Oxaliplatin Hospira 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Oxaliplatin Hospira 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING En ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 5 mg oksaliplatin. 10 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 50 mg oksaliplatin. 20 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 100 mg oksaliplatin. 40 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 200 mg oksaliplatin. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske Klar, fargeløs væske 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Oxaliplatin Hospira i kombinasjon med 5-fluorouracil (5-FU) og folinsyre (FS) er indisert til: Adjuvant behandling av stadium III (Duke s C) coloncancer etter fullstendig reseksjon av primærtumoren Behandling av metastaserende kolorektal cancer 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Tilberedning av cytotoksiske oppløsninger til injeksjon må utføres av erfarent og spesialisert helsepersonell med kunnskaper om slike legemidler. Tilberedningen må skje under forhold som garanterer produktets kvalitet, beskyttelse av miljøet og helsepersonellet som håndterer legemidlet, og være i samsvar med sykehusets rutiner. Tilberedning må utføres på et spesielt anvist sted. Det er forbudt å røyke, spise eller drikke i et slikt område (se pkt 6.6). Dosering KUN TIL VOKSNE Den anbefalte dosen for oksaliplatin ved adjuvant i behandling er 85 mg/m 2 gitt intravenøst annenhver uke i 12 behandlingskurer (6 måneder). Den anbefalte dosen for oksaliplatin i behandling av metastaserende kolorektal cancer er 85 mg/m 2 gitt intravenøst annenhver uke inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Dosen må tilpasses pasientens toleranse overfor legemidlet (se pkt. 4.4). Oxaliplatin Hospira skal alltid gis før fluoropyrymidiner- dvs. 5-fluorouracil (5-FU) Oxaliplatin Hospira gis som en intravenøs infusjon i løpet av 2-6 timer, utblandet i

2 ml 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning for å gi en konsentrasjon mellom 0,2 mg/ml og 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml er den høyeste konsentrasjonen i klinisk praksis for en dose av oksaliplatin på 85 mg/m 2. Oksaliplatin har hovedsakelig blitt brukt i kombinasjon med regimer basert på kontinuerlig infusjon av 5-fluorouracil. Ved dosering av oksaliplatin annenhver uke har 5-fluorouracil blitt gitt som kombinasjon av bolus og kontinuerlig infusjon. Spesielle pasientgrupper - Nedsatt nyrefunksjon: Oksaliplatin skal ikke gis til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.3 og 5.2) Hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon er anbefalt dose oksaliplatin 85 mg/ m 2 (se pkt. 4.4 og 5.2). - Nedsatt leverfunksjon: I en fase I studie der pasienter med flere nivåer av nedsatt leverfunksjon er inkludert, syntes hyppighet og alvorlighetsgrad av hepatobiliære forstyrrelser å være relatert til progressiv sykdom og svekkede baseline leverfunksjonstester. Under den kliniske studien ble ingen spesifikk dosejustering utført hos pasienter med unormale leverfunksjonsverdier. - Eldre pasienter: Det ble ikke observert økning i alvorlig toksisitet med oksaliplatin som monoterapi eller i kombinasjon med 5-fluorouracil hos pasienter eldre enn 65 år. Derfor er det ikke nødvendig med spesifikk dosejustering hos eldre pasienter. - Pediatriske pasienter : Det finnes ingen relevant indikasjon for bruk av oksaliplatin hos barn. Effekt av oksaliplatin som monoterapi hos pediatriske populasjoner med tumor er ikke fastslått (se pkt. 5.1). Administrasjonsmåte Oxaliplatin Hospira gis som intravenøs infusjon. Administreringen av oksaliplatin krever ingen hyperhydrering. Oxaliplatin Hospira fortynnes i ml 5 % glukoseoppløsning (50 mg/ml) for å gi en konsentrasjon på minst 0,2 mg/ml, og skal gis i et sentralt venekateter eller en perifer vene i løpet av 2-6 timer. Oksaliplatininfusjonen skal alltid administreres før administreringen av 5-fluorouracil (5-FU). Om infusjonen skulle settes ekstravasalt, avbryt umiddelbart. Instruksjoner vedrørende bruk Oxaliplatin Hospira må fortynnes før bruk. Kun 5 % glukoseoppløsning (50 mg/ml) må brukes til fortynning av konsentratet til infusjonsvæsken (se pkt. 6.6). 4.3 Kontraindikasjoner Oxaliplatin Hospira er kontraindisert hos pasienter som: har en kjent overfølsomhet overfor oksaliplatin eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt ammer.

3 har myelosuppresjon før behandlingsstart, dvs. antall nøytrofile granulocytter 2x10 9 /l og/eller antall trombocytter 100x10 9 /l. har perifer sensorisk nevropati med funksjonelle utfall før behandlingsstart. har alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance mindre enn 30 ml/min) (se pkt. 5.2). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Oxaliplatin Hospira må bare brukes ved onkologiavdelinger på sykehus og må kun administreres under tilsyn av erfaren onkolog. Nedsatt nyrefunksjon Pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon bør overvåkes nøye for bivirkninger og dosen må justeres i henhold til toksisitet (se pkt. 5.2). Hypersensitivitets reaksjoner Pasienter som tidligere har fått allergiske reaksjoner av andre platinaforbindelser må overvåkes nøye.ved en anafylaktisk reaksjon skal infusjonen avbrytes umiddelbart og egnet symptomatisk behandling gis. Readministrering av oksaliplatin til slike pasienter er kontraindisert. Kryssreaksjoner, noen ganger fatale, er rapportert med alle platinumforbindelser. Ekstravasering Om oksaliplatin skulle settes ekstravasalt, må infusjonen avbrytes umiddelbart og vanlig symptomatisk lokalbehandling påbegynnes. Nevrologiske symptomer Ved administrering av oksaliplatin bør pasienten overvåkes nøye på grunn av risiko for nevrologisk toksisitet. Dette gjelder særlig om andre legemidler med spesifikk nevrologisk toksisitet brukes samtidig. Nevrologisk undersøkelse bør utføres før hver behandling og deretter jevnlig. Hvis akutt laryngofaryngal dysestesi oppstår (se pkt. 4.8) under eller i løpet av de første timene etter en 2-timersinfusjon, bør neste infusjon gis som en 6-timersinfusjon. Perifer nevropati Hvis nevrologiske symptomer (parestesier, dysestesier) oppstår, bør følgende dosejusteringer utføres, basert på symptomenes varighet og alvorlighetsgrad: - Dersom symptomene varer lenger enn syv dager og i tillegg er plagsomme for pasienten, bør dosen reduseres fra 85 til 65 mg/m 2 (metastatisk behandling) eller 75 mg/m 2 (adjuvant behandling). - Dersom parestesier uten funksjonelt utfall vedvarer til neste behandlingssyklus, bør dosen reduseres fra 85 til 65 mg/m 2 (metastatisk behandling) eller 75 mg/m 2 (adjuvant behandling). - Dersom parestesier med funksjonelt utfall vedvarer til neste behandlingssyklus, bør oksaliplatin seponeres. - Dersom symptomene bedrer seg etter avbrutt behandling, kan behandling med oksaliplatin fortsatt vurderes. Pasienter bør informeres om muligheten for vedvarende symptomer på perifer sensorisk nevropati selv etter avsluttet behandling. Lokaliserte moderate parestesier eller parestesier som kan interferere med funksjonelle aktiviteter kan vedvare opptil tre år etter opphør av adjuvant behandling. Reversibelt posterior leukoencefalopatisyndrom (RPLS) Tilfeller av reversibelt posterior leukoencefalopatisyndrom (RPLS, også kjent som PRES, posterior reversibelt encefalopatisyndrom) har blitt rapportert hos pasienter som har fått oksaliplatin som del av

4 kombinasjonskjemoterapi. RPLS er en sjelden, reversibel, raskt utviklende nevrologisk tilstand som kan inkludere krampeanfall, hypertensjon, hodepine, forvirring, blindhet og andre visuelle og nevrologiske forstyrrelser (se pkt. 4.8). Diagnosen RPLS baseres på bekreftelse gjennom billeddiagnostikk av hjernen, helst MR (magnetisk resonans). Kvalme, oppkast, diaré, dehydrering og hematologiske forandringer Ved gastrointestinal toksisitet, i form av kvalme og oppkast/brekninger, bør profylaktisk og/eller terapeutisk antiemetisk behandling vurderes (se pkt. 4.8). Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruksjon, hypokalemi, metabolsk acidose og nedsatt nyrefunksjon kan forårsakes av alvorlig diaré/brekninger, spesielt når oksaliplatin blir brukt i kombinasjon med 5-fluorouracil. Tilfeller av intestinal iskemi, noen med fatalt utfall, er rapportert i forbindelse med behandlingen med oksaliplatin. Ved intestinal iskemi skal behandlingen med oksaliplatin avsluttes og egnet symptomatisk behandling gis (se pkt. 4.8). Ved hematologisk toksisitet (antall nøytrofile granulocytter 1,5x10 9 /l eller antall trombocytter 50x10 9 /l), utsettes neste behandlingskur inntil de hematologiske verdiene igjen er akseptable. Kontroll av hematologisk status inkludert hvite blodceller med differensialtelling bør utføres før behandlingsstart og før hver enkelt behandlingskur. Pasienter må få tilstrekkelig informasjon om risikoen for diaré/brekninger, mukositt/stomatitt og nøytropeni etter behandling med oksaliplatin og 5-fluorouracil, slik at de umiddelbart kan kontakte behandlende lege for korrekt behandling. Dersom mukositt/stomatitt inntreffer med eller uten nøytropeni, bør neste behandlingskur utsettes til bedring av mukositt/stomatitt til Grad 1 eller mindre og/eller til antallet nøytrofile granulocytter er 1,5x10 9 /l. Når oksaliplatin kombineres med 5-fluorouracil (med eller uten folinsyre) bør dosen av 5-fluorouracil justeres på vanlig måte avhengig av 5-fluorouracils toksisitet. Ved diaré Grad 4, nøytropeni Grad 3-4 (nøytrofile granulocytter 1,0x10 9 /l), febril nøytropeni (feber av ukjent opprinnelse uten klinisk eller mikrobiologisk dokumentert infeksjon med et absolutt nøytrofiltall < 1,0 x10 9 /l, en kroppstemperatur (målt en gang) > 38,3 C eller en vedvarende kroppstemperatur > 38 C i mer enn en time) eller trombocytopeni Grad 3-4 (antall trombocytter 50 x 10 9 /l), bør dosen av oksaliplatin reduseres fra 85 til 65 mg/m 2 (metastatisk behandling) eller 75 mg/m 2 (adjuvant behandling), i tillegg til nødvendig dosereduksjon av 5- fluorouracil. Luftveier Dersom det oppstår uforklarlige respiratoriske symptomer som tørrhoste, dyspné, surkling eller lungeinfiltrat påvist ved radiologi, bør oksaliplatinbehandling avbrytes inntil ytterligere undersøkelser av lungene utelukker interstitiell lungesykdom eller lungefibrose (se pkt. 4.8). Blodsykdommer Hemolytisk-uremisk-syndrom (HUS) er en livstruende bivirkning (frekvens ikke kjent). Behandling med oksaliplatin skal avsluttes ved første tegn på mikroangiopatisk hemolytisk anemi, slik som raskt fallende hemoglobin med samtidig trombocytopeni, forhøyet serumnivå av bilirubin, kreatinin, blod urea nitrogen eller LDH. Nyresvikt kan bli irreversibel ved avsluttet behandling og dialyse kan være nødvendig. Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), inkludert tilfeller med fatalt utfall, er rapportert i forbindelse med oksaliplatin behandling. Dersom DIC forekommer skal behandlingen avsluttes og egnet symptomatisk behandling iverksettes (se pkt. 4.8).

5 QT-forlengelse QT-forlengelse kan føre til økt risiko for ventrikulære arytmier, inkludert Torsade de Pointes, som kan være fatale (se pkt. 4.8). QT-intervallet bør overvåkes regelmessig før og etter administrasjon av oksaliplatin. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som tidligere har hatt, eller som er predisponert for QT-forlengelse og pasienter med elektrolyttforsyrrelser slik som hypokalemi, hypokalsemi eller hypomagnesemi. Ved QT-forlengelse skal behandling med oksaliplatin avsluttes (se pkt. 4.5 og 4.8). Rhabdomyolyse Rhabdomyolyse er rapportert hos pasienter behandlet med oksaliplatin, inkludert tilfeller med fatalt utfall. Ved muskelsmerter og hevelser i kombinasjon med svakhet, feber eller mørkfarget urin, skal behandling med oksaliplatin avsluttes. Dersom det er fastslått rhabdomyolyse skal egnet behandling igangsettes. Forsiktighet anbefales dersom legemidler som er assosiert med rhabdomyolyse gis samtidig med oksaliplatin (se pkt. 4.5 og 4.8). Gastrointestinale sår /gastrointestinal blødning og perforasjon Behandling med oksaliplatin kan forårsake gastrointestinale sår og potensielle komplikasjoner slik som duodenale sårblødninger og perforasjon som kan være fatale. Ved duodenalsår skal behandling med oksaliplatin avsluttes og egnet behandling igangsettes (se pkt. 4.8). Lever I situasjoner med avvikende testresultater av leverfunksjonen eller portahypertensjon, som åpenbart ikke avhenger av levermetastaser, bør meget sjeldne tilfeller av legemiddelindusert hepatisk vaskulære forstyrrelser bli vurdert. Graviditet For bruk hos gravide kvinner, se pkt Fertilitet Gentoksiske effekter ble observert med oksaliplatin i prekliniske studier. Derfor bør menn som behandles med oksaliplatin, ikke prøve å bli far i løpet av behandlingen og opptil 6 måneder etter behandlingen, og de bør søke råd om bevaring av sæd før behandlingen starter fordi oksaliplatin kan ha en fruktbarhetshemmende effekt som kan være irreversibel. Kvinner bør ikke bli gravide under behandling med oksaliplatin og bør bruke en effektiv prevensjonsmetode (se pkt. 4.6). Peritoneal blødning kan forekomme når oksaliplatin administreres intraperitonealt (en ikke godkjent administrasjonsvei). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Hos pasienter som fikk en engangsdose med 85 mg/m 2 oksaliplatin umiddelbart før administrering av 5-fluorouracil, ble det ikke observert noen endring i konsentrasjonen av 5-fluorouracil. In vitro er ingen signifikante endringer i plasmaproteinbindingen av oksaliplatin observert i kombinasjon med følgende legemidler: Erytromycin, salicylater, granisetron, paklitaxel og natriumvalproat. Forsiktighet bør utvises når oksaliplatin administreres sammen med andre legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet. Ved kombinasjon med slike legemidler, skal QT-intervallet overvåkes nøye (se pkt. 4.4). Forsiktighet bør utvises når oksaliplatin gis sammen med andre legemidler som er forbundet med rhabdomyolyse (se pkt. 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming

6 Det er ingen data på bruk av oksaliplatin hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet. Oksaliplatin er derfor ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Behandling med oksaliplatin bør kun gis etter at pasienten har blitt informert om aktuell risiko for fosteret og etter samtykke til behandling. Sikker prevensjon må brukes under og etter avsluttet behandling, henholdsvis 4 måneder for kvinner og 6 måneder for menn. Det har ikke blitt undersøkt om oksaliplatin utskilles i morsmelk. Amming er kontraindisert ved behandling med oksaliplatin. Oksaliplatin kan ha en negativ effekt på fertiliteten (se pkt. 4.4). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Imidlertid vil behandling med oksaliplatin medføre økt fare for svimmelhet, kvalme og oppkast/brekninger, samt andre nevrologiske symptomer som påvirker ganglaget og balansen og som kan føre til en mindre til moderat påvirkning på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Synsforstyrrelser, spesielt forbigående synstap (reversibel etter at behandlingen avsluttes), kan påvirke pasientens evne til å kjøre og bruke maskiner. Pasienter bør derfor advares om mulig påvirkning fra disse bivirkningene, på evnen til å kjøre eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger De vanligste bivirkningene av oksaliplatin i kombinasjon med 5-fluorouracil/folinsyre (5-FU/FS) er gastrointestinale (diaré, kvalme, oppkast/brekninger og mukositt), hematologiske (nøytropeni, trombocytopeni) og nevrologiske (akutt og dosekumulativ perifer sensorisk nevropati). Generelt var disse bivirkningene hyppigere og mer alvorlige når oksaliplatin ble gitt i kombinasjon med 5-FU/FS enn når 5-FU/FS ble gitt alene. Bivirkningsfrekvensene angitt i tabellen nedenfor baserer seg på kliniske forsøk ved metastatisk behandling og ved adjuvant behandling (med henholdsvis 416 og 1108 pasienter inkludert i oksaliplatin + 5 FU/FS-armen), samt erfaringer etter at oksaliplatin ble markedsført. Frekvensene i tabellen defineres i henhold til følgende: ( 1/10), vanlige ( 1/100, <1/10), mindre vanlige ( 1/1000, <1/100), sjeldne ( 1/10 000, <1/1000), svært sjeldne ( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Flere detaljer er gitt etter tabellen.

7 Infeksiøse og parasittære sykdommer * Infeksjon Sykdommer i blod og lymfatiske organer * Sjeldne Ikke kjent 1 Forstyrrelser i immunsystemet* Rhinitt, øvre luftveisinfeksjon, nøytropen sepsis Anemi, nøytropeni, trombocytopeni, leukopeni, lymfopeni Febril nøytropeni Autoimmun trombocytopeni, hemolytisk anemi, disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), inkludert tilfeller med fatalt utfall 2 Hemolytisk-uremisk-syndrom, autoimmun pancytopeni Allergi/allergisk reaksjon 3 Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Mindre vanlige Psykiatriske lidelser Mindre vanlige Nevrologiske sykdommer* Anoreksi, hyperglykemi, hypokalemi, hypernatremi Dehydrering, hypokalsemi Metabolsk acidose Depresjon, insomni Nervøsitet Perifer sensorisk nevropati, sensorisk forstyrrelse, dysguesi, hodepine svimmelhet, motorisk nevritt, meningisme Sjeldne Dysartri, reversibelt posterior leukoencefalopatisyndrom (RPLS eller PRES) 2 Ikke kjent 1 Øyesykdommer Kramper Konjunktivitt, synsforstyrrelser Sjeldne Forbigående nedsatt synsskarphet, forstyrrelser i synsfeltet, optisk nevritt, Forbigående synstap (reversibelt ved seponering) Sykdommer i øre og labyrint Mindre vanlige Sjeldne Hjertesykdommer Ototoksisitet Døvhet Ikke kjent 1 QT-forlengelse 4 Karsykdommer Blødninger, rødme, dyp venetrombose, hypertensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Dyspné, hoste, neseblødning Hikke, lungeemboli Sjeldne Interstitiell lungesykdom, noen ganger med fatalt utfall, lungefibrose 2 Ikke kjent 1 Gastointestinale sykdommer* Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent 1 Laryngospasme Kvalme, diaré, oppkast, stomatitt/mukositt, magesmerter, forstoppelse Dyspepsi, gastroøsofageal refluks, rektalblødning, gastrointestinal blødning Tarmslyng, intestinal obstruksjon Kolitt, inkludert Clostridium difficile diaré, pankreatitt Intestinal iskemi, inkludert tilfeller med fatalt utfall 2, gastrointestinalsår og

8 Sykdommer i lever og galleveier perforasjon, som kan være fatale 2 Forhøyede leverenzymverdier, økt nivå av bilirubin i blodet Svært sjeldne Lever sinusoid obstruksjonssyndrom (også kjent som venookklusiv leversykdom) 5 Hud- og underhudssykdommer Ikke kjent Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Hudsykdommer, alopeci Hudavskalling (dvs. hånd- og fotsyndrom), erytematøst utslett, utslett, Hyperhidrose, neglsykdom Hypersensitivitetsvaskulitt Ryggsmerter Artralgi, skjelettsmerter Ikke kjent 1 Rhabdomyolyse (inkludert fatale tilfeller) 2 Sykdommer i nyre og urinveier Svært sjeldne Dysuri, unormal vannlatingsfrekvens, hematuri Akutt tubulær nekrose, akutt interstitiell nefritt, akutt nyresvikt Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Fatigue, feber 6, asteni, smerter, reaksjoner på injeksjonsstedet 7, stivhet Økt nivå av alkalisk fosfatase i blodet, økt nivå av laktatdehydrogenase i blodet, vektøkning (adjuvant behandling) Vektnedgang (metastatisk behandling), økt nivå av kreatinin i blodet * Se detaljert punkt nedenfor 1 Erfaring etter markedsføring med frekvens ikke kent 2 Se pkt allergier/allergiske reaksjoner inntreffer hovedsakelig ved infusjon, noen ganger fatale. allergiske reaksjoner slik som hudutslett (spesielt urtikaria), konjunktivitt og rhinitt. anafylaktiske eller anafylaktoide reaksjoner, inkludert bronkospasme, følelse av brystsmerter, angioødem, hypotensjon og anafylaktisk sjokk. Forsinket hypersensitivitet er også blitt rapportert for oksaliplatin timer eller til og med flere dager etter infusjonen. 4 QT-forlengelse kan føre til ventrikulære arrytmier, inkludert Torsade de Pointes, som kan være fatale (se pkt. 4.4). 5 Eller patologiske manifestasjoner relatert til slike leversykdommer, inkludert peliosis hepatis, nodulær regenerativ hyperplasi, perisinusoidal fibrose. Klinsike manifestasjoner kan være portal hypertensjon og/eller forhøyede transaminaser. 6 : feber, stivhet (skjelvinger), enten fra infeksjoner (med eller uten febril nøytropeni) eller eventuelt av immunologisk opphav. 7 Reaksjoner på injeksjonsstedet som lokal smerte, rødhet, hevelse og trombose er rapportert. Ekstravasasjon kan også medføre lokal smerte og inflammasjon som kan være alvorlig og føre til komplikasjoner som nekrose, spesielt hvis oksaliplatin administreres gjennom en perifer vene (se pkt. 4.4). Sykdommer i blod og lymfatiske organer Oksaliplatin og 5-FU/FS, 85 mg/m² annenhver uke Forekomst per pasient (%), per grad Metastatisk behandling Adjuvant behandling Alle grader Grad 3 Grad 4 Alle grader Grad 3 Grad 4 Anemi 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Nøytropeni 71, ,9 28,8 12,3

9 Trombocytopeni 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Febril 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 nøytropeni Nøytropen sepsis 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Forstyrrelser i immunsystemet Oksaliplatin og 5-FU/FS, 85 mg/m² annenhver uke Allergiske reaksjoner/allergi Forekomst av allergiske reaksjoner per pasient (%), per grad Metastatisk behandling Adjuvant behandling Alle grader Nevrologiske sykdommer Grad 3 Grad 4 Alle grader Grad 3 Grad 4 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6 Den dosebegrensende toksisiteten ved behandling med oksaliplatin, er den nevrologsiske. Den inkluderer perifer sensorisk nevropati karakterisert av dysestesi og/eller parestesi i ekstremitetene, med eller uten kramper, som ofte utløses av kulde. Disse symptomene opptrer hos inntil 95 % av pasientene. Varigheten av symptomene øker med antall behandlinger, og går vanligvis tilbake mellom behandlingene. Ved smerte og/eller funksjonelle utfall, avhengig av varigheten av symptomene, er dosejustering eller avbrudd i behandlingen indisert (se pkt. 4.4). Slike funksjonelle utfall inkluderer vanskeligheter med å utføre presisjonsbetonte bevegelser og er en mulig følge av sensorisk svekkelse. Risikoen for forekomst av vedvarende symptomer ved en kumulativ dose på 850 mg/m 2 (10 behandlingskurer) og 1020 mg/m 2 (12 behandlingskurer) er henholdsvis ca. 10 % og 20 %. I de fleste tilfeller vil de nevrologiske symptomene forbedres eller totalt opphøre når behandlingen avsluttes. Ved adjuvant behandling av coloncancer hadde 87 % av pasientene ingen eller milde symptomer 6 måneder etter avsluttet behandling. Etter opptil 3 års oppfølging hadde ca 3 % av pasientene vedvarende lokale parestesier av moderat intensitet (2,3 %) eller parestesier som mulig interfererte med funksjonelle aktiviteter (0,5 %). Akutte nevrosensoriske manifestasjoner (se pkt. 5.3) er blitt rapportert. Symptomene begynner vanligvis noen timer etter administrasjon og utløses ofte av kulde. Disse symptomene kan gi seg utslag i form av forbigående parestesi, dysestesi og hypoestesi. Akutt syndrom av faryngolaryngeal dysestesi forekommer hos anslagsvis 1-2 % av pasientene, og karakteriseres av subjektiv følelse av dysfagi eller dyspné/ kvelningsfornemmelser, uten noen objektive tegn på pusteproblemer (verken cyanose eller hypoksi), laryngospasme eller bronkospasme (verken stridor eller gisping); unormal følelse i tungen, dysartri og følelse av trykk i brystet, er også observert. Antihistaminer og bronkodilatorer har blitt brukt som behandling, men symptomene er raskt reversible selv uten behandling. Ved å forlenge infusjonstiden reduseres forekomsten av dette syndromet (se pkt. 4.4). Andre symptomer som av og til har blitt observert omfatter kjevespasmer/muskelspasmer/ muskelkontraksjoner ufrivillig/muskelrykninger/myoklonus, unormal koordinering/unormal gange/ataksi/ balanseforstyrrelser, følelse av tetthet/trykk/ubehag/smerte i brystet eller strupen. I tillegg kan dysfunksjon av kranialnervene forekomme, eller også oppstå som en isolert hendelse. Dette inkluderer ptose, diplopi, afoni/dysfoni/heshet noen ganger beskrevet som stemmebåndslammelse, unormal følelse i tungen eller dysartri noen ganger beskrevet som afasi, trigeminusnevralgi/smerte i ansiktet/smerte i øyne, nedsatt synsklarhet, synsfeltsforstyrrelser.

10 Andre nevrologiske symptomer som dysartri, tap av dype senereflekser og Lhermittes symptom er rapportert under behandling med oksaliplatin. Isolerte tilfeller av optisk nevritt er også rapportert. Gastrointestinale sykdommer Oksaliplatin og 5-FU/FS, 85 mg/m² annenhver uke Forekomst per pasient (%), per grad Metastatisk behandling Adjuvant behandling Alle grader Grad 3 Grad 4 Alle grader Grad 3 Grad 4 Kvalme 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Diaré 60, ,3 8,3 2,5 Oppkast/brekninger 49, ,2 5,3 0,5 Mukositt/stomatitt 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1 Profylakse og/eller behandling med potente antiemetika er indisert. Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruksjon, hypokalemi, metabolsk acidose og nedsatt nyrefunksjon kan være forårsaket av alvorlig diaré/brekninger spesielt når oksaliplatin kombineres med 5-fluorouracil (se pkt. 4.4). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Det er ingen kjent motgift til oksaliplatin. Symptomer Ved overdosering kan det forventes at bivirkninger forverres ytterligere. Behandling Hematologiske parametre bør monitoreres og symptomatisk behandling gis. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antineoplastiske middel, platinaforbindelser. ATC-kode: L01X A03 Oksaliplatin er et antineoplastisk aktivt stoff som tilhører en ny gruppe av platinaforbindelser der platinaatomet er kompleksert med 1,2-diaminocykloheksan (DACH) og en oksalatgruppe. Oksaliplatin er en enkel enantiomer, Cis- oxalato (trans-1-1,2-dach) platina. Oksaliplatin viser et vidt spekter av både cytotoksisk aktivitet in vitro og antitumoral aktivitet in vivo. Dette gjelder for flere ulike modellsystemer av tumorer, inkludert humane modeller av

11 colorektalcancer. Oksaliplatin har også effekt både in vitro og in vivo i mange forskjellige cisplatinresistente tumormodeller. Synergistisk cytotoksisk effekt er blitt observert ved kombinasjon med 5-fluorouracil både in vitro og in vivo. Virkningsmekanisme Virkningsmekanismen til oksaliplatin er ikke fullstendig kjent, men studier viser at biotransformerte, hydrerte former av oksaliplatin interagerer med DNA og danner kryssbindinger (intrastrand og interstrand). Dette avbryter DNA syntesen, og medfører cytotoksisk- og antitumoreffekt. Effekten av oksaliplatin (85 mg/m 2 annenhver uke) i kombinasjon med 5-fluorouracil/folinsyre for behandling av metastaserende kolorektal cancer, er blitt rapportert i tre kliniske studier: - I den to-armede sammenlignende fase III-studien EFC2962, ble tidligere ubehandlede pasienter (førstelinjebehandling) randomisert til enten å motta kun 5-fluorouracil/folinsyre (LV5FU2, N=210) eller kombinasjonen av oksaliplatin og 5 fluorouracil/folinsyre (FOLFOX4, N=210). - I den tre-armede sammenlignende fase III-studien EFC4584, ble pasienter som tidligere ikke responderte på behandling med irinotecan (CPT-11) + kombinasjonen av 5-fluorouracil /folinsyre randomisert til enten å motta kun 5-fluorouracil/folinsyre (LV5FU2, N=275), oksaliplatin som monoterapi (N=275), eller kombinasjonen av oksaliplatin og 5-fluorouracil /folinsyre(folfox4, N=271). - I en ikke-kontrollert fase II-studie EFC2964 med pasienter som ikke responderte på behandling med kun 5-fluorouracil/folinsyre, ble det gitt en kombinasjonsbehandling med oksaliplatin og 5-fluorouracil/folinsyre (FOLFOX4, N=57). Klinisk effekt og sikkerhet De to randomiserte kliniske studiene, EFC2962 for ubehandlede pasienter (førstelinjebehandling) og EFC4584 for pasienter som tidligere hadde fått behandling, viste en signifikant høyere responsrate og forlenget progresjonsfri overlevelse (PFS)/tid til progresjon (TTP) sammenlignet med 5-fluorouracil/folinsyre alene. I studien EFC4584 utført blant tidligere behandlede pasienter, nå refraktære, ble ingen statistisk signifikant forskjell funnet i median total overlevelsestid (OS) mellom oksaliplatin og 5-FU/FS. Responsrate, % (95% KI) Uavhengig radiologisk review ITT-analyse Førstelinjebehandling EFC2962 Responsrate for FOLFOX4 versus LV5FU2 LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatin monoterapi 22 (16-27) 49 (42-46) Ikke relevant Responsvurdering hver 8. uke p-verdi = 0,0001 Tidligere behandlede pasienter EFC4584 0,7 (ingen effekt av behandling med (0,0-2,7) CPT FU/FS) 11,1 (7,6-15,5) Responsvudering hver 6. uke p-verdi < 0,0001 Tidligere behandlede pasienter 1,1 (0,2-3,2)

12 EFC2964 (ingen effekt av behandling med 5-FU/FS) Responsvurdering hver 12. uke Ikke relevant 23 (13-36) Ikke relevant Median progresjonsfri overlevelse (PFS)/median tid til progresjon (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2 Median PFS/TTP, måneder (95 % KI) Uavhengig radiologisk review ITT-analyse LV5FU2 FOLFOX4 Førstelinjebehandling EFC2962 (PFS) Tidligere behandlede pasienter EFC4584 (TTP) (ingen effekt av behandling med CPT FU/FS) Tidligere behandlede pasienter EFC2964 (ingen effekt av behandling med 5-FU/FS) 6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) Log-rank p-verdi = 0,0003 2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) Log-rank p-verdi 0,0001 Ikke relevant 5,1 (3,1-5,7) Oksaliplatin monoterapi Ikke relevant 2,1 (1,6-2,7) Ikke relevant Median total overlevelsestid (OS) for FOLFOX4 versus LV5FU2 Median OS, måneder (95 % KI) ITT-analyse LV5FU2 FOLFOX4 Førstelinjebehandling EFC2962 Tidligere behandlede pasienter EFC4584* (ingen effekt av behandling med CPT FU/LV) Tidligere behandlede pasienter EFC2964 (ingen effekt av behandling med 5-FU/LV) 14,7 16,2 (13,0-18,2) (14,7-18,2) Log-rank p-verdi = 0,12 8,8 (7,3 9,3) 9,9 (9,1-10,5) Log-rank p-verdi < 0.09 Ikke relevant 10,8 (9,3-12,8) Oksaliplatin Monoterapi Ikke relevant 8,1 (7,2-8,7) Ikke relevant Tidligere behandlede pasienter (EFC4584) som ved baseline viste symptomer på sykdom, og ble behandlet med oksaliplatin/5-fluorouracil/folinsyre, opplevde en større andel en signifikant forbedring av sine sykdomsrelaterte symptomer sammenlignet med pasienter som kun ble behandlet med 5- fluorouracil/folinsyre (27,7 % versus 14,6 %, p=0,0033). I gruppen med tidligere ubehandlede pasienter, ble ingen statistisk signifikant forskjell funnet i målene på livskvalitet. Generelt var score for livskvalitet høyere i kontrollgruppen når det gjaldt allmenn helsetilstand og smerte, og lavere i oksaliplatingruppen i forhold til kvalme og oppkast/brekninger. I en sammenlignende fase III-studie, MOSAIC (EFC3313), ble 2246 pasienter randomisert (899 stadium II/Duke s B2 og 1347 stadium III/Duke s C) til enten adjuvant behandling med 5FU/folinsyre

13 (FS) alene (LV5FU2) eller til kombinasjonen av oksaliplatin og 5FU/folinsyre (FS) (FOLFOX4) etter fullstendig resekjon av den primære colontumoren. EFC 3313, 3 års sykdomsfri overlevelse (ITT-analyse)* for den totale populasjonen Behandlingsarmer LV5FU2 FOLFOX4 3 års sykdomsfri overlevelse (95 % KI) 73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1) Hazard ratio (95 % KI) 0,76 (0,64-0,89) Stratifisert log-rank test P=0,0008 * median oppfølgning 44,2 måneder (alle pasienter ble fulgt opp i minst 3 år) Studien viste samlet signifikante fordeler med hensyn på sykdomsfri overlevelse etter 3 år for kombinasjonen av oksaliplatin og 5-fluorouracil (5-FU/folinsyre (FS) (FOLFOX4) sammenlignet med 5-fluorouracil (5-FU)/folinsyre (FS) gitt alene LV5FU2). EFC 3313, 3 års sykdomsfri overlevelse (ITT analyse)* i henhold til sykdommens stadium Pasientstadium * median oppfølgning 44,2 måneder (alle pasienter ble fulgt opp i minst 3 år) Total overlevelse (ITT analyse) Ved tiden for analysen av 3 års sykdomsfri overlevelse, som var primært endepunkt for MOSAICstudien, levde 85,1 % av pasientene i FOLFOX4-armen sammenlignet med 83,8 % av pasientene i LV5FU2-armen. Dette kan oversettes til en total risikoreduksjon i mortalitet med 10 % til fordel for FOLFOX4, men resultatet var ikke statistisk signifikant (hazard ratio = 0,90). Tallene viste 92,2 % versus 92,4 % (hazard ratio = 1,01) i stadium II (Duke s B2) undergruppe og 80,4 % versus 78,1 % (hazard ratio = 0,87) i stadium III (Duke s C) undergruppe for henholdsvis FOLFOX4 og LV5FU2. Oksaliplatin som monoterapi har blitt evaluert hos barn i to fase I-studier (69 pasienter) og to fase IIstudier (166 pasienter). Totalt 235 barn (fra 7 måneder til 22 år) med solide tumorer har blitt behandlet. Effekten av oksaliplatin som monoterapi hos barn er ikke klarlagt. Økning i begge fase IIstudiene ble stanset på grunn av manglende tumorrespons. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Stadium II (Duke's B2) Stadium III (Duke's C) Behandlingsarmer LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3 års sykdomsfri overlevelse (95 % 84,3 87,4 65,8 72,8 KI) (80,9-87,7) (84,3-90,5) (62,2-69,5) (69,4-76,2) Hazard ratio (95 % KI) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90) Log-rank test P=0,151 P=0,002 Absorpsjon De farmakokinetiske egenskaper til de enkelte aktive stoffene er ikke klarlagt. De farmakokinetiske egenskapene til ultrafiltrerbar platina, som representerer en blanding av alle ubundne, aktive og inaktive platinaforbindelser, etter to timers infusjon med 130 mg/m 2 oksaliplatin hver tredje uke i 1-5 sykluser, og etter 85 mg/m 2 oksaliplatin annenhver uke i 1-3 sykluser vises i følgende tabell:

14 Sammendrag av farmakokinetiske parametre for platina, beregnet ut fra ultrafiltrat etter multiple doser av oksaliplatin 85 mg/m 2 annenhver uke eller Dose C max AUC 0-48 AUC t 1/2 t 1/2 t 1/2 V ss CL g/ml g*t/ml g*t/ml t t t l l/t 85 mg/m 2 Gjennomsnitt 0,814 4,19 4,68 0,43 16, ,4 Standardavvik 0,193 0,647 1,40 0,35 5, , mg/m 2 Gjennomsnitt 1,21 8,20 11,9 0,28 16, ,1 Standardavvik 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19, ,07 Gjennomsnitt for AUC0-48, og Cmax bestemt ved syklus 3 (85 mg/m 2 ) eller syklus 5 (130 mg/m 2 ). Gjennomsnitt for AUC, Vss, CL, og CLR0-48 bestemt ved syklus 1. Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss and CL verdiene ble bestemt med en ikke-kompartmentanalyse. t1/2, t1/2, and t1/2, ble bestemt med en compartment-analyse (syklus 1-3). Distribusjon Etter infusjon i to timer gjenfinnes 15 % av administrert platina i blodsirkulasjonen og de resterende 85 % har raskt fordelt seg ut i vev eller blitt skilt ut via urinen. Irreversibel binding til erytrocytter og plasma resulterer i halveringstid som er nær den naturlige livslengden for erytrocytter og serumalbumin. Ingen akkumulering i plasma av ultrafiltratet etter 85 mg/m 2 annenhver uke eller 130 mg/m 2 hver tredje uke har blitt observert og steady state ble oppnådd innen syklus 1 i denne matrisen. Inter- og intraindividuelle variasjoner er generelt små. Biotransformasjon In vitro biotransformasjon anses å være et resultat av ikke-enzymatisk nedbrytning. Det finnes ingen bevis for en cytokrom P450-mediert metabolisme av diaminocykloheksanringen (DACH). Det skjer en omfattende biotransformasjon av oksaliplatin og ingen uforandrede aktive stoffer påvises i ultrafiltratet av plasma etter to timers infusjon. Flere cytotoksiske biotransformasjonsprodukter inkludert monokloro-, dikloro- og diaqua-dach platinaforbindelser er funnet i blodsirkulasjonen sammen med flere inaktive konjugater ved senere tidspunkt. Eliminasjon Platina utskilles hovedsaklig i urinen og størstedelen i løpet av de første 48 timene etter administrering. Ved dag fem har ca. 54 % av den totale dosen blitt utskilt i urinen og 3 % i fæces. Effekten av nedsatt nyrefunksjon på egenskapene til oksaliplatin ble studert hos pasienter med varierende grad av nyrefunksjon. Oksaliplatin ble administrert i en dose på 85 mg/m 2 til kontrollgruppen med normal nyrefunksjon (CLcr > 80 ml/min, n=12) og til pasienter med lett (CLcr = 50 til 80 ml/min, n=13) og moderat (CLcr = 30 to 49 ml/min, n=11) nedsatt nyrefunksjon, og i en dose på 65 mg/m 2 til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr < 30 ml/min, n=5). Median eksponering var henholdsvis 9, 4, 6 og 3 sykluser, og farmakokinetiske data for syklus 1 ble innhentet fra henholdsvis 11, 13, 10 og 4 pasienter. Det var en økning i plasma ultrafiltrat (PUF) platina AUC, AUC/dose og en reduksjon i total og nyre-clearance og Vss i takt med økende reduksjon av nyrefunksjonen, særlig i den (lille) pasientgruppen med alvorlig nedsatt nyrefunksjon: punktestimat (90 % KI) av anslått gjennomsnittlig forhold avhengig av nyrestatus sammenlignet med normal nyrefunksjon for AUC/dose var 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) og 4,81 (3,49, 6,64) for pasienter med henholdsvis lett, moderat og alvorlig nyresvikt. Eliminasjonen av oksaliplatin henger signifikant sammen med kreatinin-clearance. Total clearance av PUF platina var henholdsvis 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) og 0,21

15 (0,15, 0,29), og av Vss henholdsvis 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) og 0,27 (0,20, 0,36) hos pasienter med henholdsvis lett, moderat og alvorlig nyresvikt. Total clearance av PUF platina i kroppen ble derfor redusert med henholdsvis 26 % ved lett, 57 % ved moderat og 79 % ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med pasienter med normal funksjon. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon ble nyre-clearance av PUF platina redusert med 30 % ved lett, 65 % ved moderat og 84 % ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med pasienter med normal funksjon. Det var en økning i beta-halveringstiden for PUF platina i takt med økende grad av nedsatt nyrefunksjon, særlig i gruppen med alvorlig nedsatt funksjon. Til tross for det lave antallet pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, er disse dataene relevante for pasienter med alvorlig nyresvikt og bør tas hensyn til ved forskrivning av oksaliplatin til pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt 4.2, 4.3 og 4.4). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Målorganene identifisert hos mus, rotter, hunder og/eller aper i singel- og multidosestudier inkluderte benmargen, gastrointestinalsystemet, nyrene, testiklene, sentralnervesystemet og hjertet. Toksisiteten i målorganene som ble observert hos dyr er, med unntak av hjertepåvirkningen, av samme type som toksisiteten forårsaket av andre platinaforbindelser og DNA-skadende, cytotoksiske legemidler som brukes i behandling av kreft hos mennesker. Hjertepåvirkningen ble kun observert hos hunder og inkluderte elektrofysiologiske forstyrrelser med letalt ventrikkelflimmer. Kardiotoksisiteten antas å være spesifikk for hund, ikke bare fordi det kun ble observert hos hunder, men også fordi dosen som forårsaket letal kardiotoksisitet hos hunder (150 mg/m 2 ) ble tolerert bra hos mennesker. Prekliniske studier på sensoriske nevron hos rotter antyder at de akutte nevrosensoriske symptomene som relaterer seg til oksaliplatin involverer en interaksjon med de spenningsstyrte Na + -kanalene. Oksaliplatin var mutagent og klastogent i pattedyrssystem og forårsaket embryoføtal toksisitet hos rotter. Oksaliplatin regnes som trolig karsinogent, selv om ingen karsinogenitetsstudier er gjennomført. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vann til injeksjonsvæsker Vinsyre Natriumhydroksid (for ph-justering) 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt Oksaliplatin kan administreres samtidig med folinsyre (FS) via en treveiskran. - MÅ IKKE blandes med basiske legemidler eller basiske oppløsninger, spesielt 5-fluorouracil (5-FU), tilberedninger av folinsyre (FS) inneholdende trometamol som hjelpestoff og trometamolsaltet av andre aktive stoffer. Basiske legemidler eller basiske oppløsninger vil negativt påvirke stabiliteten av oksaliplatin (se pkt. 6.6). - IKKE fortynn med saltholdige oppløsninger eller andre oppløsninger som inneholder kloridioner (inkludert kalsium-, kalium- eller natriumklorider). - Injeksjonsutstyr som inneholder aluminium MÅ IKKE brukes.

16 - MÅ IKKE blandes med andre legemidler i samme infusjonspose eller infusjonssett (se pkt. 6.6 for instruksjoner vedrørende samtidig administrering av folinsyre (FS)). 6.3 Holdbarhet I salgsemballasjen: 18 måneder Undersøkes nøye visuelt før bruk. Kun klare oppløsninger uten partikler skal benyttes. Etter fortynning i 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning, er infusjonsoppløsningen kjemisk og fysisk stabil i 24 timer oppbevart ved 2 C-8 C og 6 timer oppbevart ved 25 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør infusjonsoppløsningen brukes umiddelbart. Dersom oppløsningen ikke brukes umiddelbart etter fortynning, er det brukeren selv som er ansvarlig for oppbevaringstiden og oppbevaringsforholdene før bruk, som vanligvis ikke kan være lenger enn 24 timer ved 2 C til 8 C, med mindre fortynningen ble utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 ºC. Oppbevares utilgjengelig for barn. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Skal ikke fryses. Oppbevaringsbetingelser for fortynnet legemiddel, se pkt Emballasje (type og innhold) 1 hetteglass inneholdende 10 ml konsentrat (klare Type I-hetteglass med eller uten beskyttelsesplast ONCO-TAIN ) med gummipropp og flip-off top. 1 hetteglass inneholdende 20 ml konsentrat (klare Type I-hetteglass med eller uten beskyttelsesplast ONCO-TAIN ) med gummipropp og flip-off top. 1 hetteglass inneholdende 40 ml konsentrat (klare Type I-hetteglass med eller uten beskyttelsesplast ONCO-TAIN ) med gummipropp og flip-off top. Pakningsstørrelse: 1 hetteglass i hver eske. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Som for andre potensielt toksiske forbindelser bør forsiktighet utvises ved håndtering og tilberedning av oksaliplatinoppløsninger. Instruksjoner for håndtering Det kreves omfattende sikkerhetstiltak for å beskytte helsepersonell som håndterer dette cytotoksiske legemidlet, samt omgivelsene rundt.

17 Tilberedning av cytotoksiske oppløsninger til injeksjon må utføres av et erfarent og spesialisert helsepersonell med kunnskaper om slike legemidler. Tilberedningen må skje under forhold som garanterer produktets kvalitet, beskyttelse av miljøet og helsepersonellet som håndterer legemidlet, og være i samsvar med sykehusets rutiner. Tilberedning må utføres på et spesielt anvist sted. Det er forbudt å røyke, spise eller drikke i et slikt område. Personalet må være utstyrt med passende verneutstyr, spesielt langermet frakk, munnbind, beskyttende hodeplagg, vernebriller, sterile engangshansker, verneduker for tilberedningsplassen samt beholder med pose for risikoavfall. Ekskrementer og oppkast fra pasient som nylig har fått cytostatika må håndteres med forsiktighet. Gravide må advares mot å håndtere cytotoksiske legemidler. Eventuelt ødelagte hetteglass eller infusjonsposer må håndteres med samme forsiktighet og betraktes som risikoavfall. Risikoavfall bør brennes i harde bokser med passende merking. Se avsnittet Destruksjon nedenfor. Dersom konsentrat eller infusjonsoppløsning av oksaliplatin kommer i kontakt med hud, vask umiddelbart området grundig med vann. Dersom konsentrat eller infusjonsoppløsning av oksaliplatin kommer i kontakt med slimhinner, vask umiddelbart området grundig med vann. Spesielle forholdsregler for administrasjon - Bruk IKKE injeksjonsutstyr som inneholder aluminium. - MÅ IKKE administreres ufortynnet. - Bare 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning må brukes som fortynningsvæske. MÅ IKKE fortynnes for infusjon med oppløsninger inneholdende natriumklorid eller andre klorider. - MÅ IKKE blandes med andre legemidler i samme infusjonspose eller doseres i samme infusjonssett som andre legemidler. - MÅ IKKE blandes med basiske legemidler eller basiske oppløsninger, spesielt 5-fluorouracil (5-FU), tilberedninger av folinsyre (FS) inneholdende trometamol som hjelpestoff og trometamolsaltet av andre aktive stoffer. Basiske legemidler eller basiske oppløsninger vil negativt påvirke stabiliteten av oksaliplatin. Veiledning for bruk med folinsyre (FS) (som kalsiumfolinat eller dinatriumfolinat) Oksaliplatin 85 mg/m 2 intravenøs infusjon i ml 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning gis samtidig med folinsyre (FS) som intravenøs infusjon i 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning i løpet av 2-6 timer ved å montere en treveiskran rett foran infusjonsstedet. Disse to legemidlene må ikke blandes i samme infusjonspose. Folinsyre (FS) må ikke inneholde trometamol som et hjelpestoff og må bare fortynnes med isoton 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning, aldri i basiske oppløsninger eller oppløsninger inneholdende natriumklorid eller andre klorider. Veiledning for bruk med 5-fluorouracil (5-FU) Oksaplatin må alltid administreres før fluoropyrimidiner, det vil si 5-fluorouracil (5-FU). Etter administrering av oksaliplatin, skyll infusjonssettet og administrer deretter 5-fluorouracil (5-FU). For ytterligere informasjon om legemidler i kombinasjon med oksaliplatin, se tilsvarende preparatomtaler for 5-fluorouracil (5-FU) og folinsyre (FS).

18 Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning Undersøkes nøye visuelt før bruk. Kun klare oppløsninger uten partikler skal benyttes. Legemidlet er kun beregnet for engangsbruk. Ubrukt infusjonsoppløsning skal destrueres. Fortynning for intravenøs infusjon Trekk opp ønsket mengde konsentrat fra hetteglasset (-ene) og fortynn deretter med ml 5 % glukoseoppløsning til en konsentrasjon av oksaliplatin mellom 0,2 mg/ml og 0,7 mg/ml. Konsentrasjonsområdet der fysisk-kjemisk stabilitet er vist for oksaliplatin er 0,2 mg/ml til 1,3 mg/ml. Administreres via intravenøs infusjon. Etter fortynning i 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning, er infusjonsoppløsningen kjemisk og fysisk stabil i 24 timer oppbevart ved 2 C-8 C og 6 timer oppbevart ved 25 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør infusjonsoppløsningen brukes umiddelbart. Dersom oppløsningen ikke brukes umiddelbart etter fortynning, er det brukeren selv som er ansvarlig for oppbevaringstiden og oppbevaringsforholdene før bruk, som vanligvis ikke kan være lenger enn 24 timer ved 2 C til 8 C, med mindre fortynningen ble utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Undersøkes nøye visuelt før bruk. Kun klare oppløsninger uten partikler skal benyttes. Legemidlet er kun beregnet for engangsbruk. Ubrukt infusjonsoppløsning skal destrueres. Bruk ALDRI oppløsninger inneholdende natriumklorid eller andre klorider verken til fortynning. Oksaliplatin infusjonsvæske er blitt uforlikelighetstestet med aktuelle PVC-baserte infusjonssett. Infusjon Administrering av oksaliplatin krever ingen forutgående hydrering. Oksaliplatin fortynnet i ml 5 % glukoseoppløsning med en konsentrasjon av oksaliplatin på minst 0,2 mg/ml må gis i en perifer vene eller via sentralt venekateter i løpet av 2-6 timer. Når oksaliplatin administreres sammen med 5-fluorouracil, må infusjonen med oksaliplatin utføres før administreringen av 5-fluorouracil. Destruksjon Rester av legemidlet samt alt materiale som har blitt brukt til fortynning og administrering må destrueres i henhold til sykehusets standardprosedyrer for cytostatikaavfall og i overensstemmelse med lokale krav for destruksjon av risikoavfall. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Hospira UK Limited Horizon Honey Lane Hurley Maidenhead SL6 6RJ

19 Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO