Teknisk område for oppfinnelsen

Transkript

1 1 Teknisk område for oppfinnelsen Den foreliggende oppfinnelse vedrører en sammensetning som er nyttig for tarmrensing før man skal utføre diagnose, kirurgi eller terapeutiske prosedyrer i tarmen, spesielt i tykktarm (så som for eksempel koloskopi, radiologi og tarmkirurgi). Bakgrunn for oppfinnelsen Forberedelse av tarmen, fortrinnsvis tykktarmen, før diagnose, kirurgi eller tera- peutiske prosedyrer, for eksempel koloskopi, er en avgjørende forutsetning for en suksessrik prosedyre. 1 I det siste har tarmforberedelsene blitt utført med et høyt volum av løsninger (7-12 liter) med eller uten ikke-absorberbare sukkere (så som mannitol) som har de respektive uhensiktsmessigheter at de forårsaker vannretensjon og fremmer produksjon av potensielt skadelige høye mengder gass. I andre tilfeller har det blitt benyttet hyperosmotiske saltholdige avføringsmidler, som har en drastisk renselseseffekt på tarmen med risiko, for eksempel, av dehydrering, elektrolyttubalanse, kardiovaskulære- og renale komplikasjoner, etc. 2 Deretter ble en polyetylenglykol-(peg)-basert løsning først beskrevet av Fordtrans gruppe i 80 (WO87/0074) og Davis GR, Santa Ana CA, Morawski SG, Fordtran JS. Development of a lavage solution associated with minimal water and electrolyte absorption or secretion. Gastroenterology 1980; 78:991-). Denne formulering har den fordel at den svakt absorberes under gjennomstrømningen gjennom tarmen og således unngår retensjon eller tap av fluider og elektrolytter fra kroppen. Generelt, PEGer er forbindelser av lav toksisitet og anvendes i stor grad i farmasøytiske preparater som eksipienter.

2 2 Løsningen foreslått av Fordtran, sammen med dets varianter, er godt etablerte preparater for å rense tarmen før diagnostiske prosedyrer og er fremdeles de mest vanlige preparater som anvendes for dette formål. For å oppnå en adekvat tarmforberedelse, benyttes ca. fire liter av denne formulering i kombinasjon med en diett som er rik i fluider og har lavt innhold av fibre, og dette trengs i minst 3 dager før prosedyren. Videre, disse formuleringer er ofte kjennetegnet med at de er lite velsmakende. Også en variant av Fordtrans preparat med en tilsetning av simetikon har blitt foreslått (Shaver WA, Storms P, Peterson WL. Improvement of oral colonic lavage with supplemental simethicone. Dig Dis Sci 1988; 33(2):18-8). 1 Ikke desto mindre, kvaliteten av tarmforberedelsen rapporteres fremdeles som dårlig eller ikke akseptabel i ca. 1-% av koloskopiene. Dette skyldes sannsynligvis det faktum at til 1% av pasientene ikke fullfører forberedelsene på grunn av den svake smakelighet og/eller stort volum av administreringsløsningen. Ikke-adekvat rensing av tarmen kan føre til: a) øket risiko for falske negative (manglende diagnose), b) mer hyppige komplikasjoner, c) lengre prosedyrer med øket ubehag for pasienten, d) prosedyren ble ikke ferdig på grunn av behov for å repetere undersøkelsen. 2 Det er derfor behov for å finne nye løsninger for tarmrensing med en forbedret smakelighet og/eller med et redusert totalvolum å innta. 3 EP B1 beskriver en sammensetning som omfatter, per liter vandig løsning, fra til g polyetylenglykol, fra 3 til g askorbinsyrekomponent valgt blant gruppen som består av askorbinsyre, et salt av askorbinsyre, en blanding derav, et alkalimetall eller et alkalisk jordmetallsulfat, fortrinnsvis fra 1 til 1 g derav, og valgfritt én eller flere elektrolytter valgt blant natriumklorid, kaliumklorid, og natriumhydrogenkarbonat, og fortrinnsvis også omfatter smaksmidler som er effektive i å rense tarmen for preparering for en endoskopi, spesielt koloskopi. Slike sammensetninger muliggjør tarmrensing med et redusert volum.

3 3 WO-A09/0226 beskriver en sammensetning av et tørt pulver for rekonstituering med vann som anvendes for tarmrensing som omfatter PEG3, natriumsulfat, natriumklorid, kaliumklorid, simetikon og likeledes aspartam, acesulfam kalium og sitronsmak; og omfatter videre askorbinsyre og natriumaskorbat. Den foreliggende oppfinnelse representerer et ytterligere steg mot pasientakseptans og føyelighet. Sammendrag av oppfinnelsen Den foreliggende oppfinnelse vedrører en tørr sammensetning for rekonstituering i vann, omfattende: 1 (a) polyetylenglykol (PEG), (b) valgfritt natriumsulfat, (c) sitronsyre, (d) natriumsitrat, (e) natriumklorid, (f) kaliumklorid, (g) simetikon. 2 Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en tørr sammensetning for rekonstituering i vann omfattende polyetylenglykol (PEG), valgfritt natriumsulfat, sitronsyre, natriumsitrat, natriumklorid, kaliumklorid, simetikon, for fremstilling av et preparat for tarmrensing. Idet den tørre sammensetning for rekonstituering i vann ikke omfatter natriumsulfat, er det behov for et avføringsmiddel for å oppnå den ønskede katartiske effekt. Videre, oppfinnelsen vedrører også en vandig løsning som kan oppnås med rekonstituering i vann av en tørr sammensetning i samsvar med oppfinnelsen. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen 3 Den foreliggende oppfinnelse vedrører en tørr sammensetning for rekonstituering i vann, omfattende:

4 4 (a) polyetylenglykol (PEG), (b) valgfritt natriumsulfat, (c) sitronsyre, (d) natriumsitrat, (e) natriumklorid, (f) kaliumklorid, (g) simetikon. Administrering av den rekonstituerte skylleløsning induserer vannholdige avføringer som er nyttige for tarmrensing før diagnose, kirurgi eller terapeutiske prosedyrer, som spesielt kan utføres i tarmen, så som for eksempel radiologi, tarmkirurgi og spesielt koloskopi. 1 Sitronsyre og natriumsitrat ble inkludert i formuleringen for det formål å forbedre smak og øker således pasientakseptans og ettergivenhet. Et klinisk studium ble utført for å teste de nye formuleringer. 2 Nærmere bestemt, et klinisk studium (fase I-II) ble utført for å undersøke farmakodynamikk og farmakokinetikk av sitronsyre og natriumsitrat i friske frivillige etter administrering av en skylleløsning i samsvar med formulering 1 ifølge foreliggende oppfinnelse. Det ble funnet at sitronsyre og natriumsitrat inneholdt i formuleringen 1 svakt absorberes idet det ikke var noen signifikant økning i urinekskresjon av sitronsyre eller sitrater. Dette resultat er i motsetning med tidligere kjennskap til egenskapene og anvendelse av sitrater: idet de administreres alene så blir de faktisk omtrent fullstendig absorbert i tynntarmen, og elimineres uforandret i urinen. Idet 2 liter av formulering 1 ble sammenlignet med 4 liter av referansepreparat (SELG 00), var den katartiske effekt funnet å være tilsvarende. Idet 2 liter av formulering 1 ble sammenlignet med 2 liter av referansepreparat (SELG 00), ble den katartiske effekt av formuleringen funnet å være større enn for referansepreparatet. 3 Således viser forsøket en uventet markert katartisk effekt som skyldes nærvær av sitronsyre og natriumsitrat (sitrater) i formuleringen som benyttes. Med andre ord, sitrater administrert som komponenter av formuleringen anvendt i studien,

5 absorberes ikke og forårsaker en signifikant økning av den katartiske effekt som muliggjør administrering av en løsning av et lavt volum. Det har blitt overraskende funnet at det er mulig å oppnå en tarmrensning som er tilfredsstillende for å utføre en diagnose, kirurgi eller terapeutiske prosedyrer i tarmen, spesielt i tykktarmen, ved å administrere et lite volum av skylleløsning omfattende polyetylenglykol (PEG), valgfritt natriumsulfat, sitronsyre, natriumsitrat, natriumklorid, kaliumklorid, simetikon. Idet tørrsammensetningen for rekonstituering i vann ikke omfatter natriumsulfat administreres et avføringsmiddel noen timer, ca. 3-4 timer, før administrering av skylleløsningen. 1 Derfor, skylleløsningen i samsvar med foreliggende oppfinnelse er i stand til å indusere en ekvivalent laksativ effekt i en lavere dosering i forhold til den konven- sjonelle renseløsning. For å oppnå en tilfredsstillende tarm-, fortrinnsvis tykktarmrensende effekt, dvs. fjerning av faststoffrester og for å rense tarmvegger, er det tilstrekkelig å administrere løsningen i samsvar med oppfinnelsen i en mengde på ca. 2 liter, mens 4 liter må administreres for å oppnå en sammenlignbar effekt dersom man anvender konvensjonelle renseløsninger. 2 Nærvær av sitronsyre og natriumsitrat øker den totale katartiske effekt, dvs. øker vannavføringsvolumet, og reduserer det totale volum av avføringsløsningen som må inntas. Videre, sitronsyre og natriumsitrat øker smakeligheten og likeledes forenkler inntaket av skylleløsningen, slik at skylleløsningen i samsvar med foreliggende oppfinnelse er enklere å innta og mer akseptabel for pasientene. Således, man oppnår en forbedret ettergivenhetsrate for pasientene som oppnår en god og akseptabel forberedelse for påfølgende prosedyrer. 3 Kombinasjon med et stimulerende avføringsmiddel, så som for eksempel bisakodyl, reduserer mengden av væske som skal inntas, dvs. en av hovedproblemene som er identifisert av behandlede pasienter.

6 6 Polyetylenglykol (PEG), også kjent som Makrogol, har en midlet molekylvekt som fortrinnsvis varierer fra 3 til 4000, mer fortrinnsvis en midlet molekylvekt på ca Fortrinnsvis, PEG er vanligvis i et område fra g til 121, g per liter vandig løsning. PEG undergår i hovedsak ingen absorpsjon fra den gastrointestinale trakt og passerer uforandret gjennom tarmen. Kun svært minimale mengder (<0,1%) kan absorberes og utskilles i urinen. PEG oppviser den vesentligste osmotiske aktivitet, faktisk oppviser den høye molekylvekt en osmotisk effekt som tilbakeholder vann og elektrolytter i tarmen. 1 De ikke-absorberte fluider bevirker den laksative egenskap ved å øke vekten av fekal effluenten. Også natriumsulfat, sitronsyre og natriumsitrat har osmotisk aktivitet. Vannfritt natriumsulfat anvendes fortrinnsvis i et område varierende fra 0 g til 7, g per liter, mer fortrinnsvis 7, g per liter. Natriumsulfat anvendes, og er nyttig også for dets laksative egenskaper. 2 Sitronsyre er en ikke-toksisk substans som finnes naturlig i kroppen og som er en vanlig ingrediens i en normal diett. Sammensetningen kan inneholde vannfri sitronsyre fra 1,626 til 2,00 g per liter. Vannfritt natriumsitrat kan være i sammensetningen i et område fra 2,132 g til 3,726 g per liter. Innhold av natriumklorid er vanligvis fra 1,27 g til 1,46 g per liter. 3 Kaliumklorid er normalt i et område fra 0,382 g til 0,740 g per liter.

7 7 Natriumklorid og kaliumklorid er viktige for å hindre absorpsjon eller tap av elektrolytter og vann, for å opprettholde osmolariteten innen fysiologiske akseptable områder. Med hensyn til simetikon, dets terapeutiske indikasjoner er dyspepsi, lindring av flatulens og abdominal ubehag som skyldes overskudd av gastrointestinal gass og gastroesofagal reflukssykdom. Det anvendes også som antiskummiddel i radiologi eller endoskopi av den gastrointestinale trakt. Simetikon er et godt etablert antiskummiddel og forbedrer synbarheten av mukosa. Avføringsmidlet kan være et stimulerende laksativ, så som for eksempel bisakodyl, senna, natrium pikosulfat. 1 Avføringsmiddelet kan administreres i forbindelse med skylleløsningen, i de tilfeller hvor tørrsammensetningen ikke omfatter natriumsulfat. 2 Nærmere bestemt, - mg bisakodyl kan administreres før inntak av ca. 2 liter skylleløsning. Tørrsammensetningen kan normalt ytterligere omfatte egnete eksipienter, så som for eksempel konvensjonelle søtningsmidler, så som acesulfam kalium, etc., og smaksmidler så som appelsin, sitron etc., for å oppnå et finalt produkt med en akseptabel smak. Tørrsammensetningen kan være i form av pulver, granuler eller enhver annen egnet form. Pulver er den foretrukne form. I en foretrukket utførelse kan tørrsammensetningen være tilveiebrakt som enhetsdoseringsform, så som for eksempel i en sachet eller i en flaske. 3 Skylleløsningen ifølge foreliggende oppfinnelse er mild hyperosmotisk og kan ha en osmolaritet fortrinnsvis på ca mosmol/l idet skylleløsningen omfatter natriumsulfat og ellers er osmolariteten ca. 290 mosmol/l. ph i skylleløsningen kan være i området mellom 3,8 og,0, fortrinnsvis fra ca. 4,3 til 4,8.

8 8 I en foretrukket utførelse omfatter en tørrsammensetning som rekonstitueres i vann: (a) polyetylenglykol (PEG), (b) sitronsyre, (c) natriumsitrat, (d) natriumklorid, (e) kaliumklorid, (f) simetikon. og et stimulerende avføringsmiddel så som bisakodyl, senna, natrium pikosulfat, kan være kombinert med preparater for separat eller sekvensvis anvendelse i forbindelse med tarmrensning. 1 Idet en hyperosmotisk løsning administreres er det anbefalt at ytterligere klar væske (for eksempel vann, fruktjuice, mineralvann, te, etc.) inntas under tarmforberedelsen for å unngå tap av fluid og elektrolytter fra kroppen. Det tilveiebringes videre en mulig fremgangsmåte for administrering av løsningen inneholdende natriumsulfat (formulering 1) som omfatter følgende trinn: - Dersom den diagnostiske undersøkelse eller prosedyre (for eksempel koloskopi) planlegges tidlig om morgenen: 2 (a) dagen før undersøkelsen, ca pm, skal man drikke 1 l løsning i løpet av 1-2 timer ( ml i løpet av 1- min); (b) innta minst 00 ml ytterligere klar væske (vann, fruktjuice, mineralvann, te/kaffe uten melk); (c) innta resten i løpet av ca. 1-2 timer; (d) ca pm skal man drikke den andre liter av løsningen i løpet av 1-2 timer ( ml i løpet av 1- min); (e) innta minst 00 ml ytterligere klar væske. 3 - Dersom den diagnostiske undersøkelse eller prosedyre (for eksempel koloskopi) planlegges sent om morgenen eller på ettermiddagen:

9 9 (a) dagen før undersøkelsen, ca pm, skal man drikke 1 l løsning i løpet av 1-2 timer ( ml i løpet av 1- min); (b) innta minst 00 ml ytterligere klar væske (vann, fruktjuice, mineralvann, te/kaffe uten melk); (c) den morgenen man skal ta koloskopi: ca. kl eller am, innta 1 l løsning i løpet av 1-2 timer ( ml i løpet av 1- min); (d) innta minst 00 ml ytterligere klar væske (vann, mineralvann): Det anbefales at det går minst to timer mellom slutten av forberedelsen og tidspunkt for koloskopi. De påfølgende ikke-begrensende eksempler beskriver oppfinnelsen videre. 1 Eksempler 1. Formuleringseksempler Skylleløsningen fremstilles ved å blande vann og den relevante tørrsammensetning opp til 00 ml skylleløsning, riste kraftig flere ganger for å sikre at ingrediensene er oppløst og den oppnådde løsning er homogen. Løsningen er mer smakelig dersom den avkjøles før administrering. Den rekonstituerte løsning bør være avkjølt og anvendes innen timer Formulering 1 En tørrformulering omfattende: 3 2,00 g PEG 4000, 3,70 g natriumsulfat vannfri, 1,863 g natriumsitrat tribasisk dihydrat, 0,813 g sitronsyre vannfri, 0,7 g natriumklorid, 0,370 g kaliumklorid, 0,080 g simetikon, 0,080 g sitronsmak, 0,1 acesulfam kalium

10 rekonstitueres med vann opp til 00 ml. Osmolariteten av skylleløsningen er ca. 440 mosmol/l. 2 liter skylleløsning administreres sammen med 1 liter vann. 1.2 Formulering 2 1 En tørr sammensetning omfattende: 60,742 g PEG 4000, 1,066 g natriumsitrat, 1, g sitronsyre vannfri, 0,63 g natriumklorid, 0,191 g kaliumklorid, 0,080 g simetikon, 0,080 g silisiumdioksid, 0,326 g appelsinsmak, 0,129 g acesulfam kalium rekonstitueres med vann opp til 00 ml. 2 Osmolariteten av skylleløsningen er ca. 290 mosmol/l. 2 liter av skylleløsning administreres etter administrering av et stimulerende avføringsmiddel, Bisacodyl. 2. Farmakodynamikk Den aktive hovedingrediens i formuleringen 1 (F1) og likeledes SELG 00, referanseformuleringen som i stor grad anvendes klinisk i Europa, er PEG Mengden av PEG er g vs 8,3 g og natriumsulfat 7, g vs,69 g som skal oppløses i 1 l vann er høyere for F1 enn for SELG ; imidlertid den totale mengde av PEG (2 g vs 233,2) og natriumsulfat (1 g vs 22,8 g) som skal inntas av pasienten for tarmforberedelsen er lavere med F1 enn for SELG Effekten av formuleringen 1 ved forskjellige doseringer på avføringsprøver ble bestemt i fase II studium utført på friske frivillige.

11 11 F1 ved 3 stigende doseringer T1, T2 og T3 viste et doseresponsforhold med hensyn til total avføringsvekt. Ved evaluering av effektivitet var den høyeste dosering av F1 2 l, ikke lavere enn referanseproduktet SELG 00 i termer av katartisk effekt. Den store mengde ikke-absorberbare fluid resulterer i vannholdig diaré, som effektivt vil fjerne faststoffrester fra tarmen.

12 12 Patentkrav 1. Tørrsammensetning for rekonstituering i vann, omfattende: (a) polyetylenglykol (PEG), (b) valgfritt natriumsulfat, (c) sitronsyre, (d) natriumsitrat, (e) natriumklorid, (f) kaliumklorid, (g) simetikon Tørrsammensetning i samsvar med krav 1, hvor nevnte PEG har en midlet molekylvekt i området fra 3 til Tørrsammensetning i samsvar med et av kravene 1-2, som ytterligere omfatter et smaks- og/eller søtningsmiddel. 4. Tørrsammensetning i samsvar med krav 3, hvor smaksmidlet er appelsin eller sitron og søtningsmidlet er acesulfam kalium.. Tørrsammensetning i samsvar med et av kravene 1-4, som omfatter per 00 ml vandig løsning: 2 (a) 2,00 g PEG 4000, (b) 3,70 g natriumsulfat, (c) 1,863 g natriumsitrat, (d) 0,813 g sitronsyre vannfri, (e) 0,7 g natriumklorid, (f) 0,370 g kaliumklorid, (g) 0,080 g simetikon, (h) 0,080 g sitronsmak, (i) 0,1 acesulfam kalium Tørrsammensetning i samsvar med et av kravene 1-, som omfatter per 00 ml vandig løsning:

13 13 (a) 60,742 g PEG 4000, (b) 1,066 g natriumsitrat, (c) 1, g sitronsyre vannfri, (d) 0,63 g natriumklorid, (e) 0,191 g kaliumklorid, (f) 0,080 g simetikon, (g) 0,080 g silisiumdioksid, (h) 0,326 g appelsinsmak, (i) 0,129 g acesulfam kalium 7. Tørrsammensetning for rekonstituering i vann omfattende: 1 (a) polyetylenglykol (PEG), (b) valgfritt natriumsulfat, (c) sitronsyre, (d) natriumsitrat vannfri, (e) natriumklorid, (f) kaliumklorid, (g) simetikon for anvendelse i tarmrensing. 8. Anvendelse av en tørr sammensetning for rekonstituering i vann, omfattende: 2 (a) polyetylenglykol (PEG), (b) valgfritt natriumsulfat, (c) sitronsyre, (d) natriumsitrat vannfri, (e) natriumklorid, (f) kaliumklorid, (g) simetikon for fremstilling av et medikament for tarmrensing Vandig løsning som kan oppnås med rekonstituering i vann av en tørr sammensetning ifølge kravene 1-6.

14 14. Tørrsammensetning i samsvar med et av kravene 1-6 rekonstituert i vann og et stimulerende avføringsmiddel som et kombinert preparat for separat eller sekvensvis anvendelse ved tarmrensing. 11. Kombinasjonspreparat i samsvar med krav, hvor avføringsmiddelet er valgt blant bisakodyl, senna, natrium pikosulfat.