Adjuvant behandling av stadium III (Duke C) koloncancer etter fullstendig reseksjon av primærtumor. Behandling av metastaserende kolorektalcancer.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Oxaliplatin medac 5 mg/ml pulver til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Ett hetteglass med pulver til oppløsning til infusjon inneholder 50 mg, 100 mg eller 150 mg oksaliplatin. En ml rekonstituert konsentratoppløsning inneholder 5 mg oksaliplatin. 50 mg hetteglass:hvert hetteglass inneholder 50 mg oksaliplatin til rekonstituering i 10 ml oppløsningsvæske. 100 mg hetteglass:hvert hetteglass inneholder 100 mg oksaliplatin til rekonstituering i 20 ml oppløsningsvæske. 150 mg hetteglass:hvert hetteglass inneholder 150 mg oksaliplatin til rekonstituering i 30 ml oppløsningsvæske. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Pulver til infusjonssvæske, oppløsning Hvitt til off-white pulver. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Oksaliplatin i kombinasjon med 5-fluorouracil (5-FU) og folinsyre (FA) er indisert til: Adjuvant behandling av stadium III (Duke C) koloncancer etter fullstendig reseksjon av primærtumor. Behandling av metastaserende kolorektalcancer. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering KUN TIL VOKSNE Anbefalt dose av oksaliplatin ved adjuvant behandling er 85 mg/m² intravenøst, gjentatt annenhver uke i 12 sykluser (6 måneder). Anbefalt dose av oksaliplatin ved behandling for metastatisk kolorektalcancer er 85 mg/m² intravenøst, gjentatt annenhver uke. Doseringen skal justeres i henhold til toleranse ovenfor legemiddelet (se pkt. 4.4). Oksaliplatin skal alltid administreres før fluoropyrimidiner, dvs. 5 flurouracil (5-FU). Oksaliplatin administreres som en 2-6-timer lang intravenøs infusjon i 250 til 500 ml av 5 % glukoseløsning for å gi en konsentrasjon mellom 0,20 mg/ml og 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml er den høyeste konsentrasjon i klinisk praksis til en oksaliplatin dose på 85 mg/m 2. Oksaliplatin ble hovedsakelig brukt i kombinasjon med kontinuerlige infusjonsregimer basert på 5-fluorouracil. Ved

2 dosering av oksaliplatin annenhver uke har 5-fluorouracil blitt gitt som kombinasjon av bolus- og kontinuerlig infusjon. Spesielle populasjoner - Nedsatt nyrefunksjon: Oksaliplatin er ikke studert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.3). Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon kan behandlingen starte med vanlig anbefalt dose (se pkt. 4.4). Det er ikke nødvendig med justering av dosen hos pasienter med mild nedsatt nyrefunksjon. - Nedsatt leverfunksjon: En fase 1 studie med pasienter med forskjellig grad av leversvikt, syntes frekvensen og alvorligheten av lever- og galleforstyrrelsene å være relatert til progressiv sykdom og svekkede baseline leverfunksjonstester. Under den kliniske studien ble ingen spesifikk dosejustering utført hos pasienter med unormale leverfunksjonstester. - Eldre pasienter: Det ble ikke observert noen økning i alvorlig toksisitet når oksaliplatin ble brukt alene eller i kombinasjon med 5- fluorouracil hos pasienter over 65 år. Noen spesifikk dosejustering er derfor ikke nødvendig for eldre pasienter. Administrasjonsmåte Oksaliplatin administreres ved intravenøs infusjon. Administrasjon av oksaliplatin krever ikke hyperhydrering. Oksaliplatin fortynnet i 250 til 500 ml av en 5 % glukoseløsning som gir en konsentrasjon på ikke mindre enn 0,2 mg/ml skal infunderes via et sentralt venekateter eller perifer vene i løpet av 2-6 timer. Infusjon av oksaliplatin skal alltid gjøres før infusjon av 5-fluorouracil. Ved en eventuell ekstravasering skal administrasjon øyeblikkelig opphøre. Tilberedelsen av injeksjonsoppløsningen med det cytotoksiske stoffet skal utføres av trenet, spesialisert personale med kjennskap til det brukte legemidlet. I overensstemmelse med sykehusets regler må det være under forhold som garanterer integriteten av legemidlet, beskyttelsen av miljøet og spesielt beskyttelsen av personalet som håndterer legemidlet. Til dette formålet kreves det et tilberedningsområde. Det er forbudt å røyke, spise eller drikke på dette området. Bruksanvisning: Se pkt Kontraindikasjoner Oxaliplatin er kontraindisert hos pasienter som: - har kjent overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt ammer - har myelosuppresjon før start av første behandlingskur, som vist ved baseline neutrofiler < 2 x 10 9 /l og/eller antall blodplater < 100 x 10 9 /l. - har perifer sensitiv neuropati med funksjonshemming før første kur.

3 - har alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin-clearance under 30 ml/min). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Oksaliplatin skal kun brukes på spesialiserte onkologiavdelinger og skal administreres under oppsyn av en erfaren onkolog. Nedsatt nyrefunksjon På grunn av begrenset informasjon om sikkerhet hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon, bør administering kun skje etter nøye vurdering av pasientens nytte og risiko av behandling. I en slik situasjon skal nyrefunksjonen monitoreres nøye, og dosen justeres i henhold til toksisitet. Overfølsomhetsreaksjoner Pasienter med tidligere allergisk reaksjon overfor andre legemidler som inneholder platina, må overvåkes nøye med hensyn til allergiske reaksjoner. Ved anafylaktiske manifestasjoner, bør infusjonen avbrytes umiddelbart og nødvendig symptomatisk behandling settes i gang. Readministrasjon av oksaliplatin er kontranidisert til slike pasienter. Kryssreaksjoner, noen ganger dødelige, er rapportert for alle platinaforbindelser. Om oksaliplatin skulle settes ekstravasalt, må infusjonen stanses umiddelbart og symptomatisk lokalbehandling iverksettes. Nevrologiske symptomer Ved administrering av oksaliplatin skal pasienten overvåkes nøye på grunn av risiko for nevrologisk toksisitet. Dette gjelder særlig om andre legemidler med spesifikk nevrologisk toksisitet brukes samtidig. En nevrologisk undersøkelse skal utføres før hver administrasjon og deretter jevnlig. Hvis akutt laryngofaryngeal dysestesi (se pkt. 4.8) oppstår under eller i løpet av de første timene etter den 2-timer lange infusjonen, skal den neste infusjonen av oksaliplatin gis som en 6-timers-infusjon. Perifer nevropati Dersom nevrologiske symptomer (parestesi, dysestesi) oppstår, skal følgende anbefalte dosejustering av oksaliplatin baseres på symptomenes varighet og alvorlighetsgrad: - Dersom symptomene varer lenger enn sju dager og er ubehagelige, skal den neste dosen av oksaliplatin reduseres fra 85 til 65 mg/m 2 (metastatisk setting) eller 75 mg/m 2 (adjuvant setting). - Dersom parestesi uten funksjonshemming vedvarer til neste behandlingssyklus, skal den neste dosen av oksaliplatin reduseres fra 85 til 65 mg/m 2 (metastatisk setting) eller 75 mg/m 2 (adjuvant setting). - Dersom parestesi med funksjonshemming vedvarer til neste behandlingssyklus, skal oksaliplatin seponeres. - Hvis disse symptomene blir bedre etter seponering av behandling med oksaliplatin, kan man vurdere gjenopptakelse av behandlingen. Pasienter skal informeres om muligheten for vedvarende symptomer på perifer nevropati etter behandlingen er avsluttet. Lokalisert moderat parestesi eller parestesi som kan forstyrre funksjonelle aktiviteter kan vedvare i opp til 3 år etter avsluttet behandling i adjuvant setting. Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS) Tilfeller av reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS) har vært rapportert hos pasienter som får oksaliplatin ved kombinasjonskjemoterapi. RPLS er en sjelden, reversibel, raskt utviklende nevrologisk lidelse som kan omfatte anfall, hypertensjon, hodepine, forvirring, blindhet og andre visuelle og nevrologiske forstyrrelser (se pkt. 4.8). Diagnostiseringen av RPLS er basert på bekreftelse ved hjerneavbildning, fortrinnsvis MRI (nukleær magnetisk resonans). Kvalme, oppkast, diaré og dehydrering Ved gastrointestinal toksisitet, dvs. kvalme og oppkast, berettiger profylaktisk og/eller terapeutisk antiemetisk behandling (se pkt. 4.8). Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruksjon, hypokalemi, metabolsk acidose og nedsatt nyrefunksjon kan forårsakes av alvorlig diaré/emese, spesielt når oksaliplatin kombineres med 5-fluorouracil (5-FU). I enkelte tilfeller er det rapportert pankreatitt.

4 Ved eventuell forekomst av hematologisk toksisitet (neutrofiler < 1,5 x 10 9 /l eller blodplater < 50 x 10 9 /l), skal administrasjon av neste behandlingskur utsettes til de hematologiske verdiene går tilbake til akseptable nivåer. Kontroll av hematologisk status inkludert hvite blodceller med differensialtelling skal utføres før behandlingsstart og før hver etterfølgende behandlingskur. Pasienter bør få tilstrekkelig informasjon om risiko for diaré/emese, mukositt/stomatitt og neutropeni etter administrasjon av oksaliplatin og 5-fluorouracil, slik at de raskt kan kontakte behandlende lege for å få relevant hjelp. Dersom mukositt/stomatitt forekommer med eller uten neutropeni, skal den neste behandlingen utsettes til mukositt/stomatitt er bedret til grad 1 eller under og/eller til antallet neutrofiler er 1,5 x 10 9 /l. For oksaliplatin kombinert med 5-fluorouracil (med eller uten folinsyre (FA)), skal normale dosejusteringer for toksisitet forbundet med 5-fluorouracil være gjeldende. Ved eventuell forekomst av diaré Grad 4, Grad 3-4 neutropeni (neutrofiler < 1,0 x 10 9 /l), Grad 3-4 trombocytopeni (blodplater < 50 x 10 9 /l), skal dosen av oksaliplatin reduseres fra 85 til 65 mg/m 2 (metastatisk setting) eller 75 mg/m 2 (adjuvant setting), i tillegg til eventuelle nødvendige reduksjoner i dosen av 5-fluorouracil (5-FU). Ved eventuelle respiratoriske symptomer som ikke kan forklares, f. eks. tørr hoste, dyspné, knitring eller radiologisk infiltrat i lungene, skal oksaliplatin seponeres inntil ytterligere undersøkelser av lungene utelukker interstitiell lungesykdom (se pkt. 4.8). Lever Ved unormale leverfunksjonstester eller portal hypertensjon som ikke tydelig er et resultat av levermetastaser, bør svært sjeldne tilfeller av legemiddelinduserte, hepatiske karsykdommer vurderes. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Hos pasienter som fikk en engangsdose med 85 mg/m 2 oksaliplatin umiddelbart før administrasjon av 5-fluorouracil (5- FU), er det ikke observert endring i konsentrasjon av 5-fluorouracil (5-FU). In vitro er ingen signigikante endring i plasmaproteinbinding av oksaliplatin observert i kombinasjon med følgende midler: erytromycin, salicylater, granisetron, paklitaksel og natriumvalproat. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Til dags dato foreligger det ingen data på sikkerhet ved bruk av oksaliplatin hos gravide kvinner. Dyrestudier viste reproduktiv toksisitet. Derfor anbefales oksaliplatin ikke under graviditet eller til kvinner i fertil alder som ikke bruker prevensjonsmidler. Behandling med oksaliplatin bør kun gis etter at pasienten har blitt informert om risiko for fosteret, og etter samtykke til behandling. Egnet prevensjonsmetode bør brukes under behandlingen, og etter opphør av behandling, henholdsvis 4 måneder etter avsluttet behandling for kvinner og 6 måneder etter avsluttet behandling for menn. Amming Utskilling i brystmelk er ikke studert. Amming er kontraindisert under behandling med oksaliplatin. Fertilitet Gentoksiske virkninger ble observert med oksaliplatin i prekliniske studier. Derfor bør mannlige pasienter som behandles med oksaliplatin rådes til å unngå å gjøre noen gravid under og opp til 6 måneder etter behandlingen, samt å søke råd angående konservering av spermier før behandlingen, da oksaliplatin kan ha en anti-fertilitetsvirkning, som kan være irreversibel. Kvinner bør ikke bli gravide under behandlingen med oksaliplatin og bør bruke et effektivt prevensjonsmiddel. Oksaliplatin kan ha negativ effekt på fertiliteten.

5 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført noen studier av virkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Dog kan behandling med oksaliplatin medføre økt risiko for svimmelhet, kvalme og oppkast, samt andre nevrologiske symptomer som påvirker ganglaget og balanse. Dette kan medføre mindre til moderat påvirkning av evnen til å kjøre bil og betjene maskiner. Synsforstyrrelser, særlig forbigående synstap (reversibelt etter avsluttet terapi), kan påvirke pasientens evne til å kjøre bil eller til å bruke maskiner. Derfor skal pasientene varsles om de potensielle effektene av disse hendelsene på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger De vanligste bivirkningene ved oksaliplatin i kombinasjon med 5-fluorouracil/folinsyre (5-FU/FA) var gastrointestinale (diaré, kvalme, oppkast og mukositt), hematologiske (neutropeni, trombocytopeni) og nevrologiske (akutt og dosekumulativ perifer nevropati). Generelt var disse bivirkningene hyppigere og mer alvorlig når oksaliplatin ble gitt i kombinasjon med 5-FU/FA enn når 5-FU/FA ble gitt alene. Bivirkningsfrekvensen angitt i tabellen nedenfor baserer seg på klinisk utprøving i behandling av metastaterende kolorektalcancer og adjuvant setting (med henholdsvis 416 og 1108 pasienter i behandlingsgruppene for oksaliplatin + 5-FU/FA) og fra erfaringer etter at oksaliplatin ble markedsført. Frekvensen i denne tabellen defineres ved bruk av følgende konvensjon: svært vanlige ( 1/10) vanlige ( 1/100, < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000, < 1/100), sjeldne ( 1/10 000, < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).r. Videre opplysninger er oppgitt etter tabellen. MedDRAs organklassesystem Undersøkelser Sykdommer i blod og lymfatiske organer* Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige - Økt antall - Økt kreatininnivå leverenzymer i blodet - Økt alkalisk - Vektreduksjon fosfatase i blodet (metastatisk setting) - Økt bilirubinnivå i blodet - Økt laktatdehydrogenase i blodet - Vektøkning (adjuvant setting) - Anemi - Febril - Nøytropeni nøytropeni - Trombocytopeni - Leukopeni - Lymfopeni Sjeldne - Immunallergisk trombocytopeni - Hemolytisk anemi Nevrologiske sykdommer* - Perifer sensorisk - Svimmelhet - Dysartri nevropati - Motorisk nevritt - Reversibelt posteriort - Sensoriske forstyrrelser - Meningisme leukoencefalopatisyndrom (RPLS) (se punkt 4.4) - Dysgeusi - Hodepine Øyesykdommer - Konjunktivitt - Forbigående redusert

6 MedDRAs organklassesystem Sykdommer i øre og labyrint Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer* Sykdommer i nyre og urinveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Infeksiøse og parasittære sykdommer* Svært vanlige Vanlige Mindre Sjeldne vanlige - Synsforstyrrelser synsskarphet - Synsfeltforstyrrelser - Optisk neuritt - Forbigående reversibelt synstap etter opphør av terapi - - Døvhet Ototoksisitet - Dyspné - Hoste - Epistaksis - Kvalme - Diaré - Oppkast - Stomatitt/ mukositt - Magesmerter - Forstoppelse - Hudlidelse - Alopesi - Hikke - Lungeemboli - Dyspepsi - Gastroøsofageal refluks - Gastrointestinal blødning - Rektal blødning - Haematuri - Dysuri - Unormal mikturisjonsfrekvens - Hudeksfoliasjon (dvs. hånd-fotsyndrom) - Erytematøst utslett - Utslett - Hyperhidrose - Neglelidelse - Ryggsmerter - Artralgi - Bensmerter - Anoreksi - Hyperglykemi - Hypokalemi - Hypernatremi - Ileus - Intestinal obstruksjon - Dehydrering - Metabolsk acidose - Infeksjon - Rhinitt - Infeksjon i øvre luftveier - Nøytropen sepsis Karsykdommer - Blødning - Rødme - Dyp venetrombose - Hypertensjon Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet - Tretthet - Feber++ - Asteni - Smerter - Reaksjoner på - Interstitiell lungesykdom, noen ganger dødelig - Lungefibrose** - Kolitt, inkludert clostridium difficile-diaré - Pankreatitt

7 MedDRAs Svært vanlige Vanlige Mindre organklassesystem vanlige injeksjonsstedet+++ Forstyrrelser i immunsystemet* - Allergi/allergisk reaksjon+ Psykiatriske lidelser - Depresjon Nervøsitet - Søvnløshet * Se detaljert informasjon nedenfor ** Se pkt Svært vanlige: hyppig allergi/allergiske reaksjoner, som hovedsakelig oppstår under perfusjon, noen ganger dødelige (hyppige allergiske reaksjoner, som hudutslett, særlig urtikaria, konjunktivitt, rhinitt).vanlige anafylaktiske reaksjoner, inkludert bronkospasmer, angioødem, hypotensjon og anafylaktisk sjokk. ++ Svært vanlige: feber, rigor (tremor) enten i forbindelse med infeksjon (med eller uten febril nøytropeni) eller muligens med immunologisk mekanisme. +++ Det har vært rapportert om reaksjoner på injeksjonsstedet, inkludert lokal smerte, rødming, hovenhet og trombose. Ekstravasering kan også forårsake lokal smerte og inflammasjon som kan være alvorlig og føre til komplikasjoner, inkludert nekrose, spesielt når oksaliplatin infunderes via en perifer vene (se pkt. 4.4). Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forekomst etter pasient (%), etter grad Metastatisk Setting Adjuvant Setting Oksaliplatin og 5-FU/FA Alle grader Grad 3 Grad 4 Alle grader Grad 3 Grad 4 Sjeldne 85 mg/m 2 annenhver uke Anemi 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Neutropeni 71, ,9 28,8 12,3 Trombocytopeni 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Febril neutropeni 5, ,4 0,7 0,7 0,0 Neutropen sepsis 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Erfaringer etter markedsføring med ikke kjent frekvens Hemolytisk uremisk syndrom Forstyrrelser i immunsystemet Forekomst av allergisk reaksjoner etter pasient (%), etter grad Metastatisk setting Adjuvant setting Oksaliplatin og 5-FU/FA 85 mg/m² Alle grader Gr 3 Gr 4 Alle grader Gr 3 Gr 4 hver 2.uke Allergiske reaksjoner/allergi 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6

8 Nevrologiske sykdommer Nevrologiske bivirkninger er doseavhengige ved behandling med oksaliplatin. De omfatter perifer sensorisk nevropati, karakterisert ved dysestesi og/eller parestesi i ekstremitetene, med eller uten kramper, som oftest utløst av kulde. Disse symptomene oppstår hos opptil 95 % av pasientene som behandles. Varigheten av symptomene, som vanligvis går tilbake mellom behandlingene, øker med antallet behandlingssykluser. Ny forekomst av smerter og/eller funksjonelle utfall, avhengig av varigheten på symptomene, indikerer dosejustering, eller til og med avslutning av behandlingen (se pkt. 4.4). Slike funksjonelle utfall omfatter problemer med å utføre små, presise bevegelser og er en mulig konsekvens av sensorisk svekkelse. Risikoen for forekomst av vedvarende symptomer ved en kumulativ dose på 850 mg/m² (10 sykluser) er omtrent 10 % og 20 % for en kumulativ dose på 1020 mg/m² (12 sykluser). I de fleste tilfeller forbedres de nevrologiske symptomene fullstendig når behandlingen avsluttes. Ved adjuvant behandling av tykktarmskreft hadde 87 % av pasientene ingen eller milde symptomer 6 måneder etter avsluttet behandling. Etter oppfølging på opptil 3 år hadde omtrent 3 % av pasientene enten vedvarende, lokaliserte parestesier av moderat intensitet (2,3 %) eller parestesier som mulig påvirket funksjonelle aktiviteter (0,5 %). Det har vært rapportert om akutte, nevrosensoriske manifestasjoner (se pkt. 5.3). Disse begynner innen få timer etter administrasjonen og oppstår ofte ved eksponering for kulde. Vanligvis forekommer de som forbigående parestesi, dysestesi og hypestesi. Et akutt syndrom med faryngolaryngeal dysestesi oppstår hos 1 % til 2 % av pasientene, og er karakterisert ved subjektive følelser av dysfagi eller dyspné/følelse av å kveles, uten noen objektiv evidens for respirasjonsbesvær (ingen cyanose eller hypoksi) eller for laryngospasmer eller bronkospasmer (ingen stridor eller trangpustethet). Selv om antihistaminer og bronkodilatatorer er administrert i slike tilfeller, er symptomene raskt reversible selv uten behandling. Infusjonen kan forlenges for å redusere forekomsten av dette syndromet (se pkt. 4.4). Av og til er det observert andre symptomer, som kjevespasmer, muskelspasmer, ufrivillige muskelsammentrekninger, muskelrykninger, myoklonus, unormal koordinasjon, unormal gange, ataksi, balanselidelser, følelse av trang hals eller bryst, press/ubehag/smerter i halsen eller brystet. I tillegg kan dysfunksjon av kranienervene forekomme, eller også oppstå som et isolert tilfelle, som ptosis, diplopi, afoni, dysfoni, heshet, noen ganger beskrevet som lammet stemmebånd, unormal følelse i tungen eller dysartri, noen ganger beskrevet som afasi, trigeminal nevralgi, ansiktssmerter, øyesmerter, nedsatt synsskarphet, synsfeltforstyrrelser. Andre nevrologiske symptomer, som dysartri, tap av dyp senerefleks og Lhermittes tegn, ble rapportert under behandling med oksaliplatin. Det har vært rapportert om isolerte tilfeller av optisk nevritt. Erfaringer etter markedsføring med ikke kjent frekvens Konvulsjoner Gastrointestinale sykdommer Forekomst etter pasient (%), etter grad Metastatisk Setting Adjuvant Setting Oksaliplatin og 5-FU/FA Alle grader Grad 3 Grad 4 Alle grader Grad 3 Grad 4 85 mg/m 2 annenhver uke Kvalme 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Diaré 60, ,3 8,3 2,5 Oppkast 49, ,2 5,3 0,5 Mukositt / Stomatitt 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1

9 Profylakse og/eller behandling med potente antiemetiske midler er indisert. Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruksjon, hypokalemi, metabolsk acidose og nedsatt nyrefunksjon kan forårsakes av alvorlig diaré/emese, spesielt når oksaliplatin kombineres med 5-fluorouracil (5-FU) (se pkt. 4.4). Sykdommer i lever- og galleveier Svært sjeldne (<1/10 000): Leversinusoidalt obstruksjonssyndrom, også kjent som veno-okklusiv leversykdom, eller patologiske manifestasjoner relatert til slike leverlidelser, inklusivt peliosis hepatitt, nodulær regenerativ hyperplasi, perisinusoidal fibrose. Kliniske manifestasjoner kan være portal hypertensjon og/eller økte transaminaser. Sykdommer i nyre og urinveier Svært sjeldne (<1/10 000) Akutt tubulær nekrose, akutt interstitiell nefritt og akutt nyresvikt. 4.9 Overdosering Det finnes intet kjent antidot til oksaliplatin. Ved overdose kan det forventes en forverring av bivirkningene. Monitorering av hematologiske parametere skal iverksettes og symptomatisk behandling gis. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Platinaforbindelser, ATC-kode: L01XA 03 Oksaliplatin er et antineoplastisk legemiddel som tilhører en ny gruppe platinabaserte forbindelser hvor platina-atomet danner kompleks med 1,2-diamincycloheksan ( DACH ) og en oksalatgruppe. Oksaliplatin er enkel enantiomer, Cis-[oksalato(trans-l-1,2- DACH) platina]. Oksaliplatin viser et bredt spekter av både cytotoksisk aktivitet in vitro og antitumoraktivitet in vivo på flere forskjellige modellsystemer av tumor inklusive humane modeller av kolorektal cancer. Oksaliplatin har også effekt både in vitro og in vivo på flere cisplatinresistente modeller. Synergisk cytotoksisk effekt er observert i kombinasjon med 5-fluorouracil både in vitro og in vivo. Virkningsmekanismen til oksalipaltin er ikke fullstendig kjent, men studier viser at biotransformerte hydrerte former av oksaliplatin intraherer med DNA og danner kryssbinding (intrastrand og interstrand). Dette avbryter DNA syntesen, og medfører cytotoksisk og antitumor effekt. Tre kliniske studier viser effekten av oksaliplatin (85mg/m 2 gjentatt annenhver uke) i kombinasjon med 5- fluorouracil/folinsyre (5-FU/FA) for behandling av pasienter med metastatisk kolorektal cancer: I den to-armede sammenlignende fase III-studien (de Gramont, A et al., 2000) ble 420 pasienter (1.

10 linjebehandling) randomisert til enten å motta kun 5-fluorouracil/folinsyre (LV5FU2, N=210) eller kombinasjonen av oksaliplatin og 5-fluorourasil (FOLFOX4, N=210) I den tre-armede sammenlignende fase III studien (Rothenberg, ML et al., 2003) ble 821 pasienter som tidligere ikke hadde respondert på behandlingen irinotecan (CPT-11) + kombinasjonen av 5- florourasil/folinsyre randomisert til enten å motta kun 5-fluorourasil/folinsyre (LV5FU2, N=275) oksaliplatin alene (N=275), eller en kombinasjon av oksaliplatin med 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271). Til sist, i en ikke-kontrollert fase II studie (André, T et al., 1999) med pasienter som ikke responderte på behandling med kun 5 FU/FA, ble det gitt en kombinasjonbehandling med oksaliplatin og 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57) De to randomiserte kliniske studiene om førstelinjebehandling (de Gramont, A et al.) og for pasienter som tidligere hadde fått behandling (Rothenberg ML et al.), viste en signifikant høyere responsrate og forlenget progresjonsfri overlevelsestid (PFS) / tid til progresjon (TTP) sammenlignet med behandling med 5-FU/FA alene. I studien til Rothenberg et al. med tidligere behandlede pasienter, nå refraktære, var forskjellen i median overlevelse (OS = overall survival ) mellom kombinasjonen av oksaliplatin og 5 FU/FA versus 5-FU/FA ikke statistisk signifikant. Tabell 5: Responsrate ved FOLFOX4 versus LV5FU2 Responsrate, % (95 % CI) uavhengig radiologisk granskning ITT analyse LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatin Alene Førstelinjebehandling (de Gramont, A et al., 2000) Responsevaluering hver 8. uke Tidligere behandlede pasienter (Rothenberg, ML et al., 2003) (ingen effekt av behandling med CPT FU/FA) Responsevaluering hver 6. uke Tidligere behandlede pasienter (André, T et al., 1999) (ingen effekt av behandling med 5-FU/FA) Responsevaluering hver 12. uke 22 (16-27) 49 (42-46) P verdi = 0,0001 0,7 (0,0-2,7) P verdi = 0, ,1 (7,6-15,5) Ikke aktuelt 23 (13-36) Ikke aktuelt 1,1 (0,2-3,2) Ikke aktuelt Tabell 6: Median progresjonsfri overlevelse (PFS) / Median tid til progresjon (TTP)FOLFOX4 versus LV5FU2 Median PFS/TTP, Måneder (95 % CI) uavhengig radiologisk granskning ITT analyse Førstelinjebehandling (de Gramont, A et al., 2000) (PFS) Tidligere behandlede pasienter (Rothenberg, ML et al., 2003) (TTP) (ingen effekt av behandling med CPT FU/FA) LV5FU2 6,0 (5,5-6,5) FOLFOX4 Oksaliplatin Alene 8,2 (7,2-8,8) Log rank p = 0,0003 2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) Log rank p = 0,0001 Ikke aktuelt 2,1 (1,6-2,7)

11 Tidligere behandlede pasienter (André, T et al., 1999) (ingen effekt av behandlingen 5-FU/FA) Ikke aktuelt 5,1 (3,1-5,7) Ikke aktuelt Tabell 7: Median overlevelse (OS) under FOLFOX4 versus LV5FU2 Median OS, måneder (95 % CI) ITT analyse Førstelinjebehandling (de Gramont, A et al., 2000) Tidligere behandlede pasienter (Rothenberg, ML et al., 2003) (TTP) (ingen effekt av behandling med CPT FU/FA) Tidligere behandlede pasienter (André, T et al., 1999) (Ingen effekt av behandling med 5-FU/FA) LV5FU2 14,7 (13,0-18,2) Log-rank p = 0,12 8,8 (7,3-9,3) FOLFOX4 Oksaliplatin Alene 16,2 (14,7-18,2) 9,9 (9,1-10,5) Log-rank p = 0,09 Ikke aktuelt 10,8 (9,3-12,8) Ikke aktuelt 8,1 (7,2-8,7) Ikke aktuelt Hos tidligere behandlede pasienter (Rothenberg, ML et al., 2003) som var symptomatiske ved baseline, opplevde en høyere andel av dem som ble behandlet med oksaliplatin og 5-FU/FA en signifikant forbedring av sykdomsrelaterte symptomer sammenlignet med pasienter som ble behandlet med 5-FU/FA alene (27,7 % versus 14,6 %, p = 0,0033). Hos ikke tidligere behandlede pasienter (de Gramont, A et al., 2000) ble det ikke funnet noen statistisk signifikant forskjell mellom de to behandlingsgruppene for noen av livskvalitetsdimensjonene. Skårene for livskvalitet var imidlertid generelt høyere i kontrollgruppen som målte global helsestatus og smerte, og lavere i oksaliplatin-gruppen for kvalme og oppkast. I adjuvant setting, randomiserte den komparative fase III-studien, MOSAIC, 2246 pasienter (899 stadium II / Duke s B2 og 1347 stadium III / Duke s C) etter fullstendig reseksjon av primærtumor ved koloncancer enten til 5-FU/FA alene (LV5FU2, N=1123 (B2 / C = 448 / 675) eller til en kombinasjon av oksaliplatin og 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (B2 / C) = 451 / 672). Tabell 8: MOSAIC-3-års sykdomsfri overlevelse (ITT analyse)* for populasjonen generelt Behandlingsgruppe LV5FU2 FOLFOX4 Prosent 3-års sykdomsfri overlevelse (95 % CI) 73,3 (70,6-75,6) Hasardratio (95 % CI) 0,76 (0,64-0,89) Stratifisert log rank test P = 0, ,7 (76,2-81,1) * median oppfølging 44,2 måneder (alle pasienter ble fulgt opp i minst 3 år) Studien demonstrerte en samlet signifikant fordel for 3-år sykdomsfri overlevelse ved kombinasjonen av oksaliplatin og

12 5-FU/FA (FOLFOX4) over 5-FU/FA alene (LV5FU2). Tabell 9: MOSAIC-3-års sykdomsfri overlevelse (ITT analyse)* i henhold til sykdomsstadium Pasientens stadium Stadium II (Duke B2) Stadium III (Duke C) Behandlingsgruppe LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Prosent 3-års sykdomsfri overlevelse (95 % CI) 84,3 (80,9-87,7) Hasardratio (95 % CI) 0,79 (0,57-1,09) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,1-69,5) 0,75 (0,62-0,90) Stratifisert log rank test P = 0,151 P = 0,002 72,8 (69,4-76,2) * median oppfølging 44,2 måneder (alle pasienter fulgt opp i minst 3 år) Samlet overlevelse (ITT analyse): Ved tidspunktet for analysen av 3-års sykdomsfri overlevelse, som var det primære endepunktet i MOSAIC-studien, var 85,1 % av pasientene fremdeles i live i FOLFOX4-gruppen versus 83,8 % i LV5FU2-gruppen. Det vil si en samlet reduksjon av mortalitetsrisiko på 10 % i favør av FOLFOX4 noe som ikke var statistisk signifikant (hasardratio = 0,90). Tallene var 92,2 % versus 92,4 % i sub-populasjonen med stadium II (Duke B2) (hasardratio = 1,01) og 80,4 % versus 78,1 % i sub-populasjonen med stadium III (Duke C) (hasardratio = 0,87), henholdsvis for FOLFOX4 og LV5FU Farmakokinetiske egenskaper Distribusjon De farmakokinetiske egenskapene til de enkelte aktive stoffene er ikke klarlagt. De farmakokinetiske egenskapene til ultrafiltrerbar platina, som representerer en blanding av alle ubundne aktive og inaktive platinatyper, etter en 2-timer lang infusjon med 130 mg/m 2 oksaliplatin hver 3. uke i 1-5 sykluser og 85 mg/m 2 oksaliplatin hver 2. uke i 1-3 sykluser, er som følger: Tabell 10: Oppsummering av anslåtte parametre for farmakokinetikk av ultrafiltrerbar platina etter multiple doser med 85 mg/m 2 oksaliplatin hver 2. uke eller 130 mg/m 2 oksaliplatin hver 3. uke Dose C max AUC 0-48 AUC t 1/2α t 1/2β t 1/2γ V ss CL 85 mg/m 2 Mean μg/ml μg * t /ml μg * t /ml t t t l l / t 0,814 4,19 4,68 0,43 16, ,4 SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5, , mg/m 2 Mean 1,21 8,20 11,9 0,28 16, ,1 SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19, ,07 Gjennomsnittlig AUC 0-48 og C max verdier ble fastsatt ved syklus 3 (85 mg/m 2 ) eller syklus 5 (130 mg/m 2 ). Gjennomsnittlig AUC, Vss, CL, og CL R0-48 verdier ble fastsatt ved syklus 1. C end, C max, AUC, AUC 0-48, V ss og CL verdier ble fastsatt ved ikke-kompartmental analyse.

13 t 1/2α, t 1/2β, t 1/2γ ble fastsatt ved kompartmental analyse (Sykluser 1-3 kombinert). Etter en 2-timer lang infusjon er 15 % av administrert platina igjen i den systemiske blodsirkulasjonen, og de resterende 85 % har raskt fordelt seg i vev eller er utskilt i urin. Irreversibel binding til røde blodceller og plasma fører til halveringstider i disse matriksene som er nær den naturlige livslengden for røde blodceller og serum albumin. Det er ikke observert akkumulering i ultrafiltrat av plasma etter 85 mg/m 2 annenhver uke eller 130 mg/m 2 hver 3. uke, og steady state ble oppnådd innen syklus 1 i denne matriksen. Inter- og intraindividuelle variasjoner er generelt små. Biotransformasjon In vitro biotransformasjon anses for å være resultat av ikke-enzymatisk nedbrytning, og det finnes ikke bevis for at cytokrom P450-mediert metabolisme av diaminocycloheksan (DACH)-ringen. Det skjer en omfattende biotransformasjon av oksaliplatin og ingen uforandrede aktive stoffer påvises i ultrafiltrat av plasma etter 2-timers infusjon. Flere cytotoksiske biotransformasjonsprodukter, bl. a. monokloro-, dikloro- og diaqua- DACH platinaforbindelser er identifisert i systemisk sirkulasjon sammen med et antall inaktive konjugater ved senere tidspunkter. Eliminasjon Platina utskilles hovedsakelig i urin, med clearance hovedsakelig i de første 48 timene etter administrering. Ved dag 5 har ca. 54 % av den totale dosen blitt utskilt i urin og < 3 % i avføring. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon ble det observert en signifikant reduksjon i clearance fra 17,6 ± 2,18 l/t til 9,95 ± 1,91 l/t sammen med en statistisk signifikant reduksjon i distribusjonsvolum fra 330 ± 40,9 til 241 ± 36,1 l. Effekten av alvorlig nedsatt nyrefunksjon på platinaclearance er ikke blitt undersøkt. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Målorganer identifisert i ikke-kliniske arter (mus, rotte, hund og/eller ape) i enkel- og multidosestudier inkluderte benmargen, gastrointestinalkanalen, nyrer, testikler, nervesystem og hjerte. Toksisitet som ble observert i målorganer hos dyr med unntak av effekten på hjertet, er overensstemmende med den som produseres av andre legemidler som inneholder platina og DNA-skadende cytostatika som brukes i behandling av kreft hos mennesker. Påvirkning av hjertet ble kun observert hos hunder, og inkluderte elektrofysiologiske forstyrrelser med dødelig ventrikkelflimmer. Kardiotoksisitet ansees for å være spesifikk for hunder, ikke bare fordi det kun ble observert hos hunder, men også fordi de doser som forårsaket dødelig kardiotoksisitet hos hunder (150 mg/m 2 ) ble tolerert bra av mennesker. Ikke-kliniske studier som brukte sensoriske nevroner hos rotter antyder at de akutte nevrosensoriske symptomer forbundet med oksaliplatin kan innebære en interaksjon med spenningsstyrte Na+ kanaler. Oksaliplatin var mutagen og klastogen i pattedyrsystemer og forårsaket embryoføtal toksisitet hos rotter. Oksaliplatin betraktes som trolig karsinogent, selv om det ikke er utført studier av karsinogenitet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Laktosemonohydrat. 6.2 Uforlikeligheter Oppløst legemiddel må ikke blandes med andre legemidler i samme infusjonspose eller infusjonssett. Under bruksinstruksjonene i pkt. 6.6 nevnes at oksaliplatin kan administreres samtidigt med folinsyre via en Y-slange. Må IKKE blandes med alkaliske legemidler eller oppløsninger spesielt 5-fluorouracil, og folinsyreprodukter som inneholder som hjelpestoff og trometamolsalter av andre legemidler. Basiske legemidler eller oppløsninger vil forringe oksaliplatins stabilitet (se pkt. 6.6). Fortynn ikke oksaliplatin med saltvannsoppløsning eller andre oppløsninger som inneholder kloridioner

14 (inklusivt kalsium, kalium-eller natriumklorider). Må IKKE blandes med andre legemidler i den samme infusjonsposen eller infusjonsslange (se pkt. 6.6 for instrukser vedrørende samtidig administrering av folinsyre). Bruk IKKE bruk injeksjonsutstyr som inneholder aluminium. 6.3 Holdbarhet Legemiddel som emballert for salg: 4 år. Rekonstituert konsentratoppløsning i opprinnelig hetteglass: Den rekonstituerte konsentratoppløsningen skal fortynnes umiddelbart. Oppløsning til infusjon etter fortynning: Etter fortynning av den rekonstituerte oppløsning i en 5% glukoseoppløsning, er kjemisk og fysisk bruksstabilitet demonstrert i 24 timer ved 2 C - 8 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt skal infusjonsoppløsningen brukes umiddelbart. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstider og forhold før bruk brukerens ansvar, dette er normalt ikke lenger enn 24 timer ved 2 C 8 C. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Legemiddel som emballert for salg:dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering og fortynning av legemidlet, se pkt Emballasje (type og innhold) Type I hetteglass med propp av klorobutyl elastomer. Leveres i pakninger med 1 hetteglass som inneholder 50 mg, 100 mg eller 150 mg oksaliplatin. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Som ved andre potensielt toksiske forbindelser bør det utvises forsiktighet ved håndtering og tilberedning av oksaliplatin oppløsninger. Håndteringsinstruks Det kreves omfattende sikkerhetstiltak for å beskytte helsepersonell som håndterer dette cytotoksiske legemiddelet, samt omgivelsene rundt. Tilberedning av injeksjonsvæsker som inneholder cytostatika skal utføres av opplært spesialkyndig personell med kunnskaper om slike legemidler. Tilberedningene må skje under forhold som garanterer for produktets kvalitet, beskyttelse av miljøet og spesielt helsepersonellet som håndterer legemidlet, og være i overensstemmelse med sykehusets retningslinjer. Det kreves et eget tilberedningsrom som kun er til dette formål. Det er forbudt å røyke, spise, eller drikke i dette området. Personell skal utstyres med passende verneutstyr, særlig langermete frakker, munnbind, beskyttelsesmasker, hetter,

15 vernebriller, sterile engangshansker, beskyttende underlag for arbeidsbenken, beholdere og samleposer for risikoavfall. Ekskrementer og oppkast må håndteres med forsiktighet. Gravide kvinner skal advares om å unngå håndtering av cytostatika. Alle eventuelle ødelagte beholdere skal behandles med samme forholdsregler og betraktes som risikoavfall. Risikoavfall skal brennes i harde bokser med passende merking. Se avsnittet Avfallshåndtering nedenfor. Dersom oksaliplatin pulver, rekonstituert oppløsning eller infusjonsoppløsning skulle komme i kontakt med huden, vask umiddelbart grundig med vann. Dersom oksaliplatinpulver, rekonstituert oppløsning eller infusjonsvæske skulle komme i kontakt med slimhinner, vask umiddelbart grundig med vann. Spesielle forholdsregler for administrasjon Bruk IKKE injeksjonsstoffer som inneholder aluminium. Må IKKE administreres ufortynnet. Kun en 5% glukoseopløsning (50 mg/ml) må brukes til fortynning. Rekonstituer eller fortynn ikke til infusjon med natriumklorid eller kloridinneholdende oppløsninger. Må IKKE administreres ekstravaskulært. Må IKKE blandes med noen andre legemidler i den samme infusjonsposen eller administreres samtidig i den samme infusjonsslangen. Må IKKE blandes med basiske legemidler eller oppløsninger, spesielt 5-fluorouracil, folinsyreprodukter som inneholder trometamol som hjelpestoff og trometamolsalter av andre legemidler. Alkaliske legemidler eller oppløsninger vil negativt påvirke stabiliteten av oksaliplatin. Instruksjon for administrering med folinsyre (som kalsiumfolinat eller dinatriumfolinat) Oksaliplatin 85 mg/m 2 IV infusjon i 250 til 500 ml 5% glukoseoppløsning (50 mg/ml) gis samtidig med folinsyre IV infusjon i en 5% glukoseoppløsning i 2 til 6 timer ved hjelp av en Y-slange plassert umiddelbart før infusjonsstedet. Disse to legemidlene skal ikke kombineres i den samme infusjonsposen. Folinsyren må ikke inneholde trometamol som hjelpestoff og må kun fortynnes med en isotonisk 5% glukoseoppløsning, aldri i alkaliske oppløsninger, natriumklorid eller kloridholdige oppløsninger. Instruksjon for administrering med 5-fluorouracil Oksaliplatin bør alltid administreres før flouropyrimidiner dvs. 5-fluorouracil. Etter administrering av oksaliplatin skylles slangen før administrering av 5-fluorouracil. For ytterligere informasjon om legemidler kombinert med oksaliplatin se de respektive produsenters preparatomtaler. En rekonstituert oppløsning som viser tegn på bunnfall bør ikke brukes og bør destrueres i overensstemmelse med juridiske krav for håndtering av spesialavfall (se nedenfor). Rekonstituering av pulveret Vann til injeksjonsvæsker eller 5 % glukoseløsning(50 mg/ml) skal brukes til rekonstituering av løsningen. For et hetteglass med 50 mg: tilsett 10 ml oppløsningsvæske for å oppnå en konsentrasjon på 5 mg Oksaliplatin/ml. For et hetteglass med 100 mg: tilsett 20 ml oppløsningsvæske for å oppnå en konsentrasjon på 5 mg

16 Oksaliplatin/ml. For et hetteglass med 150 mg: tilsett 30 ml oppløsningsvæske for å oppnå en konsentrasjon på 5 mg Oksaliplatin/ml. Inspiser visuelt før bruk. Kun klare væsker uten partikler skal brukes. Dette preparatet er kun beregnet til engangsbruk. En evt. ubrukt oppløsning skal destrueres (se avsnittet Avfallshåndtering nedenfor). Fortynning før infusjon Trekk opp den nødvendige mengde rekonstituert konsentratoppløsning fra hetteglasset/hetteglassene og fortynn med 250 ml ml 5 % glukoseløsning for å gi en konsentrasjon av oksaliplatin mellom ikke mindre enn mellom 0,2 mg/ml og 0,7 mg/ml som er konsentrasjonsintervallet der fysisk og kjemisk stabilitet av oksaliplatin er påvist. Administreres ved intravenøs infusjon. Etter fortynning i 5 % glukoseoppløsning, er kjemisk og fysisk bruksstabilitet påvist i 24 timer ved 2 C - 8 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt skal denne infusjonsvæsken brukes øyeblikkelig. Dersom den ikke brukes umiddelbart er oppbevaringstider og forhold før bruk brukerens ansvar, og skal normalt ikke overstige 24 timer ved 2 C - 8 C. Inspiser visuelt før bruk. Kun klare væsker uten partikler skal brukes. Legemidlet er kun til engangsbruk. All evt. ubrukt oppløsning skal destrueres. Bruk ALDRI natriumkloridløsning for verken rekonstituering eller fortynning. Kompatibiliteten av oksaliplatinoppløsning er blitt testet med et aktuelt PVC-basert administreringssett. Infusjon Administreringen av oksaliplatin krever ikke prehydrering. Oksaliplatin oppløst i 250 til 500 ml 5% glukoseoppløsning med en konsentrasjon på ikke mindre enn 0,2 ml/mg skal infunderes enten via en perifer vene eller via sentralt venekateter i løpet av 2-6 timer. Når oksaliplatin administreres sammen med 5-fluorouracil, skal oksaliplatin gis før administreringen av 5-fluorouracil. Avfallshåndtering Rester av legemidlet samt stoffer som er brukt til rekonstituering, fortynning og administrasjon skal destrueres i henhold til standard sykehusprosedyrer gjeldende for cytostatika og i overensstemmelse med lokale krav for destruksjon av risikoavfall. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbh Fehlandtstraße 3 D Hamburg Tyskland Tlf.: Faks : MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE /

17 10. OPPDATERINGSDATO