Klar, fargeløs til lys gul oppløsning, uten synlige partikler med en ph-verdi mellom 4,0-7,0.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Oxaliplatin Actavis 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning inneholder 5 mg oksaliplatin. 10 ml hetteglass: 1 hetteglass inneholder 50 mg oksaliplatin. 20 ml hetteglass: 1 hetteglass inneholder 100 mg oksaliplatin. 40 ml hetteglass: 1 hetteglass inneholder 200 mg oksaliplatin. Inneholder også 45 mg/ml laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning. Klar, fargeløs til lys gul oppløsning, uten synlige partikler med en ph-verdi mellom 4,0-7,0. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Oksaliplatin i kombinasjon med 5-fluorouracil (5-FU) og folinsyre (FS) er indisert til: - Adjuvant behandling av stadium III (Duke s C) koloncancer etter fullstendig reseksjon av primærtumoren - Behandling av metastaserende kolorektalcancer 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Kun til voksne: Den anbefalte dosen oksaliplatin ved adjuvant behandling er 85 mg/m 2 gitt intravenøst annenhver uke i 12 behandlingskurer (6 måneder). Den anbefalte dosen for oksaliplatin til behandling av metastaserende kolorektalcancer er 85 mg/m 2 gitt intravenøst annenhver uke. Dosen må tilpasses pasientens toleranse overfor legemidlet (se pkt. 4.4). Oksaliplatin skal alltid gis før fluoropyrimidiner- dvs. 5-fluorouracil. Oksaliplatin gis som en intravenøs infusjon i løpet av 2-6 timer, utblandet i ml 50 mg/ml glukoseoppløsning for å gi en konsentrasjon mellom 0,2 mg/ml og 0,70 mg/ml. 0,70 mg/ml er den høyeste konsentrasjonen i klinisk praksis for en oksaliplatindose på 85 mg/m 2. Oksaliplatin har hovedsakelig blitt brukt i kombinasjon med regimer basert på kontinuerlig infusjon av 5- fluorouracil. Ved dosering av oksaliplatin annenhver uke har 5-fluorouracil blitt gitt som kombinasjon av bolus- og kontinuerlig infusjon. 1

2 Spesielle pasientgrupper Nedsatt nyrefunksjon Oksaliplatin har ikke blitt undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.3). Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon kan behandling initieres med normal anbefalt dose (se pkt. 4.4). Det er ikke nødvendig å justere dosen for pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon I en fase I-studie der pasienter med flere nivåer av nedsatt leverfunksjon var med, syntes hyppighet og alvorlighetsgrad av hepatobiliære forstyrrelser å være relatert til progressiv sykdom og svekkede leverfunksjonstester ved baseline. Under den kliniske utviklingen ble ingen spesifikk dosejustering utført hos pasienter med unormale leverfunksjonsverdier. Eldre Det ble ikke observert økning i alvorlig toksisitet med oksaliplatin som monoterapi eller i kombinasjon med 5-fluorouracil hos pasienter eldre enn 65 år. Derfor er det ikke nødvendig med spesifikk dosejustering hos eldre pasienter. Barn Det er ingen relevant indikasjon for bruk av oksaliplatin hos barn. Effekten av oksaliplatin som monoterapi hos barn med solide tumorer, er ikke fastslått (se pkt. 5.1). Administrasjonsmåte Oksaliplatin gis som intravenøs infusjon. Administreringen av oksaliplatin krever ingen hyperhydrering. Oksaliplatin fortynnes i ml 50 mg/ml glukoseoppløsning for å gi en konsentrasjon på minst 0,2 mg/ml, og skal gis via sentralt venekateter eller i en perifer vene i løpet av 2-6 timer. Oksaliplatin-infusjonen skal alltid administreres før administrering av 5-fluorouracil. I tilfelle ekstravasasjon oppstår, skal infusjonen avbrytes umiddelbart. Instrukser for bruk Oksaliplatin må fortynnes før bruk. Kun 50 mg/ml glukoseoppløsning må brukes til fortynning av konsentratet til infusjonsvæsken (se pkt. 6.6). 4.3 Kontraindikasjoner Oksaliplatin er kontraindisert hos pasienter som - har en kjent overfølsomhet for oksaliplatin eller ett eller flere av hjelpestoffene - ammer - har myelosuppresjon før behandlingsstart, dvs. antall nøytrofile granulocytter < 2x10 9 /l og/eller antall trombocytter < 100x10 9 /l. - har perifer sensorisk nevropati med funksjonelle utfall før behandlingsstart. - har alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance under 30 ml/min). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Oksaliplatin må bare brukes ved onkologiavdelinger på sykehus, og må kun administreres under tilsyn av en erfaren onkolog. 2

3 Nyresvikt Da dokumentasjonen om sikkerheten hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon er begrenset, bør administrering kun skje etter nøye vurdering av pasientens nytte og risiko av behandling. I slike situasjoner bør nyrefunksjonen monitoreres nøye og dosen må justeres i henhold til eventuell toksisitet. Hypersensitivitetsreaksjoner Pasienter som tidligere har fått allergiske manifestasjoner av andre produkter som inneholder platina bør sikres spesiell overvåkning. Dersom en anafylaktisk manifestasjon inntreffer under behandling skal infusjonen avbrytes umiddelbart og nødvendig symptomatisk behandling startes. Readministrering av oksaliplatin til disse pasientene er kontraindisert. Kryssreaksjoner, av og til fatale, har blitt rapportert med alle platinaforbindelser. Hvis oksaliplatin skulle settes ekstravasalt, må infusjonen avbrytes umiddelbart og vanlig symptomatisk lokalbehandling påbegynnes. Nevrologiske symptomer Ved administrering av oksaliplatin bør pasienten overvåkes nøye på grunn av risiko for nevrologisk toksisitet. Dette gjelder særlig om andre legemidler med spesifikk nevrologisk toksisitet brukes samtidig. Nevrologisk undersøkelse bør utføres før hver behandling og deretter regelmessig. Hvis akutt laryngofaryngal dysestesi oppstår (se pkt. 4.8) under eller i løpet av de første timene etter en 2- timersinfusjon, bør neste infusjon av oksaliplatin gis som en 6-timersinfusjon. Perifer nevropati Hvis nevrologiske symptomer (parestesier, dysestesier) oppstår, bør følgende dosejusteringer av oksaliplatin utføres, basert på disse symptomenes varighet og alvorlighetsgrad: - Dersom symptomene varer lenger enn i sju dager og i tillegg er plagsomme for pasienten, bør oksaliplatindosen reduseres fra 85 til 65 mg/m 2 (metastatisk behandling) eller 75 mg/m 2 (adjuvant behandling). - Dersom parestesier uten funksjonelt utfall vedvarer til neste behandlingssyklus, bør dosen reduseres fra 85 til 65 mg/m 2 (metastatisk behandling) eller 75 mg/m 2 (adjuvant behandling). - Dersom parestesier med funksjonelt utfall vedvarer til neste behandlingssyklus, bør oksaliplatin seponeres. - Dersom symptomene bedrer seg etter avbrutt oksaliplatinbehandling, kan ny oppstart av behandlingen vurderes. Pasienter bør informeres om muligheten for vedvarende symptomer på perifer sensorisk nevropati selv etter avsluttet behandling. Lokaliserte moderate parestesier eller parestesier som kan interferere med funksjonelle aktiviteter, kan vedvare i opptil tre år etter opphør av adjuvant behandling. Reversibelt Posterior Leukoencefalopati-syndrom (RPLS) Tilfeller av Reversibelt Posterior Leukoencefalopati-syndrom (RPLS, også kjent som PRES, Posterior Reversibelt Encefalopati-syndrom) har blitt rapportert hos pasienter som har fått oksaliplatin som del av kombinasjonskjemoterapi. RPLS er en sjelden, reversibel, raskt utviklende nevrologisk tilstand som kan inkludere krampeanfall, hypertensjon, hodepine, forvirring, blindhet og andre visuelle og nevrologiske forstyrrelser (se pkt. 4.8). Diagnosen RPLS baseres på bekreftelse gjennom billeddiagnostikk av hjernen, helst MR (magnetisk resonans). Kvalme, oppkast, diaré og dehydrering Ved gastrointestinal toksisitet, i form av kvalme og oppkast, bør profylaktisk og/eller terapeutisk antiemetisk behandling vurderes (se pkt. 4.8). 3

4 Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruksjon, hypokalemi, metabolsk acidose og nedsatt nyrefunksjon kan forårsakes av alvorlig diaré/brekninger, spesielt når oksaliplatin blir brukt i kombinasjon med 5- fluorouracil (5 FU). Ved hematologisk toksisitet (antall nøytrofile granulocytter < 1,5x10 9 /l eller antall trombocytter < 50x10 9 /l), utsettes neste behandlingskur inntil de hematologiske verdiene igjen er akseptable. Full blodtelling inkludert hvite blodceller med differensialtelling bør utføres før behandlingsstart og før hver enkelt behandlingskur. Pasienter må få tilstrekkelig informasjon om risikoen for diaré/brekninger, mukositt/stomatitt og nøytropeni etter behandling med oksaliplatin og 5-fluorouracil, slik at de umiddelbart kan kontakte behandlende lege for korrekt behandling. Dersom mukositt/stomatitt inntreffer med eller uten nøytropeni, bør neste behandlingskur utsettes til bedring av mukositt/stomatitt til Grad 1 eller mindre og/eller til antallet nøytrofile granulocytter er 1,5x10 9 /l. Når oksaliplatin kombineres med 5-fluorouracil (med eller uten folinsyre (FS)), bør dosen av 5-fluorouracil justeres på vanlig måte avhengig av 5-fluorouracils toksisitet. Ved diaré av grad 4, nøytropeni av grad 3-4 (nøytrofile granulocytter < 1,0x10 9 /l) eller trombocytopeni av grad 3-4 (antall trombocytter < 50x10 9 /l), bør dosen av oksaliplatin reduseres fra 85 til 65 mg/m 2 (metastatisk behandling) eller 75 mg/m 2 (adjuvant behandling), i tillegg til nødvendig dosereduksjon av 5- fluorouracil (5 FU). Dersom det oppstår uforklarlige respiratoriske symptomer som tørrhoste, dyspné, surkling eller lungeinfiltrat påvist ved radiologi, bør oksaliplatinbehandling avbrytes inntil ytterligere undersøkelser av lungene utelukker interstitiell lungesykdom (se pkt. 4.8). Lever I tilfeller med unormale leverfunksjonsprøver eller portahypertensjon, som åpenbart ikke kommer av levermetastaser, bør meget sjeldne tilfeller av legemiddelindusert hepatisk vaskulære forstyrrelser bli vurdert. Graviditet For bruk hos gravide kvinner, se pkt Fertilitet Genotoksiske effekter ble observert med oksaliplatin i prekliniske studier. Derfor blir mannlige pasienter som mottar behandling med oksaliplatin, anbefalt ikke å gjøre noen gravid under og opptil seks måneder etter behandling. I tillegg blir de anbefalt å søke råd om bevaring av sæd før behandlingen starter, da oksaliplatin kan ha en irreversibel negativ effekt på fertiliteten. Kvinner bør ikke bli gravide under behandling med oksaliplatin og bør bruke et sikkert prevensjonsmiddel (se pkt. 4.6). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Hos pasienter som fikk en engangsdose med 85 mg/m 2 oksaliplatin umiddelbart før administrering av 5- fluorouracil (5 FU), ble det ikke observert noen endring i konsentrasjonen av 5-fluorouracil (5 FU). In vitro er det ikke observert noen signifikante endringer i plasmaproteinbindingen av oksaliplatin i kombinasjon med følgende legemidler: erytromycin, salicylater, granisetron, paklitaksel og natriumvalproat. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Kvinner i fertil alder/antikonsepsjon: I prekliniske studier ble det observert genotoksiske effekter. Derfor anbefales menn som behandles med oksaliplatin, ikke til å bli far til et barn under og opptil seks måneder etter avsluttet oksaliplatinbehandling. 4

5 Kvinner bør ikke bli gravide under behandling med oksaliplatin og opptil 4 måneder etter behandling. Derfor må sikker prevensjon brukes. Graviditet Per i dag foreligger det ingen klinisk erfaring angående sikkerhet fra behandling av gravide kvinner. Under dyreforsøk er det påvist reproduksjonstoksisitet (se punkt 5.3). Basert på resultatene fra dyreforsøk og stoffets farmakologiske virkning er det ikke anbefalt å bruke oksaliplatin under graviditet, spesielt ikke under første trimester. Administrasjon av oksaliplatin kan kun vurderes etter en nøye evaluering av nytte og risiko for fosteret og etter samtykke fra pasienten. Amming Det har ikke blitt undersøkt om oksaliplatin utskilles i morsmelk. Amming er kontraindisert ved behandling med oksaliplatin. Fertilitet Oksaliplatin kan ha en negativ effekt på fertiliteten (se pkt. 4.4). Basert på stoffets farmakologiske virkning kan oksaliplatin medføre infertilitet. Mannlige pasienter bør få veiledning om konservering av sæd. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført studier på påvirkningen av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Imidlertid vil behandling med oksaliplatin medføre økt fare for svimmelhet, kvalme og oppkast, samt andre nevrologiske symptomer som påvirker ganglaget og balansen og som kan føre til en mindre til moderat påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Synsforstyrrelser, særlig forbigående tap av synsevnen (reversibel ved seponering), kan påvirke pasientenes evne til å kjøre bil og bruke maskiner. Derfor skal pasientene advares om den potensielle påvirkningen disse bivirkningene kan ha på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger De vanligste bivirkningene av oksaliplatin i kombinasjon med 5-fluorouracil/folinsyre (5-FU/FS) er gastrointestinale (diaré, kvalme, oppkast og mukositt), hematologiske (nøytropeni, trombocytopeni) og nevrologiske (akutt og dosekumulativ perifer sensorisk nevropati). Generelt var disse bivirkningene hyppigere og mer alvorlige når oksaliplatin ble gitt i kombinasjon med 5-FU/FS enn når 5-FU/FS ble gitt alene. Bivirkningsfrekvensene angitt i tabellen nedenfor baserer seg på kliniske forsøk ved metastatisk behandling og ved adjuvant behandling (med henholdsvis 416 og 1108 pasienter inkludert i oksaliplatin + 5 FU/FSarmen) samt erfaringer etter at oksaliplatin ble markedsført. Frekvensene i tabellen defineres i henhold til følgende: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til 1/100), sjeldne ( 1/10000 til 1/1000), svært sjeldne (<1/10000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Flere detaljer er gitt etter tabellen. MedDRA organklassesystem Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent 5

6 Infeksjoner og infestasjoner* Sykdommer i blod og lymfatiske organer* Forstyrrelser i immunsystemet* Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Infeksjon Anemi Nøytropeni Trombocytopeni. Leukopeni Lymfopeni Allergi/allergisk reaksjon+ Anoreksi Hyperglukemi Hypokalemi Hypernatrimi Rhinitt Øvreluftveisinfeksjon Nøytropen sepsis Febril nøytropeni Dehydrering Metabolsk acidose Immunoallergisk trombocytopeni Hemolytisk anemi Autoimmun pancytopeni Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer* Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Karsykdommer Perifer sensorisk nevropati Sanseforstyrrelser Dysgeusi Hodepine Depresjon Søvnløshet Svimmelhet Motorisk nevritt Meningisme Konjunktivitt Synsforstyrrelser Hemoragi Rødming Nervøsitet Dysartri Reversibelt Posterior Leukoencefalopatisyndrom (RPLS eller PRES) (se pkt. 4.4) Forbigående nedsatt synsskarphet Synsfeltforstyrrels er Optisk nevritt Forbigående synstap, reversibelt etter seponert behandling Ototoksisitet Døvhet Dyp venetrombose Hypertensjon Sykdommer i Dyspné respirasjonsorganer, Hoste thorax og Epistakse mediastinum Gastrointestinale sykdommer* Kvalme Diaré Oppkast - Hikke - Pulmonal embolisme Dyspepsi Gastroøsofageal refluks Interstitiell lungesykdom (noen ganger dødelig) Lungefibrose** Ileus - Kolitt, inkludert Tarmobstruks diaré som følge av jon Clostridium 6

7 Stomatitt/mukositt Abdominalsmerter Forstoppelse Gastrointestinale blødninger Rektalblødninger difficile Pankreatitt Hud- og underhudssykdomm er Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstede t Undersøkelser Hudsykdommer Alopesi Ryggsmerter Utmattelse Feber++ Asteni Smerte Reaksjoner på administrasjonsste det+++ Økning i leverenzymer Økt nivå av alkalisk fosfatase i blodet Forhøyet blodbilirubin Økt nivå av laktatdehydrogena se i blodet Vektøkning (adjuvant behandling) Hudavskalling (dvs. hånd-fot-syndrom) Erytematøst utslett Utslett Hyperhidrose Neglsykdom Artralgi Skjelettsmerter Hematuri Dysuri Unormal vannlatingsfrekvens Økt blodkreatinin Vektnedgang (metastatisk behandling) * Se detaljert punkt nedenfor ** Se pkt Svært vanlige allergier/allergiske reaksjoner, som først og fremst oppstår under infusjon, noen ganger dødelig. Vanlige allergiske reaksjoner inkluderer hudutslett, særlig urtikaria, konjunktivitt og rhinitt. Vanlige anafylaktiske eller anafylaktoide reaksjoner inkluderer bronkospasme, angioødem, hypotensjon, følelse av brystsmerte og anafylaktisk sjokk. Forsinket hypersensitivitet er også blitt rapportert for oksaliplatin timer eller til og med flere dager etter infusjonen. ++ Svært vanlige: feber, stivhet (skjelvinger), enten fra infeksjoner (med eller uten febril nøytropeni) eller eventuelt av immunologisk opphav er svært vanlig. +++ Reaksjoner på injeksjonsstedet som lokal smerte, rødhet, hevelse og trombose er rapportert. Ekstravasasjon kan også medføre lokal smerte og inflammasjon som kan være alvorlig og føre til komplikasjoner som nekrose, spesielt hvis oksaliplatin administreres gjennom en perifer vene (se pkt. 4.4). Sykdommer i lever og galleveier Svært sjeldne (< 1/10 000): 7 Hypersensitivitets vaskulitt

8 Sinusoidalt obstruksjonssyndrom i leveren, også kjent som veno-okklusiv leversykdom eller patologisk manifestasjon relatert til slike leverforstyrrelser, inklusiv peliosis hepatis, nodulær regenerativ hyperplasi, perisinusoid fibrose. Klinisk manifestasjon kan være portahypertension og/eller økede transaminasenivåer. Sykdommer i nyre og urinveier Svært sjeldne (< 1/10 000): Akutt tubulær nekrose, akutt interstitiell nefritt og akutt nyresvikt. Sykdommer i blod og lymfatiske organer Insidens per pasient (%), per grad Oksaliplatin og 5-FU/FS 85 mg/m² hver 2. uke Metastatisk behandling Alle grader Adjuvant behandling Grad 3 Grad 4 Alle grader Grad 3 Grad 4 Anemi 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Nøytropeni 71, ,9 28,8 12,3 Trombocytopeni. 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Febril nøytropeni 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Nøytropen sepsis 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Erfaring etter markedsføring med ukjent frekvens Hemolytisk uremisk syndrom Gastrointestinale sykdommer Insidens per pasient (%), per grad Oksaliplatin og 5-FU/FS 85 mg/m² hver 2. uke Metastatisk behandling Alle grader Adjuvant behandling Grad 3 Grad 4 Alle grader Grad 3 Grad 4 Kvalme 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Diaré 60, ,3 8,3 2,5 Oppkast 49, ,2 5,3 0,5 Mukositt/stomatitt 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Profylakse og/eller behandling med potente antiemetika er indisert. Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruksjon, hypokalemi, metabolsk acidose og nedsatt nyrefunksjon kan forårsakes av alvorlig diaré/brekninger, spesielt når oksaliplatin blir brukt i kombinasjon med 5- fluorouracil (se pkt. 4.4). Nevrologiske sykdommer: 8

9 Den dosebegrensende toksisiteten ved behandling med oksaliplatin, er den nevrologiske. Den inkluderer perifer sensorisk nevropati karakterisert av dysestesi og/eller parestesi i ekstremitetene, med eller uten kramper, som ofte utløses av kulde. Disse symptomene opptrer hos inntil 95 % av pasientene. Varigheten av disse symptomene øker med antall behandlinger, og går vanligvis tilbake mellom behandlingene. Ved smerte og/eller funksjonelle forstyrrelser, avhengig av varigheten av symptomene, er dosejustering eller avbrudd i behandlingen indisert (se pkt. 4.4). Slike funksjonelle forstyrrelser inkluderer vanskeligheter med å utføre presisjonsbetonte bevegelser og er en mulig følge av sensorisk svekkelse. Risikoen for forekomst av vedvarende symptomer ved en kumulativ dose på 850 mg/m 2 (10 behandlingskurer) og 1020 mg/m 2 (12 behandlingskurer) er henholdsvis cirka 10 % og 20 %. I de fleste tilfeller vil de nevrologiske symptomene forbedres eller totalt opphøre når behandlingen avsluttes. Ved adjuvant behandling av koloncancer hadde 87 % av pasientene ingen eller milde symptomer 6 måneder etter avsluttet behandling. Etter opptil 3 års oppfølging hadde ca 3 % av pasientene vedvarende lokale parestesier av moderat intensitet (2,3 %) eller parestesier som mulig interfererte med funksjonelle aktiviteter (0,5 %). Akutte nevrosensoriske manifestasjoner (se pkt. 5.3) er blitt rapportert. Symptomene begynner vanligvis noen timer etter administrasjon og utløses ofte av kulde. Disse symptomene gir seg vanligvis utslag i form av forbigående parestesi, dysestesi og hypoestesi. Et akutt syndrom av faryngolaryngeal dysestesi forekommer hos 1-2 % av pasientene, og karakteriseres av subjektiv følelse av dysfagi eller dyspné/kvelningsfornemmelser, uten noen objektive tegn på pusteproblemer (verken cyanose eller hypoksi), laryngospasme eller bronkospasme (verken stridor eller gisping). Antihistaminer og bronkodilatorer har blitt brukt som behandling, men symptomene er raskt reversible selv uten behandling. Ved å forlenge infusjonstiden reduseres forekomsten av dette syndromet (se pkt. 4.4). Andre symptomer som av og til har blitt observert omfatter kjevespasmer/muskelspasmer/ muskelkontraksjoner (ufrivillige/muskelrykninger/myoklonus), unormal koordinering/unormal gange/ataksi/ balanseforstyrrelser, følelse av tetthet/trykk/ubehag/smerte i brystet eller svelget. I tillegg kan dysfunksjon av kranialnervene forekomme, eller også oppstå som en isolert hendelse. Dette inkluderer ptose, diplopi, afoni/dysfoni/heshet noen ganger beskrevet som stemmebåndslammelse, unormal følelse i tungen eller dysartri noen ganger beskrevet som afasi, trigeminusnevralgi/smerte i ansiktet/smerte i øyne, nedsatt synsklarhet, synsfeltsforstyrrelser. Andre nevrologiske symptomer som dysartri, tap av dype senereflekser og Lhermittes symptom er rapportert under behandling med oksaliplatin. Isolerte tilfeller av optisk nevritt er også rapportert. Erfaring etter markedsføring med ukjent frekvens Kramper Forstyrrelser i immunsystemet Insidens av allergiske reaksjoner per pasient (%), per grad Oksaliplatin og 5-FU/FS 85 mg/m² Metastatisk behandling 9 Adjuvant behandling hver 2. uke Alle grader Grad 3 Grad 4 Alle grader Grad 3 Grad 4 Allergiske reaksjoner/allergi 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 4.9 Overdosering Det finnes ikke noe kjent antidot mot oksaliplatin. Ved overdosering kan en forverring av bivirkningene forventes. Hematologiske parametre bør monitoreres og symptomatisk behandling gis.

10 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antineoplastiske midler, platinaforbindelser. ATC-kode: L01XA03 Oksaliplatin er et antineoplastisk aktivt stoff som tilhører en ny gruppe av platinaforbindelser der platinaatomet er kompleksert med 1,2-diaminosykloheksan (DACH) og en oksalatgruppe. Oksaliplatin er en enkel enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Sykloheksan-1,2-diamin-kN, kn']. [etandioato(2-)- ko1, ko2] platina. Oksaliplatin viser et vidt spekter av både cytotoksisk aktivitet in vitro og antitumoral aktivitet in vivo. Dette gjelder for flere ulike modellsystemer av tumorer, inkludert humane modeller av kolorektalcancer. Oksaliplatin har også effekt både in vitro og in vivo i mange forskjellige cisplatinresistente tumormodeller. Synergistisk cytotoksisk effekt er blitt observert ved kombinasjon med 5-fluorouracil både in vitro og in vivo. Virkningsmekanismen til oksaliplatin er ikke fullstendig kjent, men studier viser at biotransformerte, hydrerte former av oksaliplatin interagerer med DNA og danner kryssbindinger (intrastrand og interstrand). Dette avbryter DNA-syntesen, og medfører cytotoksisk og antitumoreffekt. Effekten av oksaliplatin (85 mg/m 2 annenhver uke) i kombinasjon med 5-fluorouracil/folinsyre for behandling av metastaserende kolorektalcancer, er blitt rapportert i tre kliniske studier: - I den to-armede sammenlignende fase III-studien EFC2962, ble tidligere ubehandlede pasienter (førstelinjebehandling) randomisert til enten å motta kun 5-fluorouracil/folinsyre (LV5FU2, N=210) eller kombinasjonen av oksaliplatin og 5 fluorouracil/folinsyre (FOLFOX4, N=210). - I den tre-armede sammenlignende fase III-studien EFC4584, ble pasienter som tidligere ikke responderte på behandling med irinotekan (CPT-11) + kombinasjonen av 5-fluorouracil/folinsyre randomisert til enten å motta kun 5-fluorouracil/folinsyre (LV5FU2, N=275), oksaliplatin som monoterapi (N=275), eller kombinasjonen av oksaliplatin og 5-fluorouracil/folinsyre(FOLFOX4, N=271). - I en ikke-kontrollert fase II-studie EFC2964 med pasienter som ikke responderte på behandling med kun 5-fluorouracil/folinsyre, ble det gitt en kombinasjonsbehandling med oksaliplatin og 5- fluorouracil/folinsyre (FOLFOX4, N=57). De to randomiserte kliniske studiene, EFC2962 for ubehandlede pasienter (førstelinjebehandling) og EFC4584 for pasienter som tidligere hadde fått behandling, viste en signifikant høyere responsrate og forlenget progresjonsfri overlevelse (PFS)/tid til progresjon (TTP) sammenlignet med 5-fluorouracil/folinsyre alene. I studien EFC4584 utført blant tidligere behandlede pasienter, nå refraktære, ble ingen statistisk signifikant forskjell funnet i median total overlevelsestid (OS) mellom oksaliplatin og 5-FU/FS. Responsrate for FOLFOX4 versus LV5FU2 Responsrate, % (95 % KI) Uavhengig radiologisk Review ITT-analyse LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatin monoterapi Førstelinjebehandling EFC (16-27) Responsvurdering hver 8. uke P-verdi = 0, (42-46) Ikke relevant

11 Tidligere behandlede pasienter EFC4584 (ingen effekt av behandling med CPT FU/FS) 0,7 (0,0-2,7) 11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2) Responsvurdering hver 6. uke P-verdi < 0,0001 Tidligere behandlede pasienter EFC2964 (ingen effekt av behandling med 5-FU/FS) Responsvurdering hver 12. uke Ikke relevant 23 (13-36) Ikke relevant Median progresjonsfri overlevelse (PFS)/median tid til progresjon (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2 Median PFS/TTP, Måneder (95 % KI) Uavhengig radiologisk Review ITT-analyse LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatin monoterapi Førstelinjebehandling EFC2962 (PFS) Tidligere behandlede pasienter EFC4584 (TTP) (ingen effekt av behandling med CPT FU/FS) Tidligere behandlede pasienter EFC2964 (ingen effekt av behandling med 5-FU/FS) 6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) Log-rank P-verdi = 0,0003 2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) Log-rank P-verdi < 0,0001 Ikke relevant 5,1 (3,1-5,7) Ikke relevant 2,1 (1,6-2,7) Ikke relevant Median total overlevelsestid (OS) for FOLFOX4 versus LV5FU2 Median OS, måneder (95 % KI) ITT-analyse LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatin monoterapi Førstelinjebehandling EFC2962 Tidligere behandlede pasienter EFC4584 (ingen effekt av behandling med CPT FU/FS) Tidligere behandlede pasienter EFC2964 (ingen effekt av behandling med 5- FU/FS) 14,7 (13,0-18,2) Log-rank P-verdi = 0,12 8,8 (7,3 9,3) Log-rank P-verdi = 0, ,2 (14,7-18,2) 9,9 (9,1-10,5) Ikke relevant 10,8 (9,3-12,8) Ikke relevant 8,1 (7,2-8,7) Ikke relevant

12 Hos de tidligere behandlede pasienter (EFC4584) som ved baseline viste symptomer på sykdom, og ble behandlet med oksaliplatin/5-fluorouracil/folinsyre, opplevde en større andel en signifikant forbedring av sine sykdomsrelaterte symptomer sammenlignet med pasienter som kun ble behandlet med 5-fluorouracil/folinsyre (27,7 % versus 14,6 %, p=0,0033). I gruppen med tidligere ubehandlede pasienter, ble ingen statistisk signifikant forskjell funnet i målene på livskvalitet. Generelt var score for livskvalitet høyere i kontrollgruppen når det gjaldt allmenn helsetilstand og smerte, og lavere i oksaliplatingruppen i forhold til kvalme og oppkast. I en sammenlignende fase III-studie, MOSAIC (EFC3313), ble 2246 pasienter randomisert (899 stadium II/Duke s B2 og 1347 stadium III/Duke s C) til enten adjuvant behandling med 5FU/folinsyre (FS) alene (LV5FU2) eller til kombinasjonen av oksaliplatin og 5FU/folinsyre (FS) (FOLFOX4) etter fullstendig resekjon av den primære kolontumoren. EFC 3313, 3 års sykdomsfri overlevelse (ITT-analyse)* for den totale populasjonen Behandlingsarm LV5FU2 FOLFOX4 3 års sykdomsfri overlevelse (95 % KI) 73,3 (70,6-75,9) Hazard Ratio (95 % KI) 0,76 (0,64-0,89) Stratifisert log rank test P=0,0008 * median oppfølgning 44,2 måneder (alle pasienter ble fulgt opp i minst 3 år) 78,7 (76,2-81,1) Studien viste samlet signifikante fordeler med hensyn til sykdomsfri overlevelse etter 3 år for kombinasjonen av oksaliplatin og 5-fluorouracil (5-FU/folinsyre (FS) (FOLFOX4) sammenlignet med 5-fluorouracil (5- FU)/folinsyre (FS) gitt alene LV5FU2). EFC 3313, 3 års sykdomsfri overlevelse (ITT analyse)* i henhold til sykdommens stadium Pasientstadium Stadium II (Duke s B2) Stadium III (Duke s C) Behandlingsarm LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3 års sykdomsfri overlevelse (95 % KI) 84,3 (80,9-87,7) Hazard Ratio (95 % KI) 0,79 (0,57-1,09) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,2-69,5) 0,75 (0,62-0,90) Log-rank test P=0,151 P=0,002 median oppfølgning 44,2 måneder (alle pasienter ble fulgt opp i minst 3 år) Total overlevelse (ITT-analyse:) 72,8 (69,4-76,2) Ved tiden for analysen av 3 års sykdomsfri overlevelse, som var primært endepunkt for MOSAIC-studien, levde 85,1 % av pasientene i FOLFOX4-armen sammenlignet med 83,8 % av pasientene i LV5FU2-armen. Dette kan regnes om til en total risikoreduksjon i mortalitet med 10 % til fordel for FOLFOX4, men resultatet var ikke statistisk signifikant (hazard ratio = 0,90). 12

13 Tallene viste 92,2 % versus 92,4 % (hazard ratio = 1,01) i stadium II (Duke s B2) undergruppe og 80,4 % versus 78,1 % (hazard ratio = 0,87) i stadium III (Duke s C) undergruppe for henholdsvis FOLFOX4 og LV5FU2. Oksaliplatin som monoterapi hos barn er undersøkt i to fase I- (69 pasienter) og to fase II- (90 pasienter) studier. Totalt ble 159 barn med solide tumorer (i alderen 7 måneder til 22 år) behandlet. Effekten av oksaliplatin i monoterapi hos barn er ikke fastslått. Rekrutteringen til begge fase II-studiene ble stoppet grunnet manglende tumorrespons. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper De farmakokinetiske egenskaper til de enkelte aktive stoffene er ikke klarlagt. De farmakokinetiske egenskapene til ultrafiltrerbar platina, som representerer en blanding av alle ubundne, aktive og inaktive platinaforbindelser, etter to timers infusjon med 130 mg/m 2 oksaliplatin hver tredje uke i 1-5 sykluser, og etter 85 mg/m 2 oksaliplatin annenhver uke i 1-3 sykluser vises i følgende tabell: Sammendrag av farmakokinetiske parametre for platina, beregnet ut fra ultrafiltrat etter multiple doser av oksaliplatin 85 mg/m 2 annenhver uke eller 130 mg/m 2 hver tredje uke Dose C max AUC 0-48 AUC t 1/2 α t 1/2 β t 1/2 γ V ss CL mg/ml mg*t/ml mg*t/ml t t t l l/t 85 mg/m 2 Gjennomsnitt 0,814 4,19 4,68 0,43 16, ,4 Standardavvik 0,193 0,647 1,40 0,35 5, , mg/m 2 Gjennomsnitt 1,21 8,20 11,9 0,28 16, ,1 Standardavvik 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19, ,07 Gjennomsnitt for AUC0-48 og Cmax-verdier bestemt ved syklus 3 (85 mg/m 2 ) eller syklus 5 (130 mg/m 2 ). Gjennomsnitt for AUC, Vss, CL, og CLR0-48 bestemt ved syklus 1. Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss and CL-verdiene ble bestemt med en non-kompartment-analyse. t1/2α, t1/2β og t1/2γ ble bestemt med en kompartment-analyse (syklus 1-3). Etter infusjon i to timer gjenfinnes 15 % av administrert platina i blodsirkulasjonen, og de resterende 85 % har raskt fordelt seg ut i vev eller blitt skilt ut via urinen. Irreversibel binding til erytrocytter og plasma resulterer i halveringstider som ligger nært den naturlige livslengden for erytrocytter og serumalbumin. Ingen akkumulering i plasma av ultrafiltratet etter 85 mg/m 2 annenhver uke eller 130 mg/m 2 hver tredje uke har blitt observert og steady state ble oppnådd innen syklus 1 i denne matrisen. Inter- og intraindividuelle variasjoner er generelt små. In vitro-biotransformasjon anses å være et resultat av ikke-enzymatisk nedbrytning. Det finnes ingen bevis for en cytokrom P450-mediert metabolisme av diaminosykloheksanringen (DACH). Det skjer en omfattende biotransformasjon av oksaliplatin og ingen uforandrede aktive stoffer påvises i ultrafiltratet av plasma etter to timers infusjon. Flere cytotoksiske biotransformasjonsprodukter inkludert monokloro-, dikloro- og diaqua-dach-platinaforbindelser er funnet i blodsirkulasjonen sammen med flere inaktive konjugater ved senere tidspunkt. Platina utskilles hovedsaklig i urinen og størstedelen i løpet av de første 48 timene etter administrering. Ved dag fem har cirka 54 % av den totale dosen blitt utskilt i urinen og < 3 % i fæces. 13

14 Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon ble det observert en signifikant reduksjon av clearance fra 17,6 ± 2,18 l/t til 9,95 ± 1,91 l/t, samt en statistisk signifikant reduksjon av distribusjonsvolumet fra 330 ± 40,9 l til 241 ± 36,1 l. Effekten av alvorlig nedsatt nyrefunksjon på clearance av platina har ikke blitt videre undersøkt. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Målorganene identifisert hos mus, rotter, hunder og/eller aper i singel- og multidosestudier inkluderte benmargen, gastrointestinalsystemet, nyrene, testiklene, sentralnervesystemet og hjertet. Toksisiteten i målorganene som ble observert hos dyr er, med unntak av hjertepåvirkningen, av samme type som toksisiteten forårsaket av andre platinaforbindelser og DNA-skadende, cytotoksiske legemidler som brukes i behandling av kreft hos mennesker. Hjertepåvirkningen ble kun observert hos hunder og inkluderte elektrofysiologiske forstyrrelser med dødelig ventrikkelflimmer. Kardiotoksisiteten antas å være spesifikk for hund, ikke bare fordi det kun ble observert hos hunder, men også fordi dosen som forårsaket letal kardiotoksisitet hos hunder (150 mg/m 2 ), ble tolerert godt hos mennesker. Prekliniske studier på sensoriske nevron hos rotter antyder at de akutte nevrosensoriske symptomene som relaterer seg til oksaliplatin, involverer en interaksjon med de spenningsstyrte Na+-kanalene. Oksaliplatin var mutagent og klastogent i pattedyrssystem og forårsaket embryoføtal toksisitet hos rotter. Oksaliplatin regnes som trolig karsinogent, selv om ingen karsinogenitetsstudier er gjennomført. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Laktosemonohydrat Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under punkt 6.6. Oksaliplatin kan administreres samtidig med folinsyre (FS) via en treveiskran. Må ikke blandes med basiske legemidler eller basiske oppløsninger, spesielt 5-fluorouracil (5-FU), tilberedninger av folinsyre (FS) inneholdende trometamol som hjelpestoff og trometamolsalter av andre aktive stoffer. Basiske legemidler eller basiske oppløsninger vil påvirke stabiliteten av oksaliplatin negativt (se pkt. 6.6). Skal ikke fortynnes med saltholdige oppløsninger eller andre oppløsninger som inneholder kloridioner (inkludert kalsium-, kalium- eller natriumklorider). Må ikke blandes med andre legemidler i samme infusjonspose eller infusjonssett (se pkt. 6.6). Injeksjonsutstyr som inneholder aluminium, må ikke brukes. 6.3 Holdbarhet Legemiddel i salgsemballasjen: 2 år. Infusjonsløsningen: Etter fortynning i 50 mg/ml glukoseoppløsning, er kjemisk og fysisk stabilitet vist i 24 timer ved 2 C 8 C og i 6 timer ved 25 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør infusjonsoppløsningen brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er det brukerens ansvar å overholde oppbevaringstid og -betingelser før preparatet brukes, som normalt ikke skal overstige 24 timer ved 2-8 C, med mindre rekonstitueringen har foregått under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. 14

15 6.4 Oppbevaringsbetingelser Legemiddel i salgsemballasjen: Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Oppbevaringsbetingelser for fortynnet legemiddel, se pkt Emballasje (type og innhold) Hetteglass (av type l glass) med bromobutyl-gummipropp forseglet med aluminiumshette med polypropylenlokk. Hetteglassene kan enten leveres i et beskyttende omslag eller uten. Pakningsstørrelser: 1 x 10 ml hetteglass 1 x 20 ml hetteglass 1 x 40 ml hetteglass Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Som for andre potensielt toksiske forbindelser bør forsiktighet utvises ved håndtering og tilberedning av oksaliplatinoppløsninger. Instruksjoner for håndtering Det kreves omfattende sikkerhetstiltak for å beskytte helsepersonell som håndterer dette cytotoksiske legemidlet, samt for omgivelsene rundt. Tilberedning av cytotoksiske oppløsninger til injeksjon må utføres av et erfarent og spesialisert helsepersonell med kunnskaper om slike legemidler. Tilberedningen må skje under forhold som garanterer produktets kvalitet, beskyttelse av miljøet og helsepersonellet som håndterer legemidlet, og være i samsvar med sykehusets rutiner. Tilberedning må utføres på et spesielt anvist sted. Det er forbudt å røyke, spise eller drikke i et slikt område. Personalet må være utstyrt med passende verneutstyr, spesielt langermet frakk, munnbind, beskyttende hodeplagg, vernebriller, sterile engangshansker, verneduker for tilberedningsplassen samt beholder med pose for risikoavfall. Ekskrementer og oppkast må håndteres med forsiktighet. Gravide må advares mot å håndtere cytotoksiske legemidler. Eventuelt ødelagte hetteglass eller infusjonsposer må håndteres med samme forsiktighet og betraktes som risikoavfall. Risikoavfall bør brennes i harde bokser med passende merking. Se avsnittet Destruksjon nedenfor. Hvis oksaliplatin konsentrat eller infusjonsløsning kommer i kontakt med huden, vaskes området umiddelbart grundig med vann. Hvis oksaliplatin konsentrat eller infusjonsløsning kommer i kontakt med slimhinner, vaskes området umiddelbart grundig med vann. Spesielle forholdsregler for administrasjon: 15

16 -Injeksjonsutstyr som inneholder aluminium, MÅ IKKE brukes. -MÅ IKKE administreres ufortynnet. -Kun 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning må brukes som fortynningsvæske. MÅ IKKE fortynnes for infusjon med oppløsninger inneholdende natriumklorid eller andre klorider. -MÅ IKKE blandes med andre legemidler i samme infusjonspose eller doseres i samme infusjonssett som andre legemidler. -MÅ IKKE blandes med basiske legemidler eller basiske oppløsninger, spesielt 5-fluorouracil (5-FU), tilberedninger av folinsyre (FS) inneholdende trometamol som hjelpestoff og trometamolsalter av andre aktive stoffer. Basiske legemidler eller basiske oppløsninger vil påvirke stabiliteten av oksaliplatin negativt. Veiledning for bruk med folinsyre (FS) (som kalsiumfolinat eller dinatriumfolinat) Oksaliplatin 85 mg/m² intravenøs infusjon i ml 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning gis samtidig med folinsyre (FS) som intravenøs infusjon i 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning i løpet av 2-6 timer ved å montere en treveiskran rett foran infusjonsstedet. Disse to legemidlene må ikke blandes i samme infusjonspose. Folinsyre (FS) må ikke inneholde trometamol som et hjelpestoff og må bare fortynnes med isoton 50 mg/ml glukoseoppløsning, aldri i basiske oppløsninger eller oppløsninger inneholdende natriumklorid eller andre klorider. Veiledning for bruk med 5-fluorouracil (5-FU) Oksaliplatin skal alltid gis før fluoropyrimidiner- dvs. 5-fluorouracil (5-FU). Etter administrering av oksaliplatin, skyll infusjonssettet og administrer deretter 5-fluorouracil (5-FU). For ytterligere informasjon om legemidler i kombinasjon med oksaliplatin, se tilhørende preparatomtaler for 5-fluorouracil (5-FU) og folinsyre (FS). Fortynning for intravenøs infusjon Trekk opp ønsket mengde konsentrat fra hetteglasset (-ene) og fortynn deretter med ml 50 mg/ml glukoseoppløsning til en konsentrasjon av oksaliplatin mellom ikke mindre enn 0,2 mg/ml og 0,7 mg/ml. Fysisk-kjemisk stabilitet for oksaliplatin er vist i dette konsentrasjonsområdet. Administreres via intravenøs infusjon. Etter fortynning i 50 mg/ml glukoseoppløsning, er infusjonsoppløsningen kjemisk og fysisk stabil i 24 timer oppbevart ved 2 C-8 C og 6 timer oppbevart ved 25 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør infusjonsoppløsningen brukes umiddelbart. Hvis det ikke brukes umiddelbart, må brukeren sørge for korrekt oppbevaringstid og -forhold. Undersøkes visuelt før bruk. Bare klare oppløsninger uten partikler må brukes. Dette legemidlet er kun til engangsbruk. Rester av infusjonsoppløsningen bør kasseres. Bruk ALDRI oppløsninger inneholdende natriumklorid eller andre klorider verken til rekonstituering eller fortynning. Oxaliplatin Actavis konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning er blitt uforlikelighetstestet med aktuelle PVCbaserte infusjonssett. Infusjon Administreringen av oksaliplatin krever ingen forutgående hydrering. 16

17 Oksaliplatin fortynnes i ml 50 mg/ml glukoseoppløsning for å gi en konsentrasjon på minst 0,2 mg/ml, og skal gis via sentralt venekateter eller i en perifer vene i løpet av 2-6 timer. Når oksaliplatin administreres sammen med 5-fluorouracil, må infusjonen med oksaliplatin utføres før administreringen av 5- fluorouracil. Avfall Rester av legemidlet samt alt materiale som har blitt brukt til fortynning og administrering, må destrueres i henhold til sykehusets standardprosedyrer for cytostatikaavfall og i overensstemmelse med lokale krav for destruksjon av risikoavfall. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjordur Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO