adjuvant behandling av tykktarmskreft i stadium III (Dukes C) etter fullstendig reseksjon av primærtumor behandling av metastaserende kolorektalkreft

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Olatin 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 5 mg oksaliplatin. 10 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 50 mg oksaliplatin. 20 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 100 mg oksaliplatin. 30 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 150 mg oksaliplatin. 40 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 200 mg oksaliplatin. Se pkt. 6.1 for en fullstendig liste over hjelpestoffer. 3. LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske Klar, fargeløs væske 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Oksaliplatin i kombinasjon med 5fluorouracil (5FU) og folinsyre (FS) er indisert for følgende behandling: adjuvant behandling av tykktarmskreft i stadium III (Dukes C) etter fullstendig reseksjon av primærtumor behandling av metastaserende kolorektalkreft 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Tilberedning av cytotoksiske oppløsninger til injeksjon skal utføres av et erfarent og spesialisert helsepersonell med kunnskaper om slike legemidler. Tilberedningen skal skje under forhold som garanterer produktets kvalitet, beskyttelse av miljøet og helsepersonellet som håndterer legemidlet, og være i samsvar med sykehusets rutiner. Tilberedning må utføres på et eget område. Det er ikke tillatt å røyke, spise eller drikke på dette området. Dosering BRUKES KUN TIL VOKSNE Anbefalt dose for oksaliplatin ved adjuvant behandling er 85 mg/m² gitt intravenøst annenhver uke i 12 behandlingskurer (6 måneder). Anbefalt dose for oksaliplatin ved behandling av metastaserende kolorektalkreft er 85 mg/m² gitt intravenøst annenhver uke. Dosering skal justeres i henhold til toleranse (se pkt. 4.4). Oksaliplatin skal alltid administreres før fluoropyrimidiner dvs. 5fluorouracil (5FU). Oksaliplatin gis som intravenøs infusjon i løpet av 2 6 timer, fortynnet i ml 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning for å gi en konsentrasjon på mellom 0,2 mg/ml og 0,7 mg/ml. 0,7 mg/ml er den høyeste konsentrasjonen i klinisk praksis for en oksaliplatindose på 85 mg/m². Oksaliplatin har hovedsakelig blitt brukt i kombinasjon med regimer basert på kontinuerlig infusjon av 5fluorouracil. Ved behandling annenhver uke har 5fluorouracil blitt gitt som kombinasjon av bolus og kontinuerlig infusjon.

2 Spesielle pasientgrupper Nedsatt nyrefunksjon Oksaliplatin har ikke blitt undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.3). Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon kan behandling starte med normal anbefalt dose (se pkt. 4.4). Det er ikke nødvendig å justere dosen hos pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon I en fase Istudie som inkluderte pasienter med ulike grader av nedsatt leverfunksjon, var frekvens og alvorlighetsgrad for sykdommer i lever og galleveier forbundet med progressiv sykdom og nedsatte leverfunksjonstester ved baseline. Ingen spesifikk dosejustering ble utført hos pasienter med unormale leverfunksjonsverdier under den kliniske studien. Eldre Det ble ikke observert økning i alvorlig toksisitet med oksaliplatin som monoterapi eller i kombinasjon med 5fluorouracil hos pasienter over 65 år. Derfor er det ikke nødvendig med spesifikk dosejustering hos eldre pasienter. Barn Oksaliplatin er ikke indisert for bruk hos barn. Effekten av oksaliplatin som monoterapi hos barn med solide tumorer er ikke klarlagt (se pkt. 5.1). Administrasjonsmåte Oksaliplatin gis som intravenøs infusjon. Administrering av oksaliplatin krever ikke forutgående hydrering. Oksaliplatin fortynnes i ml 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning for å gi en konsentrasjon på minst 0,2 mg/ml, og skal gis i en perifer vene eller sentralt venekateter i løpet av 2 6 timer. Oksaliplatininfusjonen skal alltid administreres før administreringen av 5fluorouracil. Hvis infusjonen skulle settes ekstravasalt, må administreringen avbrytes umiddelbart. Instruksjoner vedrørende bruk Oksaliplatinkonsentrat til infusjonsvæske må fortynnes før bruk. Kun 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning må brukes til fortynning av konsentratet til infusjonsvæsken (se pkt. 6.6). 4.3 Kontraindikasjoner Oksaliplatin er kontraindisert hos pasienter som: har kjent overfølsomhet overfor oksaliplatin eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene ammer har myelosuppresjon før behandlingsstart, dvs. baseline nøytrofilantall < 2 x 10 9 /l og/eller trombocyttantallet er < 100 x 10 9 /l har perifer sensorisk nevropati med funksjonelle utfall før behandlingsstart har alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance mindre enn 30 ml/min) 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Oksaliplatin skal kun brukes ved onkologiavdelinger på sykehus og må administreres under tilsyn av en spesialist innen onkologi. Nedsatt nyrefunksjon Fordi dokumentasjon om sikkerhet hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon er begrenset, bør administrering kun skje etter nøye vurdering av pasientens nytte og risiko av behandling. I slike situasjoner bør nyrefunksjonen overvåkes nøye, og dosen må justeres i henhold til eventuell toksisitet.

