Tablett, filmdrasjert. Oval, lysoransje filmdrasjert tablett med RSN på den ene siden og 35 mg på den andre.

Transkript

1 Side 1 av 9 Optinate Septimum, Art 31. kommisjonsvedtak av LEGEMIDLETS NAVN Optinate Septimum 35 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Én filmdrasjert tablett inneholder 35 mg risedronatnatrium, som tilsvarer 32,5 mg risedronsyre. Hjelpestoffer: Hver filmdrasjert tablett inneholder laktose. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Oval, lysoransje filmdrasjert tablett med RSN på den ene siden og 35 mg på den andre. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjon Behandling av postmenopausal osteoporose for å redusere risiko for vertebrale frakturer. Behandling av etablert postmenopausal osteoporose for å redusere risiko for lårhalsbrudd (se avsnitt 5.1). Behandling av osteoporose hos menn med høy risiko for frakturer (se avsnitt 5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Anbefalt dose for voksne er én tablett 35 mg oralt en gang ukentlig. Tabletten skal inntas samme ukedag hver uke. Mat påvirker absorpsjonen av risedronatnatrium, så for å oppnå tilstrekkelig absorpsjon, må pasientene ta Optinate Septimum 35 mg: Før frokost: Minst 30 minutter før dagens første måltid, andre legemidler eller væskeinntak (unntatt vann). Ved uteglemt dose skal pasienten instrueres til å ta en tablett Optinate Septimum 35 mg på den dag forglemmelsen oppdages. Pasienten skal deretter ta en tablett i uken på den ukedag tabletten normalt inntas på. To tabletter skal ikke tas på samme dag. Tablettene skal svelges hele og ikke suges eller tygges. For å lette tilførselen til magesekken skal Optinate Septimum 35 mg inntas i oppreist stilling sammen med et glass vann (>120 ml). Pasienten bør ikke legge seg ned på 30 minutter etter at tabletten er svelget (se pkt. 4.4). Tillegg av kalsium og vitamin D bør vurderes hvis inntaket via kosten er utilstrekkelig. Optimal behandlingstid av osteoporose med bisfosfonater er ikke klarlagt. Nytten ved fortsatt behandling med risedronat i forhold til mulig risiko bør vurderes jevnlig for alle pasienter. Dette gjelder spesielt hvis behandlingen har vart i 5 år eller mer.

2 Side 2 av 9 Eldre: Ingen spesiell dosering er nødvendig for eldre, ettersom biotilgjengelighet, distribusjon og eliminasjon var den samme hos eldre (>60 år) som hos yngre personer. Dette er vist også for kvinner fra 75 år og eldre. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Bruken av risedronatnatrium er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin-clearance mindre enn 30 ml/minutt) (se pkt. 4.3 og pkt. 5.2). Barn: Sikkerhet og effekt for Optinate Septimum 35 mg er ikke undersøkt hos barn og ungdom. 4.3 Kontraindikasjoner Kjent hypersensitivitet overfor risedronatnatrium eller mot noen av hjelpestoffene. Hypokalsemi (se pkt. 4.4). Graviditet og amming. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin-clearance < 30 ml/min). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Mat, drikke (unntatt vann) og legemidler som inneholder polyvalente kationer (som kalsium, magnesium, jern og aluminium) påvirker absorpsjonen av bisfosfonater, og skal derfor ikke tas samtidig med Optinate Septimum 35 mg (se pkt. 4.5). For å oppnå ønsket effekt må anbefalt dosering følges nøye (se pkt. 4.2). Effekten av bisfosfonater ved behandling av postmenopausal osteoporose er relatert til forekomsten av redusert bentetthet (BMD T-score målt på hofte eller lårhals<-2,5 SD) og/eller tidligere fraktur. Høy alder eller kliniske risikofaktorer for brudd er ikke alene tilstrekkelig grunn for å starte behandling med bisfosfonater. Det er begrenset dokumentasjon om effekt av bisfosfonater inkludert risedronatnatrium brukt hos eldre kvinner (>80 år) (se 5.1 Farmakodynamiske egenskaper). Bisfosfonater har vært forbundet med øsofagitt, gastritt, sår i øsofagus og gastroduodenale sår. Forsiktighet bør derfor utvises: Hos pasienter som i anamnesen har oesofagale lidelser som forsinker passasjen eller tømningstiden i oesophagus, for eksempel striktur eller achalasi. Hos pasienter som ikke kan holde seg i oppreist stilling i minst 30 minutter etter tablettinntak. Hvis risedronat gis til pasienter med aktive eller nylige oesofagale eller øvre gastrointestinale problemer. Forskrivende lege bør understreke overfor pasientene viktigheten av å følge doseringsinstruksjonene og og å være oppmerksom på alle tegn og symptomer på mulig oesofagal reaksjon. Disse pasientene må instrueres til å søke medisinsk hjelp i tide, hvis de utvikler symptomer på oesofagal irritasjon som dysfagi, smerter ved svelging, retrosternal smerte og ny/forverret halsbrann. Hypokalsemi bør behandles før behandling med Optinate Septimum 35 mg begynner. Behandling av andre forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen (f.eks. paratyreoid dysfunksjon, hypovitaminosis D) bør starte samtidig som behandling med Optinate Septimum 35 mg innledes. Tilfeller av osteonekrose i kjeven er rapportert, hovedsaklig hos kreftpasienter, i behandlingsregimer som inkluderer bisfosfonater administrert intravenøst. Mange av disse pasientene ble samtidig behandlet med kjemoterapi og kortikosteroider. De fleste av tilfellene er rapportert i forbindelse med tannbehandling som f.eks. tanntrekking, og/eller lokal infeksjon, inkludert osteomyelitt. Osteonekrose av kjeven er også rapportert hos pasienter med osteoporose som får oral behandling med bisfosfonater.

3 Side 3 av 9 Hos pasienter med samtidige risikofaktorer (f.eks. kreft, kjemoterapi, radioterapi, kortikosteroider og dårlig munnhygiene) bør tenner undersøkes hos tannlege med tilstrekkelig utstyr og nødvendig forebyggende tannbehandling vurderes før behandling med bisfosfonater. Invasiv tannbehandling bør om mulig unngås hos slike pasienter under behandling. Tannkirurgi kan forverre tilstanden hos pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven under behandling med bisfosfonater. Hos pasienter der tannbehandling er nødvendig foreligger det ingen data som antyder at seponering av bisfosfonatet reduserer risikoen for osteonekrose i kjeven. Hver pasient bør håndteres ut fra en individuell nytte/risiko evaluering på grunnlag av den klinisk vurderingen til behandlende lege. Atypiske subtrokantære frakturer og diafysefrakturer i lårbeinet er sett ved behandling med bisfosfonater, primært hos pasienter som får langtidsbehandling for osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbeinet, fra rett under trochanter minor til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene inntreffer etter lite eller intet forutgående traume. Noen pasienter opplever smerte i lår eller lyske, ofte forbundet med bildediagnostiske kjennetegn på stressfraktur i uker til måneder før de diagnostiseres med fullstendig lårbeinsfraktur. Frakturene er ofte bilaterale, og derfor bør lårbein på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har pådratt seg fraktur i lårbeinsskaftet. Dårlig tilheling av disse frakturene er også rapportert. Seponering av bisfosfonatbehandling bør overveies hos pasienter med mistanke om atypisk fraktur i lårbeinet inntil det foreligger en evaluering av pasienten, basert på individuell vurdering av nytte- /risiko. Pasienten skal oppfordres til å rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under bisfosfonatbehandling, og alle pasienter med slike symptomer bør evalueres med tanke på ufullstendig lårbeinsfraktur. Dette preparatet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer som med galaktoseintoleranse, Lapp lactase -mangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke bruke dette legemidlet Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjoner Ingen formelle interaksjonsstudier er gjennomført, men det er heller ikke observert noen klinisk relevante interaksjoner med andre legemidler i løpet av de kliniske studiene. I risedronatnatrium fase III-studiene med daglig dosering ved osteoporose, ble acetylsalisylsyre eller NSAID brukt av henholdsvis 33 % og 45 % av pasientene. I fase III-studien for dosering en gang ukentlig hos postmenopausale kvinner, ble det brukt acetylsalisylsyre eller NSAID av henholdsvis 57% og 40% av pasientene. Hos regelmessige brukere av acetylsalisylsyre eller NSAID (3 eller flere dager i uken) var insidensen av øvre gastrointestinale bivirkninger hos pasienter som ble behandlet med risedronatnatrium lik den hos kontrollpasientene. Risedronatnatrium kan om ønskelig brukes samtidig med østrogentilskudd (hos kvinner). Samtidig inntak av preparater som inneholder polyvalente kationer (for eksempel kalsium, magnesium, jern og aluminium) vil interferere med absorpsjonen av risedronatnatrium (se pkt. 4.4). Risedronatnatrium metaboliseres ikke systemisk, induserer ikke cytokrom P450-enzymer og har lav proteinbinding. 4.6 Graviditet og amming

4 Side 4 av 9 Adekvate data fra behandling av gravide kvinner med risedronatnatrium mangler. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksikologiske effekter (se pkt. 5.3). Risikoen for menneske er ukjent. Dyrestudier indikerer at små mengder risedronatnatrium går over i brystmelk. Risedronatnatrium skal ikke brukes under graviditet eller av ammende kvinner. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Ingen påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruk av maskiner er observert. 4.8 Bivirkninger Risedronatnatrium er undersøkt i kliniske fase III-studier med flere enn pasienter. De fleste bivirkningene som ble observert i kliniske studier var av mild til moderat alvorlighetsgrad og krevde vanligvis ingen seponering av behandlingen. Rapporterte bivirkninger i kliniske fase III-studier av postmenopausale kvinner med osteoporose som ble behandlet i inntil 36 måneder med risedronatnatrium 5 mg/dag (n=5020) eller placebo (n=5048), antatt mulig eller sannsynlig relatert til risedronatnatrium, er listet opp nedenfor etter følgende frekvens (insidens versus placebo er vist i klammer): Svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100, <1/10); mindre vanlige ( 1/1000, <1/100); sjeldne ( 1/10 000, < 1/1000); svært sjeldne (<1/10 000). Nevrologiske sykdommer: Vanlige: Hodepine (1,8% vs. 1,4%) Øyesykdommer: Mindre vanlige: Iritt* Gastrointestinale sykdommer: Vanlige: Forstoppelse (5,0% vs. 4,8%), dyspepsi (4,5% vs. 4,1%), kvalme (4,3% vs. 4,0%), magesmerter (3,5% vs. 3,3%), diaré (3,0% vs. 2,7%) Mindre vanlige: Gastritt (0,9% vs. 0,7%), øsofagitt (0,9% vs. 0,9%), dysfagi (0,4% vs. 0,2%), duodenitt (0,2% vs. 0,1%), øsofagussår (0,2% vs. 0,2%) Sjeldne: Glossitt (<0,1% vs. 0,1%), øsofagusstriktur (<0,1% vs. 0,0%). Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Vanlige: Muskel- og skjelettsmerter (2,1% vs. 1,9%). Undersøkelser: Sjeldne: Unormale leverfunksjonstester* * Ingen relevante tilfeller fra fase III-osteoporosestudier; frekvens basert på bivirkninger/laboratoriefunn/hendelser etter re-eksponering fra tidligere kliniske studier. I en ettårig dobbeltblind, multisenterstudie som sammenliknet risedronatnatrium 5 mg daglig (n=480) og risedronatnatrium 35 mg ukentlig (n=485) hos postmenopausale kvinner med osteoporose, var de allmenne sikkerhets- og tolerabilitetsprofilene like. Følgende bivirkninger er rapportert (insidensen er større i risedronatnatrium 35 mg gruppen enn i risedronatnatrium 5 mg gruppen): Gastrointestinale sykdommer (1,6% vs 1,0%) og smerter (1,2% vs. 0,8%). I en toårig studie hos menn med osteoporose var de allmenne sikkerhets- og tolerabilitetsprofilene like mellom den behandlede gruppen og placebogruppen. Bivirkningene var konsistente med bivirkningerne observert hos kvinner.

5 Side 5 av 9 Laboratoriefunn: Tidlig, forbigående, asymptomatisk og mild reduksjon i serumkalsium- og fosfatnivåer er observert hos noen pasienter. Følgende bivirkninger er rapportert etter markedsføring: (ukjent frekvens): Øyesykdommer: iritt, uveitt Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Osteonekrose i kjeven Hud- og underhudssykdommer: Hypersensitivitets- og hudreaksjoner inkludert angioødem, generalisert utslett, urtikaria samt bulløse hudreaksjoner, i enkelte tilfeller alvorlige, inkludert isolerte rapporter om Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Alopesi. Forstyrrelser i immunsystemet: Anafylaktisk reaksjon. Sykdommer i lever og galleveier: Alvorlige leverforstyrrelser. I de fleste rapporterte tilfeller var pasientene også behandlet med andre midler kjent for å gi leverforstyrrelser. Sjeldne tilfeller av følgende reaksjoner er rapportert etter markedsføring: Atypiske subtrokantære frakturer og diafysefrakturer i lårbeinet ( Disse frakturene regnes som en klasseeffekt av bisfosfonater). 4.9 Overdosering Ingen spesifikk informasjon er tilgjengelig om behandling av overdose med risedronatnatrium. Reduksjoner i serumkalsium kan forventes etter en alvorlig overdose. Tegn og symptomer på hypokalsemi kan også forekomme hos noen av disse pasientene. Melk eller syrenøytraliserende midler som inneholder magnesium, kalsium eller aluminium, bør gis for å binde samt redusere absorpsjonen av risedronatnatrium. Ved alvorlig overdose kan ventrikkelskylling vurderes for å fjerne uabsorbert risedronatnatrium. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Bisfosfonater ATC-kode: M05BA07 Risedronatnatrium er et pyridinyl-bisfosfonat som bindes til hydroksyapatitt i skjelettet og hemmer osteoklastmediert benresorpsjon. Benomsetningen senkes, mens osteoblastaktivitet og benmineralisering opprettholdes. I prekliniske studier viste risedronatnatrium potent antiosteoklast og antiresorptiv aktivitet, og økte benmassen og den biomekaniske skjelettstyrken avhengig av dose. Aktiviteten av risedronatnatrium ble bekreftet ved måling av biokjemiske markører for benomsetning ved farmakodynamiske og kliniske studier. I studier hos postmenopausale kvinner ble det observert

6 Side 6 av 9 reduksjon i biokjemiske markører for benomsetningen i løpet av 1 måned, og nådde en maksimal reduksjon i løpet av 3-6 måneder. Reduksjon i biokjemiske markører var lik for Optinate Septimum 35 mg en gang i uken og Optinate 5 mg daglig etter 12 måneders behandling. I en studie hos menn med osteoporose ble det observert reduksjon i biokjemiske markører for benomsetning først ved 3 måneder og den ble fortsatt observert ved 24 måneder. Behandling av postmenopausal osteoporose: Et antall risikofaktorer er forbundet med postmenopausal osteoporose inkludert lav benmasse, lav benmineral tetthet, tidlig menopause, røyking og familiær disposisjon for osteoporose. Den kliniske konsekvensen av osteoporose er frakturer. Risikoen for frakturer øker med antall risikofaktorer. Basert på BMD i lumbalcolumna viste Optinate Septimum 35 mg (n=485) terapeutisk ekvivalens med Optinate 5 mg daglig (n=480) i en ettårig dobbeltblind multisenterstudie av postmenopausale kvinner med osteoporose. Det kliniske programmet for risedronatnatrium en gang daglig belyste effekten av risedronat hos pasienter med risiko for hofte- og vertebrale frakturer og omfattet postmenopausale kvinner studert tidlig og sent etter menopausen med og uten fraktur. Daglige doser på 2,5 og 5 mg ble studert, og alle grupper, inkludert kontrollgruppene, fikk kalsium og vitamin D (hvis utgangsverdiene var lave). Den absolutte og relative risikoen for nye vertebrale og hofte frakturer ble estimert ved å bruke tid til første fraktur analyse. To placebokontrollerte studier (n=3661) inkluderte postmenopausale kvinner under 85 år med vertebrale frakturer ved start. Risedronatnatrium 5 mg daglig gitt i 3 år reduserte risikoen for nye vertebrale brudd sammenlignet med kontrollgruppen. Hos kvinner med henholdsvis minst 2 eller minst 1 vertebral fraktur, var den relative risikoen redusert med henholdsvis 49 % og 41 % (forekomst av nye vertebrale frakturer med risedronatnatrium var 18,1% og 11,3 %, med placebo 29,0 % og 16,3 %). Behandlingseffekt ble sett så tidlig som i slutten av det første behandlingsåret. Effekt ble også påvist hos kvinner med multiple frakturer ved studiestart. Risedronatnatrium 5 mg daglig gav også en betydelig reduksjon i det årlige høydetapet i forhold til kontrollgruppen. To andre placebokontrollerte studier inkluderte postmenopausale kvinner over 70 år med eller uten vertebrale frakturer ved studiestart. Kvinner år ble inkludert med lårhals BMD T-score <-3 SD ( 2,5 SD ved bruk av NHANES III) og i tillegg minst en risikofaktor. Kvinner 80 år kunne inkluderes hvis de hadde minst en ikke-skjelett relatert risikofaktor for hofteleddsbrudd eller lav benmasse (BMD) målt ved lårhalsen. Statistisk signifikant effekt av risedronatnatrium versus placebo ble bare sett når de to behandlingsgruppene 2,5 og 5 mg ble slått sammen. De følgende resultater er bare basert på en a-posteriori analyse av undergrupper definert ved klinisk praksis og nåværende definisjon av osteoporose: - I undergruppen av pasienter med lårhals BMD T-score <-2,5 SD (NHANES III) og minst en vertebral fraktur ved studiestart, viste risedronatnatrium gitt i 3 år redusert risiko for hofteleddsfrakturer med 46 % sammenlignet med kontrollgruppen (forekomst av hofteleddsfrakturer når de to gruppene med risedronatnatrium 2,5 og 5 mg er sammenslått er 3,8 %, placebo 7,4 %); - Data viser at en mer begrenset beskyttelse enn dette sees i den eldste gruppen (>80 år). Dette kan forklares ved økt betydning av ikke-skjelett relaterte risikofaktorer ved hofteleddsbrudd med økende alder. I disse studiene viser dataene analysert som sekundært effektmål (endpoint) en reduksjon i risiko for nye vertebrale frakturer både hos pasienter med lav lårhals BMD uten vertebrale frakturer og også hos pasienter med lav lårhals BMD med eller uten vertebrale frakturer. Risedronatnatrium 5 mg daglig gitt over 3 år økte bentettheten (BMD) i lumbalcolumna, lårhalsen, trokanter og håndledd, og bentettheten av midtre spoleben ble opprettholdt sammenlignet med kontrollgruppen.

7 Side 7 av 9 I en ett års oppfølgingsstudie uten terapi etter 3 års behandling med risedronatnatrium 5 mg daglig, ble supressoreffekten risedronatnatrium utøver på benomsetningshastigheten hurtig reversert. Benbiopsiprøver fra postmenopausale kvinner som ble behandlet med risedronatnatrium 5 mg daglig i 2 til 3 år, viste en forventet moderat reduksjon i benutskiftingen. Ben som ble dannet under risedronatnatrium-behandlingen hadde normal, lamellær struktur og benmineralisering. Disse dataene sammen med redusert forekomst av osteoporoserelaterte frakturer i vertebra hos kvinner med osteoporose, ser ikke ut til å vise ugunstig effekt på benkvaliteten. Endoskopifunn fra en rekke pasienter i både risedronatnatrium og kontrollgruppen med et antall moderate til alvorlige GI-lidelser, viste ingen tegn på behandlingsrelaterte ulcerasjoner i ventrikkel, duodenum eller øsofagus hos noen av gruppene, selv om duodenitt ble observert i sjeldne tilfeller hos risedronatnatrium-gruppen. Behandling av osteoporose hos menn I en 2-års, dobbeltblind, placebokontrollert studie av 284 pasienter (risedronatnatrium 35 mg n=191) viste risedronatnatrium 35 mg gitt en gang ukentlig effekt hos menn med osteoporose (alder: år). Alle pasientene fikk supplement av kalsium og vitamin D. Økninger i BMD ble observert så tidlig som 6 måneder etter påbegynt behandling med risedronatnatrium. Etter 2 års behandling ga risedronatnatrium 35 mg en gang ukentlig gjennomsnittlig økning i BMD i lumbalcolumna, lårhals, trokanter og totalt i hofte sammenlignet med placebo. Det ble ikke vist effekt mot brudd i denne studien. Beneffekten (økning i BMD økning og reduksjon av bone turnover marker ) av risedronatnatrium er lik hos menn og kvinner. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Absorpsjon etter en oral dose foregår relativt raskt (t max ~1 time) og uavhengig av dose i området som studeres ( enkeltdosestudium, 2,5 til 30 mg; multippeldosestudier, 2,5 til 5 mg daglig og opp til 50 mg ukentlig). Gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet for tabletten er 0,63 %, og den reduseres når risedronatnatrium tilføres sammen med mat. Biotilgjengeligheten var lik hos menn og kvinner. Distribusjon: Gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved steady state er 6,3 l/kg hos mennesker. Plasmaproteinbindingen er ca. 24 %. Metabolisme: Systemisk metabolisme av risedronatnatrium er ikke påvist. Utskillelse: Omtrent halvparten av den absorberte dosen utskilles i urin innen 24 timer, og 85 % av en intravenøs dose gjenfinnes i urinen etter 28 dager. Gjennomsnittlig renal clearance er 105 ml/min, og gjennomsnittlig total clearance er 122 ml/min. Differansen gjenspeiler trolig clearance som avhenger av adsorpsjon til ben. Renal clearance er ikke konsentrasjonsavhengig, og det er et lineært forhold mellom renal clearance og kreatininclearance. Uabsorbert risedronatnatrium elimineres uforandret i fæces. Etter oral administrering viser konsentrasjons-tids profilen tre eliminasjonsfaser med en terminal halveringstid på 480 timer. Spesielle populasjoner Eldre: Det er ikke nødvendig med dosejustering. Acetylsalisylsyre/NSAID-brukere: Blant pasienter som bruker acetylsalisylsyre eller NSAID regelmessig (3 eller flere ganger per uke) var insidensen av bivirkninger i øvre mage-tarmkanal hos risedronatenatrium-brukere lik som for pasienter i kontrollgruppen.

8 Side 8 av Prekliniske sikkerhetsdata I toksikologiske studier i rotte og hund ble det observert doseavhengige levertoksiske effekter av risedronatnatrium, primært som enzymstigninger med histologiske forandringer hos rotte. Den kliniske relevansen av disse funn er ukjent. Testikkeltoksisitet forekom hos rotte og hund ved eksponeringsnivåer høyere enn ved human terapeutisk eksponering. Doserelatert forekomst av øvre luftveisirritasjon ble observert ofte hos gnagere. Lignende effekter er observert med andre bisfosfonater. Effekter på de nedre luftveiene er observert ved langtidsstudier på gnagere. Den kliniske betydningen av dette er uklar. I reproduksjonstoksikologiske studier med eksponeringer som var nær klinisk eksponering, ble det observert ossifikasjonsforandringer i sternum og/eller skallen hos foster fra behandlede rotter samt hypokalsemi og dødsfall hos drektige hunner som fikk føde. Det fantes ingen bevis på teratogenese ved 3,2 mg/kg/dag hos rotte og 10 mg/kg/dag hos kanin. Data var bare tilgjengelig for et mindre antall kaniner. Maternell toksisitet forhindret studier av høyere doser. Gentoksisitetsstudier og karsinogenesestudier viste ingen spesiell risiko hos mennesker. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, krysspovidon A, magnesiumstearat. Filmdrasjering: Jernoksid gul (E172), jernoksid rød (E 172), hypromellose, makrogoler, hydroksypropylcellulose, silisiumdioksid, titandioksid (E171). 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 5 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje Blister av klar PVC/aluminiumsfolie i kartong. Blisterne i pakningen inneholder 1, 2, 4, 10, 12 eller 16 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser blir markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE (MT) sanofi-aventis Norge AS Postboks Lysaker

9 Side 9 av 9 8. MT-NUMMER MT-DATO FØRSTE GANG / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO