PREPARATOMTALE. Behandling av osteoporose hos menn med høy risiko for frakturer (se pkt. 5.1).

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Risedronat Amneal 35 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 35 mg risedronatnatrium (som risedronatnatriumhemipentahydrat), tilsvarende 32,5 mg risedronsyre. Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 172,2 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Lysoransje, runde, filmdrasjerte bikonvekse tabletter med F27 preget på den ene siden og glatt på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av postmenopausal osteoporose for å redusere risiko for vertebrale frakturer. Behandling av etablert postmenopausal osteoporose for å redusere risiko for lårhalsbrudd (se pkt. 5.1). Behandling av osteoporose hos menn med høy risiko for frakturer (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Anbefalt dose for voksne er én tablett 35 mg oralt én gang ukentlig. Tabletten skal inntas samme ukedag hver uke. Mat påvirker absorpsjonen av risedronatnatrium, så for å oppnå tilstrekkelig absorpsjon, må pasientene ta Risedronat Amneal 35 mg: Før frokost: Minst 30 minutter før dagens første måltid, andre legemidler eller væskeinntak (unntatt vanlig vann). Ved uteglemt dose skal pasienten instrueres til å ta én tablett Risedronat Amneal 35 mg på den dag forglemmelsen oppdages. Pasienten skal deretter ta én tablett i uken på den ukedag tabletten normalt inntas på. To tabletter skal ikke tas på samme dag. Tablettene skal svelges hele og ikke suges eller tygges. For å lette tilførselen av tabletten til magesekken skal Risedronat Amneal 35 mg inntas i oppreist stilling sammen med et glass vanlig vann ( 120 ml). Pasienten bør ikke legge seg ned før det er gått 30 minutter etter at tabletten er svelget (se pkt. 4.4). Tillegg av kalsium og vitamin D bør vurderes hvis inntaket via kosten er utilstrekkelig. 1

2 Eldre pasienter: Dosejusteringer er ikke nødvendig da biotilgjengelighet, distribusjon og eliminasjon hos eldre (> 60 år gamle) var den samme som hos yngre personer. Dette har også vært vist hos de aller eldste, 75 år og over postmenopausal populasjon. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Risedronat Amneal er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance under 30 ml/min) (se pkt. 4.3 og 5.2). Pediatrisk populasjon: Risedronat Amneal anbefales ikke til barn og ungdom under 18 år på grunn av utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effekt (se også pkt. 5.1). Optimal varighet av bisfosfonatbehandling av osteoporose er ikke fastslått. Nytten ved fortsatt behandling i forhold til mulig risiko bør revurderes jevnlig for alle pasienter. Dette gjelder spesielt ved bruk utover 5 år. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor risedronatnatrium eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Hypokalsemi (se pkt. 4.4). Graviditet og amming. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Mat, drikke (unntatt vanlig vann) og legemidler som inneholder polyvalente kationer (som kalsium, magnesium, jern og aluminium) kan påvirke absorpsjonen av bisfosfonater, og bør derfor ikke tas samtidig med Risedronat Amneal 35 mg (se pkt. 4.5). For å oppnå tilsiktet effekt av Risedronat Amneal er det viktig at doseringsanvisningene følges nøye (se pkt. 4.2). Effekten av bisfosfonater ved behandling av postmenopausal osteoporose er relatert til forekomsten av lav benmineraltetthet (BMD T-score målt på hofte eller lumbal columna < -2,5 SD) og/eller prevalent fraktur. Høy alder eller kliniske risikofaktorer for brudd er ikke alene tilstrekkelig grunn for å starte behandling med bisfosfonater. Det er begrenset dokumentasjon om effekt av bisfosfonater inkludert Risedronat Amneal brukt hos kvinner med høy alder (> 80 år) (se pkt. 5.1). Bisfosfonater har vært forbundet med øsofagitt, gastritt, sår i øsofagus og gastroduodenale sår. Forsiktighet bør derfor utvises: hos pasienter som i anamnesen har øsofagale lidelser som forsinker passasjen eller tømmingen av øsofagus, for eksempel striktur eller akalasi. hos pasienter som ikke kan holde seg i oppreist stilling i minst 30 minutter etter tablettinntak. hvis risedronat gis til pasienter med aktive eller nylige øsofagale eller øvre gastrointestinale problemer (inkl. kjent Barretts øsofagus). Forskrivende lege bør understreke overfor pasientene viktigheten av å følge doseringsinstruksjonene og å være oppmerksom på alle tegn og symptomer på mulig øsofagal reaksjon. Pasientene må instrueres til å søke medisinsk hjelp i tide, hvis de utvikler symptomer på øsofagal irritasjon som dysfagi, smerter ved svelging, retrosternal smerte eller ny/forverret halsbrann. 2

3 Hypokalsemi bør behandles før oppstart med Risedronat Amneal 35 mg. Behandling av andre forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen (f.eks. paratyreoid dysfunksjon, hypovitaminose D) bør starte samtidig som behandling med Risedronat Amneal 35 mg innledes. Osteonekrose i kjeven, vanligvis forbundet med tanntrekking og/eller lokal infeksjon (inkludert osteomyelitt) er rapportert, hovedsaklig hos pasienter, i kreftbehandlingsregimer som inkluderer bisfosfonater, primært administrert intravenøst. Mange av disse pasientene ble samtidig behandlet med kjemoterapi og kortikosteroider. Osteonekrose i kjeven er også rapportert hos pasienter med osteoporose som får oral behandling med bisfosfonater. Hos pasienter med samtidige risikofaktorer (f.eks. kreft, kjemoterapi, radioterapi, kortikosteroider og dårlig munnhygiene) bør tenner undersøkes hos tannlege og nødvendig forebyggende tannbehandling vurderes før behandling med bisfosfonater. Invasiv tannbehandling bør om mulig unngås hos slike pasienter under behandling. Tannkirurgi kan forverre tilstanden hos pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven under behandling med bisfosfonater. Det foreligger ingen data som antyder at seponering av bisfosfonatbehandling reduserer risikoen for osteonekrose i kjeven hos pasienter der tannbehandling er nødvendig. Hver pasient bør håndteres ut fra en individuell nytte/risiko evaluering på grunnlag av den kliniske vurderingen til behandlende lege. Atypiske lårbensfrakturer Atypiske subtrokantære og diafysære femurfrakturer har blitt rapportert ved bisfosfonatbehandling, primært hos pasienter som fikk langtidsbehandling mot osteoporose. Disse tverrfrakturene eller korte skråfrakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbenet, fra rett under trokanter minor til rett over suprakondylær kondyl. Frakturene inntraff etter lite eller intet forutgående traume, og noen pasienter hadde lår- eller lyskesmerter, ofte assosiert med røntgenologiske tegn til stressfrakturer, i uker til måneder før de ble diagnostisert med fullstendig lårbensbrudd. Frakturene er ofte bilaterale; derfor bør femur på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt brudd i lårbensskaftet. Dårlig tilheling av disse frakturene er også rapportert. Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter som mistenkes å ha en atypisk lårbensfraktur bør vurderes i påvente av evaluering av pasienten, basert på en individuell nytte-risikoverdi. Under behandling med bisfosfonater bør pasienten bli rådet til å rapportere om smerter i lår, hofte og lysken, og enhver pasient som viser disse symptomene bør evalueres for stressfraktur i lårbenet. Osteonekrose i ytre øregang har blitt rapportert ved bruk av bisfosfonater, hovedsakelig i forbindelse med langtidsbruk. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i ytre øregang inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i ytre øregang bør vurderes hos pasienter som bruker bisfosfonater og som opplever øresymptomer, inkludert kronisk øreinfeksjon. Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen formelle interaksjonsstudier er gjennomført, men det er heller ikke observert noen klinisk relevante interaksjoner med andre legemidler i løpet av de kliniske studiene. I risedronatnatrium fase IIIosteoporosestudiene, ble acetylsalisylsyre eller NSAID rapportert brukt av henholdsvis 33 % og 45 % av pasientene. I fase III-studien for dosering en gang ukentlig hos postmenopausale kvinner, ble det brukt acetylsalisylsyre eller NSAID av henholdsvis 57 % og 40 % av pasientene. Hos regelmessige brukere av acetylsalisylsyre eller NSAID (3 eller flere dager i uken) var insidensen av øvre gastrointestinale bivirkninger hos pasienter som ble behandlet med risedronatnatrium lik den hos kontrollpasientene. 3

4 Risedronatnatrium kan brukes samtidig med østrogentilskudd (hos kvinner). Samtidig inntak av legemidler som inneholder polyvalente kationer (f.eks. kalsium, magnesium, jern og aluminium) påvirker absorpsjonen av Risedronat Amneal (se pkt. 4.4). Risedronatnatrium metaboliseres ikke systemisk, induserer ikke cytokrom P450-enzymer og har lav proteinbinding. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av risedronatnatrium hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Den potensielle risikoen for menneske er ukjent. Dyrestudier indikerer at små mengder risedronatnatrium går over i brystmelk. Risedronat Amneal skal ikke brukes under graviditet eller av kvinner som ammer. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ingen innvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruk av maskiner er observert. 4.8 Bivirkninger Risedronatnatrium er undersøkt i kliniske fase III-studier med over inkluderte pasienter. Mesteparten av bivirkningene observert i kliniske studier var milde til moderate i alvorlighetsgrad og krevde vanligvis ikke avbrudd av behandlingen. Rapporterte bivirkninger i kliniske fase III-studier hos postmenopausale kvinner med osteoporose som ble behandlet i inntil 36 måneder med risedronat 5 mg/dag (n=5020) eller placebo (n=5048), og som ble vurdert til å være mulig eller sannsynlig relatert til risedronat, er oppført nedenfor hvor følgende frekvenskategorier er benyttet (insidenser versus placebo er oppført i parentes): svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000). Nevrologiske sykdommer: Vanlige: hodepine (1,8 % vs. 1,4 %) Øyesykdommer: Mindre vanlige: iritt* Gastrointestinale sykdommer: Vanlige: obstipasjon (5,0 % vs. 4,8 %), dyspepsi (4,5 % vs. 4,1 %), kvalme (4,3 % vs. 4,0 %), magesmerter (3,5 % vs. 3,3 %), diaré (3,0 % vs. 2,7 %) Mindre vanlige: gastritt (0,9 % vs. 0,7 %), øsofagitt (0,9 % vs. 0,9 %), dysfagi (0,4 % vs. 0,2 %), duodenitt (0,2 % vs. 0,1 %), øsofagussår (0,2 % vs. 0,2 %) Sjeldne: glossitt (<0,1 % vs. 0,1 %), øsofagusstriktur (<0,1 % vs. 0,0 %) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Vanlige: muskel- og skjelettsmerter (2,1 % vs. 1,9 %) Svært sjeldne: Osteonekrose i ytre øregang (klasseeffekt for bisfosfonater). Undersøkelser: Sjeldne: unormale leverfunksjonstester* 4

5 *Ingen relevante tilfeller fra fase III-osteoporosestudier; frekvens basert på bivirkninger/laboratoriefunn/hendelser etter re-eksponering fra tidligere kliniske studier. I en ettårig dobbeltblind, multisenterstudie som sammenliknet risedronatnatrium 5 mg daglig (n=480) og risedronatnatrium 35 mg ukentlig (n=485) hos postmenopausale kvinner med osteoporose, var de allmenne sikkerhets- og tolerabilitetsprofilene like. Følgende bivirkninger er rapportert (insidensen er større i risedronatnatrium 35 mg gruppen enn i risedronatnatrium 5 mg gruppen): Gastrointestinale sykdommer (1,6 % vs 1,0 %) og smerter (1,2 % vs. 0,8 %). I en toårig studie hos menn med osteoporose var de allmenne sikkerhets- og tolerabilitetsprofilene like mellom den behandlede gruppen og placebogruppen. Bivirkningene var konsistente med bivirkningerne observert hos kvinner. Laboratoriefunn: Tidlig, forbigående, asymptomatisk og mild reduksjon i serumkalsium- og fosfatnivåer er observert hos noen pasienter. Følgende bivirkninger er i tillegg rapportert i forbindelse med bruk etter markedsføring (ukjent frekvens): Øyesykdommer: iritt, uveitt Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: osteonekrose i kjeven Hud- og underhudssykdommer: hypersensitivitets- og hudreaksjoner inkludert angioødem, generalisert utslett, urtikaria og bulløse hudreaksjoner, i enkelte tilfeller alvorlige, inkludert isolerte rapporter om Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse og leukocytoklastisk vaskulitt. hårtap Forstyrrelser i immunsystemet: anafylatisk reaksjon Sykdommer i lever og galleveier: alvorlige leverforstyrrelser. I de fleste rapporterte tilfeller var pasientene også behandlet med andre midler kjent for å gi leverforstyrrelser. Følgende bivirkninger er rapportert etter markedsføring (frekvens sjeldne): Atypiske subtrokantære diafysære femurfrakturer (bivirkninger innenfor bisfosfonatklassen). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field C 4.9 Overdosering Ingen spesifikk informasjon er tilgjengelig om behandling av overdose med risedronatnatrium. Reduksjoner i serumkalsium kan forventes etter en alvorlig overdose. Tegn og symptomer på hypokalsemi kan også forekomme hos noen av disse pasientene. 5

6 Melk eller syrenøytraliserende midler som inneholder magnesium, kalsium eller aluminium, bør gis for å binde samt redusere absorpsjonen av risedronatnatrium. Ved alvorlig overdose kan ventrikkelskylling vurderes for å fjerne uabsorbert risedronatnatrium. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Midler med effekt på benstruktur og mineralisering, bisfosfonater ATC-kode: M05B A07 Risedronatnatrium er et pyridinyl-bisfosfonat som bindes til hydroksyapatitt i skjelettet og hemmer osteoklastmediert benresorpsjon. Benomsetningen senkes, mens osteoblastaktivitet og benmineralisering opprettholdes. I prekliniske studier viste risedronatnatrium potent antiosteoklast og antiresorptiv aktivitet og økte benmassen og den biomekaniske skjelettstyrken avhengig av dose. Aktiviteten av risedronatnatrium ble bekreftet ved måling av biokjemiske markører for benomsetning ved farmakodynamiske og kliniske studier. Reduksjon i biokjemiske markører for benomsetningen ble observert i løpet av 1 måned, og nådde en maksimal reduksjon i løpet av 3-6 måneder. Reduksjon i biokjemiske markører var lik for Risedronat Amneal 35 mg en gang i uken og Risedronat Amneal 5 mg daglig etter 12 måneders behandling. I en studie hos menn med osteoporose ble det observert reduksjon i biokjemiske markører for benomsetning først ved 3 måneder og den ble fortsatt observert ved 24 måneder. Behandling av postmenopausal osteoporose: En rekke risikofaktorer er forbundet med postmenopausal osteoporose inkludert lav benmasse, lav benmineraltetthet, tidlig menopause, røyking og familiehistorikk med osteoporose. Den kliniske konsekvensen av osteoporose er frakturer. Risikoen for frakturer øker med antall risikofaktorer. Basert på BMD i lumbalcolumna viste Risedronat Amneal 35 mg (n=485) terapeutisk ekvivalens med Risedronat Amneal 5 mg daglig (n=480) i en ettårig dobbeltblind multisenterstudie av postmenopausale kvinner med osteoporose. Det kliniske programmet for risedronatnatrium en gang daglig studerte effekten av risedronatnatrium hos pasienter med risiko for hofte- og vertebrale frakturer og omfattet postmenopausale kvinner studert tidlig og sent etter menopausen med og uten fraktur. Daglige doser på 2,5 mg og 5 mg ble studert, og alle grupper, inkludert kontrollgruppene, fikk kalsium og vitamin D (hvis utgangsverdiene var lave). Den absolutte og relative risikoen for nye vertebrale og hoftefrakturer ble estimert ved å bruke tid til første hendelse analyse. To placebokontrollerte studier (n=3661) inkluderte postmenopausale kvinner under 85 år med vertebrale frakturer ved baseline. Risedronatnatrium 5 mg daglig gitt i 3 år reduserte risikoen for nye vertebrale frakturer sammenlignet med kontrollgruppen. Hos kvinner med henholdsvis minst 2 eller minst 1 vertebral fraktur, var den relative risikoreduksjon henholdsvis 49 % og 41 % (forekomst av nye vertebrale frakturer med risedronatnatrium var henholdsvis 18,1 % og 11,3 %, med placebo 29,0 % og 16,3 %). Behandlingseffekt ble sett så tidlig som i slutten av det første behandlingsåret. Effekt ble også påvist hos kvinner med multiple frakturer ved studiestart. Risedronatnatrium 5 mg daglig gav også en betydelig reduksjon i det årlige høydetapet i forhold til kontrollgruppen. To andre placebokontrollerte studier inkluderte postmenopausale kvinner over 70 år med eller uten vertebrale frakturer ved studiestart. Kvinner I alderen70-79 år ble inkludert med lårhals BMD T-score <- 3 SD ( 2,5 SD ved bruk av NHANES III) og i tillegg minst en risikofaktor. Kvinner 80 år kunne inkluderes hvis de hadde minst en ikke-skjelett relatert risikofaktor for hofteleddsbrudd eller lav benmineraltetthet (BMD) målt ved lårhalsen. Statistisk signifikant effekt av risedronatnatrium versus placebo ble bare sett når de to behandlingsgruppene 2,5 mg og 5 mg ble slått sammen. De følgende resultater er bare basert på en a-posteriori analyse av undergrupper definert ved klinisk praksis og nåværende definisjon av osteoporose 6

7 - I undergruppen av pasienter med lårhals BMD T-score <-2,5 SD (NHANES III) og minst en vertebral fraktur ved studiestart, viste risedronatnatrium gitt i 3 år redusert risiko for hofteleddsfrakturer med 46 % sammenlignet med kontrollgruppen (forekomst av hofteleddsfrakturer når de to gruppene med risedronatnatrium 2,5 og 5 mg er sammenslått er 3,8 %, placebo 7,4 %); - Data antyder at en mer begrenset beskyttelse enn dette kan observeres i den eldste gruppen (> 80 år). Dette kan forklares ved økt betydning av ikke-skjelett relaterte risikofaktorer ved hofteleddsbrudd med økende alder. I disse studiene viser data analysert som sekundært effektmål (endpoint) en reduksjon i risiko for nye vertebrale frakturer både hos pasienter med lav lårhals BMD uten vertebrale frakturer og også hos pasienter med lav lårhals BMD med eller uten vertebrale frakturer. Risedronatnatrium 5 mg daglig gitt over 3 år økte benmineraltettheten (BMD) i lumbalcolumna, lårhalsen, trokanter og håndledd, og benmineraltettheten av midtre spoleben ble opprettholdt sammenlignet med kontrollgruppen. I en ett års oppfølgingsstudie uten terapi etter 3 års behandling med risedronatnatrium 5 mg daglig, ble supressoreffekten risedronatnatrium utøver på benomsetningshastigheten hurtig reversert. Benbiopsiprøver fra postmenopausale kvinner som ble behandlet med risedronatnatrium 5 mg daglig i 2 til 3 år, viste en forventet moderat reduksjon i benutskiftingen. Ben som ble dannet under risedronatnatrium-behandlingen hadde normal, lamellær struktur og benmineralisering. Disse dataene sammen med redusert forekomst av osteoporoserelaterte frakturer i vertebra hos kvinner med osteoporose, ser ikke ut til å vise ugunstig effekt på benkvaliteten. Endoskopifunn fra en rekke pasienter i både risedronatnatrium og kontrollgruppen med et antall moderate til alvorlige gastrointestinale lidelser, viste ingen tegn på behandlingsrelaterte ulcerasjoner i ventrikkel, duodenum eller øsofagus hos noen av gruppene, selv om duodenitt ble observert i mindre vanlige tilfeller hos risedronatnatrium-gruppen Behandling av osteoporose hos menn I en 2-års, dobbeltblind, placebokontrollert studie av 284 pasienter (risedronatnatrium 35 mg n=191) viste risedronatnatrium 35 mg gitt en gang ukentlig effekt hos menn med osteoporose (alder: år). Alle pasientene fikk supplement av kalsium og vitamin D. Økninger i BMD ble observert så tidlig som 6 måneder etter påbegynt behandling med risedronatnatrium. Etter 2 års behandling ga risedronatnatrium 35 mg en gang ukentlig gjennomsnittlig økning i BMD i lumbalcolumna, lårhals, trokanter og totalt i hofte sammenlignet med placebo. Det ble ikke vist effekt mot frakturer i denne studien. Beneffekten (økning i BMD og reduksjon av bone turnover marker ) av risedronatnatrium er lik hos menn og kvinner. Pediatrisk populasjon: Sikkerhet og effekt av risedronatnatrium ble undersøkt i en 3-årig studie (en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenter, parallellgruppe studie over 1 år etterfulgt av en 2-årig studie med åpen behandling) hos pediatriske pasienter i alderen 4 til under 16 år med mild til moderat osteogenesis imperfecta. Pasienter som veide mellom kg fikk i denne studien 2,5 mg risedronatnatrium daglig, og pasienter som veide mer enn 30 kg fikk 5 mg risedronatnatrium daglig. Etter avslutning av denne ett års randomiserte, dobbeltblinde, placebokontollerte fasen ble det vist en statistisk signifikant økning i BMD i lumbalcolumna i risedronatgruppen sammenlignet med placebogruppen, men det ble imidlertid funnet pasienter med minst 1 ny morfometrisk vertebral fraktur (påvist ved røntgenundersøkelse) i risedronatgruppen sammenlignet med placebogruppen. Under denne 1-årige dobbeltblinde studien ble det rapportert kliniske frakturer hos 30,9 % av pasientene i risedronatgruppen og 49,0 % i placebogruppen. I den åpne behandlingsperioden hvor alle pasientene fikk risedronatnatrium (måned 12 til 36), ble det rapportert kliniske frakturer hos 65,3 % av pasientene som initialt ble randomisert til placebogruppen, og 7

8 52,9 % av pasientene som initialt ble randomisert til risedronatgruppen. Samlet sett understøtter ikke resultatene bruken av risedronatnatrium hos pediatriske pasienter med osteogenesis imperfecta. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Absorpsjon etter en oral dose foregår relativt raskt (tmax ~1 time) og er uavhengig av dose i området som er studert (2,5 til 30 mg). Gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet for tabletten er 0,63 %, og den reduseres når risedronatnatrium administreres sammen med mat. Biotilgjengeligheten var lik hos menn og kvinner. Distribusjon: Gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved steady state er 6,3 l/kg hos mennesker. Plasmaproteinbindingen er ca. 24 %. Biotransformasjon: Systemisk metabolisme av risedronatnatrium er ikke påvist. Eliminasjon: Omtrent halvparten av den absorberte dosen utskilles i urin innen 24 timer, og 85 % av en intravenøs dose gjenfinnes i urinen etter 28 dager. Gjennomsnittlig renal clearance er 105 ml/min, og gjennomsnittlig total clearance er 122 ml/min, differansen gjenspeiler trolig clearance som avhenger av adsorpsjon til ben. Renal clearance er ikke konsentrasjonsavhengig, og det er et lineært forhold mellom renal clearance og kreatininclearance. Uabsorbert risedronatnatium elimineres uforandret i fæces. Etter oral administrering viser konsentrasjonstidsprofilen tre eliminasjonsfaser med en terminal halveringstid på 480 timer. Spesielle populasjoner: Eldre: ingen dosejustering er nødvendig. Acetylsalisylsyre/NSAID-brukere: Blant de som bruker acetylsalisylsyre eller NSAID regelmessig (3 eller flere dager pr. uke) var forekomsten av øvre gastrointestinale bivirkninger hos pasienter behandlet med Risedronat Amneal lik den man så hos kontrollpasientene. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I toksikologiske studier hos rotter og hunder ble det observert doseavhengige levertoksiske effekter av risedronatnatrium, primært som enzymstigninger med histologiske forandringer hos rotte. Den kliniske relevansen av disse funnene er ukjent. Testikkeltoksisitet forekom hos rotte og hund ved eksponeringsnivåer som anses som høyere enn terapeutiske eksponeringsnivåer hos mennesker. Doserelatert forekomst av øvre luftveisirritasjon ble hyppig observert hos gnagere. Lignende effekter er observert med andre bisfosfonater. Effekter på de nedre luftveiene er observert ved langtidsstudier på gnagere selv om den kliniske betydningen av dette er uklar. I reproduksjonstoksikologiske studier med eksponeringer som var nær klinisk eksponering, ble det observert ossifikasjonsforandringer i sternum og/eller skallen hos foster fra behandlede rotter samt hypokalsemi og mortalitet hos drektige hunner som fikk føde. Det fantes ingen bevis på teratogenese ved 3,2 mg/kg/dag hos rotte og 10 mg/kg/dag hos kanin selv om data var bare tilgjengelig for et mindre antall kaniner. Maternell toksisitet forhindret studier av høyere doser. Genotoksisitetsstudier og karsinogenisitetsstudier viste ingen spesiell risiko hos mennesker. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Cellulose, mikrokrystallinsk 8

9 Krysspovidon (Type A) Hydroksypropylcellulose Magnesiumstearat. Filmdrasjering: Hypromellose Titandioksid (E171) Makrogol 400 Hydroksypropylcellulose Jernoksid, gult (E 172) Makrogol 8000 Jernoksid, rødt (E 172) Silika, kolloidal vannfri 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Type emballasje: Blisterpakning av klar PVC/PE/PVDC aluminiumsfolie i en pappeske. Blisterpakninger inneholdende 1, 2, 4, 10, 12 eller 16 tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN AmnealPharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson s Quay Dublin 2 Irland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

10 10. OPPDATERINGSDATO