3 Hypersensitivitetsreaksjoner Pasienter som tidligere har fått allergiske manifestasjoner av andre produkter som inneholder platina bør sikres spesiell overvåkning. Dersom en anafylaktisk manifestasjon inntreffer skal infusjonen avbrytes umiddelbart og nødvendig symptomatisk behandling startes. Readministrering av oksaliplatin til disse pasientene er kontraindisert. Kryssreaksjoner, av og til fatale, har blitt rapportert med alle platinaforbindelser. Hvis oksaliplatin skulle settes ekstravasalt, må infusjonen avbrytes umiddelbart og vanlig symptomatisk lokalbehandling gis. Nevrologiske symptomer Pasienter bør overvåkes nøye på grunn av risiko for nevrologisk toksisitet ved administrering av oksaliplatin. Dette gjelder særlig om andre legemidler med spesifikk nevrologisk toksisitet brukes samtidig. Nevrologisk undersøkelse skal utføres før hver ny behandling og deretter jevnlig. Hvis akutt laryngofaryngeal dysestesi forekommer (se pkt. 4.8) under eller i løpet av flere timer etter en 2timersinfusjon, skal neste infusjon med oxaliplation gis som en 6timersinfusjon. Perifer nevropati Hvis nevrologiske symptomer (parestesi, dysestesi) oppstår, må den neste oksaliplatindosen justeres ut fra varighet og alvorlighetsgrad av eksisterende symptomer: Hvis symptomene varer lenger enn sju dager og i tillegg er plagsomme for pasienten, skal dosen reduseres fra 85 til 65 mg/m 2 (metastatisk behandling) eller 75 mg/m 2 (adjuvant behandling). Hvis parestesi uten funksjonelt utfall varer til neste behandlingssyklus, skal dosen reduseres fra 85 til 65 mg/m 2 (metastatisk behandling) eller 75 mg/m 2 (adjuvant behandling). Hvis parestesi med funksjonelt utfall varer til neste behandlingssyklus, skal oksaliplatin seponeres. Hvis disse symptomene bedrer seg etter avbrutt behandling med oksaliplatin, kan behandlingen fortsatt vurderes. Pasientene må informeres om muligheten for vedvarende symptomer på perifer sensorisk nevropati etter avsluttet behandling. Lokalisert moderat parestesi eller parestesi som kan ha innvirkning på funksjonelle aktiviteter, kan vedvare opptil tre år etter opphør av adjuvant behandling. Reversibelt Posterior Leukoencefalopatisyndrom (RPLS) Tilfeller av Reversibelt Posterior Leukoencefalopatisyndrom (RPLS, også kjent som PRES, Posterior Reversibelt Encefalopatisyndrom) har blitt rapportert hos pasienter som har fått oksaliplatin som del av kombinasjonskjemoterapi. RPLS er en sjelden, reversibel, raskt utviklende nevrologisk tilstand som kan inkludere krampeanfall, hypertensjon, hodepine, forvirring, blindhet og andre visuelle og nevrologiske forstyrrelser (se pkt. 4.8 Bivirkninger). Diagnosen RPLS baseres på bekreftelse gjennom billeddiagnostikk av hjernen, helst MR (magnetisk resonans). Kvalme, oppkast, diaré, dehydrering og hematologiske forandringer Ved gastrointestinal toksisitet av oksaliplatin, i form av kvalme og oppkast/brekninger, er det nødvendig å gi profylaktisk og/eller terapeutisk antiemetisk behandling (se pkt. 4.8). Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruksjon, hypokalemi, metabolsk acidose og nedsatt nyrefunksjon kan forårsakes av alvorlig diaré/brekninger, spesielt når oksaliplatin blir brukt i kombinasjon med 5fluorouracil (5FU). Ved hematologisk toksisitet (nøytrofilantall < 1,5 x 10 9 /l eller blodplateantall < 50 x 10 9 /l) utsettes neste behandlingskurs inntil de hematologiske verdiene har akseptable verdier. Kontroll av hematologisk status, inkludert hvite blodceller med differensialtelling, bør utføres før behandlingsstart og før hver enkelt behandlingskur. Pasienter må få tilstrekkelig informasjon om risikoen for diaré/brekninger, mukositt/stomatitt og nøytropeni etter

4 administrering av oksaliplatin og 5fluorouracil (5FU), slik at de umiddelbart kan kontakte behandlende lege for korrekt behandling. Hvis mukositt/stomatitt inntreffer med eller uten nøytropeni, må neste behandling utsettes til bedring av mukositt/stomatitt til grad 1 eller mindre og/eller til nøytrofilantallet er 1,5 x 10 9 /l. Når oksaliplatin kombineres med 5fluorouracil (5FU) (med eller uten folininsyre), bør dosen av 5fluorouracil justeres på vanlig måte avhengig av toksisitet. Ved diaré grad 4, nøytropeni grad 3 4 (nøytrofilantall < 1,0 x 10 9 /l), trombocytopeni grad 3 4 (blodplateantall < 50 x 10 9 /l) skal dosen av oksaliplatin reduseres fra 85 mg/m² til 65 mg/m² (metastatisk behandling) eller 75 mg/m² (adjuvant behandling), i tillegg til nødvendig dosereduksjon av 5fluorouracil (5FU). Luftveier Hvis uforklarlige respiratoriske symptomer inntreffer, for eksempel tørrhoste, dyspné, surkling eller lungeinfiltrater, skal oksaliplatinbehandling avbrytes frem til ytterligere undersøkelser av lungene utelukker interstitiell lungesykdom (se pkt. 4.8). Unormale leverfunksjonstester eller portal hypertensjon uten tydelig sammenheng med levermetastaser kan i svært sjeldne tilfeller tyde på legemiddelindusert hepatisk vaskulær sykdom. Graviditet Se pkt. 4.6 for bruk hos gravide kvinner. Fertilitet Gentoksiske effekter ble observert med oksaliplatin i prekliniske studier. Derfor blir mannlige pasienter som mottar behandling med oksaliplatin, anbefalt å ikke gjøre en kvinne gravid under og opptil seks måneder etter behandling. I tillegg blir de anbefalt å søke råd om sædpreservering før behandlingen starter, fordi oksaliplatin kan ha en irreversibel negativ effekt på fertiliteten. Kvinner bør ikke bli gravide under behandling med oksaliplatin. Sikker prevensjon må brukes under behandlingen og i 4 måneder etter avsluttet behandling (se pkt. 4.6). Immunsupprimerende effekter/økt følsomhet overfor infeksjoner Administrering av levende eller levende, svekkede vaksiner til pasienter som er immunkompromitterte på grunn av bruk av kjemoterapeutiske legemidler inkludert oksaliplatin, kan medføre alvorlige eller fatale infeksjoner. Vaksinering med en levende vaksine må unngås hos pasienter som får oksaliplatin. Drepte eller inaktiverte vaksiner kan administreres, responsen på slike vaksiner kan imidlertid være redusert. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Hos pasienter som fikk en enkeltdose av 85 mg/m 2 oksaliplatin umiddelbart før administrering av 5fluorouracil (5FU), ble det ikke observert noen endring i plasmanivået av 5fluorouracil (5FU). In vitro er ingen signifikante endringer i plasmaproteinbindingen av oksaliplatin observert i kombinasjon med følgende legemidler: erytromycin, salicylater, granisetron, paklitaksel og natriumvalproat. Pediatrisk populasjon Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet/ kvinner i den fødedygtige alder

5 Ingen klinisk erfaring foreligger ved behandling av gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Følgelig anbefales ikke bruk av oksaliplatin under svangerskap og hos kvinner i fertil alder som ikke bruker antikonseptiva. Behandling med oksaliplatin bør kun vurderes etter at pasienten har blitt informert om risikoen for fosteret og etter samtykke til behandling. Prevensjon Egnede antikonseptiva bør tas under og fire måneder etter avsluttet behandling for kvinner, seks måneder for menn. Amming Det har ikke blitt undersøkt om oksaliplatin utskilles i morsmelk. Behandling med oksaliplatin er kontraindisert ved amming. Fertilitet Oksaliplatin kan ha en negativ effekt på fruktbarheten (se pkt. 4.4). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Behandling med oksaliplatin kan imidlertid gi økt risiko for svimmelhet, kvalme og oppkast, samt andre nevrologiske symptomer som påvirker gange og balanse. Dette kan føre til en liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre eller bruke maskiner. Synsforstyrrelser, spesielt forbigående synstap (reversibelt ved seponering av behandlingen), kan påvirke pasientens evne til å kjøre og bruke maskiner. Pasienter bør derfor advares om den mulige effekten av disse hendelsene på evnen til å kjøre eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger De vanligste bivirkningene av oksaliplatin i kombinasjon med 5fluorouracil og folininsyre (5FU og FS) var gastrointestinale (diaré, kvalme, oppkast og mukositt), hematologiske (nøytropeni, trombocytopeni) og nevrologiske (akutt og dosekumulativ perifer sensorisk nevropati). Generelt var disse bivirkningene hyppigere og alvorligere med kombinasjonen oksaliplatin og 5FU/FS enn når 5FU/FS ble gitt alene. Hyppighetene angitt i tabellen nedenfor, baserer seg på kliniske forsøk med behandling af metastaserende sykdom og adjuvant behandling (med hhv. 416 og 1108 pasienter inkl. i oksaliplatin + 5fluorouracil (5FU)/folinsyre (FS)armen), samt erfaringer etter at oksaliplatin ble markedsført. Hyppigheten i denne tabellen defineres slik: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100, < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000, < 1/100), sjeldne ( 1/10 000, < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Ytterligere informasjon følger etter tabellen. MedDRAklassifikasjon Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Infeksjoner og parasittære infeksjon rhinitt sykdommer* infeksjon i øvre luftveier nøytropen sepsis Sjeldne Svært sjeldne

6 Sykdommer i blod og lymfatiske organer* Forstyrrelser i immunsystemet* Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer anemi nøytropeni trombocytopeni leukopeni lymfopeni allergi / allergisk reaksjon+ anoreksi hyperglykemi hypokalemi hypernatremi Febril nøytropeni dehydrering Psykiatriske lidelser depresjon insomni Nevrologiske sykdommer* perifer sensorisk nevropati hodepine sensorisk forstyrrelse dysgeusi svimmelhet motorisk nevritt meningisme Øyesykdommer konjunktivitt synsforstyrrelser Sykdommer i øre og labyrint Karsykdommer blødning rødme dyp venetrombose hypertensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, dyspné hikke thorax og hoste mediastinum epistakse lungeemboli metabolsk acidose nervøsitet ototoksisitet immunoallergisk trombocytopeni hemolytisk anemi dysartri Reversibelt Posterior Leukoencefalopatisyndrom (RPLS eller PRES)** forbigående redusert skarpsyn forstyrrelser av synsfeltet optisk nevritt forbigående synstap (reversibelt etter seponering) døvhet interstitiell lungesykdom, enkelte ganger fatal lungefibrose** Gastrointestinale diaré rektal ileus kolitt, inkludert sykdommer* kvalme blødning Clostridium difficilediaré oppkast dyspepsi intestinal stomatitt/ obstruksjon pankreatitt mukositt gastroøsofageal magesmerter refluks forstoppelse gastrointestinal blødning Sykdommer i lever og sinusoidalt

7 galleveier Hud og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet hudsykdommer alopeci hudavskalling (dvs. håndfotsyndrom) erytematøst utslett utslett hyperhidrose neglesykdom ryggsmerter artralgi skjelettsmerter tretthet feber ++ asteni smerter reaksjon på injeksjonsstedet +++ dysuri unormal miktureringsfrekvens hematuri Undersøkelser økte økt leverenzymer blodkreatininnivå økt alkalisk vekttap fosfatase (metastatisk økt bilirubin behandling) økt laktatdehydrogenase vektøkning (adjuvant behandling) obstruksjonssyndrom i leveren (se nedenfor) akutt tubulær nekrose akutt interstitiell nefritt akutt nyresvikt * Se detaljer informasjon i avsnittet nedenfor. ** Se pkt Svært vanlige allergier/allergiske reaksjoner som hovedsaklig inntreffer under infusjon, av og til fatale. Vanlige allergiske reaksjoner inkluderer hudutslett, spesielt urtikaria, konjunktivitt og rhinitt. Vanlige anafylaktiske og anafylaktoide reaksjoner, inkluderer bronkospasme, angioødem, hypotensjon, følelse av brystsmerter og anafylaktisk sjokk. ++ Svært vanlige: feber, rigor (tremor) enten fra infeksjon (med eller uten febril nøytropeni) eller muligens av immunologisk opphav. +++ Reaksjon på injeksjonsstedet, inkludert lokal smerte, rødhet, hevelse og trombose, er blitt rapportert. Ekstravasasjon kan også medføre lokal smerte og betennelse, som kan være alvorlig og føre til komplikasjoner, inkludert nekrose, spesielt når oksaliplatin infuseres gjennom en perifer vene (se pkt. 4.4). Sykdommer i lever og galleveier Svært sjeldne (1/10 000): Leversinusoidal obstruksjonssyndrom, også kalt venookklusiv leversykdom, eller patologiske manifestasjoner forbundet med slike leversykdommer, inkludert peliosis hepatis, nodulær regenerativ hyperplasi og

8 perisinusoidal fibrose. Kliniske manifestasjoner kan være portal hypertensjon og/eller økt transaminase. Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forekomst per pasient (%) etter grad oksaliplatin / 5FU/FA Metastatisk behandling Adjuvant behandling 85 mg/m 2 annenhver uke Alle grader Grad 3 Grad 4 Alle grader Grad 3 Grad 4 Anemi 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Nøytropeni 71, ,9 28,8 12,3 Trombocytopeni 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Febril nøytropeni 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Nøytropen sepsis 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Erfaring etter markedsføring, frekvens ikke kjent Hemolytiskuremisk syndrom. Gastrointestinale sykdommer Forekomst per pasient (%) etter grad oksaliplatin / 5FU/FA Metastatisk behandling Adjuvant behandling 85 mg/m 2 annenhver uke Alle grader Grad 3 Grad 4 Alle grader Grad 3 Grad 4 Kvalme 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Diaré 60, ,3 8,3 2,5 Oppkast 49, ,2 5,3 0,5 Mukositt/Stomatitt 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Profylakse og/eller behandling med potente antiemetika er indisert. Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruksjon, hypokalemi, metabolsk acidose og nedsatt nyrefunksjon kan forårsakes av alvorlig diaré/brekninger, spesielt når oksaliplatin blir brukt i kombinasjon med 5fluorouracil (5FU) (se pkt. 4.4). Nervesystemet Oksaliplatin udviser dosebegrensende nevrologisk toksisitet. Den omfatter perifer sensorisk nevropati karakterisert av dysestesi og/eller parestesi i ekstremitetene, med eller uten kramper, som ofte utløses av kulde. Disse symptomene opptrer hos inntil 95 % av pasientene. Varigheten av symptomene øker med antall behandlinger og går vanligvis tilbake mellom behandlingene. Ved smerte og/eller en funksjonsforstyrrelse er dosejustering eller seponering av behandlingen indisert, avhengig av varigheten av disse symptomene (se pkt. 4.4). Slike funksjonelle utfall inkluderer vanskeligheter med å utføre presisjonsbetonte bevegelser og er en mulig følge av sensorisk svekkelse. Risikoen for forekomst av vedvarende symptomer ved en kumulativ dose på 850 mg/m² (10 behandlingskurer) og 1020 mg/m² (12 behandlingskurer) er henholdsvis ca. 10 % og 20 %.

9 I de fleste tilfeller forbedredes eller totalt opphørte de nevrologiske symptomene da behandlingen avsluttedes. Ved adjuvant behandling av tarmkreft hadde 87 % av pasientene ingen eller milde symptomer seks måneder etter avsluttet behandling. Etter opptil tre års oppfølging hadde ca. 3 % av pasientene vedvarende lokale parestesier av moderat intensitet (2,3 %), eller parestesier med funksjonsnedsettelse (0,5 %). Akutte nevrosensoriske manifestasjoner (se pkt. 5.3) er blitt rapportert. De begynner vanligvis i løpet av noen timer etter administrering og er ofte relatert til eksponering for kulde. De kan gi seg utslag i form av forbigående parestesi, dysestesi og hypoestesi eller som et akutt syndrom av faryngolaryngeal dysestesi. Dette akutte syndromet av faryngolaryngeal dysestesi har en beregnet insidens på 1 2 % og karakteriseres av subjektiv følelse av dysfagi eller dyspné, uten noen objektive tegn på pusteproblemer (verken cyanose eller hypoksi), laryngospasme eller bronkospasme (verken stridor eller gisping). Antihistaminer og bronkodilatatorer har blitt administrert i slike tilfeller, men symptomene reverserede raskt selv uten behandling. Ved å forlenge infusjonstiden reduseres forekomsten av dette syndromet (se pkt. 4.4). Andre symptomer som av og til er observert omfatter: kjevespasmer, muskelspasmer, ufrivillige muskelsammentrekninger, muskelkramper, myoklonus, unormal koordinering, unormal gange, ataksi, balanseproblemer og følelse av trykk, stramhet, ubehag, smerte i hals eller bryst. I tillegg kan kranienervedysfunksjoner være forbundet eller også forekomme som isolert hendelse som ptose, diplopi, afoni, dysfoni, heshet, av og til beskrevet som stemmebåndsforlammelse, unormal følelse i tungen eller dysartri, av og til beskrevet som afasi, trigeminal nevralgi, ansiktssmerte, øyesmerte, redusert skarpsyn eller redusert synsfelt. Andre nevrologiske symptomer som dysartri, tap av dype senereflekser og Lhermittes symptom er rapportert under behandling med oksaliplatin. Isolerte tilfeller av optisk nevritt er også rapportert. Erfaring etter markedsføring, frekvens ikke kjent Kramper Forstyrrelser i immunsystemet Forekomst per pasient (%) etter grad oksaliplatin / 5FU/FA Metastatisk behandling Adjuvant behandling 85 mg/m 2 annenhver uke Allergiske reaksjoner / allergi Alle grader Grad 3 Grad 4 Alle grader Grad 3 Grad 4 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 4.9 Overdosering Det finnes ingen kjent antidot til oksaliplatin. Ved overdosering kan kjente bivirkninger forverres ytterligere. Hematologiske parametre bør overvåkes og symptomatisk behandling gis. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: andre antineoplastiske midler, platinaforbindelser ATCkode: L01XA 03 Oksaliplatin er et antineoplastisk stoff som tilhører en ny gruppe av platinaforbindelser der platinaatomet er kompleksert med 1,2diaminocykloheksan ("DACH") og en oksalatgruppe. Oksaliplatin er en enkel enantiomer, cis[oksalat (transl1,

10 2DACH) platina]. Oksaliplatin viser et bredt spekter av både in vitrotoksisitet og in vivoantitumoral aktivitet. Dette gjelder for flere ulike modellsystemer av tumorer, inkludert humane modeller av kolorektalkreft. Oksaliplatin har også effekt både in vitro og in vivo i ulike cisplatinresistente modeller. Synergistisk cytotoksisk effekt er observert ved kombinasjon med 5fluorouracil både in vitro og in vivo. Virkningsmekanismen til oksaliplatin er ikke fullstendig kjent, men studier viser at vannderivativer fra biotransformering av oksaliplatin interagerer med DNA og danner kryssbindinger (både inter og intrastrand). Dette avbryter DNAsyntesen og medfører cytotoksiske og antitumoreffekter. Effekten av oksaliplatin (85 mg/m 2 annenhver uke) i kombinasjon med 5fluorouracil/folininsyre ved behandling av metastaserende kolorektalkreft er rapportert i tre kliniske studier: I den toarmede sammenlignende fase IIIstudien EFC2962 ble 420 pasienter (førstelinjebehandling) randomisert til enten å motta kun 5fluorouracil/folininsyre (LV5FU2, N=210) eller kombinasjonen av oksaliplatin og 5fluorouracil/folininsyre (FOLFOX4, N=210)I den trearmede sammenlignende fase IIIstudien EFC4584 ble 821 pasienter som tidligere ikke responderte på behandling med irinotekan + kombinasjonen av 5fluorouracil/folininsyre, randomisert til enten å motta kun 5fluorouracil/folininsyre (LV5FU2, N=275), oksaliplatin som monoterapi (N=275) eller kombinasjonen av oksaliplatin og 5 fluorouracil/folininsyre (FOLFOX4, N=271). I den ikkekontrollerte fase IIstudien EFC2964 med pasienter som ikke responderte på behandling med kun 5fluorouracil/folininsyre, ble det gitt en kombinasjonsbehandling med oksaliplatin og 5 fluorouracil/folininsyre (FOLFOX4, N=57). De to randomiserte kliniske studiene, EFC2962 for førstelinjebehandling og EFC4584 for tidligere behandlede pasienter, viste en signifikant høyere responsrate og forlenget progresjonsfri overlevelse (PFS) / tid til progresjon (TTP) sammenlignet med 5fluorouracil/folininsyre alene. I EFC4584studien utført blant behandlingsrefraktære pasienter ble forskjellen i median total overlevelsestid (OS) mellom kombinasjonen av oksaliplatin og 5fluorouracil/folininsyre ikke funnet å være statistisk signifikant. Responsrate under FOLFOX4 kontra LV5FU2 Responsrate i % (95 % KI) Uavhengig radiologisk review ITTanalyse Førstelinjebehandling EFC2962 Responsvurdering hver 8. uke Tidligere behandlede pasienter EFC4584 (refraktære til CPT11 + 5FU/FS) Responsvurdering hver 6. uke Tidligere behandlede pasienter EFC2964 (refraktære mot 5FU/FS) Responsvurdering hver 12. uke *IR = Ikke relevant LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatinmonoterapi (16 27) (42 46) Pverdi = 0,0001 0,7 11,1 (0,0 2,7) (7,6 15,5) Pverdi < 0,0001 IR* 23 (13 36) IR* 1,1 (0,2 3,2) IR* Median progresjonsfri overlevelse (PFS) / median tid til progresjon (TTP) FOLFOX4 kontra LV5FU2 Median PFS/TTP, måneder (95 % KI) LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatinmonoterapi

11 Uavhengig radiologisk review ITTanalyse Førstelinjebehandling EFC2962 (PFS) 6,0 (5,5 6,5) 8,2 (7,2 8,8) Logrank pverdi = 0,0003 Tidligere behandlede pasienter EFC4584 (TTP) (refraktære mot CPT11 + 5FU/FS) Tidligere behandlede pasienter EFC2964 (refraktære mot 5FU/FS) *IR = Ikke relevant 2,6 5,3 (1,8 2,9) (4,7 6,1) Logrank pverdi < 0,0001 IR* 5,1 (3,1 5,7) IR* 2,1 (1,6 2,7) IR* Median total overlevelsestid (OS) under FOLFOX4 kontra LV5FU2 Median OS, måneder (95 % KI) ITTanalyse Førstelinjebehandling EFC2962 Tidligere behandlede pasienter EFC4584 (refraktære mot CPT11 + 5FU/FS) Tidligere behandlede pasienter EFC2964 (refraktære mot 5FU/FS) *IR = Ikke relevant LV5FU2 14,7 16,2 (13,0 18,2) (14,7 18,2) Logrank pverdi = 0,12 8,8 9,9 (7,3 9,3) (9,1 10,5) Logrank pverdi < 0,09 IR* 10,8 (9,3 12,8) FOLFOX4 Oksaliplatinmonoterapi IR* 8,1 (7,2 8,7) IR* Blant tidligere behandlede pasienter (EFC4584) som viste symptomer på sykdom ved baseline, opplevde en større andel av de som ble behandlet med oksaliplatin/5fluorouracil/folininsyre, signifikant forbedring av sykdomsrelaterte symptomer i forhold til pasientene som kun ble behandlet med 5fluorouracil/folininsyre (27,7 % vs. 14,6 %, p = 0,0033). Blant tidligere ubehandlede pasienter ble det ikke funnet noen statistisk signifikant forskjell mellom de to behandlingsgruppene med hensyn til livskvalitet. Resultatene for livskvalitet var imidlertid høyere i kontrollgruppen når det gjaldt allmenn helsetilstand og smerter, og lavere i oksaliplatingruppen med hensyn til kvalme og oppkast. I den sammenlignende fase IIIstudien MOSAÏC (EFC3313) ble 2246 pasienter randomisert (899 stadium II / Dukes B2 og 1347 stadium III / Dukes C) til enten adjuvant behandling med 5FU/FS alene (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675) eller kombinasjonen av oksaliplatin og 5FU/FS (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672) etter fullstendig reseksjon av den primære kolontumoren. EFC 3313 tre års sykdomsfri overlevelse (ITTanalyse)* for den totale populasjonen Behandlingsarm LV5FU2 FOLFOX4 Tre års sykdomsfri overlevelse i prosent (95 % KI) 73,3 78,7 (70,6 75,9) (76,2 81,1) Risikoforhold (95 % KI) 0,76 (0,64 0,89) Stratifisert logranktest P = 0,0008 * median oppfølging 44,2 måneder (alle pasienter ble fulgt opp i minst tre år) Studien viste samlet signifikante fordeler med hensyn til sykdomsfri overlevelse etter tre år for kombinasjonen av

12 oksaliplatin og 5FU/FS (FOLFOX4) sammenlignet med 5FU/FS alene (LV5FU2) EFC 3313 tre års sykdomsfri overlevelse (ITTanalyse)* i henhold til sykdommens stadium Pasientstadium Stadium II (Dukes B2) Stadium III (Dukes C) Behandlingsarm LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Tre års sykdomsfri overlevelse i 84,3 87,4 65,8 72,8 prosent (80,9 87,7) (84,3 90,5) (62,2 69,5) (69,4 76,2) (95 % KI) Risikoforhold (95 % KI) 0,79 (0,57 1,09) 0,75 (0,62 0,90) Logranktest P = 0,151 P = 0,002 * median oppfølging 44,2 måneder (alle pasienter ble fulgt opp i minst tre år) Total overlevelse (ITTanalyse): Ved tiden for analyse av tre års sykdomsfri overlevelse, som var primært endepunkt for MOSAICstudien, levde 85,1 % av pasientene i FOLFOX4armen kontra 83,8 % i LV5FU2armen. Dette kan oversettes til en total risikoreduksjon i mortalitet med 10 % til fordel for FOLFOX4, men resultatet var ikke statistisk signifikant (risikoforhold = 0,90). Tallene viste 92,2 % kontra 92,4 % for stadium II (Dukes B2)undergruppe (risikoforhold = 1,01) og 80,4 % versus 78,1 % for stadium III (Dukes C)undergruppe (risikoforhold = 0,87), for henholdsvis FOLFOX4 og LV5FU2. Barn: Oksaliplatin som monoterapi har blitt evaluert hos barn i to fase Istudier (69 pasienter) og to fase IIstudier (90 pasienter). Totalt 159 barn (fra 7 måneder til 22 år) med solide tumorer har blitt behandlet. Effekten av oksaliplatin som monoterapi hos barn er ikke klarlagt. Økning i begge fase IIstudiene ble stanset på grunn av manglende tumorrespons. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Farmakokinetikken til de enkelte virkestoffene er ikke klarlagt. Farmakokinetikken til ultrafiltrerbar platina, som representerer en blanding av alle ubundne, aktive og inaktive platinaforbindelser, etter to timers infusjon med 130 mg/m² oksaliplatin hver tredje uke i 1 5 sykluser, og etter 85 mg/m² oksaliplatin annenhver uke i 1 3 sykluser, vises i tabellen nedenfor. Sammendrag av farmakokinetiske parametre for platina, beregnet ut fra ultrafiltrat etter flere doser av oksaliplatin 85 mg/m 2 annenhver uke eller 130 mg/m 2 hver tredje uke. Dose 85 mg/m 2 Gjennomsnitt Standardavvik 130 mg/m 2 Gjennomsnitt Standardavvik C max (μg/ml) 0,814 0,193 1,21 0,10 AUC 048 (μg t/ml) 4,19 0,647 8,20 2,40 AUC (μg t/ml) 4,68 1,40 11,9 4,60 t 1/2 α (t) 0,43 0,35 0,28 0,06 t 1/2 β (t) 16,8 5,74 16,3 2,90 t 1/2 γ (t) ,0 Vss (l) CI (l/t) 17,4 6,35 10,1 3,07 Gjennomsnittlige verdier for AUC 048 og C max ble bestemt ved syklus 3 (85 mg/m 2 ) eller syklus 5 (130 mg/m 2 ). Gjennomsnittlige verdier for AUC, V ss, CL and CL R048 ble bestemt ved syklus 1. Verdier for C end, C max, AUC, AUC 048, V ss og CL ble bestemt med en ikkekategorisert analyse. t 1/2α, t 1/2β and t 1/2γ ble bestemt med en kategorisert analyse (syklus 1 3 kombinert).

13 Etter infusjon i to timer gjenfinnes 15 % av administrert platina i blodsirkulasjonen, og de resterende 85 % har raskt fordelt seg ut i vev eller blitt skilt ut via urinen. Irreversibel binding til røde blodlegemer og plasma resulterer i halveringstid som er nær den naturlige livslengden for røde blodlegemer og serumalbumin. Ingen akkumulering i plasma av ultrafiltratet etter 85 mg/m 2 annenhver uke eller 130 mg/m 2 hver tredje uke har blitt observert, og steady state ble oppnådd innen syklus 1 i denne matrisen. Inter og intraindividuelle variasjoner er generelt små. In vitro biotransformasjon anses å være et resultat av ikkeenzymatisk nedbrytning, og det er ingen bevis for en cytokrom P450mediert metabolisme av diaminocykloheksanringen (DACH). Oksaliplatin gjennomgår omfattende biotransformasjon hos pasienter, og ingen intakte virkestoffer ble påvist i ultrafiltratet av plasma etter to timers infusjon. Flere cytotoksiske biotransformasjonsprodukter, inkludert monokloro, dikloro og diaquadachplatinaforbindelser, er funnet i blodsirkulasjonen sammen med flere inaktive konjugater ved senere tidspunkt. Platina utskilles hovedsakelig i urinen, og størstedelen i løpet av de første 48 timene etter administrering. Ved dag fem gjenfinnes ca. 54 % av den totale dosen i urinen og < 3 % i fæces. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon ble det observert en signifikant reduksjon av clearance fra 17,6 ± 2,18 l/t til 9,95 ± 1,91 l/t, samt en statistisk signifikant reduksjon av distribusjonsvolumet fra 330 ± 40,9 til 241 ± 36,1 l. Effekten av alvorlig nedsatt nyrefunksjon på clearance av platina har ikke blitt videre undersøkt. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Målorganene identifisert i prekliniske studier (mus, rotter, hunder og/eller aper) i singel og multidosestudier inkluderte beinmargen, gastrointestinalsystemet, nyrene, testiklene, sentralnervesystemet og hjertet. Toksisiteten i målorganene som ble observert hos dyr, er, med unntak av hjertepåvirkningen, av samme type som toksisiteten forårsaket av andre platinaforbindelser og DNAskadende, cytotoksiske legemidler som brukes i behandling av kreft hos mennesker. Hjertepåvirkningen ble kun observert hos hunder, og inkluderte elektrofysiologiske forstyrrelser med letalt ventrikkelflimmer. Kardiotoksisiteten antas å være spesifikk for hund, ikke bare fordi det kun ble observert hos hunder, men også fordi dosen som forårsaket letal kardiotoksisitet hos hunder (150 mg/m 2 ), ble tolerert bra hos mennesker. Prekliniske studier på sensoriske nevroner hos rotter antyder at de akutte nevrosensoriske symptomene som relaterer seg til oksaliplatin, involverer en interaksjon med de spenningsstyrte Na + kanalene. Oksaliplatin var mutagent og klastogent i pattedyrssystemer og forårsaket embryoføtal toksisitet hos rotter. Oksaliplatin regnes som trolig karsinogent, selv om ingen karsinogenitetsstudier er gjennomført. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vann til injeksjon 6.2 Uforlikeligheter Legemidlet skal ikke blandes med andre legemidler i samme infusjonspose eller infusjonssett. Ifølge veiledning for bruk under punkt 6.6 kan oksaliplatin administreres samtidig med folinsyre via en treveiskran. MÅ IKKE blandes med alkaliske legemidler eller oppløsninger, spesielt 5fluorouracil, tilberedninger av folininsyre som inneholder trometamol som hjelpestoff, og trometamolsalt fra andre legemidler. Alkaliske legemidler eller oppløsninger vil ha en negativ innvirkning på stabiliteten av oksaliplatin (se pkt. 6.6). IKKE fortynn oksaliplatin med saltholdige oppløsninger eller andre oppløsninger som inneholder kloridioner (inkludert kalsium, kalium eller natriumklorider).

14 MÅ IKKE blandes med andre legemidler i samme infusjonspose eller infusjonssett (se pkt. 6 for instruksjoner vedrørende samtidig administrering av folininsyre). IKKE BRUK injeksjonsutstyr som inneholder aluminium. 6.3 Holdbarhet Legemiddel pakket for salg: 2 år Infusjonsvæske: Etter fortynning i 50 mg/ml (5 %) glukoseoppløsning er infusjonsvæsken kjemisk og fysisk stabil i 48 timer ved 2 8 C og i 6 timer ved C. Av mikrobiologiske hensyn bør infusjonsvæsken brukes umiddelbart. Hvis produktet ikke brukes umiddelbart etter fortynning, er brukeren ansvarlig for interne oppbevaringstider og forhold, og dette bør vanligvis ikke være mer enn 24 timer ved 2 8 C, med mindre fortynning er utført under kontrollerte og godkjente aseptiske forhold. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Skal ikke fryses. Se pkt. 6.3 hvis du vil ha informasjon om oppbevaringsbetingelser for det fortynnede legemidlet. 6.5 Emballasje (type og innhold) 1 hetteglass med 10 ml konsentrat til infusjonsvæske (hetteglass i plast laget av klar, fargeløs sykloolefinkopolymer) med brombutylpropp. 1 hetteglass med 20 ml konsentrat til infusjonsvæske (hetteglass i plast laget av klar, fargeløs sykloolefinkopolymer) med brombutylpropp. 1 hetteglass med 30 ml konsentrat til infusjonsvæske (hetteglass i plast laget av klar, fargeløs sykloolefinkopolymer) med brombutylpropp. 1 hetteglass med 40 ml konsentrat til infusjonsvæske (hetteglass i plast laget av klar, fargeløs sykloolefinkopolymer) med brombutylpropp. Pakningsstørrelser: 1, 5 og 10 hetteglass Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Som for andre potensielt toksiske sammensetninger, må det utvises forsiktighet ved håndtering og tilberedning av oksaliplatinoppløsninger. Instruksjoner vedrørende håndtering Det kreves omfattende sikkerhetstiltak for å beskytte helsepersonell som håndterer dette cytotoksiske legemidlet, samt omgivelsene rundt. Tilberedning av cytotoksiske oppløsninger til injeksjon skal utføres av et erfarent og spesialisert helsepersonell med kunnskaper om slike legemidler. Tilberedningen skal skje under forhold som garanterer produktets kvalitet, beskyttelse av miljøet og helsepersonellet som håndterer legemidlet, og være i samsvar med sykehusets rutiner. Tilberedning må utføres på et eget område. Det er ikke tillatt å røyke, spise eller drikke på dette området. Personell må være utstyrt med egnet verneutstyr, spesielt langermet frakk, munnbind, beskyttende hodeplagg, vernebriller, sterile engangshansker, verneduker for tilberedningsplassen samt beholder med pose for avfall.

15 Ekskrementer og oppkast må håndteres med forsiktighet. Gravide må advares mot å håndtere cytotoksiske legemidler. Eventuelt ødelagte beholdere må håndteres med samme forsiktighet og betraktes som risikoavfall. Risikoavfall skal brennes i harde bokser med passende merking. Se avsnittet Destruksjon nedenfor. Hvis konsentrat eller infusjonsoppløsning av oksaliplatin kommer i kontakt med hud, må du umiddelbart vaske området grundig med vann. Hvis konsentrat eller infusjonsoppløsning av oksaliplatin kommer i kontakt med slimhinner, må du umiddelbart vaske området grundig med vann. Spesielle forholdsregler for administrering IKKE BRUK injeksjonsutstyr som inneholder aluminium. MÅ IKKE administreres ufortynnet. Kun 50 mg/ml (5 %) glukoseoppløsning må brukes som fortynningsvæske. MÅ IKKE fortynnes for infusjon med saltvann eller kloridoppløsninger. MÅ IKKE blandes med andre legemidler i samme infusjonspose eller administreres i samme infusjonssett som andre legemidler. MÅ IKKE blandes med alkaliske legemidler eller oppløsninger, spesielt 5fluorouracil, tilberedninger av folininsyre som inneholder trometamol som hjelpestoff, og trometamolsalt fra andre virkestoffer. Alkaliske legemidler eller oppløsninger vil påvirke stabiliteten av oksaliplatin negativt. Veiledning for bruk med folininsyre (som kalsiumfolinat eller natriumfolinat) Olatin 85 mg/m² intravenøs infusjon i ml 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning gis samtidig med folininsyre (FS) som intravenøs infusjon i 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning i løpet av 2 6 timer ved å montere en treveiskran rett foran infusjonsstedet. Disse to legemidlene må ikke blandes i samme infusjonspose. Folininsyre (FS) må ikke inneholde trometamol som et hjelpestoff og må bare fortynnes med isoton 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning, aldri i oppløsninger som inneholder natriumklorid eller andre klorider. Veiledning for bruk med 5fluorouracil Oksaliplatin skal alltid administreres før fluoropyrimidiner dvs. 5fluorouracil (5FU). Etter administrering av oksaliplatin, skyller du infusjonssettet og administrerer deretter 5fluorouracil (5FU). Hvis du vil ha mer informasjon om legemidler som kombineres med oksaliplatin, kan du se preparatomtalen. BRUK KUN anbefalte oppløsninger (se nedenfor). Konsentrat til infusjonsvæske Undersøkes nøye visuelt før bruk. Bare gjennomsiktige oppløsninger uten partikler skal brukes. Fortynning før infusjon Trekk opp ønsket mengde konsentrat fra hetteglasset/ene og fortynn deretter med ml 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning til en konsentrasjon av oksaliplatin mellom 0,2 mg/ml og 0,7 mg/ml. Konsentrasjonsområdet der fysiokjemisk stabilitet er vist for oksaliplatin, er 0,2 mg/ml til 2,0 mg/ml. Administreres via intravenøs infusjon. Etter fortynning i 50 mg/ml (5 %) glukoseoppløsning er infusjonsvæsken kjemisk og fysisk stabil i 48 timer ved 2 8 C og i 6 timer ved C.

16 Av mikrobiologiske hensyn bør infusjonsvæsken brukes umiddelbart. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er det brukeren selv som er ansvarlig for oppbevaringstid og forhold før bruk. Infusjonsvæsken med oksaliplatin er blitt uforlikelighetstestet med aktuelle PVCbaserte infusjonssett. Undersøkes nøye visuelt før bruk. Bare klare oppløsninger uten partikler skal brukes. Legemidlet er bare til engangsbruk. Ubrukt oppløsning skal kastes. Bruk ALDRI oppløsninger som inneholder natriumklorid eller andre klorider, til fortynning. Infusjonsvæsken med oksaliplatin er blitt uforlikelighetstestet med aktuelle PVCbaserte infusjonssett. Infusjon Administrering av oksaliplatin krever ikke forutgående hydrering. Oksaliplatin fortynnet i ml 5 % (50 mg/ml) glukoseoppløsning til en konsentrasjon på minst 0,2 mg/ml, må gis i en perifer vene eller via sentralt venekateter i løpet av 2 6 timer. Når oksaliplatin administreres med 5fluorouracil, må infusjonen med oksaliplatin utføres før administreringen av 5fluorouracil. Destruksjon Rester av legemidlet samt alt materiale som har blitt brukt ved fortynning og administrering, må destrueres i henhold til sykehusets standardprosedyrer for cytotoksiske midler og i overensstemmelse med lokale krav for destruksjon av risikoavfall. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej København S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO