanke om plasmacytom eller medullaaffeksjon: MR og biopsi hvis diagnosen ikke fås på annen måte Benmargsbiopsi ved uklar diagnose 130

131 Flowcytometri av benmarg kan brukes diagnostisk og for klonalitetsundersøkelse Utredning ved lav grad av sannsynlighet for myelomatose Serumelektroforese Urinelelektroforese Disse analysene vil oppdage 98% av de som har myelomatose (serumelektroforese alene oppdager 80%). Utredning ved tilbakefall Begrenset utredning er ofte tilstrekkelig. Billedfremstilling på klinisk indikasjon. Cytogenetikk ikke nødvendig. 8.3 Vurdering av behandlingsrespons og kontroll Hensikten er å registrere beste behandlingsrespons etter behandling og deretter å oppdage tilbakefall. Standard kontrollintervall 4-6 uker avhengig av behandlingstype. I stabil platåfase kan intervallet forlenges til 8 uker. I vanlig klinisk praksis foreslås følgende monitorering: Pasienter med M-komponent i serum: Hb, hvite, trombocytter, kr, Ca, albumin. Serumproteinelektroforese (med kvantitering av M-komponenten). Frie lette kjeder i serum dersom M-komponenten forut for behandling var lavkonsentrert (under ca 10 g/l), og det samtidig var kappa eller lambda frie lette kjeder over minst 200 mg/l. Det er bare nødvendig å monitorere den lettkjeden som er forøket. Immunfiksering for å bekrefte komplett remisjon dersom M-komponenten er usynlig ved vanlig serumelektroforese. Urinelektroforese ved behov (tilbakefall med kun lette lette kjeder forekommer) Serum IgG, IgA og IgM ved behov (infeksjonstendens) Pasienter med lettkjedesykdom Hb, hvite, trombocytter, kr, Ca, albumin. Urinelektroforese (med kvantitering av M- komponenten). Det bør helst benyttes døgnurin, alternativt morgenurin. Serum frie lette kjeder er alternativ til urinundersøkelse. Foreløpig kjenner vi ikke hvorledes vi skal styre behandlingen etter dette, og urinelektroforese er standardundersøkelsen. Immunfiksering urin for å bekrefte komplett remisjon dersom M-komponenten er usynlig ved vanlig urinelektroforese. Serum IgG, IgA og IgM ved behov (infeksjonstendens) Pasienter med lavsekretorisk eller ekte nonsekretorisk myelomatose Hb, hvite, trombocytter, kr, Ca, albumin. Serum frie lette kjeder hvis disse er tilstede. M-komponent i urin er et alternativ dersom denne ble påvist initialt. Hvis M-komponent eller FLC ikke er tilstede, følges pasienten med anamnese, benmargsundersøkelse og billedfremstilling etter behov. Monitorering av disse pasientene blir nødvendigvis grovere. 131

132 Billedfremstilling For fullstendig responsevaluering bør billedfremstiling ved starttidspunkt gjentas, men i praksis kan dette oftest utelates hvis pasienten er blitt asymptomatisk. Skjelettlesjoner på røntgen og CT persisterer oftest, og undersøkelsene gir dårlig informasjon om regress, men bedre om progresjon. Plasmacytomer evalueres etter behov ved MR eller CT Nye symptomer utredes som beskrevet initialt Responskriterier Responskriterier er utviklet for bruk i studier og for sammenligning mellom forskjellige institusjoner (8). De er imidlertid også svært nyttige for å styre behandlingen hos den enkelte pasient, men enkelte detaljer i undersøkelsene utelates da ofte. Minor respons (MR) var tidligere brukt, men er nå inkludert i SD. Skillet mellom CR og scr har bare betydning i studier og systematisk oppfølging. Ved lavsekretorisk sykdom (M-komponent <10 g/l) blir kriteriene usikre. Respons kategori (engelsk terminologi) CR (complete response) s (stringent) CR VGPR (very good partial response) PR (partial response) SD (stable disease) PD (progressive disease) Definisjon av responskategori M-komponent 0, negativ immunfiksasjon på serum og urinelektroforese, regress av bløtdelsplasmacytomer, 5 % plasmaceller i benmarg CR, i tillegg normal S-FLC ratio og ingen klonale plasmaceller i benmarg ved immunhistokjemi eller immunfluorescens 90 % reduksjon av serum M-komponent og urin M- komponent < 100mg/ 24 timer eller serum og urin M- komponent kan ikke påvises ved elektroforese, men ved immunfiksasjon. 50 % reduksjon av serum M komponent og reduksjon av 24 timers urin M komponent med 90 % eller < 200 mg/24 timer. Hvis serum og urin M komponent ikke kan måles, kreves det 50 % reduksjon av differansen mellom involverte og ikke involverte FLC nivå istedenfor M- komponent kriterier. Hvis serum og urin M-komponent ikke kan måles, og serum FLC også er normal, kreves det 50 % reduksjon av antall plasmaceller i benmargen, forutsatt at baseline plasmacelleandel var 30 %. Ekstraossøse plasmacytomer skal reduseres 50 % i størrelse Tilfredsstiller ikke kriterier for scr, CR, VGPR, PR eller PD Stigning av M komponent på 25 % fra baseline (men minst 5g/l) og/eller urin M-komponent (minst 200mg/24timer). Hos pasienter uten målbar M komponent i serum eller 132

133 Klinisk tilbakefall urin: 25 % stigning av forskjellen mellom involverte og ikke involverte lette kjeder i FLC-analyse (absolutt stigning skal være > 100mg/L). 25 % økning av prosentandel plasmaceller i benmarg (men skal være minst 10 %) Sikker utvikling av nye osteolytiske lesjoner eller nye bløtdels-plasmacytomer eller sikker progresjon av kjente osteolytiske lesjoner eller plasmacytomer. Utvikling av myelomrelatert hypercalcemi Klinisk tilbakefall defineres ved kombinasjon av påvist progressiv sykdom og/eller behandlingsbehov pga. myelomrelaterte symptomer: Utvikling av nye bløtdels-plasmacytomer eller nye osteolytiske lesjoner Sikker progresjon av kjente bløtvevplasmacytomer eller kjente osteolytiske lesjoner (sikker progresjon defineres som minst 50% (og minst 1 cm) økning av serie målinger av produkt av tverrdiametre av lesjonen Hypercalcemi, anemi, nyreaffeksjon som definert i CRAB-kriteriene Alle responskategorier krever 2 konsekutive målinger av M-komponent. For CR, PR, SD skal det ikke foreligge progresjon av kjente skjelettforandringer eller nye på konvensjonell røntgen (røntgen kreves imidlertidig ikke for å tilfredsstille disse responskriterier) 8.4 Stadieinndeling og prognose Det fins mange prognostiske markører. ISS er mest brukt og kan anvendes hos alle pasienter, også ved høydosebehandling og nedsatt nyrefunksjon (9). ISS ble etablert før nyere legemidler ble tatt i bruk og er ikke validert for disse. Internasjonalt prognostisk stadium (ISS) Stadium I S-β2 mikroglobulin <3,5 mg/l og S- albumin 35g/l Median overlevelse: 62 måneder Stadium II Verken I eller II Median overlevelse: 44 måneder Stadium III 8.5 Behandling S-β2 mikroglobulin 5, Aktuelle antimyelom-medikamenter Melfalan (M) Prednisolon, Dexametason (D) Cyklofosfamid (C) Thalidomid (T) Median overlevelse: 29 måneder 133

134 Bortezomib (V) Lenalidomid (R) Bendamustin Adriamycin (A) Prednisolon eller dexamethason er angitt i kurene avhengig av tradisjon eller førstegangsdokumentasjon. Medikamentene ansees som likeverdige, men prednisolon må doseres 4-5 ganger høyere for ekvipotent dose. Optimal steroiddose. Steroider har sterk anti-myelomeffekt, men også bivirkninger som har vært undervurdert. Dexamethason har ofte vært gitt som 40 mg i 4 dager 3 ganger i måneden, d.v.s.i alt 12 dager, totalt 480 mg pr måned. Denne dosen har i flere studier vist seg å gi økt dødelighet på grunn av infeksjoner. I en studie ble 480 mg (i alt 12 dager a 40 mg) sammenlignet med 160 mg (4 dager) dexamethason pr måned. Den laveste dosen ga signifikant færre DVT og infeksjoner og bedre OS (79% versus 68%) etter et 1 år (10). Bedringen i OS skyldtes blant annet en betydelig reduksjon av korttidsdødeligheten som var direkte forårsaket av dexamethasontoksisitet. I denne studien ble dexamethason kombinert med lenalidomid, men tilsvarende funn er gjort med andre medikamenter og i VAD-kuren. Vi trekker derfor den konklusjon at dosen 480 mg dexamethason pr måned ikke bør brukes i noen kurer og 160 mg synes å være tilstrekkelig. Dosereduksjon er spesielt viktig hos eldre pasienter. I alle anbefalte kurer er derfor deksametasondosene justert i henhold til dette selv om originaldokumentasjonen som det refereres til har brukt høyere dose. Lignende vurderinger kommer også inn når det gjelder varighet av steroidbehandling, men disse må overlates til den enkelte lege. Optimal thalidomiddose er mg (11). I en sammenligning av dosene 100, 200 og 400 mg thalidomid var det omtrent samme effekt og bivirkning på dosene 100 og 200 mg, mens toksisiteten var økt med 400 mg uten at det ble bedre effekt. Ut fra dette er thalidomid 100 mg tilstrekkelig og er gjennomført i kurene som nevnes selv om originaldokumentasjonen kan ha brukt høyere dose. I 6 randomiserte MPTstudier var måldosen mg. Ved bivirkninger kan dosen reduseres til 50 mg. Bortezomib 1 gang pr uke. Hoveddokumentasjonener basert på å gi bortezomib 2 ganger pr uke. Det er senere kommet dokumentasjon på at bortezomib 1 gang pr uke gir betydelig mindre polynevropatibivirkninger og samme effekt (12). Dette regimet foretrekkes derfor og er ut fra en overordnet vurdering anbefalt i alle situasjoner bortsett fra i induksjonsbehandlingen til HMAS hvor 2 injeksjoner pr uke beholdes. Det er også mulig å kombinere doseringsregimene ved at bortezomib gis 2 ganger pr uke i 1. syklus og deretter 1 gang pr uke hvis man ønsker mer intensiv behandling. Primærdokumentasjonen på bortezomib i førstelinjebehandlingen til pasienter >65 år har 52 injeksjoner av bortezomib i løpet av 9 måneder (13). Dette ansees som meget vanskelig å gjennomføre og er forbundet med store bivirkninger. Det er senere publisert god behandlingseffekt med 28 injeksjoner og dette foretrekkes. Også dette kan imidlertid være vanskelig å gjennomføre. Prinsippet om behandling til platåfase er gjennomprøvet i myelomatosebehandlingen og bør kunne praktiseres også for bortezomib. En ikke-registrert, men veldokumentert administrasjon er å gi bortezomib subkutant (14). Tørrstoffet fra en vanlig ampulle løses da i 1,4 ml i stedet for i 3,5 ml og settes 134

135 subkutant på vanlig måte. Dette gir samme effekt og mindre bivirkninger. Den store fordelen er at medikamentet kan administreres av pasienten selv hjemme. Subkutan administrasjon er nå godkjent av FDA og EMA og er tatt i bruk Indikasjon for behandling Behandling startes ved påvist myelomrelatert organskade med eller uten symptomer. Økning av M-komponenten er alene ikke indikasjon for å starte behandling. Ved rask økning (doblingstid <2 måneder) vil mange likevel starte behandling. Den senere tid har det blitt presentert data på bedret overlevelse hos pasienter med høyrisk asymptomatisk myelomatose (smoldering myeloma). Utvelgelsen av disse pasientene og behandlingen er imidlertid uvanlig, det er foreløpig ikke tilstrekkelig grunnlag for å sette dette i verk. Prinsippene for behandling av tilbakefall er de samme som ved første behandling. Hjelpemiddel i bedømmelse av myelomrelatert organskade er de såkalte ROTI (Related Organ and Tissue Impairment) eller CRAB (calcium, renal, anemia,bone) kriterier (1). Myelomrelatert organskade C Hypercalcemi. Albumin-korrigert Ca > 0,25 mmol/l over referanseverdi eller > 2,75 mmol/l R Nyresvikt. Forhøyet kreatinin >173µmol/l, sekundær til myelomatose A Anemi. Hb < 10g/dl eller 2g/dl under laboratoriets referanseområde eller under pasientens individuelle normalverdi. B Skjelettsykdom. Osteolystiske lesjoner/osteopeni. Bemerk at organskade eller symptomer skal være forårsaket av myelomatose. Dette betyr at man i rimelig grad må utelukke hyperparathyreoidisme, vanlig osteoporose og andre årsaker til anemi og nyresvikt. Det siste kan kreve nyrebiopsi. Nervekompresjon er ikke nevnt, men er likevel en sterk behandlingsindikasjon, likeså hyperviskositet. Smerte som ikke er betinget i påviselig nerve/skjelettskade, er som regel ikke behandlingsindikasjon. Infeksjonstendens eller polynevropati er svake indikasjoner for behandling og responsen er dårlig Førstegangsbehandling av myelomatose Pasienter <65 år Pasienter < ca. 65 år tilbys høydose kjemoterapi med autolog stamcellestøtte (HMAS) med mindre det foreligger kontraindikasjoner for dette (15). Behandlingen omfatter tre faser: 1) Induksjonsbehandling, 2) autolog stamcellehøsting og 3) HMAS. 135

136 Induksjonsbehandling og høsting. Mange studier har vist at pasientene oppnår betydelig økning av gode responser ved å bruke bortezomib- eller thalidomidbasert induksjonsbehandling (16). For eksempel oppnås VGPR+CR hos 25% med CyDex og ca 60% med bortezomib eller thalidomidbasert regime. Det er imidlertid ikke påvist at dette translaterer til økt overlevelse. Det er likevel naturlig å bruke induksjonsbehandling som gir den beste responsen. Valget mellom forskjellige regimer er imidlertid åpent. I Norge brukes i dag mest bortezomib-dexamethason med eller uten cyklofosfamid og begge disse regimene er akseptable ut fra dagens kunnskap. Kombinasjoner med CTD og VRD har også gitt utmerkete resultater. Autolog stamcellehøsting bør foregå 3-4 uker etter induksjonsbehandlingen. Stamceller høstes fra perifert blod etter behandling med Cyklofosfamid iv og G- CSF fra 4. dag. Ta stilling til om det skal samles stamceller til en eller to HMAS. Det høstes minimum 2 x 2,0 x 10 6 CD34+ celler/kg kroppsvekt for to HMAS. HMAS. Ved respons eller stabil sykdom etter induksjonsbehandling gis Melfalan iv. G-CSF kan gis fra dag 4 hvis man vil forkorte aplasifasen noen dager, men har ingen effekt på sykelighet og er ikke med i anbefalingen. Reinfunderte stamceller skal være minimum 2,0 x 10 6 CD34+ celler/kg kroppsvekt. Dobbel (tandem) HMAS anbefales ikke da studier ikke har vist konsistente resultater. Det er ikke grunnlag for å anbefale vedlikeholdsbehandling etter HMAS utenom protokollerte studier. Anbefalinger førstegangsbehandling <65 år Induksjonsbehandling Cyklofosfamid 900mg/m 2 hver 3. uke Bortezomib1,3 mg/m 2 sc dag 1,4,8,11. (evidensgrad A) Dexamethason 20 mg po dag 1,2,4,5,8,9,11,12. Gjentas hver 21. dag, i alt 3 ganger. Andre alternativer Peroral behandling Cyklofosfamid 500 mg po dag 1, 8 og 15 (evidensgrad B) Thalidomid 100 mg dgl. Dexamethason 40 mg po dag 1-4 og Gjentas hver 21. dag, i alt 3 ganger. Ved nevropati Cyklofosfamid iv 1000 mg/m 2 dag 1 (evidensgrad A) Dexamethason 40 mg po dag 1-4 og Stamcellehøsting Cyklofosfamid 2 g/m 2 iv. Uromitexan 800 mg/m 2 x 4 (uroproteksjon) samme dag som cyklofosfamid G-CSF dag 4, pas <70 kg 300 µg, pas >70 kg 480 µg. Stamcellehøsting fra perifert blod når CD34+ celler > 20 x 10 6 /l. 136

137 Høydosebehandling Melfalan 200 mg/m 2. (evidensgrad A). Ved kreatinin clearence < 30 ml/min reduseres Melfalandosen til 140 mg/m2. Vedlikehold- eller konsolideringsbehandling anbefales ikke. Autolog stamcellestøtte Minimum 2,0 x 10 6 CD34+ celler/kg Pasienter >65 år Melfalan + Prednisolon (MP) har vært standard primærbehandling for pasienter >65 år og yngre pasienter som ikke har vært egnet for HMAS. Denne behandling er stadig aktuell hos eldre og reduserte pasienter. MP med tillegg av thalidomid (MPT) er sammenlignet med MP i seks randomiserte studier. Alle studiene har vist bedre respons og de fleste lengre progresjonsfri overlevelse (PFS). Tre studier viste bedre total overlevelse (OS). Den nordiske studien viste ingen økning i PFS eller OS (17). Studiene er sammenfattet i en metaanalyse som viser 6,5 måneder forlengelse av PFS og OS (18). Thalidomid ser ut til å ha dårlig effekt ved WHO performance status 4 for pasienter år og WHO 3-4 for pasienter >75 år. Hos disse bør MP gis alene, eventuelt andre regimer. Ved neutropeni < 1.0 x 10 9 /l eller trombocytopeni < 75 x10 9 /l, anbefales behandling med cyklofosfamid i stedet for melfalan, idet cyklofosfamid kun gir kortvarig myelosuppressjon. MP med tillegg av bortezomib (MPV) er sammenlignet med MP i en randomisert multicenterstudie som viste flere gode responser og økt EFS og OS i MPV-armen (13). Denne studien har imidlertid en svært omfattende bruk av bortezomib, i alt 52 injeksjoner. I en senere studie med mindre intensivt regime (i alt 28 bortezomibinjeksjoner) sammenlignes MPV med thalpv som faller helt likt ut og med færre bivirkninger (19). Selv om dokumentasjonen i den første studien formelt sett er bedre, tilsier bivirkningsprofilen og praktiske forhold at antallet injeksjoner av bortezomib i MPV-regimet bør reduseres. Bortezomib tåles godt uten dosereduksjon ved nyresvikt, har rask effekt og foretrekkes av mange ved akutt nyresvikt. Det er ikke gjort sammenlignende studier ved nyresvikt. Ved kronisk nyresvikt kan alle medikamenter brukes Tillegg av lenalidomid til MP undersøkes og er foreløpig ikke godkjent. Bendamustin er nylig godkjent i førstelinjebehandling til pasienter med nevropati som ikke kan bruke thalidomid eller bortezomib, men har foreløpig vært lite brukt. Hos eldre pasienter med pancytopeni bør behandling med cyklofosfamidthalidomid-dexamethason vurderes da Melfalan kan gi langvarig pancytopeni. Vedlikeholdsbehandling med thalidomid eller bortezomib er ikke avklart og anbefales ikke. Anbefalinger Førstegangsbehandling >65 år Melfalan 0,25 mg/kg (max 25 mg) po dag 1-4 (evidensgrad A) 137

138 Prednisolon 100 mg (samlet eller delt) po dag 1-4. Gjentas hver 6.uke inntil platåfase. Thalidomid 100 mg daglig. Avsluttes 4 uker etter siste MP-kur. Eller: Melfalan 0,25 mg/kg (max 25 mg) po dag 1-4 (evidensgrad A) Prednisolon 100 mg (samlet eller delt) po dag 1-4. Bortezomib 1,3 mg/ m 2 sc dag 1,8,15,22,29 Gjentas hver 6.uke inntil platåfase. Cyklofosfamid-Thalidomid-Dexametason (CTD) (evidensgrad B) Cyklofosfamid 500 mg po dag 1,8,15 Dexametason 40 mg podag 1,8,15,22 Thalidomid 100 mg po daglig. Gjentas hver 3. uke. Pasienter som skal ha en enkel behandling med lite komplikasjoner: Melfalan 0,25 mg/kg (max 25 mg) po dag 1-4 (evidensgrad A) Prednisolon 100 mg (samlet eller delt) po dag 1-4. Gjentas hver 6.uke inntil platåfase. Ved benmargssvikt : Cyklofosfamid 150 mg/ m 2 po dag 1-4 Prednisolon 100 mg dag 1-4 Eller Cyklofosfamid 1 g/m 2 i. v. dag 1. Prednisolon 100 mg dag 1-4 Gjentas hver 4. uke. Ved alvorlig benmargssvikt: Dexametason 40 mg dag 1,8,15,22 osv. Ved nevropati som utelukker bruk av thalidomid eller bortezomib Bendamustin mg/m 2 (i preparatomtalen er angitt , men dosen bør være lavere) dag 1 og 2 Prednisolon 60 mg/m 2 dag 1-4 Gjentas hver 4. uke Allogen stamcelletransplantasjon Allogen stamcelletransplantasjon med full eller redusert (RIC) kondisjonering har fortsatt høy mortalitet, men er også eneste behandling med kurativt potensiale. Andel som kureres er lavt, det er vanskelig å få frem tall. Allogen stamcelletransplantasjon har vært gitt som primærbehandling eller i sekvens etter HMAS. Studiene viser varierende resultater som er oppsummert i en konsensusartikkel (20). Det er ikke holdepunkter for at dårlig-prognose cytogenetikk eller klinisk aggressiv myelomatose gjør det bedre med allogen stamcelletransplantasjon. Anbefaling Det er ikke konsistent dokumentasjon for nytte av allogen stamcelletransplantasjon (evidensgrad A). Allogen stamcelletransplantasjon 138

139 bør i hovedsak skje i kontrollerte studier, men kan etter individuell vurdering tilbys sterkt motiverte og velinformerte yngre pasienter med meget god donor Behandling av tilbakefall Det er få randomiserte studier på relapsbehandling, og praksis bygger hovedsaklig på erfaring, skjønn, tradisjon og lavere rangerte studier. Thalidomid-studiene er sammenfattet i en systematisk oversikt (21). Bortezomib og lenalidomide er dokumentert i randomiserte studier hvor medikamentene er kombinert med deksamethason (7;22). MP kombinert med thalidomid, bortezomib eller lenalidomid er ikke undersøkt på tilsvarende måte ved tilbakefall, men det betyr naturligvis ikke at disse er ineffektive. Tvert i mot vil det være naturlig å bruke disse kombinasjonene hvis det tidligere har vært god respons på melfalan, for eksempel ved HMAS. Behandlingsindikasjon ved tilbakefall følger samme retningslinjer som ved primærbehandlingen, det vil si vi behandler vanligvis ikke biokjemisk tilbakefall, men først når det kommer symptomer/organskade. Prinsipper og momenter som har betydning for valg av behandling -Primærbehandlingen gjentas hvis tilbakefallet kommer senere enn 1-2 år etter første behandling er gitt. Dette gjelder både HMAS og annen behandling. -Det er ingen kjent optimal rekkefølge for behandlingsregimene. -Vi bør vurdere hele behandlingsforløpet, ikke bare neste behandling. -Toleranse av tidligere behandling. -Kliniske trekk ved sykdommen (for eksempel patologisk fraktur uten forutgående symptomer). -Alder, performance status, komorbiditet, beinmargsfunksjon, nyrefunksjon og polynevropati. -Thalidomid og lenalidomid gis po, bortezomib gis sc. -Fremtredende bivirkninger; thalidomid: polynevropati, obstipasjon, søvnighet, bortezomib: polynevropati, lenalidomid: benmargssuppresjon. -Thalidomid, bortezomib og lenalidomid har alle bedre responsrater kombinert med steroider, bedre overlevelse er ikke vist. - Det er ikke gode nok holdepunkter for nytte av vedlikeholdsbehandling etter oppnådd respons. -Det er betydelige prisforskjeller. Primært refraktær sykdom Med dette menes sykdom som ikke responderer på primærbehandling (respons SD eller PD). Behandlingsalternativene blir i prinsippet de samme som beskrevet ved tilbakefall. Ved symptomfattig sykdom og SD vil man ofte se det an uten behandling. En del av disse pasientene har en lavaktiv og kronisk forløpende sykdom. Anbefalt behandling ved tilbakefall Tilbakefall >1-2 år etter HMAS Dersom nedfrossete stamceller: Ny HMAS (evidensgrad B). Dersom ikke nedfrossete stamceller: 139

140 Ny høsting og HMAS kan forsøkes (evidensgrad B). Høsting etter tidligere gjennomgått HMAS vil lykkes hos 80 %. Ved tidligere lang respons på HMAS, vil det være naturlig å bruke regime som inneholder melfalan, dvs. MPT, MPV eller MP-Lenalidomid fremfor regimene beskrevet nedenfor selv om formell dokumentasjon mangler. Se for dosering. Thalidomid 100 mg daglig om kvelden inntil platå (evidensgrad B) Dexametason 40 mg dag 1,8,15,22 osv. en gang pr uke. Bortezomib 1,3 mg/m 2 dag 1,8,15,22 inntil platå (evidensgrad A) Dexametason 20 mg på dagene 1,2,8,9,15,16,22,23. Ny kur hver 5. uke. Lenalidomid 25 mg daglig i 21 dager, deretter 7 dager pause (evidensgrad A). Dexametason 40 mg dag 1,8,15,22. Ny kur hver 4. uke inntil platåfase Tilbakefall <1-2 år etter 1. HMAS Thal/dex, bortezomib/dex, len/dex som ovenfor Tilbakefall >1 år etter MP/MPT/MPV Gjenta primærbehandlingen, dersom MP ble gitt først, inkluder thalidomid eller bortezomib (evidensgrad B) Tilbakefall <1 år etter MP/MPT/MPV Bruk dexametason pluss det som ikke har vært brukt av thalidomid, bortezomib eller lenalidomid i dosering som nevnt ovenfor (evidensgrad B). Prioriter bortezomib hvis pasienten ikke har fått dette tidligere og har t(4;14) (evidensgrad B) Anbefaling tromboseprofylakse ved thalidomid og lenalidomid. Acetylsalicyl 75 mg. Hvis pasienten har >2 risikofaktorer eller hvis medikamentene kombineres med antracyklin, bør warfarin eller lavmolekylært heparin (enoxaparin 40 mg eller ekvivalent) brukes (evidensgrad B) (23). Veiledende dosejusteringer ved benmargs- og nyresvikt Se Felleskatalog for andre medikamenter Melfalan og cyklofosfamid ved benmargssvikt Nadirverdier (3 uker efter kur): Neutrofile < 0,5 x 10 9 /l eller trombocytter < 50 x 10 9 /l: Neste dose reduseres med 25%. Neutrofile > 2 x 10 9 /l og trombocytter > 120 x 10 9 /l: Neste dose økes med 25%. Før behandling: Neutrofile < 1,5 x 10 9 /l og trombocytter < 100 x 10 9 /l: Behandlingen utsettes en uke. Melfalan, cyklofosfamid, thalidomid, bortezomib ved nyresvikt Melfalan 25-50% reduksjon ved GFR ml/min, 50-75% reduksjon ved GFR<30 140

141 ml/min, Cyklofosfamid upresis rapportering i litteratur, 25-50% reduksjon er anbefalt ved 25-75% reduksjon av clearance. Thalidomid og bortezomib kan gis i full dose ved nyresvikt Strålebehandling Myelomatose er vanligvis en strålefølsom sykdom. Ved solitære plasmacytomer kan strålebehandling alene være kurativt. Sykdommen er imidlertid ofte generalisert og systemisk behandling er da å foretrekke som hovedbehandling. Strålebehandling kan være nyttig for kontroll av lokale problemer som smertefulle lesjoner, truende frakturer og evt. postoperativt for bedre tilheling. Det oppstår ofte spørsmål om rekkefølgen hvis man skal gi flere behandlingsmodaliteter. Generelt anbefales å prioritere medikamentell behandling for å spare benmargsreserver. Behovet for stråling vil ofte falle bort hvis kjemoterapi gis først. Kan strålebehandling og kjemoterapi gis samtidig? I enkelte tilfeller vil et lokalt problem være akutt (fraktur, truende tverrsnitt) og kreve at kirurgi/strålebehandling prioriteres. Det er da vanlig å vente med kjemoterapi pga. økte bivirkninger ved samtidighet. Dette er et veldokumentert for en rekke cytostatika (anthracycliner, 5FU, cisplatin). Dette er imidlertid ingen absolutt anbefaling og gjelder først og fremst når kritiske strukturer som CNS inngår i strålefeltet. Vi vet lite om dette når det gjelder de nye medikamentene, men kasuistiske rapporter og teoretiske overveielser tilsier at det er mulig å gi strålebehandling og thalidomid eller bortezomib samtidig. Rebestråling Mange pasienter vil trenge strålebehandling gjentatte ganger i sitt sykdomsforløp. Dette er vanligvis uproblematisk. Begrensende for rebestråling vil være tilgrensende normalvevs toleranse. Hvis effekten tidligere har vært god og varig (>6-12 måneder), vil det som regel være trygt og sannsynligvis nyttig å gi ny bestråling Kirurgisk behandling Kirurgisk behandling av myelomatosepasienter er aktuelt ved fraktur, truende fraktur og sammenfall i columna med truende tverrsnittslesjon. Det er ingen kontrollerte randomiserte kliniske studier angående kirurgisk behandling av skjelettmetastaser. Resultatene etter operativ behandling fremkommer i retrospektive materialer som omfatter flere kreftformer. Brystkreftmetastaser dominerer i slike materialer, og myelomatose utgjør bare %. Metastaser til skjelettet opptrer og forløper forskjellig for forskjellige krefttyper, og det er funnet bedre overlevelse for myelomatosepasienter som er operert i skjelettet enn for andre. Det er alt i alt sparsomt med systematisk informasjon, og beslutningene for myelomatosepasienter må i hovedsak tas på et generelt erfaringsgrunnlag. Kirurgisk behandling bør tilstrebe å gi rask mulighet for rehabilitering, liten risiko for alvorlige komplikasjoner og et resultat som ikke forventes å kreve reoperasjon i pasientens levetid. 141

142 8.5.8 Situasjoner hvor strålebehandling, kirurgisk behandling og kjemoterapi vurderes opp mot hverandre Truende tverrsnittslesjon Kompresjon av medulla spinalis opptrer hos 5-10 % av pasienter med myelomatose og er en medisinsk akuttsituasjon. Slike manifestasjoner skyldes osteolytiske destruksjoner med sammenfall av vertebrae eller en ren bløtdelstumor som komprimerer medulla. Tverrsnittslesjon skal mistenkes ved: - Nytilkomne ryggsmerter (ofte belteformete) - Nevrologiske symptomer fra underekstremitetene (både sensoriske og motoriske), nedsatt kraft, gangproblemer - Sfinkter- eller tarmparese med inkontinens, obstipasjon/urinretensjon (sene tegn) Funn ved klinisk undersøkelse: Slapp analsfinkter, paraparese, sensibilitetstap på underekstremiteter, sensibilitetsforskjell på trunkus. Smertefulle lesjoner Kjemoterapi eller strålebehandling er aktuelt. Dersom pasienten er vanskelig å smertelindre med kjemoterapi eller analgetika, er det god indikasjon for strålebehandling. Man har tradisjonelt gitt Gy over 1-2 uker, men man kommer som regel til målet med enkel fraksjonering 8 Gy x 1. En slik dose kan godt gjentas mot samme område (evidensgrad A). Truende fraktur og fraktur Kirurgi/strålebehandling er aktuelt. Det er utarbeidet kriterier for kritisk skjelettstyrke, men disse blir i praksis lite brukt. Indikasjonen bygger på en klinisk vurdering hvor man legger vekt på smerter, funksjon, generell helsetilstand og forventet overlevelse. Pasient med store smerter som øker ved belastning og påvist lesjon med fortynning av corticalis er kandidat for profylaktisk behandling. Slike pasienter bør diskuteres med ortoped og onkolog. Ved antatt stor frakturfare er det rimelig å velge profylaktisk kirurgi. Det finnes ikke studier som viser at strålebehandling forebygger fraktur. I overarmsben og i rygg vil det sjelden være indikasjon for operasjon før fraktur har oppstått (evidensgrad B). Fraktur bør behandles kirurgisk hvis mulig. Postoperativ strålebehandling Et kirurgisk inngrep vil sjelden eliminere tumor og det vil øke mulighetene for et godt langtidsresultat å gi postoperativ strålebehandling. Det er derfor vanlig å gi 3 Gy x 10 i denne situasjonen selv om dokumentasjonen er svak (evidensgrad D). Andre romoppfyllende prosesser som truer viktige strukturer Eksempeler på slike situasjoner er bløtdelstumores med avklemming av galle- eller urinveier, kompresjon av hjernenerver, protrusjon av orbita. Strålebehandling med 3 Gy x 10 vil oftest være førstevalg (evidensgrad D), men stenting kan være aktuelt i galle- og urinveier. Solitært plasmacytom i ben. Solitære plasmacytomer utgjør 5 % av alle plasmacelletumores (2). Det foreligger som regel en lytisk solitær destruksjon av ben, og biopsi gir diagnosen. Det må samtidig gjøres utredning med tanke på om det foreligger flere plasmacytomer eller generalisert sykdom. Det viktigste er å identifisere eventuelle andre plasmacytomer 142

143 da tilstanden fortsatt er potensielt kurativ. Pasientene kan ha M-komponent av varierende størrelse, og denne kan skyldes plasmacytomet, særlig hvis den blir borte etter stråling. Avgrensingen mot systemisk sykdom er usikker og erfaringen viser at 75% av pasientene utvikler myelomatose i løpet av 2-4 år. I utgangspunktet skal man likevel ha kurativ målsetting, også i tvilstilfelle. Dette har først og fremst betydning for dosering av strålebehandlingen. Hvorvidt man skal gi supplerende systemisk behandling til en asymptomatisk pasient, er antakelig av mindre betydning fordi systemisk sykdom uansett ikke helbredes. Ved kurativt siktemål gis høyere doser og fraksjonering, anbefalt dose er 2 Gy x 20 og ved plasmacytomer > 5 cm vurderes gitt 2 Gy x 25 (evidensgrad B). Ekstraossøst plasmacytom. Disse utgjør 3-5 % av plasmacelleneoplasiene og 80 % finnes i øvre respirasjonstraktus eller ØNH-området (2). Disse behandles som de andre plasmacytomene, selv om man kan diskutere nytten av strålebehandling i de tilfellene der tumor er kirurgisk fjernet i sin helhet. Ved tvil bør strålebehandling gis i kurative doser. Ca 30% av pasienter med ekstraossøse plasmacytomer vil senere utvikle systemsykdom. Anbefaling diagnostikk og behandling av truende tverrsnittslesjon Diagnostikk: MR columna rekvireres som ø.hj., evt CT myelografi dersom kontraindikasjon mot MR. Behandling: Dexametason 40 mg x 1 startes umiddelbart (evidensgrad A). (Onkologer bruker rutinemessig 4 mg x 4 eller solumedrol 16 mg x 4 som ansees likeverdig). Pasienten overføres til sykehus med kreftavdeling og strålebehandlingstilbud, og helst nevrokirurgisk avdeling. Strålebehandling 3Gy x10 startes innen 24 timer. Hvis progressive symptomer, behov for stabilisering, usikker diagnose eller hvis strålebehandling ikke kan startes, vurderes akutt laminectomi Profylaktisk behandling Bisfosfonater Synet på bruken av bisfosfonater har variert. En nordisk studie viser at pamidronat 30 mg er likeverdig med 90 mg (24). Den høyeste dosen gir økt tendens til kreatininstigning og osteonekrose i kjeven. På den bakgrunn har pamidronat 30 mg vært standardbehandling senere år i Norden. Nylig har det blitt lagt frem en stor studie med sammenligning av zoledronat og clodronat hvor zoledronat gir mindre skjelettskade og økt totaloverlevelse (25). Studien har fått stor oppmerksomhet fordi effekt på overlevelse tidligere ikke har vært påvist. Bisfosfonatassossiert osteonekrose i kjeven kan sees etter langvarig behandling med Pamidronat (12-24 mnd) og Zoledronat (>9 mnd). Pasienter bør spørres og undersøkes med tanke på sykdom og skader i tannkjøtt/kjeve da dette disponerer for osteonekrose. Zoledronat er betydelig mer kostbart enn pamidronat. Zoledronat og pamidronat har ikke blitt sammenlignet direkte. Anbefaling profylaktisk behandling med bisfosfonater Pamidronat 30 mg iv. over 30 minutter hver 4. uke (evidensgrad A) til pasienter med aktiv skjelettsykdom. Behandlingstid inntil 2 år (evidensgrad D). 143

144 eller Zoledronat 4 mg iv. over 15 min hver 4. uke (evidensgrad A). Behandlingstid inntil 2 år (evidensgrad D). Ved behandlingstrengende tilbakefall med aktiv skjelettsykdom startes behandling pånytt. Bisfosfonater anbefales ikke hvis GFR<30 ml/min. Før oppstart av bisfosfonat gjøres vurdering av tannstatus og henvisning til tannlege/kjevekirurg ved dårlig tannstatus, inngrep i tannkjøtt/kjeve eller unormale funn. (evidensgrad D). Anbefaling infeksjonsprofylakse med gammaglobulin Ved kombinasjonen hypogammaglobulinemi og recidiverende, alvorlige bakterielle infeksjoner anbefales substitusjon med immunglobulin (evidensgrad B). Det brukes forskjellige preparater i forskjellige helseforetak, se egne instrukser for dosering. Behandlingen avsluttes hvis infeksjonstendensen ikke bedres. Anbefaling Herpes Zoster profylakse ved bortezomib Valtrex 250 mg x 2 po, avsluttes 1-2 uker etter bortezomib (evidensgrad C). Anemi Etter at de opprinnelige effektstudiene ble publisert, har det blitt rapportert økt forekomst av trombose og dødelighet ved bruk av erytropoiesestimulerende medikamenter (ESA). Ved symptomgivende anemi som ikke responderer på myelomatosebehandling kan ESA likevel prøves Behandling av noen spesielle situasjoner Nyresvikt Påvirket nyrefunksjon sees hos ca 50% av pasientene på diagnosetidspunktet eller i sykdomsforløpet. Den vanligste årsaken er toksisk effekt av monoklonale lette kjeder i nyrenes proximale tubuli ( myelomnyre ). Andre årsaker er dehydrering, infeksjoner, hyperkalsemi, nefrotoksiske medikamenter, hyperurikemi, hyperviskositet og amyloidose. Hvis behov for dialyse er både hemodialyse og peritoneal dialyse aktuelle alternativer Nyretransplantasjon kan gjøres hvis nyrene er den dominerende/eneste sykdomsmanifestasjon og leveutsiktene er gode. Bortezomib virker raskt ved akutt nyresvikt og kan brukes i vanlig dose ved akutt nyresvikt (evidensgrad C), men det er ikke gjort sammenlignende studier med andre medikamenter (26). Anbefaling myelombehandling ved nyresvikt: Hydrering som gir diurese >3 liter/døgn. Behandling av utløsende faktorer, spesielt hyperkalsemi og hyperurikemi. Nefrotoksiske medikamenter (Aminoglykosider, NSAID) seponeres. Akutt nyresvikt: bortezomib 1,3 mg/m 2 dag 1,4,8,11 og dex 20 mg dag 1,2,4,5,8,9,11,12. Ved fortsatt behandling gis bortezomib en gang pr uke. Kronisk nyresvikt: alle antimyelom-medikamenter kan brukes, eventuelt med dosereduksjon. Anbefaling behandling av hyperkalsemi 144

145 Moderat/alvorlig hyperkalsemi (s-ca>2,90 mmol/l eller ionisert Ca>1,45): Rehydrering, 4-6 l NaCl. iv., diuretika etter behov. Bisfosfonat dosering som anbefalt i Legemiddelhåndbok, effekt etter 1-2 døgn og max effekt etter 3-7 døgn. Steroider som ved myelomatosebehandling, effekt innen 3-4 dager Myelomatosebehandling startes raskt. Iv Calcitonin hvis rask reduksjon av Ca ønskes, må gjentaes pga kort halveringstid. 145

146 Anbefalinger Standardutredning for diagnostikk, organpåvirkning og prognose: Serumelektroforese med kvantitering av M-komponent Urinelektroforese med kvantitering av M-komponent (døgnsamling anbefales, alternativt morgenurin) Hb, hvite, trombocytter, kreatinin, estimert GFR, Ca++ eller ionisert Ca++, albumin, β2mikroglobulin, IgG, IgA, IgM Benmargsaspirat Rtg caput, totalcolumna, bekken, femora, humeri, thorax Cytogenetikk (FISH) benmarg Behandling startes ved påvist myelomrelatert organskade med eller uten symptomer. Økning av M-komponenten er alene ikke indikasjon for å starte behandling. Pasienter < ca. 65 år tilbys høydose kjemoterapi med autolog stamcellestøtte (HMAS) med mindre det foreligger kontraindikasjoner for dette. Induksjonsbehandling Bortezomib 1,3 mg/ m 2 sc dag 1,4,8,11. (evidensgrad A) Cyklofosfamid 900mg/m 2 hver 3. uke Dexamethason 20 mg po dag 1,2,4,5,8,9,11,12. Gjentas hver 21. dag, i alt 3 ganger. Perifer stamcellehøsting Cyklofosfamid 2 g/m 2 iv. Uromitexan 800 mg/m 2 x 4 (uroproteksjon) samme dag som cyklofosfamid G-CSF dag 4, pas <70 kg 300 µg, pas >70 kg 480 µg. Stamcellehøsting når CD34+ celler > 20 x 10 6 /l. Høydosebehandling Melfalan 200 mg/m 2. (evidensgrad A). Ved kreatinin clearence < 30 ml/min reduseres Melfalandosen til 140 mg/m2. Autolog stamcellestøtte Minimum 2,0 x 10 6 CD34+ celler/kg Førstegangsbehandling >65 år: Melfalan 0,25 mg/kg (max 25 mg) po dag 1-4 (evidensgrad A) Prednisolon 100 mg (samlet eller delt) po dag 1-4. Gjentas hver 6.uke inntil platåfase. Thalidomid 100 mg daglig. Avsluttes 4 uker etter siste MP-kur. eller Melfalan 0,25 mg/kg (max 25 mg) po dag 1-4 (evidensgrad A) Prednisolon 100 mg (samlet eller delt) po dag 1-4. Bortezomib 1,3 mg/ m 2 sc dag 1,8,15,22,29 Gjentas hver 6.uke inntil platåfase. Allogen stamcelletransplantasjon: Det er ikke konsistent dokumentasjon for nytte av allogen stamcelletransplantasjon. Allogen transplantasjon bør i hovedsak skje i kontrollerte studier, men kan etter individuell 146

147 vurdering tilbys sterkt motiverte og velinformerte yngre pasienter med meget god donor. Tilbakefall >1-2 år etter HMAS: Dersom nedfrossete stamceller: Ny HMAS (evidensgrad B). Dersom ikke nedfrossete stamceller: Ny høsting og HMAS kan forsøkes (evidensgrad B). Ved tidligere lang respons på HMAS, vil det være naturlig å bruke regime som inneholder melfalan, dvs. MPT, MPV eller MP / lenalidomid fremfor regimene beskrevet nedenfor selv om formell dokumentasjon mangler. Thalidomid 100 mg daglig om kvelden inntil platå (evidensgrad B) Dexametason 40 mg dag 1,8,15,22 osv. en gang pr uke. Bortezomib 1,3 mg/m 2 dag 1,8,15,22 inntil platå (evidensgrad A) Dexametason 20 mg på dagene 1,2,4,5,8,9,11,12,22,23. Ny kur hver 5. uke. Lenalidomid 25 mg daglig i 21 dager, deretter 7 dager pause (evidensgrada). Dexametason 40 mg dag 1,8,15,22. Ny kur hver 4. uke inntil platåfase. Tilbakefall <1-2 år etter 1. HMAS Thal/dex, bortezomib/dex, len/dex som ovenfor Tilbakefall >1 år etter MP/MPT/MPV Gjenta primærbehandlingen. Dersom MP ble gitt først, inkluder thalidomid eller bortezomib (evidensgrad B) Tilbakefall <1 år etter MP/MPT/MPV Bruk dexametason pluss det som ikke har vært brukt av thalidomid, bortezomib eller lenalidomid i dosering som nevnt ovenfor (evidensgrad B). Prioriter bortezomib hvis pasienten ikke har fått dette tidligere og har t(4;14) (evidensgrad B) Diagnostikk og behandling av truende tverrsnittslesjon MR columna rekvireres som ø.hj., evt CT myelografi dersom kontraindikasjon mot MR. Dexametason 40 mg x 1 startes umiddelbart (evidensgrad A). Pasienten overføres til sykehus med kreftavdeling og strålebehandlingstilbud, og helst nevrokirurgisk avdeling. Strålebehandling 3Gy x10 startes innen 24 timer. Hvis progressive symptomer, behov for stabilisering, usikker diagnose eller hvis strålebehandling ikke kan startes, vurderes akutt laminectomi. Tromboseprofylakse ved thalidomid og lenalidomid Acetylsalicyl 75 mg. Hvis pasienten har >2 risikofaktorer eller hvis medikamentene kombineres med antracyklin, bør warfarin eller lavmolekylært heparin (enoxaparin 40 mg eller ekvivalent) brukes (evidensgrad B) Profylaktisk behandling med bisfosfonater Pamidronat 30 mg iv. over 30 minutter hver 4. uke (evidensgrad A) til pasienter med aktiv skjelettsykdom. Behandlingstid inntil 2 år (evidensgrad D). eller Zoledronat 4 mg iv. over 15 min hver 4. uke (evidensgrad A). 147

148 Behandlingstid inntil 2 år (evidensgrad D). Infeksjonsprofylakse med gammaglobulin Ved kombinasjonen hypogammaglobulinemi og recidiverende, alvorlige bakterielle infeksjoner anbefales substitusjon med immunglobulin (evidensgrad B). Herpes Zoster profylakse ved bortezomib Valtrex 250 mg x 2 po, avsluttes 1-2 uker etter bortezomib (evidensgrad C). Anemi Ved symptomgivende anemi som ikke responderer på myelomatosebehandling kan erytropoiesestimulerende medikamenter prøves Myelombehandling ved nyresvikt Hydrering som gir diurese >3 liter/døgn. Behandling av utløsende faktorer, spesielt hyperkalsemi og hyperurikemi. Nefrotoksiske medikamenter (Aminoglykosider, NSAIDS) seponeres. Akutt nyresvikt: bortezomib 1,3 mg/m 2 dag 1,4,8,11 og dex 20 mg dag 1,2,4,5,8,9,11,12. Ved fortsatt behandling gis bortezomib en gang pr uke. Kronisk nyresvikt: alle antimyelom-medikamenter kan brukes, eventuelt med dosereduksjon. Behandling av hyperkalsemi Moderat/alvorlig hyperkalsemi (s-ca>2,90 mmol/l eller ionisert Ca>1,45): Rehydrering, 4-6 l NaCl. iv., diuretika etter behov. Bisfosfonat dosering som anbefalt i Legemiddelhåndbok, effekt etter 1-2 døgn og max effekt etter 3-7 døgn. Steroider som ved myelomatosebehandling, effekt innen 3-4 dager Myelomatosebehandling ved bedring av hyperkalsemi. Iv Calcitonin hvis rask reduksjon av Ca ønskes, må gjentaes pga kort halveringstid. Referanser 1. Kyle RA, Child JA, Anderson K, Barlogie B, Bataille R, Bensinger W, et al. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: A report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003;121(5): Soutar R, Lucraft H, Jackson G, Reece A, Bird J, Low E, et al. Guidelines on the diagnosis and management of solitary plasmacytoma of bone and solitary extramedullary plasmacytoma. Br J Haematol 2004;124(6): Piehler AP, Gulbrandsen N, Kierulf P, Urdal P. Quantitation of serum free light chains in combination with protein electrophoresis and clinical information for diagnosing multiple myeloma in a general hospital population. Clin Chem 2008;54(11): D'Sa S, Abildgaard N, Tighe J, Shaw P, Hall-Craggs M. Guidelines for the use of imaging in the management of myeloma. Br J Haematol 2007;137(1):

149 5. Stewart AK, Bergsagel PL, Greipp PR, Dispenzieri A, Gertz MA, Hayman SR, et al. A practical guide to defining high-risk myeloma for clinical trials, patient counseling and choice of therapy. Leukemia 2007;21(3): Våtsveen TK, Wader KF, Grøseth LAG, Sundan A, Aarset H, Hong Yan D, et al. Multiple Myeloma Patients- a prospective study based on interphase-fish on newly diagnosed patiens from Foredrag på Gordon Research Conferences Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA, Facon T, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005;352(24): Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, Blade J, Barlogie B, Anderson K, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006;20(9): Greipp PR, San MJ, Durie BG, Crowley JJ, Barlogie B, Blade J, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;23(15): Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, Fonseca R, Vesole DH, Williams ME, et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010;11(1): Kropff M, Baylon HG, Hillengass J, Robak T, Hajek R, Liebisch P, et al. OPTIMUM dose of thalidomide for relapsed multiple myeloma. Blood 2009;Conference: 51st Annual Meeting of the American Society of Hematology, ASH New Orleans, LA United States. Conference Start: Conference End: Conference Publication:(var.pagings) 12. Bringhen S, Larocca A, Rossi D, Cavalli M, Genuardi M, Ria R, et al. Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in multiple myeloma patients. Blood 2010;116(23): Mateos MV, Richardson PG, Schlag R, Khuageva NK, Dimopoulos MA, Shpilberg O, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA trial. J Clin Oncol 2010;28(13): Moreau P, Pylypenko HV, Grosicki S, Karamanesht EE, Leleu X, Grishunina ME, et al. A Phase 3 Prospective Randomized International Study (MMY-3021) Comparing Subcutaneous and Intravenous Administration of Bortezomib In Patients with Relapsed Multiple Myeloma. Blood 2010;116(21): Koreth J, Cutler CS, Djulbegovic B, Behl R, Schlossman RL, Munshi NC, et al. High-dose Therapy with Single Autologous Transplantation versus Chemotherapy for Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Biol Blood Marrow 149

150 Transplant 2007;13(2): Kropff M, Liebisch P, Knop S, Weisel K, Wand H, Gann CN, et al. DSMM XI study: dose definition for intravenous cyclophosphamide in combination with bortezomib/dexamethasone for remission induction in patients with newly diagnosed myeloma. Ann Hematol 2009;88(11): Waage A, Gimsing P, Fayers P, Abildgaard N, Ahlberg L, Bjorkstrand B, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide or placebo in elderly patients with multiple myeloma. Blood 2010;116(9): Fayers PM, Palumbo A, Hulin C, Waage A, Wijermans P, Beksac M, et al. Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: Meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials. Blood 2011;118(5): Mateos M-V, Oriol A, Martinez-Lopez J, Gutierrez N, Teruel A-I, de Paz R, et al. Bortezomib, melphalan, and prednisone versus bortezomib, thalidomide, and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients with untreated multiple myeloma: A randomised trial. Lancet Oncol 2010;11(10): Lokhorst H, Einsele H, Vesole D, Bruno B, San MJ, Perez-Simon JA, et al. International myeloma working group consensus statement regarding the current status of allogeneic stem-cell transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 2010;28(29): von Lilienfeld-Toal M, Hahn-Ast C, Furkert K, Hoffmann F, Naumann R, Bargou R, et al. A systematic review of phase II trials of thalidomide/dexamethasone combination therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Eur J Haematol 2008;81(4): Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, Prince HM, Harousseau J-L, Dmoszynska A, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007;357(21): Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Richardson PG, San MJ, Barlogie B, et al. Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. Leukemia 2008;22(2): Gimsing P, Carlson K, Turesson I, Fayers P, Waage A, Vangsted A, et al. Effect of pamidronate 30 mg versus 90 mg on physical function in patients with newly diagnosed multiple myeloma (Nordic Myeloma Study Group): A double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010;11(10): Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, Cocks K, Bell SE, Szubert AJ, et al. Firstline treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): A randomised controlled trial. Lancet 2010;376(9757): Dimopoulos MA, Kastritis E, Rosinol L, Blade J, Ludwig H. Pathogenesis and 150

151 treatment of renal failure in multiple myeloma. Leukemia 2008;22(8):

152 9 M yelodys p l a stiske syndromer (MDS) Dette er et resyme av et nordisk handlingsprogram for MDS. Handlingsprogrammet oppdateres minst hvert 2. år. Siste oppdatering er fra desember 2011 (1). Ny oppdatering vil komme i løpet av Handlingsprogrammet inneholder bla. WHO klassifikasjonen av 2008, det prognostiske scoringssystemet IPSS og internasjonale responskriterier (International Working Group (IWG) modified response criteria). Handlingsprogrammet omtaler diagnose og behandling der behandlingsforslagene er evidensgradert. Se Definisjon MDS er en heterogen gruppe klonale sykdommer med utgangspunkt i en tidlig hematopoietisk progenitorcelle, karakterisert ved ineffektiv, dysplastisk hematopoiese med: 1. Perifer cytopeni med anemi og/eller granulocytopeni og/eller trombocytopeni og 2. Økt risiko for utvikling til AML. 9.2 Forekomst Incidens ca. 4/ /år, økende med alder, for pasienter > 80 år: 89/ /år. Median alder ved diagnose: år. 9.3 Utredning Anamnese Medikamenter, alkoholoverforbruk, tungmetaller, tidligere cytostatika, strålebehandling bør spesielt vurderes. Medfødte beinmargsviktsyndromer som blant annet Fanconi-anemi kan predisponere. Blodprøver: Hgb, hvite, trombocytter med differensialtelling, blodutstryk, lever-/ nyre- / hemolyseprøver, LD, Ferritin, Epo, folinsyre, homocystein, vit. B12, HIV, parvovirus, hepatittserologi og evt andre virusprøver. Beinmargsprøver: Aspirat til morfologisk og cytogenetisk vurdering. Beinmargsbiopsi. 9.4 Diagnostiske kriterier WHO 2008 klassifikasjonen (2) brukes: Sykdom Funn i blod Funn i beinmarg Refraktær cytopeni med unilineær dysplasi Refraktær anemi (RA) Refraktær neutropeni (RN) En eller to cytopenier <1 %blaster En cellerekke dysplastisk, >10 % av cellene dysplastiske <5 % blaster <15 % ringsideroblaster Refraktær trombopeni (RT) Refraktær anemi med Anemi Kun erytrodysplasi 152

153 ringsideroblaster (RARS) Ingen blaster >15% ringsideroblaster Refraktær cytopeni med multilineær dyplasi (RCMD) Refraktær anemi med blastøkning-1 (RAEB-1) Refraktær anemi med blastøkning-2 (RAEB-2) MDS uklassifisert Cytopeni(er) <1 % blaster <1x10 9 /l monocytter Cytopeni(er) <5 % blaster <1x10 9 /l monocytter Cytopeni(er) 5-19 % blaster <1x10 9 /l monocytter Cytopeni(er) <1 % blaster Dysplasi i >10 % av cellene i to eller tre myeloide cellerekker <5 % blaster Ikke Auerstaver +15% ringsideroblaster Dysplasi 5-9 % blaster Ikke Auerstaver Dysplasi % blaster Auerstaver+ Klar dysplasi i mindre enn 10 % av cellene i en eller flere myeloide cellerekker MDS med isolert del(5q) Anemi Oftest normalt eller økt platetall <1%blaster Normalt eller økt megakayocyttall med hypolobulære kjerner <5 % blaster Isolert del(5q) Ikke Auerstaver Ved morfologisk bedømmelse av blod- og beinmargsutstryk bør man kvantitere dysplastiske forandringer i hver av de tre myeloide cellerekkene og oppgi om de utgjør < eller > 10 % i hver rekke. Angi antall blaster i blod og beinmarg. Angi forekomst av Auerstaver. Beinmargsbiopsi er nødvendig ved diagnostikk for bedømmelse av celleholdighet, grad av fibrose og andel CD34 + celler. 9.5 Prognose International Prognostic Score System (IPSS): Prognostisk variabel BM blaster (%) Karyotype 0 0,5 1 1,5 2 < Gunstig: normal,-y, del(5q), del(20q). Intermediær: andre avvik. Høyrisk: kompleks( 3 avvik), kromosom 7 anomalier. Cytopenier* 0/1 2-3 *Hemoglobin <10 g/dl, ANC <1.8 x 10 9 /l, platelets <100 x 10 9 /l. Risikogruppe Skår Median overlevelse (år) Tid (år)til AML Alle (n=816) < 60 år (n= 205) > 70 år (n=371) Lav ,4 Intermediær-1 INT-1 0,5-1, ,3 transformasjon for 25 % av pasientene 153

154 Intermediær-2 1,5-2, ,1 INT-2 Høy >2, ,2 Grad av fibrose og andel CD34 + celler bør også anføres. Hvis fibrose grad 2-3 påvises, er prognosen betydelig dårligere enn ved grad 0-1. Forekomst av grupper med minst 3 CD34 + celler, er også et uavhengig prognostisk ugunstig kriterium. Disse 2 parametrene inngår ikke i IPSS, men gir prognostisk tilleggsinformasjon. Det reviderte handlingsprogrammet av 2013 vil anbefale at en ny og revidert versjon, IPSS-R brukes parallelt med IPSS inntil IPSS-R etterhvert blir evaluert opp mot behandlingsresultater. Den nye 5-gruppe inndelingen av cytogenetiske avvik angitt under er nødvendig for å klassifisere pasienten i IPSS-R, og er vist å være en nyttig prediktor for forventet recidiv og mortalitet etter allogen stamcelle-transplantasjon. MDS cytogenetisk skåringssystem Prognostiske Cytogenetiske abnormaliteter subgrupper, Median survival, år Median AML transformasjon, 25 % Very good -Y, del(11q) 5.4 Ikke nådd Good Normal, del(5q), del(12p), del(20q), doble inkludert del(5q) Intermediate Del(7q),+8,+19, i(17q), enhver annen enkel eller dobbel uavhengig klon Poor -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), dobbel inkludert -7/del(7q), complex: 3 abnormiteter Very poor Complex: >3 abnormaliteter IPSS-R prognostisk risk kategorier/skår Prognostiske variable Cytogenetikk Very good - Good - Intermediate Poor Very poor BM blaster < 2 - > 2%-<5% % >10% - (%) Hb >10-8-<10 < Trombocytter > <100 < Neutrofile >0.8 < Risk kategori Very low Low Intermediate High Very high Risk skår < 1.5 >1.5-3 >3-4.5 > > 6 Overlevelse og transformasjon til AML i IPSS-R risk kategorier Very low Low Intermediat e High Very high 154

155 Pasienter, % Overlevelse, år (median) AML/25%, år (Median tid til 25% AML transformasjo n) 8, Ikke nådd (<14,5) Behandling Vurderes særlig ut fra IPSS og IPSS-R risk score, men ta hensyn til WHO klassifikasjonen (2), grad av fibrose og andell CD34 + celler, pasientens alder, komorbiditet og allmenntilstand. Algoritme for pasienter med lav-risk (IPSS lav-risk og INT-1) MDS med behandlingstrengende symptomer: 1. Vurder pasient med IPSS INT-1 for allogen stamcelletransplantasjon. Noen få er aktuelle. 2. Vurder pasient med anemi for behandling med Epo+/- G-CSF i henhold til den prediktive modellen (se Behandling bare hvis score Vurder pasient med RA, RARS, RN, RT og RCMD for immunsuppresjon med antithymocyttglobulin og/eller Sandimmun. 4. Hvis pasienten har anemi og ikke er aktuell for Epo eller immunsuppressiv behandling, gi blod slik at pasienten opprettholder god livskvalitet. 5. Jernchelering ved Ferritin >1500 g/l og forventet levetid > 2 år 6. (se For å bedre livskvaliteten til pasientene anbefales orale chelerende medisiner som første valg. Eneste kurative behandling er allogen stamcelletransplantasjon (allo-sct). Myeloablativ allo-sct foretrekkes hvis pasienten er i INT-2/høyriskgruppe og antas å tåle dette. Allo-SCT med redusert kondisjonering (RIC) kan være aktuelt hos eldre pasienter eller dersom komorbiditet foreligger. Endelig avgjørelse overlates til legene ved det aktuelle transplantasjonssenter. Algoritme for pasienter med høy-risk (IPSS høy- risk og INT-2) MDS: 1. Vurder pasienten med tanke på kurativ behandling med allo-sct. 2. Vurder pasienten med tanke på azacitidinbehandling 3. Vurder pasienten med tanke på AML-liknende behandling, spesielt unge med antatt gunstige risikofaktorer for respons (normal LD, hvite <4x10 9 /l og ikke dårlig-prognose cytogenetiske avvik). 4. Vurder pasienten med tanke på lavdose cytostatika 5. Støttebehandling. Best mulig palliasjon. Viktig å opprettholde adekvat Hb nivå. Indikasjon for azacitidinbehandling: - MDS med IPSS INT-2- og Høyrisk hos pasienter som ikke er kandidater for allo-sct. - MDS-AML med % blaster hos pasienter som ikke er kandidater for allo- SCT. (evidensgrad B) 155

156 - Azacitidin kan være aktuelt før transplantasjon for å holde blasttallet - < 10 % og således forhindre behov for aplasiinduserende AML behandling hos pasienter med benmargsblaster <10%. Dette er spesielt aktuelt hvis det forventes å ta tid til transplantasjon. - Azacitidin: 75 mg/m 2 sc dag 1-7 hver 28. dag eller mg/m 2 5 dager i uken (lørdag og søndag unngås da og 4 hetteglass spares). Forutsetning for behandling med azacitidin er forventet overlevelse > 3 måneder. Det trenges vanligvis minst 3, evt. opp til 6 behandlingskurer for effekt. Hvis manglende effekt etter 6 kurer stoppes behandlingen. Ved effekt bør behandlingen fortsette, men med lengre intervall mellom kurene, evt. med reduserte doser. Dette må vurderes individuelt og i relasjon til ev. cytopeni. Spesiell stikketeknikk må læres, ellers kan svære og plagsomme hudreaksjoner oppstå. Lenalidomid er nå godkjent for MDS med isolert 5q-. Det kan oppnås cytogenetisk remisjon for en stund og effekten på anemi er god. På den annen side er det rapportert høy frekvens av transformasjon til AML under behandling med lenalidomid hos pasienter med MDS med isolert del(5q) (ca. 25 % av pasientene etter 3 års behandling og 40 % etter 5 års behandling med lenalidomid). Det er usikkert om dette er høyere enn det som er observert for ubehandlede pasienter med 5q- syndromet. Dersom bruk overveies, bør andre behandlingsalternativer være prøvd, og Lenalidomid må kun brukes ved et rent 5q- syndrom (kun ett tilleggsavvik aksepteres) Kontakt medlem i den nordiske MDS gruppen for indikasjon/vurdering/ registrering hvis lenalidomid er aktuelt Kontroll Regelmessig oppfølgning med Hb, trombocytter, hvite med differensialtelling. For pasienter aktuelle for allo-sct og/ eller cytostatika-behandling eller pasienter allerede under cytostatikabehandling, bør beinmargsundersøkelser gjøres regelmessig. For oppfølgning med tanke på beinmargsfibrose og CD34 + celler bør beinmargsbiopsi også vurderes. Hvis allo-sct overveies og ved sykdomsprogresjon kan det være indikasjon for kontroll av cytogenetikk. Dersom lenalidomid gis til pasient med 5 q-syndromet, må cytogenetikk kontrolleres hver måned og hvis det er tegn til sykdomsprogresjon. Anbefalinger Nyoppdagede pasienter med MDS eller pasienter der MDS mistenkes, bør vurderes av hematolog. Pasienter aktuelle for allo-sct bør få søsken HLA typet og henvises til Den nasjonale gruppen for allo-sct. 156

157 9.8 Kronisk myelomonocyttleukemi (KMML) KMML omtales i det nordiske MDS handlingsprogrammet handlingsprogrammet (1). Dette er et resyme av denne omtalen. Definisjon av KMML etter WHO klassifikasjonen 2008 (2) De 4 første kriteriene må være til stede for å stille diagnosen: 1. Persisterende monocytose i perifert blod ( >1 x10 9 /l) 2. Ikke påvist: Ph + eller Bcr-Abl-fusjonsgen 3. Ikke påvist rearrangement av PDGFRA eller PDGFRB gener 4. < 20 % blaster i blod eller beinmarg 5. Dysplasi i en eller flere myeloide rekker: Punkt 5 kan mangle hvis de 4 andre kravene tilfredsstilles og: -monocytosen har persistert > 3 mnd. og -andre årsaker til monocytosen er ekskludert eller hvis det er -påvist klonal cytogenetisk eller molekylærgenetisk abnormalitet KMML 1: < 10 % blaster (inkluderer promonocytter) i beinmargen og/ eller <5 % i blod. KMML 2: % blaster (inkluderer promonocytter) i beinmargen og/ eller 5-19 % i blod. Incidens av KMML er 3/ / år i en befolkning > 60 år. Median alder ved diagnose år % transformerer til AML Utredning: Hb, trombocytter, hvite med differensialtelling, blodutstryk, ev. flowcytometri, PCR mhp BCR-ABL. Beinmargsaspirat til morfologisk, cytogenetisk, flowcytometrisk us. og til PDGFRA og PDGFRB diagnostikk. Cristabiopsi. Prognose: Median overlevelse: KMML 1: 18 mnd., KMML 2: 12 mnd. IPSS kan bare brukes hvis hvite < 12x10 9 /l. Behandling: Vurder om det er behandlingsindikasjon. Hvis behandlingsindikasjon: - Vurder om pasienten er aktuell for allogen stamcelletransplantasjon (allo-sct) som er eneste kurative behandling Vurdering med tanke på myeloablativ allo- SCT eller allo-sct med redusert kondisjonering (RIC) overlates til transplantasjonssenteret. - Pasienter med < 10 % blaster i beinmargen og ikke aktuelle for allo-sct kan behandles med Hydroxyurea (evidensgrad B). - Pasienter med > 10 % blaster i beinmargen og ikke aktuelle for allo-sct: - Azacitidin bør overveies (evidensgrad A) - Støttebehandling med transfusjon til tilstrekkelig høy Hb for bra livskvalitet. Responskriterier for behandling: i henhold til International Working Group (IWG) modified response criteria (1) Kontroll: Regelmessig oppfølgning med Hb, trombocytter og hvite med differensialtelling. For pasienter aktuelle for allo-sct og/ eller cytostatikabehandling eller pasienter allerede under cytostatikabehandling, bør beinmargsundersøkelser gjøres regelmessig. 157

158 Anbefalinger Nyoppdagede pasienter med KMML eller pasienter der KMML mistenkes, bør fortrinnsvis vurderes av hematolog. Referanser 1. Nordic MDS Group. Guidelines for the diagnosis and treatment of Myelodysplastic Syndromes and Chronic Myelomonocytic Leukemia. 5 utg. Stockholm: Nordic MDS Group; Tilgjengelig fra: 2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H et al., red. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue. 4 utg. Lyon: IARC;

159 10 M yeloproliferative s yk d o mmer Forkortet og noe omarbeidet versjon av Nordisk Handlingsprogram: Nordic guidelines on the diagnosis and treatment of patients with Myeloproliferative Neoplasms (1), som er revidert i (link) 10.1 Introduksjon De myeloproliferative sykdommene polycytemia vera (PV), essensiell trombocytose (ET) og primær myelofibrose (PMF) er klonale sykdommer som oppstår i en pluripotent hematopoietisk stamcelle, og gir en uregulert økning i antallet erytrocytter, leukocytter eller blodplater, alene eller i kombinasjon. Beinmargsfunnet domineres av den involverte stamcelle og tilhørende cellelinje (erytropoiese, megakaryocytopoiese). Det er økt frekvens av arteriell og venøs trombose, over sikt utvikling av beinmargsfibrose, splenomegali, ekstramedullær hematopoiese og transformasjon til akutt myelogen leukemi, men med stor variasjon. Oppdagelsen av en aktiverende mutasjon i (V617F) i genet for JAK2 (Janus kinase 2), en tyrosin kinase som brukes av hematopoietisk cellereceptorer for erytropoietin, trombopoietin, og granulocytt koloni-stimulerende faktor har gitt bedre forståelse for de overlappende kliniske trekk ved disse 3 sykdommene Diagnosekriterier (2) Essensiell trombocytemi 1. Vedvarende blodplatetall > 450 x 10 9 /l 2. Beinmargsfunn med overveiende proliferasjon av megakaryocytter med økt antall forstørrede, modne megakaryocytter. Ingen vesentlig økning eller venstreforskyvning av granulopoiese eller erytropoiese. 3. Tilfredsstiller ikke WHO kriteriene for PV, PMF, KML eller MDS eller andre myeloide neoplasmer. 4. Påvisning av JAK2V617F eller annen klonal markør (for eksempel MPL W515L mutasjon), eller ingen holdepunkt for reaktiv trombocytose. Alle 4 kriteriene må tilfredsstilles Polycytemia vera Hovedkriterier: 1. Hgb > 18,5 g/dl (menn) eller > 16,5 g/dl (kvinner) eller Hgb eller Hct > 99 percentilen av referanseverdien (relatert til alder og kjønn) eller Hgb > 17 g/dl (menn)eller > 15 g/dl (kvinner) hvis den er assosiert med 159

160 en dokumentert og vedvarende økning 2 g/dl fra utgangsverdi og som ikke kan relateres til korreksjon av jernmangel eller forhøyet rød celle masse > 25% over gjennomsnittlig normalverdi. 2. Påvisning av JAK2V617F eller tilsvarende mutasjon (for eksempel JAK2 exon 12 mutasjon). Bikriterier: 1. Beinmarg som viser hypercellularitet i forhold til alder og med trilijær proliferasjon (panmyelose). 2. Subnormal serum EPO nivå. 3. Vekst av endogene erytroide kolonier Begge hovedkriterier og ett bikriterium, eller første hovedkriterium og 2 bikriterier må tilfredsstilles Primær myelofibrose Hovedkriterier 1. Beinmargsbiopsi som viser megakaryocyttproliferasjon og hyperplasi ledsaget av enten reticulin og/eller kollagen fibrose. Ved fravær av reticulin fibrose må megakaryocyttforandringene ledsages av økt beinmargscellularitet, granulocytt proliferasjon og ofte nedsatt erytropoiese (prefibrotisk myelofibrose) 2. Tilfredsstiller ikke WHO kriteriene for KML, PV, MDS, eller andre myeloide neoplasmer. 3. Påvisning av JAK2V617F eller annen klonal markør (for eksempel MPL W515L mutasjon) eller ingen holdepunkt for reaktiv beinmargsfibrose Bikriterier: 1. Leukoerytroblastisk blodbilde 2. Økt serum LD 3. Anemi 4. Palpabel splenomegali Alle 3 hovedkriteriene og 2 bikriterier må tilfredsstilles Behandlingsanbefalinger Risikoklassifisering og behandling ved ET Risikoklassifiseringen ved ET tar først og fremst utgangspunkt i risikoen for trombotiske og blødningsmessige komplikasjoner, og behandlingsmålet er å redusere disse komplikasjoner, og også å minimalisere risikoen for senere overgang i akutt leukemi og post-et myelofibrose. Høyrisikogruppe: Alder over 60 år og/eller tidligere trombose eller ET relatert blødning, eller blodplatetall > 1500 x 10 9 /l. Pasienter < 40 år uten høyrisikokriterier tilhører lavrisiko gruppen, og pasienter mellom år uten høyrisikofaktorer tilhører intermediærrisiko gruppen. Albyl E mg daglig bør gis til alle ET pasienter unntatt ved blodplatetall > 1500 x 10 9 /l, hos pasienter med blødningssymptomer eller andre kontraindikasjoner mot salicylat. (evidensgrad B). 160

161 Cytoreduktiv behandling bør gis til alle pasienter over 60 år, ved tidligere trombotisk komplikasjon og ved blodplatetall > 1500 (evidensgrad A). Blodplatetallet bør reduseres til under 400 x 10 9 /l (evidensgrad B). Man kan vurdere cytoreduktiv behandling ved mikrovaskulære komplikasjoner, ved leukocytose > 15 x 10 9 /l, og ved kardiovaskulære risikofaktorer (evidensgrad B ) Medikamentvalg Hydroxyurea er det best dokumenterte behandlingsvalg ved ET (evidensgrad A). Pga usikkerhet om eventuell leukemogen effekt, anbefales tilbakeholdenhet ved bruk av hydroxyurea hos pasienter < 60 år (evidensgrad C). Hos pasienter < 60 år anbefales derfor interferon- eller anagrelide som førstevalg, hydroxyurea som andre valg (evidensgrad C). Hos pasienter i aldersgruppen år anbefales hydroxyurea som førstevalg, interferon- eller anagrelide som andrevalg. Hos pasienter over 75 år anbefales hydroxyurea som førstevalg, som andrevalg eventuelt kombinasjons behandling (hydroxyurea-anagrelide, hyrdoxyurea-interferon), som tredjelinjevalg busulfan Risikoklassifisering og behandling ved PV Risikoklassifiseringen ved PV tar som for ET først og fremst utgangspunkt i risikoen for trombotiske og blødningsmessige komplikasjoner, og behandlingsmålet er å redusere disse komplikasjoner, og også å minimalisere risikoen for senere overgang i akutt leukemi og post-pv myelofibrose. Høyrisikogruppe: Alder over 60 år og/eller tidligere trombose eller PV relatert blødning, eller blodplatetall > 1500 x 109/l. Pasienter < 60 år uten disse faktorer og uten kardiovaskulære risikofaktorer tilhører lavrisikogruppen, og pasienter < 60 år uten disse faktorer, men med kardiovaskulære risikofaktorer, tilhører intermediærrisiko gruppen. Venesectio anbefales for å holde hematokrit < 45 (evidensgrad A ) Albyl-E mg daglig med mindre det foreligger kontraindikasjoner (evidensgrad A) Cytoreduksjon bør gis ved tidligere trombose, og hos pasienter > 60 år for å unngå trombose, uavhengig av blodplatetall (evidensgrad C) og ved blodplatetall > 1500x10*9/l for å unngå blødning og trombose (evidensgrad B) Cytoreduksjon bør vurderes ved dårlig toleranse for venesectio (evidensgrad C ) symptomatisk eller progressiv splenomegali (evidensgrad C) systemiske symptomer (vekttap, nattesvette) (evidensgrad C) Hydroxyurea er det best dokumenterte behandlingsvalg ved PV (evidensgrad A). 161

162 På grunn av usikkerhet om eventuell leukemogen effekt, anbefales tilbakeholdenhet ved bruk av HU hos pasienter < 60 år (evidensgrad C). Hos pasienter < 60 år anbefales derfor interferon- som førstelinje behandling, Hydroxyurea som andrelinje og anagrelide som tredjelinje (bare ved indikasjonen trombocytose) (evidensgrad B). Hos pasienter i aldersgruppen år anbefales hydroxyurea som førstevalg, interferon- som andrevalg, anagrelide som tredjevalg (bare ved indikasjonen trombocytose). Hos pasienter > 75 år anbefales hydroxyurea som førstevalg. Som andrevalg eventuelt kombinasjons behandling (hydroxyurea-anagrelide, hydroxyurea- interferon-), som tredjelinje busulfan Risikoklassifisering og behandling ved primær myelofibrose (PMF) Forventet overlevelse ved myelofibrose er adskillig kortere enn ved essensiell trombocytemi og poycytemia vera, og risikoklassifiseringen ved myelofibrose er derfor først og fremst relatert til overlevelse/risiko for død av sykdommen. Den eneste livsforlengende og mulige kurative behandlingen er allogen stamcelletransplantasjon, og der hvor den muligheten ikke foreligger, er behandlingen symptomrettet og palliativ. Det internasjonale prognostiske scoringsystemet (IPSS) brukes ved diagnosetidspunkt, og inneholder fem faktorer: o alder > 65 år, o konstitusjonelle symptomer, o hemoglobin < 10 g/dl, o leukocytter > 25 x 10 9 /l, og o blaster i perifert blod 1%. Ved 2 faktorer er median overlevelse 48 måneder, ved 3 kun 27 måneder. De samme fem faktorer brukes til å risikoklassifisere pasienter under forløpet av sykdommen (Dynamic IPSS DIPSS). DIPSS er nylig modifisert til DIPSS-pluss ved tillegg av 3 andre DIPSS uavhengige risikofaktorer: blodplatetall under 100, blodtransfusjonbehov, og ugunstig cytogenetikk. (kompleks karyotype eller to avvik som inkluderer +8, - 7/7q-, i(17q), -5/5q-, 12p-, inv(3), eller 11q23 rearrangering). Disse scoringsystemene er viktige for planlegging av behandlingen, spesielt der hvor allogen stamcelle-transplantasjon kan være aktuell behandling. Det er for øyeblikket ikke avklart hvordan de prognostiske scoringsystemene kan brukes ved myelofibrotisk transformasjon av ET og PV, men det anbefales å vurdere og behandle disse transformasjonene på samme vis som de novo PMF. Allotransplantasjon: Det er konsensus for å vurdere allotransplantasjon hos ellers transplantable pasienter med PMF hvis leveutsiktene er mindre enn 5 år (evidensgrad B). For ikke transplantable pasienter er behandlingen symptomatisk, og må ta utgangspunkt i de aktuelle kliniske problemer. 162

163 Hydroxyurea er første valg, og kan også brukes for å kontrollere symptomatisk trombocytose, leukocytose og splenomegali (evidensgrad B). På grunn av usikkerhet om eventuell leukemogen effekt, anbefales tilbakeholdenhet ved bruk av hydroxyurea hos pasienter < 60 år (evidensgrad D). Interferon- anbefales hos yngre pasienter i den tidlige hyperproliferative fase av sykdommen (evidensgrad B). Alternativ cytostatikabehandling kan ha effekt ved hydroxyurearesistens, f. eks cladribin (evidensgrad B). Anagrelide (Xagrid ) kan brukes ved symptomatisk trombocytose og intoleranse for andre konvensjonelle cytoreduktive medikamenter (evidensgrad B). Strålebehandling av milt kan gi symptomatisk bedring, med effekten varer kun 3-6 måneder. Splenectomi er indisert ved symptomatisk portal hypertensjon, medikament- refraktær betydelig splenomegali, og etablert transfusjonstrengende anemi, men har en perioperativ mortalitet på 5-10%, og komplikasjoner oppstår hos ca 50% (evidensgrad B). Behandling av anemi: Monoterapi med danazol, steroider, thalidomid og erytropoietin (særlig ved lavere EPO verdier) har dokumentert effekt, og gir responsrater mellom 20 og 40%. Kombinasjon av thalidomid eller danazol med prednisolon forbedrer effekten. Erythropoietin anbefales som førstelinje behandling ved anemi (evidensgrad B). Danazol, hvis tilgjengelig, anbefales som alternativ førstelinjebehandling ved anemi (evidensgrad B). Prednisolon anbefales ved Coombs positiv hemolytisk anemi (evidensgrad B). Lavdose thalidomide og Prednisolon anbefales ved manglende effekt av erytropoietin eller danazol (evidensgrad B). Ruxolitinib (Jakavi ) er den første registrerte JAK2 hemmeren, med indikasjon sykdomsrelatert splenomegali og symptomer knyttet til PMF eller post- PV eller post- ET myelofibrose. I to randomiserte fase 3 studier har Jakavi gitt signifikant reduksjon av miltstørrelsen og bedring av almensymptomer og livskvalitet sammenlignet med placebo og med beste alternative behandling hos pasienter med høy eller intermediær- 2 risiko. Ruxolitinib kan vurderes hos symptomatiske pasienter som ikke har tilstrekkelig nytte av konvensjonell behandling med hydroxyurea eller interferon (evidensgrad A) Gjennomføring av behandling Hydroxyurea Startdosen av hydroxyurea er 0,5g 2 ganger daglig. Det bør i starten foretas ukentlige tellinger av blodplater og eventuell doseøkning for å oppnå et stabilt blodplatetall i området /l. Hydroksyureabehovet ligger ofte på

164 14 tabletter à 0,5 g per uke. Hos eldre pasienter over 70 år kan man komme til målet med lavere ukedoser. Hvis det oppstår nøytropeni, må dosen reduseres slik at antallet nøytrofile granulocytter ikke blir lavere enn 1,0-1, /l. I noen tilfeller blir nøytropenien dosebegrensende, men om man likevel klarer å oppnå et blodplatetall på < /l, kan dette i noen tilfeller ansees tilfredsstillende. Hydroksyurea må gis daglig og kontinuerlig. Ved avbrudd i behandlingen stiger blodplatetallet i løpet av 1-2 uker. Det kan etter seponering komme en betydelig stigning av blodplatetallet og økt tromboserisiko Interferon De mest vanlig anvendte interferon preparater er Interferon alfa-2b (IntronA) eller interferon alfa-2a (Roceron). Vanlig anbefalt dose er 3 mill. IE subkutant tre ganger ukentlig. Det bør foretas ukentlige tellinger av perifere blodverdier den første tiden inntil stabilitet, deretter sjeldnere kontroller. For å redusere startbivirkningene, kan det lønne seg å begynne med lavere dose (ca. 1 mill IE 3 ganger ukentlig), og trappe langsomt opp. De aller fleste pasientene responderer på behandlingen i løpet av 1-3 måneder, og dosen må justeres etter respons. Pegylert interferon har lengre virketid og kan doseres en gang per uke, men det ser ikke ut til å være færre bivirkninger enn ved bruk av vanlig interferon. Startdosen for pegylert interferon alfa-2b (PegIntron ) er 0,5 g/kg subcutant en gang per uke. Hvis platetallet ikke faller til under 400 i løpet noen uker, kan dosen økes og eventuelt dobles. Ved tilstrekkelig oppnådd effekt, reduseres dosen til det laveste nivå som holder platetallet under behandlingsmålet, oftest under /l. De fleste responderer på en dose mellom 0,5 og 0,75 g/kg. Startdosen for pegylert interferon alfa-2a ( Pegasys ) er 90 g subcutant en gang per uke, med doseeskalering med noen ukers intervall til 135g og eventuelt 180 g /uke hvis man ikke får tilstrekkelig hematologisk effekt. De fleste pasientene responderer på en dose mellom 90 og 135 g per uke Anagrelid Anagrelid (Xagrid ) kapsler er på 0,5 mg, og startdosen er 0,5 mg to ganger daglig. Det bør gjøres tellinger to ganger ukentlig de første uker, idet blodplatetallet kan falle meget raskt. Dosen kan økes med en kapsel à 0,5 mg etter 1-2 uker om blodplatetallet ikke faller. Dosen bør ikke økes raskere enn med 0,5 mg per uke. Gjennomsnittlig dose for å oppnå tilfredsstillende blodplatenivå er 2-2,5 mg daglig fordelt på to doser. Maksimaldosen bør ikke overstige 10 mg daglig eller 3 mg i en enkelt dose. De fleste tolererer dosering to ganger daglig, men dosering 3-4 ganger daglig kan være nødvendig hos dem som har mye bivirkninger (hjertebank, hodepine) Jakavi Startdosen er 15 mg 2 ganger daglig ved blodplatetall x10 9 /l, 20 mg 2 ganger daglig ved blodplatetall >200 x10 9 /l. Høyeste anbefalte startdose er 5 mg 2 ganger daglig ved blodplatetall 50 -<100 x10 9 /l. Disse pasientene med trombocytopeni bør titreres med forsiktighet. Medikamentet kan gi trombocytopeni og anemi, og det er nødvendig med regelmessige hematologiske tellinger. Eventuell seponering bør skje langsomt over et par 164

165 uker pga risiko for rebound effekt med sterkt symptomatisk sykdom Graviditet ved MPD Myeloproliferative sykdommer øker risikoen for komplikasjoner i graviditeten, slik som tidlig abort, abruptio placenta, pre-eklampsi, og intrauterin vekstretardasjon. Abortrisikoen ved ET er 3-4 ganger høyere enn i befolkningen ellers. Det er økt risiko for venøs trombose, særlig post partum, og risikoen er høyere ved tidligere trombose. Det foreligger kun begrenset informasjon i litteraturen om behandlingen av disse sykdommene i graviditeten. I nyere internasjonale retningslinjer skilles mellom høyrisiko graviditet (tidligere venøs eller arteriell trombose, tidligere MPD relatert blødning, tidligere MPD relatert svangerskapskomplikasjon slik som uforklart første trimester abort, intrauterin vekstretardasjon, intrauterin død eller dødfødsel, alvorlig preeklampsi, abruptio placenta, betydelig blødning pre- eller postpartum, og betydelig trombocytose (> x 10 9 /l), og lavrisiko graviditet uten disse karakteristika. Ved lavrisiko graviditet anbefales at hematokrit ved PV holdes under 45, bruk av lavdose acetylsalicylsyre 75 mg daglig fra graviditeten er konstatert, og profylaktisk lavmolekylært heparin i 6 uker etter partus. Acetylsalicylsyre bør seponeres 1-2 uker før forventet fødsel, erstattes med lavmolekylært heparin, og gjenopptas etter partus. Ved høyrisiko graviditet anbefales det samme grunnleggende behandlingsopplegget. Ved tidligere trombose eller alvorlig svangerskapskomplikasjon bør man i tillegg vurdere lavmolekylært heparin gjennom hele graviditeten, men slutte med acetylsalicylsyre om det blir blødningskomplikasjoner. Hvis blodplatetallet blir høyere enn 1500 x 10 9 /l, bør man vurdere interferon-. Hvis det tidligere har forekommet alvorlig blødning, bør man unngå salicylat og bruke Interferon- for å redusere trombocyttallet. Referanser 1. Nordic MPD study group. Nordic guidelines on the diagnosis and treatment of patients with Myeloproliferative Neoplasms. 3 utg. Stockholm: Nordic MPD study group; Tilgjengelig fra: 2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H et al., red. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue. 4 utg. Lyon: IARC; Videre lesing: Barbui T, Barosi G, Birgegard G, Cervantes F, Finazzi G, Griesshammer M, et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J 165

166 Clin Oncol 2011;29(6):

167 11 A n d r e indolen t e lym f o p r o liferative s yk dommer 11.1 Waldenströms makroglobulinemi Innledning Waldenströms makroglobulinemi (WM) rammer et flertall av pasientene med lymfoplasmacytisk lymfom (LPL) (1;2). WM oppdages ofte tilfeldig ved utredning av høy SR eller patologisk elektroforesefunn hos symptomfri person. Klinisk kan sykdommen presentere seg ved anemi, annen beinmargssvikt, hyperviskositetssymptomer, uspesifikk blødningstendens eller oftalmologiske symptomer og funn. Perifer nevropati forekommer hyppig og skyldes immunologisk effekt av det monoklonale immunglobulinet. Antistoffaktivitet mot myelin-assosiert glykoprotein (MAG-antistoff) er en hyppig forekommende patogenetisk mekanisme for nevropati og den som er best kartlagt (3). Andre symptomer/syndromer relatert til veldefinert biologisk effekt av det monoklonale IgM forekommer hos mindre enn 5% av pasienter med WM og omfatter kronisk kuldedagglutininsykdom, kryoglobulinemi type II og I, IgM-relatert ALamyloidose og akkvirert von Willebrands sykdom (4;5). Medianoverlevelsen ved WM er i dag mer enn 10 år Diagnose WM defineres ved monoklonalt IgM i serum (uavhengig av konsentrasjon) og minst 10% infiltrasjon av lymfoplasmacytisk lymfom i beinmarg (2). Når monoklonalt IgM først er påvist, vil de viktigste differensialdiagnosene være andre B-cellelymfomer (særlig marginalsonelymfom), monoklonal gammopati av usikker betydning (MGUS) eller IgM-relaterte tilstander (IgM-RD, dvs. klinisk sykdom som kan tilskrives monoklonalt IgM, men uten funn av lymfom). Essensielle undersøkelser ved utredning: 1. Serum-elektroforese med immunfiksasjon 2. IgM-kvantitering 3. Beinmargsbiopsi (undersøkt ved patologiavdeling med spesialkompetanse innen hemato- og lymfompatologi) 4. Vanlig målrettet klinisk undersøkelse mhp. lymfom. 5. Bildediagnostikk etter klinisk vurdering. Røntgen thorax og ultralyd abdomen er ofte tilstrekkelig. 6. Hematologiske og klinisk-kjemiske blodprøver som ved andre lymfoproliferative sykdommer 7. Øyelegeundersøkelse ved synssymptomer, klinisk hyperviskositet eller IgM > g/l (6) Behandling Behandling av pasienter uten kliniske manifestasjoner er ikke vist å gi gevinst, og det er ingen grunn til å endre tradisjonell praksis med å observere symptomfrie pasienter ubehandlet inntil en behandlingsindikasjon inntrer (7). 167

168 Det finnes ikke noe spesielt IgM-nivå som i seg selv indiserer behandling, men ved monoklonalt IgM > g/l må pasienten følges nøye med tanke på at hyperviskositet eller annen behandlingsindikasjon kan inntre. Under tiden blir behandling nødvendig også ved lavere IgM-nivåer. Behandling er i hovedsak indisert ved symptomgivende anemi eller annen klinisk relevant beinmargssvikt, hyperviskositet, klinisk blødningstendens eller retinaaffeksjon (7). Ved nevropati har behandling av WM usikker effekt på nevropatien, men kan forsøkes ved invalidiserende eller klart progredierende nevropati, særlig dersom anti-mag-aktivitet påvises (3;7). Behandling ved spesifikke IgM-relaterte manifestasjoner som kuldedagglutininsykdom, kryoglobulinemi, amyloidose eller akkvirert von Willebrands sykdom avhenger av hvilken manifestasjon som foreligger og omtales ikke her. En rekke nyere kombinasjonsregimer gir svært høye responsrater og tilfredsstillende toleranse, se nedenfor. Monoterapi med klorambucil, fludarabin eller rituximab gir lavere responsrater (30-50%) og sjelden komplett respons, men hos svært gamle og komorbide pasienter er klorambucil fortsatt et alternativ fordi det ofte tolereres godt. Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) har ingen sentral plass i behandlingen ved WM, men kan overveies hos selekterte, unge, behandlingstrengende pasienter. Hos pasienter som seinere kan bli aktuelle for HMAS bør man unngå purinanalogerog overveie stamcellehøsting under førstelinjebehandlingen. Man bør sannsynligvis også vurdere andre alternativer framfor fludarabinbasert terapi hos yngre pasienter mer generelt, pga. risiko for sekundær malignitet. Bortezomib-baserte regimer gir høye responsrater, men større risiko for nevropati ved WM enn ved myelomatose. Bortezomib- eller vinkristinholdige regimer bør unngås eller gis under svært nøye observasjon hos pasienter med signifikant nevropati (7;8). Ved alvorlig hyperviskositet vil plasmaferese effektivt senke IgM-nivået og bedre de kliniske manifestasjonene (7). Effekten er kortvarig, og kjemoterapi bør påbegynnes umiddelbart. Bortezomib-baserte regimer (initialt uten rituximab) er spesielt velegnet når raskt IgM-fall er viktig (8). Rituximab kan gi IgM flare. Ved rituximab-holdige regimer hos pasienter med IgM > ca. 50 g/l, retinaforandringer eller klinisk hyperviskositet må rituximab derfor utgå fra de første 1-2 kurene inntil IgM har sunket betydelig (7) Behandlingsanbefalinger Symptomfrie pasienter: Observere ubehandlet. Pasienter med antatt god behandlingstoleranse og uten nevropati: BDR (bortezomib, deksametason og rituximab; dosering omtalt nedenfor) eller R-CD (rituximab, cyklofosfamid og deksametason; dosering angitt nedenfor) (evidensgrad C) (7;9;10). Annenlinjebehandling (samme pasientgruppe): Det regimet man ikke valgte først, eventuelt bendamustin-rituximab (dosering som ved KLL), eventuelt R-CVP eller R-CHOP-21 (dosering som ved follikulært lymfom), eventuelt FC eller FCR (dosering som ved KLL). 168

169 Pasienter med antatt middels til god behandlingstoleranse, men med nevropati: Bendamustin-rituximab (dosering som ved KLL) eller R-CD (evidensgrad C) (10;11). Annenlinjebehandling (samme pasientgruppe): Det regimet man ikke valgte først, eventuelt FC eller FCR (dosering som ved KLL). Pasienter med uttalt beinmargssvikt og uten vesentlig nevropati: BDR (se pkt. 2) (evidensgrad C). Som annenlinjebehandling kan regimene nevnt ovenfor forsøkes. Komorbide pasienter med antatt dårlig behandlingstoleranse: Klorambucil (dosering som ved KLL), evt. kombinert med rituximab (evidensgrad C) Kjemoterapiregimer 1. BDR (bortezomib, deksametason, rituximab): Bortezomib 1,3 mg/m 2 dag 1, 4, 8 og 11. Deksametason per os, 20 mg x 1 dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12. Rituximab 375 mg/m 2 dag 11 ( se merknad om «flare» ovenfor). Ny syklus fra dag 22. Se også pkt Ved begynnende remisjon eller dersom nevropati under behandling bør overgang til ukentlig bortezomib overveies: Bortezomib 1,6 mg/m 2 dag 1, 8 og 15. Deksametason per os, 20 mg dag 1, 2, 8, 9, 15 og 16. Rituximab 375 mg/m 2 dag 15. Ny syklus fra dag R-CD: Deksametason 20 mg dag 1 (ble gitt i.v. i den opprinnelige studien). Rituximab 375 mg/m 2 dag 1. Cyklofosfamid 100 mg/m 2 x 2 per os dag 1-5, totalt 1000 mg/ m 2 per syklus. Ny syklus fra dag Øvrige regimer: Se ovenfor Oppfølging Under behandling: Generelle prinsipper for valgt kjemoterapi gjelder også ved WM. Behandlingseffekt monitoreres først og framst ved IgM-nivå og klinisk tilstand. Beinmargsbiopsi overveies etter ½ år. Ved oppnådd maksimal respons seponeres behandlingen. IgM kan synke langsomt i opptil et år, særlig ved rituximab-basert behandling, og noen legger inn en observasjonsperiode etter de første 4-6 kurene. I behandlingsfrie perioder: Klinisk tilstand og IgM-nivå, og for øvrig hematologiske og klinisk-kjemiske prøver som hos lymfompasienter. Årlig øyelegeundersøkelse ved IgM > g/l eller synssymptomer. Behandlingsansvar De fleste sykehus med hematologisk spesialkompetanse bør kunne utrede, kontrollere og behandle pasienter med WM. Ved problemer eller uvanlige situasjoner bør man overveie å rådføre seg med universitetssykehus eller hematolog med spesiell interesse for WM Hårcelleukemi Hårcelleleukemi er en langsomtvoksende B-celle lymfoproliferativ sykdom. Tumorcellene, som fortrinnsvis infiltrerer beinmarg og milt, finnes også oftest i lav konsentrasjon i blod. Prognosen er meget god, og ved riktig behandling skiller overlevelsen seg sannsynligvis ikke fra en alderstilpasset normal befolkning. 169

170 Den vanligste kliniske presentasjonen er infeksjonstendens ledsaget av anemi, neutropeni, trombocytopeni og splenomegali. Tumorcellene i blod og beinmarg har et karakteristisk utseende med rund, oval eller nyreformet kjerne med relativt finkornet kromatinstruktur. Cytoplasmaet er blågrått og relativt rikelig med uskarp, hårete avgrensning. Beinmargen er karakteristisk vanskelig å aspirere ( dry tap ) på grunn av fibrose. I beinmargsbiopsi kan celleholdigheten være lav. Immunfenotypen av leukemicellene viser et karakteristisk mønster med uttrykk av CD11c, CD25, CD103,CD123, CD20, CD22, CD52, Annexin 1 og cyklin D1. Cellene uttrykker tartratresistent sur fosfatase, som kan påvises cytokjemisk eller ved immunfenotyping. Alle kasus har en mutasjon i genet for protein kinasen BRAF, som kan påvises med PCR og bekrefter diagnosen.. Behandlingsindikasjon er symptomgivende sykdom, oftest pga beinmargssvikt med Hgb<12 g/dl, neutrofile <1 x 10 9 /L og/eller trombocytter<100 x 10 9 /L. Fallende tendens i blodverdiene styrker behandlingsindikasjonen. Det kan være en fordel å starte behandling før neutrofile har falt under 0,5-1,0, fordi behandlingen senker tallet ytterligere og øker infeksjonsrisikoen forbigående. Førstelinjebehandling er cladribin 0,14 mg/kg/dag som en 1-2 timers iv infusjon i 5 dager (evidensgrad B). Denne administrasjonsmåten er terapeutisk likeverdig og mer praktisk enn den godkjente, som er 0,09mg/kg/dag som kontinuerlig iv infusjon i 7 dager. Pentostatin, en annen purinanalog, er et likeverdig alternativ, men er lite brukt i Norge (preparatet er ikke registrert, men kan skaffes på registreringsfritak)). Behandlingen er svært effektiv, og ca 90 % oppnår komplett remisjon, som oftest av flere års varighet (median tid til ny behandling >10 år). Behandlingen er neppe kurativ. Residivbehandling gis med samme behandlingsindikasjon som primærbehandlingen, og vanligvis med samme regime. Ved kort varighet av siste remisjon (<1 år) vil mange velge rituximab 375 mg/m 2 iv i 4 doser med en ukes mellomrom, som også har utmerket effekt. Et alternativ kan være å velge alternativ purinanalog eller å gi rituximab og purinanalog (pentostatin eller fludarabin) i kombinasjon B-prolymfocyttleukemi (B-PLL) utgjør mindre enn 1% av B-celle leukemiene. Tumorcellen er en moden B-celle med utseende som prolymfocytter med rund eller oval kjerne med kondensert kromatin og tydelig nukleolus. Kjerne/cytoplasma-ratio er lavere enn ved KLL. Prolymfocytter utgjør typisk >55% av cellene i perifert blod. Betydelig lymfocytose og splenomegali er karakteristisk, men lymfeknutesvulst er ikke vanlig. Anemi, trombocytopeni og B-symptomer er vanlig. Median debutalder er år. Immunfenotypen er karakteristisk og viser ekspresjon av sigm+/- IgD med høyere intensitet enn ved KLL, CD19, CD20, CD22, CD79a og b, FMC7. CD5 og CD23 er vanligvis negativ. 170

171 Del (17p) og p53 mutasjoner ses hos ca 50 % av pasientene. Differensialdiagnoser inkluderer T-PLL, KLL, mantelcellelymfom, follikulært lymfom, lymfoplasmacytisk lymfom og hårcelleleukemi. B-PLL responderer relativt dårlig på behandling, og dette har sammenheng med at p53-signalveien, som konvensjonell kjemoterapi og i noen grad monoklonale antistoffer er avhengig av, er defekt. CHOP, cladribin, COP, fludarabin, rituximab har vært forsøkt. Median overlevelse er mnd T-prolymfocyttleukemi (T-PLL) T-PLL er en sjelden posttymisk T-celleneoplasi. Sykdomsmanifestasjonene er svært like de som ses ved B-PLL, men affeksjon av serøse hinner (pleuravæske og ascites) og hudinfiltrater er karakteristisk. Pasienter med ataxia teleangiectasia har betydelig økt insidens av T-PLL. T-PLL er en svært aggressiv sykdom. Median debutalder er 65 år. Tumorcellene er små til middels store. Kjernen er rund,oval eller irregulær og har nukleol og cytoplasmaet er basofilt. Hos 25 % ses en småcellet variant (tidligere omtalt som T-KLL). Hos 5 % er kjernen irregulær cerebriform. Uavhengig av kjerneform er det typisk med cytoplasmatiske utløpere, blebs. Beinmargen er diffust infiltrert. Hudinfiltrasjonen affiserer ansikt-oftest periorbitalt.. Purpura og ødem er vanlig. Biopsi viser perivaskulære evt diffuse dermale infiltrat. Immunfenotyping viser ekspresjon av CD52, CD2, CD3, og CD7. 60 % er CD4+/CD8-, 25 % CD4+/CD8+ og 15 % CD4-/CD8+. T-celle reseptorgenene er klonalt rearrangert. Tumorcellene uttrykker onkogenet TCL1. Karyotypeabnormaliteter er vanlige og i ca 90 % er kromosom 14 involvert. Differensialdiagnoser er B-PLL, mycosis fungoides, KLL, adult T-celle leukemi/lymfom, hårcelleleukemi og T-LGL. T-PLL er en aggressiv sykdom med median overlevelse ca 8mnd. Purinanaloger gir responsrate < 50 %. Alemtuzumab monoterapi gir responsrate >50 % og OS ca 15mnd. Gode responser, dvs. komplett remisjon morfologisk bør konsolideres med HMAS eller allogen stamcelletransplantasjon hos pasienter <65 år uten komorbiditet. Det gir muligheter for kurasjon hos noen få pasienter Storcellet granulær lymfocyttleukemi (LGL) Et klinisk sykdomsbilde karakterisert ved økt antall store lymfocytter med noen få azurofile, cytoplasmatiske granulae i blod og kronisk nøytropeni ble første beskrevet i Molekylærgenetisk påvisning av klonalt rearrangert TcR gjør at dette oftest oppfattes som klonal lymfoproliferativ sykdom, men grensen til monoklonal T-celleproliferasjon med usikker klinisk betydning er uklar.. Forkortelsen LGL (large granular lymphocyte leukemi) benyttes gjerne som betegnelse, men storcellet granulær lymfocyttleukemi har fått et visst innpass på norsk. Immunfenotypisk undersøkelse avdekket raskt to varianter; CD3 + (Tcelle sykdom) og CD3 - (NK-celle sykdom). 171

172 T-LGL leukemi Denne formen for LGL leukemi utgjør minst 85% av tilfellene. Median alder ved diagnose er 60 år. Forløpet er ofte indolent, og en tredjedel av pasientene er uten symptomer ved diagnose. Sykdomssymptomene er knyttet til cytopenier, oftest gjentatte øvre og nedre luftveisinfeksjoner og hudinfeksjoner pga nøytropeni. Opportunistiske infeksjoner forekommer vanligvis ikke. Anemi i form av DAT-negativ hemolytisk anemi eller erytroaplasi er heller ikke uvanlig. Sykdommer med immunpatogenese, spesielt revmatoid artritt, er hyppig assosiert med T-LGL, og et stort antall av pasientene som tilfredsstiller de diagnostiske kriteriene for Feltys syndrom (revmatoid artritt, splenomegali og nøytropeni) har T-LGL leukemi. Diagnostikk Funn av >0,2 x 10 9 /l store granulære lymfocytter i blod er ofte assosiert med klonale T-lymfocytter.. Pasientene har som oftest ikke noen framtredende lymfocytose. Diagnosen baserer seg på karakteristisk klinikk, påvisning av en klonal T-celle populasjon med karakteristisk immunfenotype (CD2 + CD3 + CD7 - CD8 + CD57 + ) og interstitiell infiltrasjon av disse cellene i beinmargen. Klonalt rearrangert T-celle reseptor påvises alltid. T-LGL leukemi er ikke assosiert med noen unik kromosomabnormitet. Behandling T-LGL leukemi er vanligvis en svært indolent sykdom. Den lymfoproliferative sykdommen per se trenger sjelden eller aldri behandling. Transformasjon til aggressiv lymfoproliferativ sykdom er en raritet. Det er nesten uten unntak symptomer pga de ledsagende cytopeniene som representerer behandlingsindikasjonen. Ved symptomgivende nøytropeni svarer 80% av pasientene meget godt på behandling med ciklosporin (medikamentfastende konsentrasjoner av ciklosporin ng/ml) eller metotrexate (10 mg/m 2 ukentlig), eventuelt kombinert med G-CSF initialt i 2-3 måneder (evidensgrad C). Pasienter som ikke responderer på ciklosporin, kan respondere på metotrexat og vice versa. Hos noen få pasienter som ikke har respondert verken på ciklosporin eller metotrexat, eventuelt i kombinasjon med G-CSF, kan pentostatin eller alemtuzumab være et alternativ. Sykdomsmanifestasjonene residiverer vanligvis etter noen måneder, unntaksvis få år, når behandlingen med ciklosporin eller metotrexat seponeres NK-LGL leukemi Pasientene med NK-LGL leukemi tenderer til å være yngre enn pasientene med T-LGL leukemi, median alder i underkant av 40 år. Sykdommen har vanligvis en aggressiv klinisk fenotype med raskt tiltagende lymfocytose, anemi, trombocytopeni og organomegali. Lymfeknutesvulst er vanligvis ikke særlig framtredende. Tumorcellene har immunfenotype CD3 - CD4 - CD8 + CD56 + CD57 -. Noen anbefalt og effektiv behandling foreligger ikke. 172

173 Referanser 1. Swerdlow SH, Berger F, Pileri SA, Harris NL, Jaffe ES, Stein H. Lymphoplasmacytic lymphoma. I: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al., red. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue. 4 utg. Lyon: IARC; s Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster ML, et al. Clinicopathological definition of Waldenstrom's macroglobulinemia: Consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia. Semin Oncol 2003;30(2): Nobile-Orazio E. Antigenic determinants in IgM paraprotein-related neuropathies. Clin Lymphoma Myeloma 2009;9(1): Stone MJ. Pathogenesis and morbidity of autoantibody syndromes in Waldenstrom's macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2011;11(1): Berentsen S. Cold agglutinin-mediated autoimmune hemolytic anemia in Waldenstrom's macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma 2009;9(1): Menke MN, Feke GT, McMeel JW, Branagan A, Hunter Z, Treon SP. Hyperviscosity-related retinopathy in Waldenstrom macroglobulinemia. Arch Ophthalmol 2006;124(11): Treon SP. How I treat Waldenstrom macroglobulinemia. Blood 2009;114(12): Ghobrial IM, Hong F, Padmanabhan S, Badros A, Rourke M, Leduc R, et al. Phase II trial of weekly bortezomib in combination with rituximab in relapsed or relapsed and refractory Waldenstrom macroglobulinemia. J Clin Oncol 2010;28(8): Treon SP, Ioakimidis L, Soumerai JD, Patterson CJ, Sheehy P, Nelson M, et al. Primary therapy of Waldenstrom macroglobulinemia with bortezomib, dexamethasone, and rituximab: WMCTG clinical trial J Clin Oncol 2009;27(23): Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Kyrtsonis M-C, Zervas K, Tsatalas C, Kokkinis G, et al. Primary treatment of Waldenstrom macroglobulinemia with dexamethasone, rituximab, and cyclophosphamide. J Clin Oncol 2007;25(22): Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, Banat GA, von Grünhagen U, Losem C, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013; 381(9873):

174 174

175 1 2 Blodkreft i allmennpraksis 12.1 Generelle betraktninger Antall nye tilfeller av blodkreft i Norge er lavt i forhold til de store kreftsykdommer som ca. mammae, ca prostatae, lungekreft og colorektal kreft. Allikevel er det en god del som lever med enten kurert blodkreft, eller med indolent sykdom som har stor risiko for progresjon eller tilbakefall. Allmennpraktikeren ser noen av disse pasientene med jevne mellomrom. De trenger diagnostisering, oppfølging under behandling, kontroller og eventuelt palliativ behandling. Noen er unge ved diagnosetidspunktet og forventes å leve lenge. Diagnostisering, valg av behandling og initial oppfølging etter ferdigbehandlet sykdom, er i stor grad sentralisert til universitetsykehus og større sykehus i landet. Detaljene rundt de enkelte behandlingsregimene er beskrevet i øvrige kapitler i dette handlingsprogrammet, men er for omfattende for daglig bruk i allmenpraksis. Det er derfor her laget et eget kapittel som omhandler allmenlegens rolle i pasientforløpet til blodkreftpasienter med vekt på henvisningsrutiner, samhandling med sykehus under aktiv behandling og oppfølging av ferdigbehandlede pasienter Primærhelsetjenestens viktigste rolle for denne pasientgruppen -Henvise de rette pasientene til utredning ut fra anamnese, symptomer og funn. -Støttesamtaler underveis i behandlingen (mange unge pasienter og unge familier). Primærlegens kunnskap om geografi, familierelasjoner, arbeidsmuligheter, organisering av hjemmetjenesten etc. er viktig med tanke på lokalt hjelpebehov og tilbud. -Veiledning i sosiale og trygdemedisinske rettigheter ikke bare under aktiv sykdom, men også i rekonvalesensfasen. (se kapittel 13 Psykososial og fysisk kartlegging, støtte og behandling ). -Delta i overvåkning av hematologiske parametere under cytostatikabehandling. -Oppfange og behandle bivirkninger under cellegift- og strålebehandling i aktiv behandlingsfase, særlig infeksjoner. - Samarbeide med sykehus om kontrollene ved langvarig sykdom. - Overta kontrollene etter at kontrollene ved sykehus er avsluttet. Ved slik etterkontroll er overvåking av symptomer med tanke på residiv sentralt. - Diagnose og behandling av senskader (stråleskader, stoffskifte, parestesier, fatigue). I tillegg må primærhelsetjenesten bistå med revaksinering der dette er anbefalt. 175

176 12.3 Utredning i allmennpraksis Akutte leukemier debuterer ofte med symptomer på infeksjon, anemi og økt blødningstendens. Residiverende øvre luftveis- eller hudinfeksjoner, sårdannelse i munnslimhinne, feber av ukjent årsak, slapphet og vekttap er vanlige, men uspesifikke symptomer. Hvis slike symptomer er ledsaget av anemi, og særlig anemi sammen med leukopeni/leukocytose og trombocytopeni, er det ofte grunn til rask (øyeblikkelig hjelp) videre utredning. Nyoppstått spontan blødningstendens er et alarmsymptom. Myelomatose debuterer oftest i almenpraksis med ryggsmerter. Samtidig har langt de fleste pasienter med ryggsmerter i almenpraksis andre, mer trivielle årsaker til smertene. Avtakende bruk av SR som screeningundersøkelse for malignitet i førstelinjetjenesten har kanskje ført til at myelomatosediagnosen noen ganger forsinkes i uheldig grad. Funn av anemi, hypercalcemi eller økt kreatinin bør skjerpe mistanken. Serumelektroforese og evt urinelektroforese for å avsløre m-komponent kan være viktige prøver ved nyoppståtte ryggsmerter hos eldre. Myelomatose skal behandles først når pasienten får symptomer. Stigende M-komponent alene skal ikke behandles, men bør henvises. Hos noen eldre (5% over 80 år) kan man finne en M-komponent i lav konsentrasjon ved serumelektroforese. Hvis M-komponenten er under 30 g/l og pasienten ikke har symptomer skyldes dette oftest monoklonal gammopati av usikker betydning (MGUS). Dette er en benign tilstand, men 1-2%/år utvikler seg til myelomatose. Hva bør fastlegen gjøre ved påvisning av en liten M-komponent? Ved små M-komponenter (under 10 g/l), ingen symptomer, normal Hb, kreatinin, Ca, og urinelektroforese kan pasienten kontrolleres hos fastlege. Pasienten bør få beskjed om å kontakte legen ved symptomer (smerte, slapphet, nevrologiske symptomer). Kontroll hver 3. måned det første året, senere ved stabil tilstand ca en gang i året. Ved høyere M-komponent eller usikkerhet bør pasienten henvises til hematolog/indremedisiner. Kronisk lymfatisk leukemi og indolente lymfomer er ofte utbredt til mange lymfeknutestasjoner og/eller benmarg og vokser gjerne langsomt. Mange får stilt diagnosen pga. tilfeldig oppdagete avvik i hgb og leukocytter i blodprøver tatt i annen hensikt. Lymfeknutesvulsten er typisk uøm, fast/elastisk og forskyvelig mot underliggende vev og hud. B-symptomer er sjeldnere enn ved aggressive lymfomer og Hodgkin. - -Feber: persisterende eller residiverende feber >38 siste måned uten kjent annen årsak. -Vekttap: mer enn 10 % siste 6 måneder. Ved siden av blodprøver til hgb, leukocytter, diff, trombocytter, CRP og LD er serum-elektroforese ofte en nyttig undersøkelse på evt. m-komponent ved 176

177 mistanke om lymfom/kll Henvisningsrutiner til sykehus Mikroskopisk og ofte også immunologisk og genetisk undersøkelse av blod, beinmarg og evt lymfeknutebiopsi er nødvendig for diagnose, klassifisering og valg av behandling av blodkreftsykdommer. Ved mistanke om akutt leukemi skal pasienten henvises som øyeblikkelig hjelp, med telefonisk kontakt til aktuelle avdeling for blodsykdommer eller indremedisin. Ved mistanke om raskt voksende lymfeknutesvulst i mediastinum med ødem i ansikt/hals og evt besværet respirasjon må pasienten innlegges indremedisinsk avdeling som øyeblikkelig hjelp. Billeddiagnostikk har relativt liten betydning initialt og kan forsinke forløpet. Mistanke om kompresjon av medulla spinalis ved myelomatose, med distale pareser og sensibilitetstap, skal også føre til innleggelse som øyeblikkelig hjelp i sykehus som kan gi strålebehandling eller avlastende kirurgi. Hvis allmennsymptomene dominerer det kliniske bildet, er det riktig å henvise til indremedisinsk avdeling/poliklinikk. Henvisning til kirurgisk eller ØNH poliklinikk for biopsi eller cytologisk undersøkelse er viktigere enn radiologiske utredninger initialt ved klinisk mistenkelige lymfeknuter med mer fredelig klinikk. Ved siden av opplysninger om kliniske funn og resultatet av relevante blodprøver (se over), er ofte opplysninger om tidligere verdier (hgb, hvite, trombocytter) av interesse for å kunne bedømme hastighet av sykdomsutviklingen Barn under 18 år henvises barneavdeling. Her må en bruke skjønn og tilpasse lokal praksis. Se også kapittel 2: Forløpstider Oppfølging av blodkreft i allmennpraksis (kliniske tips) Under aktiv behandling Almenlegen skal ha epikrise med behandlingsplan. Oftest vil primærbehandlingen og kontrollen av denne foregå ved sykehus. Hvis epikrise med plan for aktuell behandling fra sykehus inkluderer oppgaver for primærlegen, kan det være greit å gå gjennom epikrisen med pasienten og sikre at innholdet er forstått. Det bør legges en plan for kontroller / hematologisk overvåkning hos allmennlegen. Hvis avstanden til behandlende sykehus er stor, vil dette kunne hindre bomturer til sykehus ved interkurrent sykdom eller hvis blodverdiene er for lave til ny kur. NB! Ta alltid kontakt med behandlende avdeling før kur utsettes eller behandlingsplan fravikes! Infeksjonsovervåking og påvisning av neutropen feber er viktig. CRP-økning skyldes oftest bakteriell infeksjon, og ikke aktivitet i blodkreftsykdommen. 177

178 Leukocyttallet er typisk lavest 7-14 dager etter cytostatikakur. Pasienter med feber over 38 grader kombinert med leukocytter under 1 eller neutrofile under 0,5 skal som hovedregel innlegges og behandles som sepsis. Neutropeni uten feber og infeksjonssymptomer kan som oftest observeres, med temperaturmåling rektalt morgen og kveld. I palliativ fase vil det noen ganger være riktig å behandle infeksjoner i hjemmet med perorale antibiotika, selv om neutrofile er lave. Pasienter med akutt leukemi og transplanterte pasienter har ofte tunnelert sentralt venekateter (CVK, Hickman), som brukes til blodprøvetaking, transfusjoner og intravenøs medikamentell behandling. Åpning og skylling av slike katetere er forbundet med risiko for luftemboli og infeksjon, og må bare gjøres av helsepersonell som har trening i dette, og følge fastlagte prosedyrer. Hvis slikt personell, prosedyrer og utstyr ikke er tilgjengelig, må man ta blodprøver og gi intravenøs behandling i perifer vene på armen ved behov i almenpraksis, selv om pasienten har innlagt CVK. Transfusjoner administreres som hovedregel på sykehus. Kliniske symptomer er oftest avgjørende for transfusjonsindikasjonen. Ved hgb under 8 og cytostatikaindusert trombocytopeni under 10 bør transfusjon drøftes med sykehuset. Allmennlege må kunne justere smertebehandling og kvalmebehandling. Se Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen. Pasienter som står på antikoagulasjonsbehandling får økt blødningsrisiko ved trombocytopeni som følge av behandling og sykdom. Ved trombocytter < 50 bør evt. hematolog konsulteres for dosereduksjon. Det er ofte aktuelt å gå over fra peroral antikoagulasjon til (doseredusert) lavmolekylært heparin, og seponere i perioder med betydelig trombocytopeni Etter avsluttet behandling i sykehus Revaksinasjon: Etter allogen stamcelletransplantasjon og høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) ved lymfom og myelomatose anbefales noen pasienter full revaksinering etter 12 mnd (stivkrampe, difteri polio og kikhoste). Pneumokokkvaksine settes hos disse etter 1 år og seinere ca. hvert 5. år, avhengig av målbart serumantistofftiter. Levende og perorale vaksiner bør unngåes i 2 år etter HMAS. Vaksinering bør initieres av ansvarlig sykehusavdeling. Influensavaksinering kan gis etter skjønn og de generelle anbefalinger fra Folkehelsa. Fatigue er en tilstand alle allmennleger bør kjenne til spesielt i relasjon til kreftpasienter som får stråleterapi eller cytostatika. Tilstanden karakteriseres ved en subjektiv følelse av økt trettbarhet og nedsatt funksjonskapasitet, som ikke forsvinner ved hvile eller søvn. Fatigue beskrives av mange kreftpasienter som den mest belastende behandlingsrelaterte plagen, og er vanlig forekommende. Vi har ikke gode data på hva som er beste behandling. Et lett treningsprogram 178

179 ser ut til å være viktig for å bryte den onde sirkelen av symptomer som ofte er årsak til at ferdigbehandlede, friskmeldte kreftpasienter likevel ikke kommer seg tilbake i full jobb Overføring av kontrollene til primærhelsetjenesten Etter behandling med helbredelse som mål av blodkreftsykdom er det noen ganger aktuelt å overføre kontrollene helt eller delvis til primærhelsetjenesten. Sykehusavdelingen som hadde ansvaret for primærbehandlingen bør legge en plan for slike kontroller. Planen bør inkludere informasjon om hvilke prøver og undersøkelser som skal tas, og om kontrollhyppighet. Etter allogen stamcelletransplantasjon er overvåking med tanke på residiv av grunnsykdom, diagnostikk og behandling av kronisk transplantat-mot-vert sykdom og senskader sentralt Nyttige adresser / referanser for allmennpraktikere Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen. Sist revidert Nasjonalt handlingsprogram for diagnostisering, behandling og oppfølging av maligne lymfomer. Revidert Håndbok i Lindrende behandling. Heftet er meget praktisk rettet og ble revidert Her ligger mye pasientrettet informasjon. Kreftforeningen har også mange gode brosjyrer for ulike kreftformer som kan bestilles. Dette gjelder også hefter om trygderettigheter, Håndbok for foreldre med kreftsyke barn, Når foreldre dør, Mor eller far har kreft osv. Den elektroniske utgaven av cytostatikahåndboken, et viktig oppslagsverk for ulike cytostatikaregimer og bivirkninger. I tillegg mye informasjon vedrørende håndtering av cytostatika, søl, avfall osv. Revidert I kapitlet om kreftsykdommer finnes kortfattede beskrivelser av legemiddelbehandling av blodkreftsykdommer. 179

180 1 3 Ps yk o s os iale forhold, hjelpetiltak og f ys i o t e r a pi 13.1 Psykososiale forhold: kartlegging og støtte før og under behandling Pasienter med blodkreft er en sammensatt gruppe. Mange er eldre, men noen er skoleelever/studenter som er i starten av sitt yrkesliv og voksenliv. Noen er i yrkesaktiv alder og er foreldre til barn under 18 år. Flertallet er eldre, mange med andre sykdommer og nedsatt funksjonsnivå. Det betyr at de er i en sårbar livssituasjon som gjør at sykdom og behandling kan få store konsekvenser både for pasientens og familiens dagligliv. Det medfører følelsesmessige reaksjoner som krise, sorg, angst og depresjon. Sykdommen har innvirkning på relasjonelle forhold (ektefelle, barn og sosialt nettverk), på utdannelse / arbeidsliv, på økonomi og levekår, og på åndelige og eksistensielle forhold. Kreft omtales ofte som en familiesykdom fordi hele familien blir sterkt berørt. De senere årene har de pårørendes situasjon, spesielt barn som pårørende, fått økt oppmerksomhet. Hvilke psykososiale bekymringer/problemer som kan oppstå vil være avhengig av: - sykdommens alvorlighetsgrad - behandlingens varighet - om behandlingen har kurativt eller palliativt siktemål - pasienten/familiens nettverk og ressurser I behandlingstiden vil pasienten ofte ha kontakt med flere behandlingsinstanser som regionssykehus, sentralsykehus, lokalsykehus, sengeposter og poliklinikker, samt primærhelsetjenesten gjennom fastlege og hjemmebaserte tjenester. Dette stiller store krav til samhandling og formidling av informasjon instansene i mellom. Mange pasienter opplever det forvirrende og uklart hvem som egentlig har ansvaret i behandlingsperioden som ofte strekker seg over mange måneder. De psykososiale hjelpebehovene og tiltak som blir iverksatt på de ulike nivåene blir ofte ikke systematisk formidlet i epikriser og sykepleierapporter. Her er det et betydelig forbedringspotensiale. Det bør allerede på diagnosetidspunktet gjøres en psykososial kartlegging av pasienten og familiens situasjon. Målsettingen er å gi informasjon, råd og veiledning om mestringsstrategier, om aktuelle rettigheter og offentlige hjelpe- og støtteordninger. Behovene for hjelp, både følelsesmessig, praktisk og økonomisk til pasient og pårørende bør kartlegges. Det bør ved behov lages en individuell plan, og om nødvendig s kontakt med aktuelle hjelpeinstanser i pasientens hjemkommune. Sosionomer i sykehus vil være aktuelle fagpersoner til å foreta en slik kartlegging. De har kunnskap om rettigheter, hjelpe- og støtteordninger 180

181 og kan gi informasjon, råd og veiledning. Det kommunale hjelpeapparatet er til dels svært oppdelt med forskjellig organisering. Det er derfor nødvendig å undersøke og til dels skreddersy hjelpetilbudet for den enkelte pasient. Kommunene har i dag flere forsøksordninger for å bedre samhandlingen, som koordinatorstillinger, dannelse av faglige nettverk og ansvarsgrupper som synes å fungere bra og gir bedre kreftomsorg. Det er viktig å ha både et kortsiktig og et langsiktig perspektiv for det psykososiale arbeidet. Allerede på diagnosetidspunktet bør en ha tanker/planer for pasientens rehabilitering og tiltak som skal til for at pasienten og familiens skal komme best mulig tilbake til dagliglivet. Det er viktig å oppfordre pasienten til å holde kontinuerlig kontakt med arbeidsplassen i behandlingstiden. Forskning og erfaring viser at langvarig fravær fra jobben gjør det svært vanskelig å komme i gang igjen. Det psykososiale arbeidet forutsetter tverrfaglig samarbeid. Aktuelle yrkesgrupper i tillegg til behandlingspersonalet som lege og sykepleier kan være sosionom, fysioterapeut, ergoterapeut, ernæringsfysiolog, psykiater, psykolog, psykiatrisk sykepleier og prest. Det er en forutseting at det psykososiale arbeidet er et tilbud og at det utføres ut fra pasienten og familiens ønsker og behov (brukerperspektivet) Utsatte pasientgrupper som bør få tilbud om psykososial kartlegging: - unge pasienter under 18 år - ungdom/studenter over 18 år - pasienter med omsorg for barn/ungdom under 18 år - pasienter som er selvstendig næringsdrivende, spesielt enmannsforetak - pasienter med svakt sosialt nettverk - pasienter som tidligere har hatt store psykososiale belastninger - pasienter med sammensatte behov som trenger et tverrfaglig behandlings- og rehabiliteringsopplegg Viktige rettigheter og hjelpeordninger Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen, har et eget kapittel om trygderettigheter (Sist revidert 2012), og finnes på Helsedirektoratets nettsider: NAV: Består av tidligere Trygdeetat, AETAT(arbeidskontor) og etter hvert også Sosialetaten. I de fleste kommuner har etatene nå felles kontor. Etatene har felles internettsider som inneholder alle tilbud, lovverk, skjemaer etc. Grunn- og hjelpestønad Det er en utbredt oppfatning at grunn- og hjelpestønad er en rettighet ved kreftsykdom. Disse rettighetene er imidlertid begrenset til spesielle utgifter og situasjoner med et varighetskrav på 2-3 år. 181

182 Grunnstønad: Skal dekke helt eller delvis visse typer ekstrautgifter som har oppstått p.g.a. sykdommen og som friske personer ikke har. Ekstrautgiftene må være løpende (ikke engangsutgift) og det er svært begrenset hvilke utgifter som dekkes. De viktigste ekstrautgiftene er til transport, telefon, støttebandasjer/strømper, ekstra slitasje på klær/sengetøy. Utgiftene og behovet må dokumenteres nøye. Oppdaterte satser fåes ved henvedelse til NAV eller se NAV sine nettsider. Hjelpestønad: Hjelpestønad kan ytes til særskilt pleie- omsorgs- og tilsynsbehov ved sykdom. Det er et vilkår at det foreligger et privat pleieforhold, dvs. at det er de pårørende som utfører det. Ved vurdering av hjelpebehovet kan det også legges vekt på stimulering, opplæring og trening som utføres i hjemmet. Søknadsskjema og mer utførlig omtale av grunn- og hjelpestønad i Folketrygdens kap. 6, Alvorlig sykdom hos barn/ungdom under 18 år: Ved alvorlig sykdom har foreldrene rett til pleiepenger (tilsvarer sykepenger opptil 6 G) i henhold til Lov om Folketrygd Eget søknadsskjema RTVblankett 3.23A, Legeerklæring ved krav om pleiepenger ved barns sykdom. Barn/ungdom med kreft sykdom kan ha krav på grunnstønad og forhøyet hjelpestønad etter ovennevnte retningslinjer selv om behandlings- og rehabiliteringstiden er av kortere varighet. Skoleungdom/studenter mellom 18 og 26 år har rett til rehabiliteringspenger etter 20 ukers sykdom, forutsatt at en må avbryte studiene, utdannelsen er godkjent av Lånekassen og at en ikke har krav på sykepenger, Lov om Folketrygd Søknadsskjema på nettet, Statens lånekasse kan gjøre om lån til stipend i inntil 4 ½ mnd. ved sykdom. Informasjon og søknadsskjema på nettet: Pasienter i palliativ fase med kort forventet levetid, se Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen. Kreftforeningens hefte Rettigheter for pasienter og pårørende og ulike spesialhefter og tilbud til pasienter og pårørende gir også informasjon: Universitetene og en del høyskoler har egen sosionomtjeneste og/ eller helsetjeneste. Undersøk på den enkelte utdanningsinstitusjon. 182

183 Aktuelle lover og forskrifter Forskrift om barns opphold i helseinstitusjon Med barn menes i denne forskrift personer under 18 år. Helseinstitusjonen skal tilby foreldrene kontakt med sosionom, psykolog og/eller annet støttepersonell mens barnet er innlagt, 6. 5 ledd. Bestemmelser om foreldrenes rettigheter i forhold til opphold, mat, reise. Lov om barn og foreldre Regulerer ansvarsforhold og samhandling mellom barn og foreldre. Kan være aktuelt i situasjoner hvor pasienter er under 18 år og foreldrene er skilt. Lov om barnevernstjeneste Kan tilby avlastnings- og støttetiltak ut fra barnets (u/18 år) behov, barn som pasient eller barn som pårørende. Helsepersonell har meldingsplikt til barnevernet i bekymringssaker. Lov om sosiale tjenester Økonomisk hjelp til vanskeligstilte Praktiske hjelpetiltak Avlastningstiltak Lov om Folketrygd Lov om pasient- og brukerrettigheter Om individuell plan: Pasienter som har behov for langvarige koordinerte helsetjenester, har rett til å få utarbeidet individuell plan i samsvar med bestemmelsene i kommunetjenestelover, spesialisthelsetjenesteloven og lov om etablering og gjennomføring av psykisk helsevern. Lov om spesialisthelsetjenesten 2-6, Individuell plan Helseforetaket skal utarbeide en individuell plan for pasienter med behov for langvarige og koordinerte tilbud. Helseforetaket skal samarbeide med andre tjenesteytere om planen for å bidra til et helhetlig tilbud for pasientene. Jfr. Stm. 21 Ansvar og meistring 98/99, s.10 om rehabilitering som er tidsavgrensa, planlagte prosesser med klare mål og virkemiddel, der fleire aktørar samarbeider om å gi nødvendig assistanse til brukaren sin eigen innsats for å oppnå best mogleg funksjon og meistringsevne, sjølvstende og deltaking sosialt og i samfunnet. Lov om Helsepersonell I henhold til ny 10 er helsepersonell pålagt å bidra til å ivareta behovet for informasjon og nødvendig oppfølging av barn av foreldre med alvorlig somatisk sykdom. 183

184 Kreftforeningen ( har mange nyttige tilbud, bla. informasjon om kreftsykdommer og behandling, pasientrettigheter, informasjonsbrosjyrer mm.. Vardesentere: Vardesentere i Oslo, Trondheim og Tromsø sykehus eies og driftes av Helseforetak og Kreftforeningen. Hensikten er å bidra til at kreftrammede opplever størst mulig grad av mestring i et aktivt hverdagsliv ved kreftsykdom og under kreftbehandling. Tjenestetilbud med samtaler, kurs/grupper, fysisk aktivitet, kosthold/ernæring og rehabilitering/mestring i regi av partene og samarbeidspartnere/-aktører gjennomføres. Sentrene er ment som en arena og møteplass for kreftrammede, pasientforeninger, likemannstjeneste og helsefaglig personell med aktiviteter som fremmer helse, livskvalitet og mestring. Se: Retningslinjer for fysioterapi til blodkreftpasienter Behovet for fysioterapi innen denne pasientgruppen vil variere mye. Det vil være store forskjeller i de fysiske funksjonsforstyrrelser den enkelte pasient får som følge av sykdom og behandling. For blodkreftpasientene vil det ofte være visse kritiske faser hvor fysioterapi er av betydning for å redusere funksjonstap. Følgende hovedområder utpeker seg i forhold til behov for fysioterapi intervensjon. 1. Diagnose og oppstart av cellegiftbehandling. 2. Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte. 3. Fatigue. 4. Rehabilitering /Opptrening. 5. Palliasjon Fysioterapitiltak i forbindelse med diagnose og oppstart av behandling. Fordi en langvarig behandlingsperiode ofte fører til generelle og spesielle fysiske funksjonsvansker kan det være nyttig at pasientene får råd og veiledning i forhold til fysisk aktivitet/trening under selve behandlingsperioden. Pasienten kan ved hjelp av fysioterapeut få utarbeidet et tilpasset treningsprogram Fysioterapitiltak i forbindelse med høydosebehandling og induksjonsbehandling av akutt leukemi Isolatperioden etter høydosert cytostatikabehandling er en periode hvor pasienten er særlig utsatt for infeksjoner og komplikasjoner. Et viktig mål for fysioterapien er å begrense omfanget av f.eks pneumoni og muskelatrofi. Pasienten bør motta informasjon om nytten av fysisk aktivitet under isolatperioden. De bør også få veiledning og instruksjon i enkle øvelser / treningsprogram før oppstart av høydosebehandlingen. 184

185 Aktuelle tiltak er lungefysioterapi og lavdoserte øvelser for bevegelighet, styrke og kondisjon. Kontraindikasjoner for trening er vanlig i denne behandlingssituasjonen. Man må blant annet ta hensyn til feber, gastrointestinale symptomer og blodverdier Fysioterapi ved myelomatose Osteoporose og hyperkalsemi forverres ved fysisk inaktivitet. Det er derfor viktig at myelomatosepatienter unngår langvarig sengeleie. Effektiv smertelindring kan medvirke til økt fysisk aktivitet. Trening av patienter bør planlegges i samarbeid med lege, fysio-og eventuelt ergoterapeut, gjerne allerede på diagnosetidspunktet. Hovedregelen er at man kan mobilisere til smertegrensen. Tyngre løft og kraftig vridning av ryggen frarådes. Immobilisering kan være nødvendig f.eks.ved brudd eller sammenfall af rygghvirvler, men bør minimaliseres. Pasienten bør informeres om at det er viktig å være i fysisk aktivitet hvis mulig. Ved skjelettsykdom kan man henvise til fysio- og evt ergoterapeut, og sørge for relevante hjelpemidler ved behov. Aktuelt kan være gripetang, spesialmadrass, regulerbar seng, stol- og toilettforhøyer etc. Fysioterapeuten bør instruere patienten om avlastning og trening av ryggen. En skriftlig veiledning kan være en støtte. Fysioterapeuten kan tilrettelegge og gjennemføre individuelle treningsprogrammer i samarbeid med det tverrfaglige team f.eks hos -sengeliggende patient: pusteøvelser, tromboseprofylakse. -ved tverrsnittslesjon: kontrakturprofylakse og mobilisering etter legeordinasjon. -ved frakturer: mobilisering og belastning etter legeordinasjon. -pasient som klarer å være oppe: supplerende holdningstrening, styrke- og gangtrening. -før utskriving: gjennemgå planlagt treningsprogram i hjemmet og ved behov rapportere til Hjemmesykepleien. Noen ganger kan et ortopedisk korsett i en avgrenset periode være et verdifullt hjelpemiddel ved mobilisering ved rygghvirvelbrudd og/eller ryggsmerter. 185

186 14 P r osess og metode for utarbeiding av r e t n i ngslinjene Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester 12-5 fastslår at Helsedirektoratet er eneste aktør med mandat til å utvikle, formidle og vedlikeholde nasjonale faglige retningslinjer og veiledere. Helsedirektoratet har en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet har en koordinerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke rettslig bindende for mottakerne, men skal som faglig normerende langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet i lovverket. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra nasjonale faglige retningslinjer skal en dokumentere dette og være forberedt til å begrunne sitt valg Kunnskapsbasert prosess Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, brukermedvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering. Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre internasjonale organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger. Helsedirektoratet ønsker i arbeidet med nasjonale retningslinjer for kreftbehandling å bygge på det arbeid faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum i en årrekke har gjort med å lage behandlingsveiledere/handlingsprogram. I dette Nasjonale handlingsprogrammet med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer har faggruppen og Helsedirektoratet arbeidet på følgende måte: 186

187 - I en tidlig fase av arbeidet har faggruppen avklart hva retningslinjene skal omfatte når det gjelder diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer. - Litteratursøk og vurdering har vært gjort av kapittelforfatterne. For de fleste kapittelforfattere, som alle er erfarne overleger, er dette basert på søk i Pubmed. Dette er supplert med overvåking av de største tidskriftene som Blood, NEJM, JCO, Haematologica og Leukemia, og regelmessig deltakelse på internasjonale kongresser som ASH og EHA. - Søk etter retningslinjer: o Guidelines international network: o European Association of Urology (EAU) Guidelines: o NICE, UK: o SIGN, Scotland: o AHRQ, US: o Cancer care Ontario: Søk etter systematiske oversikter: o CRD-databasene: o Cochrane Library: tml o Clinical evidence: Gradering av kunnskapsgrunnlaget Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte. I disse retningslinjene har man benyttet følgende graderingsmodell for å vise hvilket vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på. Studietype Kunnskap som bygger på systematiske oversikter og meta-analyser av randomiserte kontrollerte studier. Kunnskap som bygger på minst én randomisert kontrollert studie Kunnskap som bygger på minst én godt utformet kontrollert studie uten randomisering Kunnskap som bygger på minst én annen godt utformet kvasi-eksperimentell studie uten randomisering Kunnskap som bygger på godt utformede ikke eksperimentelle beskrivende studier, som sammenlignende studier, korrelasjonsstudier Evidensnivå Gradering av evidensnivå Nivå 1a A Nivå 1b Nivå 2a B Nivå 2b Nivå 3 C 187

188 og case studier Kunnskap som bygger på rapporter eller oppfatninger fra eksperter, komiteer og/eller klinisk ekspertise hos respekterte autoriteter Nivå 4 D I disse retningslinjene er kun kunnskapsgrunnlaget og ikke anbefalingene gradert. Hvis selve anbefalingene skal graderes må man, i tillegg til å ha vurdert kunnskapsgrunnlaget, også legge inn en vurdering av både kost-nytte og andre forhold (klinisk erfaring, skjønn, etikk, osv). Dette er ikke gjort eksplisitt i forbindelse med dette arbeidet, og anbefalingene er derfor ikke gradert Bakgrunn og arbeidsprosess (ved første utgave 2012) Utvikling av nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling var et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet Arbeidet med utvikling og oppdatering fortsetter etter dette og er et kontinuerlig arbeid. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Nasjonale faggrupper tilsluttet Onkologisk Forum har i en årrekke arbeidet med - og utviklet behandlingsveiledere og handlingsprogram for ulike krefttyper. Helsedirektoratet ønsket i arbeidet med nasjonale handlingsprogrammer som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet å ta utgangspunkt i, og bygge på dette arbeidet. Helsedirektoratet rettet derfor i januar 2009 en henvendelse til Norsk Selskap for Hematologiog ba om forslag til representanter til en arbeidsgruppe. Det ble bedt om at alle nødvendige faggrupper skulle være representert og at gruppen skulle bestå av fagfolk fra alle helseregioner. RHF ene har hatt ved til å gi tilbakemelding på arbeidsgruppenes sammensetning. RHF ene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, jf. Bestillerdokumentet fra Helse- og omsorgsdepartementet. Dette nasjonale handlingsprogrammet med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer er utarbeidet av en arbeidsgruppe bestående av følgende personer: Navn Institusjon Område Jens Hammerstrøm NTNU-St. Olavs hospital KLL/samordning (leder) Einar Kristoffersen Haukeland Universitetssykehus Diagnostikk/Immunfenotypin g Anne Tierens OUS - Radiumhospitalet Diagnostikk/ Patologi Randi Hovland Haukeland Diagnostikk/ Genetikk Universitetssykehus Petter Qvist-Paulsen NTNU-St. Olavs hospital ALL Bjørn Tore Gjertsen Haukeland ALL Universitetssykehus Peter Meyer Stavanger US ALL 188

189 Lorentz Brinch OUS - Rikshospitalet AML Øystein Bruserud Haukeland AML Universitetssykehus Jakob Dalgaard Drammen Sykehus AML Geir Tjønnfjord OUS - Rikshospitalet KLL Robert Brudevold Ålesund Sjukehus KLL Tobias Gedde-Dahl OUS - Rikshospitalet KML Henrik Hjort Hansen Franz Gruber NTNU-St. Olavs hospital UNN -Tromsø KML KML Ingunn Dybedahl OUS - Rikshospitalet Myelodysplasi Jon Magnus Tangen OUS - Ullevål Myelodysplasi Sigbjørn Berentsen Haugesund sjukehus Waldenstrøm Håvar Knutsen OUS Myeloproliferative sykdommer Kapittelet om myelomatose er utarbeidet av en egen arbeidsgruppe med følgende medlemmer: Anders Waage, hematologi, St Olavs Hospital Jon Hjalmar Sørbø, hematologi, Sykehuset Levanger Nina Gulbrandsen, hematologi, Oslo universitetssykehus Jürgen Rolke, hematologi, Sørlandet sykehus Roald Lindås, hematologi, Haukeland universitetssykehus Einar Haukås, hematologi, Stavanger universitetssykehus Inger Marie Dahl, hematologi, Universitetssykehuset Nord-Norge Petter Urdal, medisinsk biokjemi, Oslo universitetssykehus Anders Walløe, ortopedi, Oslo universitetssykehus Bjørn Østenstad, onkologi, Oslo universitetssykehus Svein Halvorsen, radiolog, Haukeland universitetssykehus Tove Gridset, allmennpraktiker, Oslo Retningslinjene har vært til behandling i Norsk selskap for hematologi. Brukerorganisasjoner under Kreftforeningen har vært høringsinstans. Retningslinjene har vært forelagt de regionale helseforetakene. Retningslinjene har vært til uttalelse hos Den norske legeforening. Forfatterne leverte februar 2012 forslag til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer. Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet ferdigstilte i samarbeid med forfatterne i mars 2012 arbeidet og utkast til retningslinjer ble sendt på høring til Kreftforeningen og dens pasientorganisasjoner, samt til RHFene og Den norske legeforening til orientering. Høringsuttalelsenes merknader er forsøkt innarbeidet i programmet i mai Handlingsprogrammet ble forsommeren 2012 ferdigstilt av Helsedirektoratet i samarbeid med arbeidsgruppen. 189

190 14.4 Habilitet Alle gruppens medlemmer ble i forbindelse med arbeidet bedt om å oppgi potensielle interessekonflikter. Ingen interessekonflikter ble oppgitt. Helsedirektoratet har vurdert arbeidsgruppens medlemmer som habile i forhold til utarbeiding av utkast til nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer Ressursmessige konsekvenser De forslag som fremlegges ved disse retningslinjene vil kunne føre til økte kostnader for spesialisthelsetjenesten og kommunehelsetjenesten Oppdatering 2013: Første oppdatering av retningslinjene Våren 2013 nedsatte Helsedirektoratet en oppdateringgruppe på bakgrunn av forslag til sammensetning fra Norsk selskap for hematologi. Oppdateringsgruppen leverte en lettere revidert versjon av retningslinjene til direktoratet juni Det er planlagt et mer omfattende revisjonsarbeid i Oppdateringsgruppen Leder: overlege, prof. Jens Hammerstrøm, St. Olavs Hospital Nestleder: seksjonsoverlege Jakob Dalgaard, Drammen sykehus overlege, prof. Øystein Bruserud, Haukeland universitetssjukehus prof. Randi Hovland, Haukeland universitetssjukehus overlege Astrid Olsnes Kittang, Haukeland universitetssjukehus overlege Peter Meyer, Stavanger universitetssykehus overlege Einar Haukås, Stavanger universitetssykehus overlege Sigbjørn Berentsen, Haugesund sjukehus, Helse Fonna overlege Petter Quist-Paulsen, St. Olavs Hospital overlege Henrik Hjorth-Hansen, St. Olavs Hospital overlege, prof. Anders Waage, St. Olavs Hospital overlege Tobias Gjedde-Dahl d.y., Oslo universitetssykehus avdelingsleder, prof. Geir Tjønnfjord, Oslo universitetssykehus overlege Håvar Knutsen, Oslo universitetssykehus overlege Ingunn Dybedal, Oslo universitetssykehus overlege Signe Spetalen, Oslo universitetssykehus overlege Waleed Ghanima, Sykehuset Østfold, Fredrikstad overlege Jurgen Rolke, Sørlandet sykehus, Kristiansand overlege Anders Vik, Universitetssykehuset i Nord-Norge, Tromsø 190

191 14.7 Oppdatering av retningslinjene Utviklingen av ny behandling på kreftområdet er rask. Det kan være behov for å endre retningslinjene. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres etter følgende prosess: - Norsk selskap for hematologi melder fra til Helsedirektoratet om behov for å endre retningslinjene - Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenester og Helsedirektoratet. - De oppdaterte retningslinjene vil foreligge på Referanser 1. Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester 191

192 192