Én filmdrasjert tablett inneholder 5 mg risedronatnatrium (som tilsvarer 4,64 mg risedronsyre).

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Risedronat Orifarm 5 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Én filmdrasjert tablett inneholder 5 mg risedronatnatrium (som tilsvarer 4,64 mg risedronsyre). Hjelpestoff: 0,57 mg laktose i hver tablett For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Filmdrasjert tablett. Hvit, rund, bikonveks filmdrasjert tablett med en diameter på 6,1 mm og en tykkelse på 2,6 mm. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av postmenopausal osteoporose for å redusere risikoen for vertebrale frakturer. Behandling av fastslått postmenopausal osteoporose for å redusere risikoen for hoftefrakturer. Forebygging av osteoporose hos postmenopausale kvinner med økt risiko for osteoporose (se pkt. 5.1). For å opprettholde eller øke benmassen hos postmenopausale kvinner som gjennomgår langvarig (mer enn 3 måneder) systemisk behandling med kortikosteroider med doser 7,5mg/dag med prednison eller tilsvarende. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Den anbefalte daglige dosen for voksne er én 5 mg tablett oralt. Absorpsjonen av risedronat påvirkes av mat. For å sørge for adekvat absorpsjon bør pasientene ta risedronat: Før frokost: minst 30 minutter før dagens første inntak av mat, andre medisiner eller drikke (annet enn vann). Dersom det ikke er praktisk mulig å ta dosen før frokost, kan risedronat tas mellom måltidene, eller om kvelden til samme tid hver dag. For å sikre at risedronat tas på tom mage, må følgende instruksjoner overholdes nøye: Mellom måltider: Risedronat skal tas minst 2 timer før og minst 2 timer etter alt inntak av mat, legemidler eller drikke (annet enn rent vann). Om kvelden: Risedronat skal tas minst 2 timer etter dagens siste inntak av mat, legemidler eller drikke (annet enn rent vann). Risedronat skal tas minst 30 minutter før sengetid. Hvis pasienten glemmer å ta en enkelt dose, kan risedronat tas før frokost, mellom måltider eller om kvelden i henhold til instruksjonene ovenfor.

2 Tablettene skal svelges hele og ikke suges eller tygges. For at tabletten lettere skal nå magesekken skal risedronat inntas sittende eller stående sammen med et glass vann (>120 ml). Pasienten skal ikke legge seg ned før 30 minutter etter at tabletten er tatt (se pkt. 4.4). Ekstra kalsium og vitamin D bør vurderes dersom inntaket gjennom mat er for lavt. Eldre: Det er ikke nødvendig med dosejustering da biotilgjengelighet, distribusjon og eliminasjon er den samme hos eldre (>60 år) som hos yngre individer. Nedsatt nyrefunksjon: Det kreves ingen dosejustering hos pasienter med mildt til moderat nedsatt nyrefunksjon. Bruken av risedronatnatrium er kontraindisert hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance under 30 ml/min) (se pkt. 4.3 og 5.2). Barn og ungdom under 18 år: Risedronatnatrium er ikke anbefalt til barn under 18 år på grunn av utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effektivitet (se pkt. 5.1). Optimal varighet av bisfosfonatbehandling av osteoporose er ikke fastslått. Behovet for fortsatt behandling bør vurderes regelmessig, basert på individuell nytte-/risikovurdering for Risedronat Orifarm særlig etter bruk i 5 år eller mer. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. Hypokalsemi (se pkt. 4.4). Graviditet og amming. Alvorlig nyresvikt (kreatininclearance < 30ml/min). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Atypiske frakturer i lårbeinet Atypiske subtrokantære frakturer og diafysefrakturer i lårbeinet er rapportert i forbindelse med bisfosfonatbehandling, hovedsakelig hos pasienter på langvarig osteoporosebehandling. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbeinet, fra rett under trochanter minor til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene oppstår etter lite eller intet forutgående traume. Noen pasienter opplever smerte i lår eller lyske, og ofte kan stressfraktur sees ved billeddiagnostikk uker til måneder før en fullstendig lårbeinsfraktur foreligger. Frakturene er ofte bilaterale, og derfor bør lårbein på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har pådratt seg fraktur i lårbeinsskaftet. Det er også rapportert om dårlig heling av disse frakturene. Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter med antatt atypisk fraktur i lårbeinet bør vurderes ved evaluering av pasienten, på bakgrunn av en individuell vurdering av nytte/risiko.

3 Pasienter som behandles med bisfosfonat, bør rådes til å rapportere om eventuelle smerter i lår, hofte eller lyske, og alle pasienter som har slike symptomer bør undersøkes med tanke på ufullstendig lårbeinsfraktur. Mat, drikke (annet enn rent vann) og legemidler som inneholder polyvalente kationer (som f.eks. kalsium, magnesium, jern og aluminium) påvirker absorpsjonen av bisfosfonater, og skal ikke tas samtidig som risedronat (se pkt. 4.5). For å oppnå ønsket effektivitet må doseanbefalingene overholdes nøye (se pkt. 4.2). Effekten av bisfosfonater i behandlingen av postmenopausal osteoporose er relatert til tilstedeværelsen av lav benmineraltetthet (BMD T-score i hofte og lumbalcolumna 2,5 SD) og/eller fraktur prevalens. Høy alder eller kliniske risikofaktorer for fraktur er ikke gode nok grunner alene til å starte behandling av osteoporose med et bisfosfonat. Det er begrenset bevis for effekt av bisfosfonater, inkludert risedronat, hos de eldste kvinnene (>80 år) se pkt 5.1). Bisfosfonater er satt i forbindelse med refluksøsofagitt, gastritt, sår i øsofagus, magesår og sår i tolvfingertarmen. Det bør derfor utvises forsiktighet: hos pasienter som tidligere har hatt øsofageale lidelser som forsinker passasjen gjennom eller tømmingen av øsofagus, som for eksempel striktur eller akalasi. hos pasienter som ikke kan holde seg oppreist i minst 30 minutter etter at tabletten er tatt. hvis risedronat gis til pasienter med aktive eller nylige problemer i øsofagus eller øvre mage/tarmkanal. Foreskrivende lege skal vektlegge overfor pasientene hvor viktig det er å overholde doseinstruksjonene og å være oppmerksom på alle tegn og symptomer på en mulig øsofageal reaksjon. Pasientene må instrueres i raskt å oppsøke lege eller sykehus dersom de utvikler symptomer på øsofageal irritasjon som for eksempel dysfagi, smerte ved svelging, retrosternal smerte eller ny/forverret halsbrann. Hypokalsemi skal behandles før behandling med risedronat iverksettes. Andre forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen (f.eks. paratyreoid dysfunksjon, hypovitaminose D) skal være behandlet før oppstart av risedronatbehandling. Hos kreftpasienter som får behandlingsregimer som inkluderer primær intravenøs administrerte bisfosfonater er det rapportert om osteonekrose i kjeven, vanligvis assosiert med tanntrekking og/eller lokal infeksjon (inkludert osteomyelitt). Mange av disse pasientene fikk også behandling med kjemoterapi og kortikosteroider. Osteonekrose i kjeven er også rapportert hos pasienter med osteoporose som behandles med orale bisfosfonater. Hos pasienter med samtidige risikofaktorer (f.eks. kreft, kjemoterapi, kortikosteroider, dårlig munnhygiene) bør tennene undersøkes og nødvendig forebyggende tannbehandling vurderes før behandling med bisfosfonater. Invasiv tannbehandling skal om mulig unngås hos disse pasientene under behandling med bisfosfonater. Tannkirurgi kan forverre tilstanden hos pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven under behandling med bisfosfonater. Hos pasienter der tannbehandling er nødvendig, foreligger det

4 ingen data som antyder at seponering av bisfosfonatet reduserer risikoen for osteonekrose i kjeven. Hver pasient bør vurderes ut fra en individuell nytte/risiko-evaluering på grunnlag av den kliniske vurderingen til behandlende lege. Dette legemiddelet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer som galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon skal ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ikke utført noen formelle interaksjonsstudier. Det er imidlertid ikke funnet noen klinisk relevante interaksjoner med andre legemidler ved kliniske undersøkelser. I risedronat fase III osteoporosestudien, ble bruk av acetylsalisylsyre eller NSAID-er rapportert av henholdsvis 33 % og 45 % av pasientene. Risedronat kan brukes samtidig med østrogensupplement hvis dette anses som gunstig. Mat, drikke (annet enn rent vann) og legemidler som inneholder polyvalente kationer (som f.eks. kalsium, magnesium, jern og aluminium) påvirker absorpsjonen av risedronat (se pkt. 4,4). Risedronat blir ikke metabolisert systemisk, induserer ikke cytokrom P450-enzymer og har lav proteinbinding. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Det foreligger ikke tilstrekkelige data om bruk av risedronatnatrium hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent. Dyrestudier har indikert at en liten mengde risedronatnatrium utskilles i morsmelken. Risedronatnatrium skal ikke brukes under graviditet eller av ammende kvinner. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke observert påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Risedronat er studert i fase III kliniske studier som involverte mer enn pasienter. Hovedandelen av bivirkningene som ble observert i de kliniske studiene var milde til moderate i alvorlighetsgrad og krevde vanligvis ikke seponering av behandlingen. Bivirkninger som er rapportert i fase III kliniske studier hos postmenopausale kvinner med osteoporose som ble behandlet med risedronat 5 mg/dag (n=5020) eller placebo (n=5048) i opptil 36 måneder, og som anses å være mulig eller sannsynlig relatert til risedronat, er beskrevet nedenfor etter følgende konvensjon (forekomster versus placebo står i parentes): Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til<1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne

5 ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000). Nevrologiske sykdommer: Vanlige: hodepine (1,8 % vs. 1,4 %). Øyesykdommer: Mindre vanlige: iritt* Gastrointestinale sykdommer: Vanlige: forstoppelse (5,0 % vs. 4,8 %), dyspepsi (4,5 % vs. 4,1 %), kvalme (4,3 % vs. 4,0 %), magesmerter (3,5 % vs. 3,3 %), diaré (3,0 % vs. 2,7 %) Mindre vanlige: gastritt (0,9 % vs. 0,7 %), øsofagitt (0,9 % vs. 0,9 %), dysfagi (0,4 % vs. 0,2 %), duodenitt (0,2 % vs. 0,1 %), sår i øsofagus (0,2 % vs. 0,2 %) Sjeldne: glossitt (<0,1 % vs. 0,1 %), øsofagael striktur (<0,1 % vs. 0,0 %) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Vanlige: smerter i muskler og skjelett (2,1 % vs. 1,9 %) Undersøkelser: Sjeldne: unormale leverfunksjonstester.* * Ingen relevante forekomster fra fase III osteoporosestudier; frekvensen er basert på bivirkning- /laboratorie-/rechallenge-funn fra tidligere kliniske utprøvinger. Laboratoriefunn: Tidlig, forbigående, asymptomatisk og lav reduksjon i serumkalsium- og fosfatnivåer er observert hos noen pasienter. Følgende ekstra bivirkninger er rapportert ved bruk etter markedsføringen (frekvens ukjent): Øyesykdommer: iritt, uveitt Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: osteonekrose i kjeven Hud- og underhudssykdommer: Overfølsomhet og hudreaksjoner, inkludert angiødem, generalisert utslett, urtikaria, bulløse hudreaksjoner og leukocytoklastisk vaskulitt, noen alvorlige enkelttilfeller av Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. håravfall Forstyrrelser i immunsystemet: anafylaktiske reaksjoner Sykdommer i lever og galleveier: alvorlige leverlidelser. I de fleste rapporterte tilfellene ble pasientene også behandlet med andre preparater som er kjent for å kunne forårsake leverlidelser.

6 Etter markedsføring er følgende bivirkninger rapportert (hyppighet sjeldne): Atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer (bivirkninger av legemiddelklassen bisfosfonater) 4.9 Overdosering Det er ingen spesifikk informasjon tilgjengelig angående behandling ved overdosering med risedronatnatrium. En reduksjon i serumkalsium kan forventes etter en alvorlig overdose. Tegn og symptomer på hypokalsemi kan også forekomme hos noen av disse pasientene. Melk eller syredempende midler som inneholder magnesium, kalsium eller aluminium skal gis for å binde risedronat og redusere absorpsjonen av risedronatnatrium. I tilfeller av betydelig overdosering, bør mageskylling vurderes for å fjerne uabsorbert risedronatnatrium. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: bisfosfonater ATC-kode: M05 BA07 Risedronatnatrium er et pyridinylbisfosfonat som binder seg til hydroksyapatitt i ben og hemmer osteoklastmediert benresorpsjon. Benomsetningen reduseres, mens osteoblastaktivitet og benmineralisering opprettholdes. I prekliniske studier har risedronatnatrium vist potent antiosteoklast og antiresorptiv aktivitet og doseavhengig økt benmasse og biomekanisk skjelettstyrke. Aktiviteten til risedronatnatrium ble bekreftet ved å måle biomekaniske markører for benomsetning under farmakodynamiske og kliniske studier. Reduksjon i biokjemiske markører for benomsetning ble observert innen 1 måned, og maksimum ble nådd etter 3 6 måneder. Behandling og forebygging av postmenopausal osteoporose: En rekke risikofaktorer er assosiert med postmenopausal osteoporose, det være seg lav benmasse, lav benmineraltetthet, tidlig overgangsalder, røyking samt osteoporose i familien. De kliniske konsekvensene av osteoporose er frakturer. Risikoen for frakturer øker med antall risikofaktorer. I den kliniske studien ble virkningen av risedronatnatrium med tanke på risikoen for hoftefrakturer og vertebrale frakturer studert. Studien inkluderte kvinner med tidlig og sen menopause og med og uten fraktur. Daglige doser på 2,5 mg og 5 mg ble studert, og alle grupper, inkludert kontrollgruppene, fikk kalsium og vitamin D (dersom basalnivåene var lave). Den absolutte og relative risikoen for nye vertebralfrakturer og hoftefrakturer ble estimert ved hjelp av en tid til første hendelse-analyse. To placebokontrollerte utprøvinger (n=3,661) inkluderte postmenopausale kvinner under 85 år med vertebral fraktur ved baseline. Risedronatnatrium 5 mg daglig gitt over 3 år reduserte risikoen for nye vertebrale frakturer sammenlignet med kontrollgruppen. Hos kvinner med henholdsvis minst 2 eller minst 1 vertebral fraktur, var reduksjonen i den relative risikoen på henholdsvis 49 % og 41 %

7 (insidensen av nye vertebrale frakturer med risedronatnatrium var henholdsvis 18,1 % og 11,3 %, med placebo 29,0 % og 16,3 %). Virkningen av behandlingen ble sett så tidlig som ved slutten av det første behandlingsåret. Det ble også observert fordeler hos kvinner med flere frakturer ved baseline. Risedronatnatrium 5 mg daglig reduserte også det årlige høydetapet sammenlignet med kontrollgruppen. Ytterligere to placebokontrollerte utprøvinger inkluderte postmenopausale kvinner over 70 år med eller uten vertebrale frakturer ved baseline. Det ble inkludert kvinner i alderen år med en lårhals- BMD T-score < 3 SD (produsentens skala, dvs. 2,5 SD ved bruk av NHANES III) og minst én ekstra risikofaktor. Kvinner 80 år kunne inkluderes på grunnlag av minst én ikke-skjelettrelatert risikofaktor for hoftefraktur eller lav benmineraltetthet ved lårhalsen. Statistisk signifikans for effekt av risedronatnatrium versus placebo oppnås kun når de to behandlingsgruppene som fikk henholdsvis 2,5 mg og 5 mg, sammenfattes. Følgende resultater er kun basert påa-posteriori-analyse av undergrupper definert av klinisk praksis og gjeldende definisjoner av osteoporose. I undergruppen med pasienter med lårhals-bmd T-score < 2,5 SD (NHANES III) og minst én vertebral fraktur ved baseline, reduserte risedronatnatrium gitt over 3 år reduserte risikoen for hoftefrakturer med 46 % sammenlignet med kontrollgruppen (insidensen av hoftefrakturer kombinert for gruppene som fikk risedronatnatrium 2,5 mg og 5 mg, 3,8 %, placebo 7,4 %). Data antyder at en mer begrenset beskyttelse enn dette kan observeres hos de svært gamle (>80 år). Dette kan skyldes den økende viktigheten av ikke-skjelettrelaterte faktorer for hoftefraktur med økende alder. I disse utprøvingene indikerte data som ble analysert som et sekundært endepunkt en reduksjon i risikoen for nye vertebrale frakturer både hos pasienter med en lav lårhals-bmd uten vertebral fraktur og hos pasienter med en lav lårhals-bmd med eller uten vertebral fraktur. -Risedronatnatrium 5 mg gitt daglig over 3 år økte benmineraltettheten (BMD) ved lumbalcolumna, lårhals, trochanter og håndledd sammenlignet med kontrollgruppen, og forebygde bentap ved midtre spoleben. -I en ettåring oppfølging uten behandling etter tre års behandling med risedronatnatrium 5 mg daglig, var det en rask reversibilitet av den supprimerende virkningen risedronatnatrium hadde på benomsetningen. -Hos postmenopausale kvinner som tar østrogen, økte risedronatnatrium 5 mg daglig benmineraltettheten (BMD) kun ved lårhalsen og midtre spoleben, sammenlignet med kun østrogen. -Benbiopsiprøver fra postmenopausale kvinner behandlet med risedronatnatrium 5 mg daglig i 2 til 3 år, viste en forventet moderat reduksjon i benomsetning. Ben dannet under behandling med risedronatnatrium hadde normal lamellstruktur og benmineralisering. Disse dataene sammen med den reduserte insidensen av osteoporoserelaterte frakturer ved vertebrale steder hos kvinner med osteoporose, indikerer ingen ugunstig virkning på benkvaliteten. -Endoskopiske funn fra en rekke pasienter med en rekke moderate til alvorlige gastrointestinale plager i både risedronatnatrium- og kontrollgruppen indikerte at det ikke fantes noen bevis på behandlingsrelaterte mage-, duodenal- eller øsofagussår i noen av gruppene, selv om duodenitt ble observert en sjelden gang i risedronatnatriumgruppen.

8 -I en utprøving som sammenlignet før frokost-doser og doser til andre tider på døgnet hos kvinner med postmenopausal osteoporose, var økningen av bentetthet i lumbalcolumna statistisk høyere med før frokost-doser. Hos kvinner med postmenopausal osteoporose har risedronatnatrium ved 12 og 24 måneder vist overlegenhet sammenlignet med placebo med tanke på økt bentetthet i lumbalcolumna.. Kortikosteroidindusert osteoporose: Den kliniske studien inkluderte pasienter som hadde startet behandling med kortikosteroider (tilsvarende 7,5 mg/dag med prednison eller tilsvarende) i løpet av de tre foregående månedene, eller pasienter som hadde tatt kortikosteroider i mer enn 6 måneder. Resultatene fra disse studiene viste at: Risedronatnatrium 5 mg daglig gitt i ett år opprettholder eller øker benmineraltettheten (BMD) sammenlignet med kontrollgruppen ved lumbalcolumna, lårhals og trochanter. Risedronatnatrium 5 mg daglig reduserte insidensen av vertebrale frakturer. Forsøkspersonene ble overvåket for sikkerhet og resultatene ble sammenlignet med kontrollgruppen etter 1 år ved sammenfattede studier. Histologiske undersøkelser av benbiopsier fra pasienter som tar kortikosteroider og risedronatnatrium 5 mg daglig, viste ikke tegn på forstyrret mineraliseringsprosess. Barn og ungdom Sikkerhet og effekt av risedronatnatrium er under etterforskning i en pågående studie av pediatriske pasienter i alderen 4 til mindre enn 16 år med Osteogenesis imperfecta. Etter fullført sin ett-års randomisert, dobbelt-blind, placebo kontrollert fase, en statistisk signifikant økning i lumbal ryggsøyle BMD i risedronate gruppen versus placebo gruppen ble demonstrert, men et økt antall på minst 1 nye morfometriske (identifisert av x-ray) vertebrale brudd ble funnet i risedronatnatrium gruppen sammenliknet med placebo. Samlet sett har resultater ikke støtte for bruk av risedronatnatrium i paedriatic pasienter med Osteogenesis imperfecta. " 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Absorpsjonen etter en oral dose er relativt rask (tmax ~1 time) og er uavhengig av dose i området som ble undersøkt (2,5 til 30 mg). Gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet av tabletten er 0,63 % og reduseres når risedronatnatrium administreres sammen med mat. Biotilgjengeligheten var sammenfallende for menn og kvinner. Distribusjon: Gjennomsnittlig steady-state-volum for distribusjon er 6,3 l/kg hos mennesker. Plasmaproteinbindingen er rundt 24 %. Metabolisering: Det finnes ingen bevis på systemisk metabolisme av risedronatnatrium. Eliminasjon: Omtrent halvparten av den absorberte dosen skilles ut i urinen innen 24 timer, og 85 % av en intravenøs dose gjenfinnes i urinen etter 28 dager. Gjennomsnittlig renal clearance er 105 ml/min,

9 og gjennomsnittlig total clearance er 122 ml/min, hvor forskjellen sannsynligvis skyldes clearance grunnet adsorpsjon til ben. Den renale clearancen er ikke konsentrasjonsavhengig, og det er et lineært forhold mellom renal clearance og kreatinincleranance. Uabsorbert risedronatnatrium elimineres uendret i avføring. Etter oral administrasjon viser konsentrasjon-tid-profilen tre eliminajonsfaser med en terminal halveringstid på 480 timer. Spesielle populasjoner: Eldre: Ingen dosejustering er nødvendig. Brukere av acetylsalisylsyre/nsaid-er: Blant regelmessige brukere av acetylsalisylsyre eller NSAID-er (3 eller flere dager per uke) var forekomsten av bivirkninger relatert til øvre mage/tarm-kanal hos pasienter som ble behandlet med risedronat tilsvarende forekomsten hos pasientene i kontrollgruppen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I toksikologiske studier av rotter og hunder ble det sett doseavhengig levertoksisitet av risedronatnatrium, primært som enzymøkninger med histologiske endringer i rotter. Den kliniske relevansen av disse observasjonene er ikke fastslått. Testikulær toksisitet oppsto i rotter og hunder ved eksponering som overskred anbefalt dosering ved behandling av mennesker. Doserelaterte insidenser av irritasjon i de øvre luftveier ble hyppig observert i gnagere. Lignende virkninger er sett med andre bisfosfonater. Det ble også sett innvirkning på de nedre luftveier i langtidsstudier av gnagere, selv om den kliniske signifikansen av disse funnene er uklare. I reproduksjonstoksisitetsstudier med eksponering nært opptil klinisk eksponering ble det sett ossifikasjonsendringer i sternum og/eller kraniet til fostre fra behandlede rotter, og hypokalsemi og dødelighet i gravide hunner som fikk lov til å føde. Det finnes ingen bevis på teratogenese ved 3,2 mg/kg/dag hos rotter og 10 mg/kg/dag hos kaniner, selv om data kun er tilgjengelig for et lite antall kaniner. Maternell toksisitet forhindret testing av høyere doser. Studier av genotoksisitet og karsinogenese viste ingen spesiell risiko for mennesker. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Kjerne: Stivelse, pregelatinisert (mais) Cellulose, mikrokrystallinsk Krysspovidon Magnesiumstearat Filmdrasjering: Hypromellose Laktosemonohydrat Titandioksid (E171) Makrogol Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet

10 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Emballasjetype: Ugjennomsiktig blisterpakning av PVC/PE/PVDC/aluminium i en eske av papp. Pakningsstørrelser: 20, 28, 29, 30, 80, 84 eller 90 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Orifarm Generics A/S Energivej 15, DK 5260 Odense C Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO