Lavere Diprivan-doser enn de vanlige kan være tilstrekkelig når Diprivan brukes til generell anestesi i tillegg til regionalanestesi.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Diprivan 10 mg/ml injeksjons-/infusjonsvæske, emulsjon Diprivan 20 mg/ml injeksjons-/infusjonsvæske, emulsjon 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Propofol 10 mg/ml eller 20 mg/ml For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjons-/infusjonsvæske, emulsjon. Hvit, vandig isoton olje-i-vann emulsjon. Utleveringsbestemmelse: Til sykehus. Til spesialist i anestesiologi. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner 10 mg/ml formulering Diprivan er et korttidsvirkende intravenøst generell anestetikum for: Induksjon og vedlikehold av generell anestesi hos voksne og barn over 1 måned. Sedasjon ved diagnostiske og kirurgiske prosedyrer, alene eller i kombinasjon med lokal eller regional anestesi hos voksne og barn over 1 måned. Sedasjon hos ventilerte pasienter over 16 år i intensivavdeling. 20 mg/ml formulering Diprivan er et korttidsvirkende intravenøst generell anestetikum for: Induksjon og vedlikehold av generell anestesi hos voksne og barn over 3 år Sedasjon ved diagnostiske og kirurgiske prosedyrer, alene eller i kombinasjon med lokal eller regional anestesi hos voksne og barn over 3 år. Sedasjon hos ventilerte pasienter over 16 år i intensivavdeling. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Supplerende tilførsel av analgetika er vanligvis nødvendig. Lavere Diprivan-doser enn de vanlige kan være tilstrekkelig når Diprivan brukes til generell anestesi i tillegg til regionalanestesi. Voksne Innledning av generell anestesi: Diprivan 10 mg/ml kan brukes til innledning av anestesi ved langsom injeksjon av enkeltdoser eller ved infusjon. Diprivan 20 mg/ml kan brukes til innledning av anestesi ved infusjon, fortrinnsvis til pasienter som skal fortsette å få Diprivan 20 mg/ml til vedlikehold av anestesi. Hos både premedisinerte og ikkepremedisinerte voksne gjennomsnitts pasienter anbefales det at dosen titreres mot pasientens respons med 1

2 en hastighet av ca. 40 mg hvert 10. sekund som bolusinjeksjon eller infusjon. Vanlig dose til voksne under 55 år: 1,5-2,5 mg/kg. Totaldosen kan reduseres ved lavere administrasjonshastighet (ca mg/minutt). Pasienter over 55 år trenger vanligvis noe lavere dose. Hos pasienter med ASA grad 3 og 4 bør administrasjonshastigheten reduseres til ca. 20 mg hvert 10. sekund. Vedlikehold av generell anestesi: Anestesi kan holdes ved like enten ved å gi Diprivan som kontinuerlig infusjon eller ved gjentatte enkeltinjeksjoner. Det er betydelig interindividuell variasjon, men vanligvis kan tilfredsstillende anestesi opprettholdes med en infusjonshastighet på 4-12 mg/kg/time. Ønsker man å opprettholde anestesi ved gjentatte enkeltinjeksjoner, er vanlig dosreing mg ad gangen. Kun Diprivan 10 mg/ml anbefales til dette bruk. Sedasjon ved intensivbehandling av ventilerte pasienter: For sedasjon ved intensivbehandling anbefales det at Diprivan administreres ved kontinuerlig infusjon. Infusjonshastigheten bør bestemmes av den ønskede sedasjonsdybden. Hos de fleste pasienter kan tilstrekkelig sedasjon oppnås ved en propofoldose på 0,3-4,0 mg/kg/time (se pkt. 4.4). Propofol er ikke indisert for sedasjon ved intensivbehandling av pasienter på 16 år eller yngre (se pkt. 4.3). Kontrollert sedasjon i forbindelse med diagnostiske prosedyrer og under lokal og regional anestesi: Individuell dosering, titrert til klinisk respons. Til innledning av sedasjon vil de fleste pasienter kreve 0,5-1,0 mg/kg gitt i løpet av 1-5 minutter. Sedasjonen vedlikeholdes ved titrering mot ønsket sedasjonsdybde, vanligvis 1,5-4,5 mg/kg/time. Hvis en hurtig økning av sedasjonsdybden kreves, kan en enkeltdose på mg gis i tillegg til infusjonen. Lavere dosering og infusjonshastighet hos pasienter med ASA grad 3 og 4 og pasienter over 55 år. Eldre Dosen titreres til klinisk respons. Pasienter over 55 år trenger vanligvis noe lavere dose for innledning av anestesi og sedasjon i forbindelse med diagnostiske prosedyrer og under lokal og regional anestesi enn yngre. Eldre pasienter som i tillegg har ASA grad 3 og 4 trenger ytterligere reduksjon av dosering og infusjonshastighet. Bruk av raske bolusdoser (enkle og gjentatte) bør ikke brukes av eldre, da det kan lede til kardiovaskulær depresjon. Barn Anbefales ikke til barn under 1 måned (se pkt. 4.4 og 4.8). Administrasjon av Diprivan med Diprifusor TCI system anbefales ikke til barn. Diprivan 20 mg/ml er ikke anbefalt til diagnostiske og kirurgiske prosedyrer hos barn under 3 år da en styrke på 20 mg/ml er vanskelig å titrere godt nok hos små barn, da det er nødvendig med ekstremt små volumer. 10 mg/ml formulering Generell anestesi hos barn over 1 måned gamle. Induksjon av anestesi: Diprivan bør titreres sakte ved induksjon av anestesi inntil kliniske tegn viser begynnende anestesi. Dosen bør justeres etter alder og/eller kroppsvekt. De fleste pasientene over 8 år krever omtrent 2,5 mg Diprivan/kg kroppsvekt for induksjon av anestesi. Hos yngre barn, spesielt i aldersgruppen mellom 1 måned og 3 år, kan det være nødvendig med høyere doser (2,5-4 mg/kg kroppsvekt) Vedlikehold av generell anestesi: Anestesi kan vedlikeholdes ved administrering av Diprivan ved infusjon eller gjentatte bolusinjeksjoner for å opprettholde nødvendig dyp anestesi. Nødvendig administrasjonshastighet varierer betraktelig mellom pasienter, men en hastighet i området 2

3 9-15 mg/kg/time vil vanligvis gi tilfredsstillende anestesi. Hos yngre barn, spesielt i aldersgruppen mellom 1 måned og 3 år, kan det være nødvendig med høyere doser. For pasienter med ASA grad 3 og 4 er det anbefalt lavere doser (se også pkt. 4.4). Sedasjon for diagnostiske og kirurgiske prosedyrer hos barn over 1 måned. Doser og administrasjonshastigheter bør justeres etter kravene til dyp sedasjon og klinisk respons. De fleste pediatriske pasientene krever 1-2 mg/kg kroppsvekt Diprivan for initiering av sedasjon. Vedlikehold av sedasjon kan fullføres ved titrering av Diprivan-infusjon til ønsket grad av sedasjon. De fleste pasientene krever 1,5-9 mg Diprivan /kg/time. Infusjonen kan suppleres med bolusadministrasjon av opptil 1 mg/kg kroppsvekt dersom det er nødvendig med en rask økning i graden av dyp sedasjon. Hos pasienter med ASA grad 3 og 4 pasienter kan det være nødvendig med lavere doser. 20 mg/ml formulering Generell anestesi hos barn over 3 år. Induksjon av anestesi: Diprivan bør titreres sakte ved induksjon av anestesi inntil kliniske tegn viser begynnende anestesi. Dosen bør justeres etter alder og/eller kroppsvekt. De fleste pasientene over 8 år krever omtrent 2,5 mg Diprivan /kg kroppsvekt for induksjon av anestesi. Hos yngre barn kan det være nødvendig med høyere doser (2,5-4 mg/kg kroppsvekt). Vedlikehold av generell anestesi: Anestesi kan vedlikeholdes ved administrering av Diprivan ved infusjon for å opprettholde nødvendig dyp anestesi. Nødvendig administrasjonshastighet varierer betraktelig mellom pasienter, men en hastighet i området 9-15 mg/kg/time vil vanligvis gi tilfredsstillende anestesi. Hos yngre barn kan det være nødvendig med høyere doser. For pasienter med ASA grad 3 og 4 er det anbefalt lavere doser (se også pkt. 4.4). Sedasjon for diagnostiske og kirurgiske prosedyrer hos barn over 3 år. Doser og administrasjonshastigheter bør justeres etter kravene til dyp sedasjon og klinisk respons. De fleste pediatriske pasientene krever 1-2 mg Diprivan /kg kroppsvekt for initiering av sedasjon. Vedlikehold av sedasjon kan fullføres ved titrering av Diprivan-infusjon til ønsket grad av sedasjon. De fleste pasientene krever 1,5-9 mg/kg/time Diprivan. Hos pasienter med ASA grad 3 og 4 kan det være nødvendig med lavere doser. Target Controlled Infusion (TCI) målstyrt infusjon Administrasjon av Diprivan med Diprifusor TCI system: Diprivan kan administreres ved hjelp av TCI med Diprifusor TCI systemet med egen programvare for dette systemet. Dette systemet vil kun fungere når det gjenkjenner ferdigfylte Diprivan (10 mg/ml og 20 mg/ml) sprøyter som er merket elektronisk. Diprifusor TCI systemet vil automatisk justere infusjonshastigheten for å oppnå den konsentrasjonen av Diprivan som er valg av operatøren. Brukere må gjøre seg kjent med brukermanualen for infusjonspumpen, administrasjon av Diprivan med TCI og den riktige måten å bruke systemet som gjenkjenner sprøytene. Diprifusor TCI systemet kan gi infusjoner med to ulike mål: ønsket konsentrasjon i blod og ønsket konsentrasjon på virkestedet (hjernen). Tidligere modeller kan kun gi ønsket konsentrasjon i blod. 3

4 Tilførsel av Diprivan med TCI er begrenset til innledning og vedlikehold av anestesi hos voksne, til kontrollert sedasjon i forbindelse med diagnostiske prosedyrer og under lokal og regional anestesi hos voksne pasienter, samt sedasjon av ventilerte pasienter under intensivbehandling i inntil 48 timer. Med denne metoden søker man å oppnå en viss innledningshastighet og en viss anestesidybde eller sedasjon ved at konsentrasjonen av propofol i blodet eller på virkestedet styres til et på forhånd spesifisert nivå. Aktuell hastighet (mg/ml) og mengde (mg) tilført propofol for å nå dette målnivå beregnes kontinuerlig av pumpen. Ved bruk av konsentrasjon på virkestedet som mål vil man oppnå en raskere induksjon av sedasjon eller anestesi, enn ved bruk av konsentrasjon i blod som mål. Administrasjon av Diprivan med Diprifusor TCI system anbefales ikke til barn. Diprifusor TCI systemet forutsetter initiale målkonsentrasjoner av propofol på null. Derfor bør systemet kun anvendes når dette er tilfellet. Likeledes er det ikke anbefalt å ha umiddelbar re-oppstart av TCI systemet på samme pasient dersom pumpen har blitt slått av. Dersom Diprifusor TCI systemet er brukt til anestesi kan man fortsette behandlingen inn i den postoperative fasen, ved å justere innstilt konsentrasjon i blod, for å oppnå sedasjon under intensivbehandlingen. Det er stor interindividuell variasjon i farmakokinetikk og farmakodynamikk for propofol hos både premedisinerte og ikke-premedisinerte pasienter. For å oppnå ønsket anestesidybde eller sedasjon, titreres ønsket konsentrasjon i blod i henhold til respons. Angitt dosering er veiledende og må justeres ved behov, og den kan ikke erstatte klinisk overvåkning. Veiledning for induksjon og vedlikehold av generell anestesi ved målstyrt infusjon av propofol til ønsket konsentrasjon i blod: Hos voksne pasienter under 55 år kan anestesi vanligvis induseres med en propofolkonsentrasjon i blod på 4-8 g/ml eller med en konsentrasjon på virkestedet på 2,5-4 g/ml. Initial innstilling på 4 g/ml ved konsentrasjon i blod eller 2,5 g/ml ved konsentrasjon på virkestedet anbefales hos premedisinerte pasienter, 6 g/ml ved serumkonsentrasjon eller 4 g/ml ved konsentrasjon på virkestedet hos ikkepremedisinerte. Induksjonsstiden ved disse konsentrasjonene i blod er i gjennomsnitt 1-2 minutter. Høyere konsentrasjon i blod vil gi raskere induksjon, men kan gi økte hemodynamiske effekter og økt respiratorisk hemming. Ved bruk av konsentrasjon på virkestedet som mål, er det det ikke nødvendig og ikke anbefalt å bruke høyere målkonsentrasjoner for å oppnå raskere induksjon av anestesi. Lavere konsentrasjonsinnstillinger bør benyttes til pasienter over 55 år og pasienter med kompliserte sykdommer (ASA grad 3 og 4, bruk av konsentrasjon på virkestedet som mål ved ASA grad 4 er ikke anbefalt). Et initialt mål på 0,5-1,0 g/ml bør brukes når konsentrasjon på virkestedet brukes som mål. For begge målkonsentrasjonene kan målet siden økes i trinn på 0,5-1,0 g/ml med intervaller på 1 minutt, for å oppnå gradvis innledning av anestesi. Supplerende tilførsel av analgetika er vanligvis nødvendig. Graden av reduksjon av konsentrasjonen i blod for propofol for vedlikehold av anestesi influeres av mengde analgesi som gis. Konsentrasjon i området 3-6 g/ml ved bruk av konsentrasjon i blodet som mål og 2,5-4 g/ml ved bruk av konsentrasjon på virkestedet som mål er vanligvis tilstrekkelig for induksjon og vedlikehold av anestesi. Dersom supplerende tilførsel av analgetika ikke gis, kan det være nødvendig med høyere mål på 5-6 g/ml for å lette laryngoskopi eller for å oppheve reaksjoner på smertefull stimuli. Pasienten våkner vanligvis ved beregnet konsentrasjon i området 1-2 g/ml (for begge målkonsentrasjonene), avhengig av mengde analgesi som er gitt under vedlikehold av anestesien. Når målkonsentrasjonene reduseres, stopper Diprifusor TCI systemet infusjonen en liten stund slik at konsentrasjonen får synke og at man dermed oppnår den nye målkonsentrasjonen raskere. 4

5 Sedasjon i forbindelse med diagnostiske prosedyrer og under lokal og regional anestesi Innstilling av ønsket serumkonsentrasjon bør titreres mot pasientens respons for å oppnå den dybden av lokal og regional anestesi som kreves. Vanligvis kreves det en initial serumkonsentrasjon av propofol som ligger i området 0,5 til 2,5 μg/ml. Initiale konsentrasjoner i blod i den øverste enden av dette anbefalte området vil gi en raskere induksjon av lokal og regional anestesi. Til eldre og pasienter med ASA grad 3 og 4 bør initiale konsentrasjoner i blod i den nederste enden av dette området benyttes Hos unge, friske pasienter vil en målkonsentrasjon på virkestedet på 1,5-2 g/ml vanligvis gi tilstrekkelig sedasjon, som oppnås raskere enn når konsentrasjon i blod er brukt som mål. Ved bruk av konsentrasjon på virkestedet som mål, er det ikke nødvendig og ikke anbefalt å bruke høyere målkonsentrasjoner for å oppnå en raskere induksjon av sedasjon. Det er ikke tilstrekkelig dokumentasjon til å anbefale bruk av konsentrasjon på virkested som mål på sedasjon ved bevissthet hos eldre pasienter eller pasienter med ASA grad 3 eller 4. Sedasjon under intensivbehandlig ved målstyrt infusjon av propofol til ønsket konsentrasjon i blod: En initial serumkonsentrasjon av propofol i området 0,2-2,0 g/ml er vanligvis nødvendig. Man bør starte TCI behandlingen med en lav innstilling av konsentrasjon, og titrere denne opp til ønsket sedasjonsdybde ut i fra pasientens respons. Behandlingstiden med TCI bør maksimalt vare i 48 timer. Det er ingen tilgjengelige data på bruk av konsentrasjon på virkested som mål på sedasjon av ventilerte pasienter i intensivavdeling og er derfor ikke anbefalt. 4.3 Kontraindikasjoner Diprivan er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor propofol eller overfor noen av hjelpestoffene. Diprivan inneholder soyaolje og skal ikke brukes av pasienter med overfølsomhet overfor peanøtter eller soya. Diprivan er kontraindisert for sedasjon ved intensivbehandling av pasienter på 16 år eller yngre (se pkt. 4.4). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Diprivan bør bare brukes av anestesiologisk utdannet personell, eventuelt av personell med spesialkompetanse i intensivbehandling. Pasientene bør være under konstant observasjon, og utstyr for opprettholdelse av frie luftveier, kunstig ventilasjon, oksygentilførsel og gjenopplivning bør alltid være tilgjengelig. Diprivan bør administreres av en annen person enn den som foretar den diagnostiske undersøkelsen eller det kirurgiske inngrepet. Det er rapportert om misbruk og avhengighet av Diprivan, hovedsakelig blant helsepersonell. Som ved annen generell anestesi, kan administrasjon av Diprivan uten at det sørges for opprettholdelse av frie luftveier føre til fatale respirasjonskomplikasjoner. Under anestesi kan hypotensjon leilighetsvis gjøre intravenøs væsketilførsel og redusert tilførselshastighet av Diprivan nødvendig i vedlikeholdsfasen. Når Diprivan gis for sedasjon i forbindelse med diagnostiske prosedyrer eller under lokal eller regional anestesi, bør pasientene være under konstant observasjon for tidlige tegn på hypotensjon, luftveisobstruksjon og lav oksygenmetning. Når Diprivan brukes til sedasjon under en operasjon kan det som ved bruk av andre sedativa forekomme ufrivillige bevegelser hos pasienten under operasjonen. Under prosedyrer som krever immobilitet, kan slike bevegelser gjøre skade på operasjonsstedet. 5

6 Etter bruk av Diprivan må man forvisse seg om at pasienten er tilstrekkelig restituert før hjemsendelsen. Bruk av Diprivan har i sjeldne tilfeller vært assosiert med postoperativ bevisstløshet, leilighetsvis ledsaget av en økning i muskeltonus. Dette kan i enkelte tilfeller innledes av en periode med våkenhet. Selv om oppvåkningen skjer spontant bør slike pasienter overvåkes nøye. Propofolindusert svekkelse er generelt ikke påvisbar utover 12 timer. Effektene av Diprivan, prosedyren, andre medisiner som gis samtidig, pasientens alder og tilstand bør tas i betraktning når pasientene får veiledning om: Hvorvidt pasienten bør følges av ledsager når han/hun forlater sykehuset Hvor lenge pasienten bør vente før han/hun gjenopptar krevende eller risikable oppgaver, som bilkjøring Bruk av andre midler som kan virke bedøvende (f.eks. benzodiazepiner, opiater, alkohol.) Liksom for andre anestetika for intravenøs administrasjon bør det utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt hjerte -, åndedretts-, nyre- eller leverfunksjon samt hos hypovolemiske eller svekkede pasienter. Propofolclearance er avhengig av blodgjennomstrømning og derfor vil samtidig medisinering som reduserer minuttvolumet også redusere propofolclearance. Diprivan har ingen vagusdempende effekt. Bradykardi, leilighetsvis uttalt, og asystole er rapportert i forbindelse med Diprivan-anestesi. Intravenøs tilførsel av et antikolinergikum før innledning eller under vedlikehold av anestesien bør overveies, spesielt i situasjoner med sannsynlig vagusdominans eller når Diprivan skal brukes sammen med andre preparater som kan gi bradykardi. Når Diprivan gis til epilepsipasienter kan det være risiko for kramper. Smerter på injeksjonsstedet kan reduseres ved å unngå injeksjon/infusjon i små vener. Med Diprivan 10 mg/ml kan lokal smerte også reduseres ved tilsetning av lidokain (se pkt. 6.6). Pediatrisk populasjon Administrasjon av Diprivan med Diprifusor TCI system anbefales ikke til barn. Alvorlige komplikasjoner inkludert dødsfall har vært rapportert hos barn som har vært langvarig sedert med Diprivan. Diprivan anbefales ikke hos nyfødte, siden det ikke er gjort tilstrekkelige studier på denne pasientpopulasjonen. Farmakokinetiske data (se pkt. 5.2) antyder at clearance er betydelig redusert hos nyfødte og har svært høy variasjon mellom individer. Relativ overdose kan forekomme ved administrasjon av anbefalte doser for eldre barn og resultere i alvorlig kardiovaskulær depresjon. Diprivan 20 mg/ml er ikke anbefalt til barn under 3 år, grunnet problemer med å titrere små volumer. Propofol anbefales ikke til generell anestesi hos barn under 1 måned. Diprivan må ikke brukes for sedasjon ved intensivbehandling hos pasienter som er 16 år eller yngre, ettersom sikkerhet og effekt av propofol ved sedasjon ikke er vist for denne aldersgruppen (se pkt. 4.3). Råd vedrørende intensivbehandling Infusjon av propofol emulsjon for sedasjon i intensivavdeling har vært forbundet med forekomst av flere metabolske forstyrrelser og svikt i organsystemer som kan føre til døden. Det er mottatt rapporter om kombinasjoner av følgende: Metabolsk acidose, rabdomyolyse, hyperkalemi, hepatomegali, nyresvikt, hyperlipidemi, hjertearytmi, Brugada-type-EKG (forhøyet ST-segment og buet T-bølge) og raskt progredierende hjertesvikt som vanligvis ikke responderer på inotrop støttebehandling. Kombinasjoner av 6

7 slike hendelser er beskrevet som propofolinfusjonssyndrom. Disse hendelsene ble hovedsakelig sett hos pasienter med alvorlige hodeskader og barn med luftveisinfeksjoner som fikk doser utover det som er anbefalt hos voksne for sedasjon i intensivavdeling. Det følgende ser ut til å være de største risikofaktorene for slike hendelser: redusert oksygentilførsel til vev, alvorlig nevrologisk skade og/eller sepsis, høye doser av ett eller flere av følgende farmakologiske virkestoffer - vasokonstriktorer, steroider, inotroper og/eller Diprivan (vanligvis ved doser høyere enn 4 mg/kg/t i mer enn 48 timer). Forskrivere skal være oppmerksomme på slike hendelser hos pasienter med de ovennevnte risikofaktorer og umiddelbart vurdere reduksjon eller seponering av Diprivandosen når de ovennevnte symptomer utvikler seg. Alle sederende og terapeutiske legemidler som brukes på intensivavdelingen (ICU), skal titreres for å opprettholde optimal oksygentilførsel og hemodynamiske parametere. Pasienter med forhøyet intrakranielt trykk (ICP) skal få relevant behandling for støtte av det cerebrale perfusjonstrykket under slike behandlingsmodifiseringer. Behandlende leger påminnes om ikke å overskride dosen på 4 mg/kg/time, der dette er mulig. Sedasjon med Diprivan hos voksne ved intensivbehandling har begrenset dokumentasjon utover 2 døgn. Forsiktighet bør utvises ved tilstander med forstyrret fettmetabolisme og andre tilfeller der tilførsel av fettemulsjoner kan være uheldig. Lipidkonsentrasjonene i blod bør kontrolleres hvis Diprivan administreres til pasienter ved mistanke om svekket fettoleranse. Ved inadekvat fetteliminasjon bør Diprivantilførselen justeres. Hvis en annen intravenøs fettemulsjon gis samtidig, må mengden reduseres for å ta høyde for fettinnholdet i Diprivan: 1,0 ml Diprivan inneholder ca. 0,1 g fett. Ytterligere forholdsregler Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med mitokondriesykdom. Hos disse pasientene kan sykdommen forverres når de gjennomgår anestesi, kirurgi og intensivbehandling. Opprettholde normotermi, tilførsel av karbohydrater og god hydrering anbefales for slike pasienter. Tidlige symptomer på forverring av mitokondriesykdom og av "propofol infusjonssyndrom" kan ligne hverandre. Diprivan inneholder ingen antimikrobielle konserveringsmidler, og vekst av mikroorganismer kan derfor forekomme. EDTA er en metallion-chelator, også for sink, og reduserer mikrobevekst. Det kan derfor være behov for sinksupplement ved forlenget administrasjon av Diprivan, spesielt hos pasienter predisponert for sinkmangel, f.eks. pasienter med brannskader, diaré og/eller alvorlig sepsis. Når Diprivan skal aspireres, må det trekkes opp aseptisk i steril sprøyte eller sterilt tilførselssett umiddelbart etter at ampullen er åpnet eller flaskeforseglingen er brutt. Administrasjonen må starte straks. Asepsis må opprettholdes for både Diprivan og infusjonsutstyret gjennom hele infusjonsperioden. Eventuelle infusjonsvæsker som tilsettes i Diprivanslangen, må administreres nær kanylestedet. Diprivan må ikke administreres via et mikrobiologisk filter. Diprivan og eventuelle sprøyter med Diprivan er kun for engangsbruk på en enkelt pasient. I samsvar med etablerte retningslinjer for andre lipidemulsjoner, skal en enkelt infusjon med Diprivan ikke overskride 12 timer. På slutten av prosedyren, eller etter 12 timer, avhengig av hva som kommer først, skal både Diprivanbeholderen og infusjonsslangen kastes, og erstattes ved behov. Diprivan inneholder 0,0018 mmol natrium per ml. 7

8 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ikke observert interaksjoner av klinisk betydning mellom Diprivan og andre legemidler ved samtidig bruk. Antagonistisk effekt er ikke observert ved bruk av Diprivan som et supplement til spinal-, epidural- og inhalasjonsanestesi, eller ved anvendelse sammen med vanlig brukte legemidler til premedikasjon, muskelrelaksantia og analgetika. Lavere doser med Diprivan kan være påkrevd når generell anestesi eller sedasjon brukes i tillegg til regionalanestesi. Dyp hypotensjon er rapportert etter propofolindusert anestesi hos pasienter som behandles med rifampicin. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Sikkerheten ved bruk av Diprivan under graviditet er ikke fastslått. Diprivan skal ikke gis til gravide med mindre det er absolutt nødvendig. Diprivan passerer placentabarrieren og kan føre til neonatal depresjon. Diprivan kan imidlertid brukes ved abortinngrep. Amming Studier av ammende kvinner har vist at små mengder Diprivan skilles ut i morsmelk. Kvinner bør derfor ikke amme i 24 timer etter administrasjon av Diprivan. Melk som produseres i denne perioden, skal kastes. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Pasienter skal informeres om at ferdighetene til å utføre krevende oppgaver, som bilkjøring og bruk av maskiner, kan bli redusert en stund etter bruk av Diprivan. Diprivanindusert svekkelse er generelt ikke påviselig utover 12 timer (se pkt. 4.4). 4.8 Bivirkninger Induksjon og opprettholdelse av anestesi eller sedasjon med Diprivan har vanligvis et jevnt forløp, med minimale tegn på eksitasjon. De vanligste rapporterte bivirkningene er farmakologisk forutsigbare bivirkninger ved bruk av anestesi/sedasjonsmiddel, som hypotensjon. Typen, alvorlighetsgraden og forekomsten av bivirkninger som er observert hos pasienter som fikk Diprivan, kan være relatert til mottakerens tilstand og operasjons- eller behandlingsprosedyrene som ble gjennomført. Frekvenser er definert som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Tabell over bivirkninger Organklassesystem Frekvens Bivirkning Forstyrrelser i immunsystemet Svært sjeldne Anafylaksi som kan omfatte angioødem, bronkospasmer, erythem og hypotensjon Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Ikke kjent 9 Metabolsk acidose 5, hyperkalemi 5, hyperlipidemi 5 Psykiatriske lidelser Ikke kjent 9 Eufori. Stoffmisbruk og stoffavhengighet 8 Nevrologiske sykdommer Vanlige Postoperativ hodepine 8

9 Sjeldne Epileptiforme bevegelser, inkludert kramper og opistotonus i innledning-, vedlikehold og postoperativ fase Svært sjeldne Postoperativ bevisstløshet Frekvens ikke kjent 9 Ufrivillige bevegelser Hjertesykdommer Vanlige Bradykardi 1 Svært sjeldne Lungeødem Frekvens ikke kjent 9 Hjertearytmi 5, hjertesvikt 5, 7 Karsykdommer Vanlige Hypotensjon 2, rødme hos barn Mindre vanlige Trombose og flebitt Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og Vanlige Forbigående apné i innledningsfasen mediastinum Ikke kjent 9 Respirasjonsdepresjon (doseavhengig) Gastrointestinale sykdommer Vanlige Kvalme og brekninger postoperativt Svært sjeldne Pankreatitt Sykdommer i lever og galleveier Ikke kjent 9 Hepatomegali 5 Sykdommer i muskler, bindevev Ikke kjent 9 Rabdomyolyse 3, 5 og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Svært sjeldne Misfarging av urin etter langvarig administrasjon Ikke kjent 9 Nyresvikt 5 Lidelser i kjønnsorganert og brystsykdommer Svært sjeldne Miste seksuelle hemninger (seksuell disinhibisjon) Generelle lidelser og reaksjoner Svært vanlige Lokal smerte i innledningsfasen 4 på administrasjonsstedet Vanlige Seponeringssymptomer hos barn 10 Svært sjeldne Vevsnekrose 11 etter utilsiktet ekstravaskulær administrasjon Ikke kjent 9 Lokal smerte, hevelse etter utilsiktet ekstravaskulær administrasjon Undersøkelser Ikke kjent 9 Brugada-type-EKG 5, 6 Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Svært sjeldne Postoperativ feber 1 Alvorlig bradykardi er sjeldent. Det har vært isolerte rapporter på utvikling til hjertestans (asystole). 2 Hypotensjon kan av og til kreve bruk av intravenøs væske, samt at doseringshastigheten til Diprivan reduseres. 3 Det er mottatt svært sjeldne rapporter på rabdomyolyse der det er gitt større Diprivandoser enn 4 mg/kg/time til sedasjon ved akuttbehandling. 4 Kan reduseres ved å bruke større vener i underarmen og antecubital fossa. For Diprivan 10 mg/ml kan lokal smerte også minimeres ved at man gir lidokain samtidig. 5 Kombinasjoner av slike hendelser, som er rapportert som propofolinfusjonssyndrom, er sett hos alvorlig syke pasienter, som ofte har flere risikofaktorer for slike bivirkninger. Se pkt Brugada-type-EKG - forhøyet ST-segment og buet T-bølge på EKG. 9

10 7 Raskt progredierende hjertesvikt (i enkelte tilfeller med fatal utgang) hos voksne. I slike tilfeller responderte hjertesvikten vanligvis ikke på inotrop støttebehandling. 8 Misbruk og avhengighet av propofol, først og fremst hos helsepersonell. 9 Ikke kjent, siden det ikke kan anslås ut fra tilgjengelige data. 10 Etter brå terminering av Diprivan ved akuttbehandling 11 Nekrose er rapportert der vevskvaliteten har blitt svekket. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Overdosering kan føre til kardiovaskulær depresjon og respirasjonshemming. Respirasjonshemming behandles med kunstig ventilasjon med oksygen. Kardiovaskulær depresjon kan kreve senket hodeleie og, i alvorligere tilfeller, volumøkende behandling og pressorstoffer. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: diverse generelle anestetika, ATC-kode: N01A X10 Intravenøst anestetikum med rask inntredelse av anestesi (ca. 30 sek.), av kort varighet med vanligvis hurtig oppvåkning. Virkningsmekanismen er lite klarlagt. Fall i arterielt blodtrykk og mindre endringer i hjerterytme er et generelt funn ved administrasjon av Diprivan til innledning og vedlikehold av anestesi. Hemodynamiske parametre holdes relativt stabile ved vedlikehold av anestesi, og insidens av uønskede hemodynamiske endringer er lav. Respirasjonshemming kan forekomme etter administrasjon av Diprivan. Effekten er på samme nivå som for andre intravenøse anestetika, og er klinisk kontrollerbar. Diprivan reduserer cerebral blodtilførsel, intrakranialt trykk og cerebral metabolisme. Reduksjonen av intrakranialt trykk er større hos pasienter med et initialt forhøyet intrakranialt trykk. Oppvåkning fra anestesien er vanligvis hurtig og med lavere insidens av postoperativ kvalme og brekninger enn for inhalasjonsanestetika. Det er holdepunkter for at dette kan ha sammenheng med en antiemetisk effekt av propofol. Diprivan i kliniske konsentrasjoner hemmer ikke syntesen av binyrebarkhormoner. Begrensede studier på varigheten av propofolbasert anestesi hos barn indikerer at sikkerhet og effekt er uforandret ved en varighet på opp til 4 timer. Rapporter i litteraturen fra bruk hos barn dokumenterer bruk ved langvarige prosedyrer uten endringer i sikkerhet og effekt. 10

11 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Propofol blir i stor grad distribuert og raskt utskilt av kroppen (total kroppsclearance: 1,5-2 liter/minutt). Clearance skjer ved metabolisme, hovedsakelig i lever der den er avhengig av blodgjennomstrømningen, for å danne inaktive konjugater av propofol og den tilhørende kinol som blir utskilt i urinen. Lineær farmakokinetikk over den anbefalte infusjonshastigheten. Fordeles raskt og i utstrakt grad. Fallet i propofolkonsentrasjonen etter en enkeltdose eller etter avsluttet infusjon følger en 3-compartment modell. Første fase karakteriseres av en meget hurtig distribusjon med en plasmahalveringstid på 2-4 minutter, fulgt av hurtig eliminasjon (halveringstid minutter) og en langsommere sluttfase representativ for redistribusjon fra dårlig perfunderte vev. Etter en enkeltdose på 3 mg/kg gitt intravenøst økte propofolclearance/kg kroppsvekt med alder som følger: Median clearance var betraktelig lavere hos nyfødte som var under 1 måned gamle (n=25) (20 ml/kg/min) sammenliknet med eldre barn (n=36, alder fra 4 måneder-7 år). I tillegg var variasjon mellom individene betraktelig hos nyfødte (i området fra 3,7-78 ml/kg/min). På grunn av disse begrensede forsøksdata som indikerer en stor variasjon, kan det ikke gis noen doseanbefalinger for denne aldersgruppen. Median propofolclearance hos eldre barn etter en enkeltdose på 3 mg/kg bolus var 37,5 ml/min/kg (4-24 måneder) (n=8), 38,7 ml/min/kg (11-43 måneder) (n=6), 48 ml/min/kg (1-3 år) (n=12), 28,2 ml/min/kg (4-7 år) (n=10) sammenliknet med 23,6 ml/min/kg hos voksne (n=6). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Omfattende klinisk erfaring foreligger med Diprivan. Intraarteriell injeksjon hos forsøksdyr har ikke indusert vevsreaksjoner. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Soyaolje, renset 100 mg Eggfosfolipider 12 mg Glyserol 22,5 mg Dinatriumedetat 0,055 mg Natriumhydroksid q.s. Nitrogen q.s.* Vann til injeksjonsvæsker til 1 ml * Emulsjonen belegges med nitrogen 6.2 Uforlikeligheter Diprivan skal generelt ikke blandes med andre injeksjons- eller infusjonsvæsker før bruk, med unntak av Diprivan 10 mg/ml, som kan blandes med 5 % glukose eller lidokain (se pkt. 6.6). Atrakurium eller mivakurium må ikke gis via samme infusjonssett som Diprivan uten grundig gjennomskylling på forhånd. 11

12 6.3 Holdbarhet Registrert preparat (ublandet): Ferdigfylt sprøyte Diprivan 10 mg/ml og 20 mg/ml: Ampuller/hetteglass Diprivan 10 mg/ml: Hetteglass Diprivan 20 mg/ml: 2 år 3 år 2 år Etter fortynning: Diprivan 10 mg/ml: inntil 6 timer. Restinnhold kasseres. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Må ikke fryses. 6.5 Emballasje (type og innhold) Diprivan 10 mg/ml 5 ampuller à 20 ml Hetteglass à 50 ml Hetteglass à 100 ml Ferdigfylt sprøyte à 50 ml Diprivan 20 mg/ml Hetteglass Ferdigfylt sprøyte à 50 ml à 50 ml 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ristes før bruk. Restmengder skal kasseres. Når den ferdigfylte sprøyten anvendes sammen med en sprøytepumpe, må man sikre seg at sprøyte og sprøytepumpe passer sammen. Særlig viktig er det at sprøytepumpen er beskyttet mot aspirasjon av væske og forsynt med en okklusjonsalarm, som innstilles på varsling ved høyst 1000 mm Hg. Hvis pumpen kan programmeres til forskjellige sprøytetyper, skal innstillingen «B-D 50/60 ml Plastipak» anvendes for Diprivansprøyten. Diprivan inneholder ikke konserveringsmidler. Vekst av mikroorganismer kan fremmes. Aseptiske prosedyrer må anvendes ved håndtering av preparatet. Ved bruk av store doser hos voksne anbefales bruk av Diprivan 20 mg/ml for å minske kontamineringsrisiko som følge av gjentatte sprøytetilkoblinger. Ved bruk av ampuller/hetteglass trekkes preparatet opp i steril sprøyte, eller overføres til et sterilt infusjonssett med én gang etter at forseglingen er brutt, og tilførselen påbegynnes umiddelbart. Aseptikk må opprettholdes for både Diprivan og infusjonsutstyret under hele administrasjonsperioden. Innholdet i den enkelte Diprivanpakning skal kun benyttes til engangsbruk for én pasient. Etter avsluttet infusjon skal restinnholdet og sprøyte/infusjonssett kasseres. I henhold til etablerte retningslinjer for tilførsel av lipidemulsjoner, skal varigheten av den enkelte infusjon på grunn av kontamineringsrisikoen ikke overstige 12 timer. Ved tilførsel utover 12 timer, må sprøyte/infusjonssett skiftes minimum hver 12. time. Avvik fra disse prosedyrene har i noen rapporterte tilfeller ført til infeksjoner/sepsis. Dersom andre infusjonsvæsker skal tilføres via samme kanyle, skal tilførsel skje så nær venekanylen som mulig. Mikrobiologisk filter må ikke brukes ved administrasjon av Diprivan. 12

13 Diprivan kan ved intravenøs infusjon gis ufortynnet fra plastsprøyte, infusjonsflasker av glass eller fra den markedsførte, ferdigfylte sprøyten. Ferdigfylte sprøyter med Diprivan har en lavere friksjonsmotstand enn engangssprøyter av plast. Dersom ferdigfylt sprøyte benyttes uten infusjonspumpe, må ikke forbindelsen mellom sprøyten og pasienten stå åpen uten tilsyn. Ved bruk av ufortynnet Diprivan anbefales det å kople inn sprøytepumpe eller volumetrisk pumpe for å kontrollere infusjonshastigheten. Diprivan 10 mg/ml kan også brukes fortynnet med 5 % glukose i PVC plastposer eller infusjonsflasker av glass. Blandingsforhold Diprivan + glukose: 1+1, 1+2, 1+3 eller 1+4. Fortynningsgraden må ikke overstige 1+4 (propofolkonsentrasjonen skal være 2 mg/ml). Blandingen tilberedes aseptisk umiddelbart før infusjon og brukes innen 6 timer etter tilberedning. Ved infusjon av fortynninger av Diprivan 10 mg/ml er et infusjonssett alene ikke tilstrekkelig til å unngå risiko for en ukontrollert infusjon av store volum. Et målekammersett, en dråpeteller eller en volumetrisk pumpe må koples inn, og risikoen for ukontrollert infusjon må tas i betraktning ved bestemmelse av legemiddelkonsentrasjon og -mengde. For å redusere smerte på injeksjonsstedet kan Diprivan 10 mg/ml umiddelbart før anestesi også blandes med lidokain 0,5 % eller 1 % i forholdet 20 deler Diprivan til maksimalt 1 del lidokainoppløsning. Diprivan bør ikke blandes med andre infusjonsvæsker før administrasjon, men Diprivan 10 mg/ml kan tilsettes natriumklorid 0,9 %, glukose 5 % eller glukose 4 % med natriumklorid 0,18 % via løpende infusjonsdrypp. SAMTIDIG TILFØRSEL AV DIPRIVAN 10 MG/ML OG ANDRE INJEKSJONS- / INFUSJONSVÆSKER Teknikk Fortynning før bruk Fortynning før bruk Via løpende infusjonsdrypp Via løpende infusjonsdrypp Via løpende infusjonsdrypp Injeksjons-/ infusjonsvæske Glukose infusjonsvæske 5 % Lidokain injeksjonsvæske 0,5 %-1 % (uten konserveringsmidler) Glukose infusjonsvæske 5 % Natriumklorid infusjonsvæske 0,9 % Glukose infusjonsvæske 4 % med 0,18 % natriumklorid Tilberedning Bland 1 del Diprivan 10 mg/ml med opptil 4 deler glukose 5 % i PVC plastposer eller infusjonsflasker av glass. Propofolkonsentrasjonen skal være 2 mg/ml. Bland 20 deler Diprivan 10 mg/ml med maksimalt 1 del lidokain injeksjonsvæske Forholdsregler Tilberedes aseptisk umiddelbart før bruk. Blandingen er stabil i opptil 6 timer Utelukkende i forbindelse med innledning av anestesi. Blandingen tilberedes aseptisk umiddelbart før bruk Tilføres så nær venekanylen som mulig Tilføres så nær venekanylen som mulig Tilføres så nær venekanylen som mulig 13

14 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN AstraZeneca AS Postboks 6050, Etterstad 0601 OSLO 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) Diprivan 10 mg/ml: Diprivan 20 mg/ml: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Diprivan 10 mg/ml: Dato for første markedsføringstillatelse: 06. oktober 1988 Dato for siste fornyelse: 06. oktober 2003 Diprivan 20 mg/ml: Dato for første markedsføringstillatelse: 13. mars 1996 Dato for siste fornyelse: 13. mars OPPDATERINGSDATO