Hver filmdrasjerte tablett inneholder 35 mg risedronatnatrium tilsvarende 32,5 mg risedronsyre.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Risedronat Mylan 35 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 35 mg risedronatnatrium tilsvarende 32,5 mg risedronsyre. Hjelpestoffer med kjent effekt: Inneholder også polydekstrose (glukose og sorbitol). For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Lyseoransje, filmdrasjert, rund, bikonveks tablett med skråkant, merket med M på den ene siden av tabletten og 714 på den andre. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av postmenopausal osteoporose for å redusere risikoen for vertebrale frakturer. Behandling av etablert postmenopausal osteoporose for å redusere risikoen for hoftefrakturer (se pkt. 5.1). Behandling av osteoporose hos menn med høy risiko for frakturer (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Anbefalt dose til voksne er én 35 mg tablett peroralt én gang i uken. Tabletten skal tas på samme dag hver uke. Administrasjonsmåte Oral bruk. Absorpsjonen av risedronatnatrium påvirkes av mat. For å sikre tilfredsstillende absorpsjon, bør pasienter ta Risedronat Mylan tabletter: Før frokost: minst 30 minutter før dagens første inntak av mat, andre legemidler eller drikke (annet enn vann). Pasienter bør informeres om at dersom en dose glemmes, skal én Risedronat Mylan 35 mg tablett tas den dagen forglemmelsen oppdages. Tabletten skal deretter tas én gang i uken på den ukedagen tabletten vanligvis inntas. Det skal ikke tas to tabletter på samme dag. Tabletten må svelges hel og ikke suges eller tygges. For at tabletten lettere skal nå magesekken, skal Risedronat Mylan inntas i oppreist stilling sammen med et glass vann ( 120 ml). Pasienten skal ikke legge seg ned før 30 minutter etter at tabletten er tatt (se pkt. 4.4). 1

2 Tilskudd av kalsium og vitamin D bør vurderes dersom inntaket gjennom kosten er utilstrekkelig. Eldre: Dosejustering er ikke nødvendig da biotilgjengelighet, fordeling og eliminasjon hos eldre (>60 år) er tilsvarende som hos yngre personer. Dette er også vist hos postmenopausale personer 75 år. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Bruk av risedronatnatrium er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt) (se pkt. 4.3 og 5.2). Optimal varighet av bisfosfonatbehandling ved osteoporose er ikke klarlagt. Behovet for fortsatt behandling bør revurderes regelmessig, basert på individuelt nytte/risikoforhold ved bruk av risedronatnatrium, spesielt ved bruk i 5 år eller lengre. Pediatrisk populasjon: Risedronatnatrium er ikke anbefalt til barn <18 år på grunn av utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effekt (se også pkt. 5.1). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Hypokalsemi (se pkt. 4.4). Graviditet og amming. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/minutt). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Mat, drikke (annet enn vann) og legemidler som inneholder polyvalente kationer (f.eks. kalsium, magnesium, jern og aluminium) påvirker absorpsjonen av bisfosfonater og bør ikke tas samtidig med risedronattabletter (se pkt. 4.5). For å oppnå ønsket effekt, må doseringsanbefalingene overholdes nøye (se pkt. 4.2). Effekten av bisfosfonater ved behandlingen av osteoporose er relatert til tilstedeværelse av lav beinmineraltetthet og/eller prevalent fraktur. Høy alder eller kliniske risikofaktorer for fraktur er i seg selv ikke tilstrekkelige grunner til å starte behandling av osteoporose med et bisfosfonat. Det er begrensede holdepunkter for effekt av bisfosfonater, inkludert risedronat, hos personer >80 år (se pkt 5.1). Bisfosfonater har vært forbundet med øsofagitt, gastritt, øsofagus- og gastroduodenalsår. Forsiktighet bør derfor utvises: Hos pasienter som har øsofageale lidelser som forsinker passasje eller tømming av øsofagus, f.eks. striktur eller akalasi i anamnesen. Hos pasienter som ikke kan holde seg i oppreist stilling i minst 30 minutter etter tablettinntak. Ved administrering av risedronat til pasienter med aktive eller nylige øsofagale eller øvre gastrointestinale problemer (inkludert kjent Barretts øsofagus). Forskrivende lege bør overfor pasienten understreke viktigheten av å følge doseringsinstruksjonene og å være oppmerksom på alle tegn og symptomer på mulig øsofageal reaksjon. Pasienter må instrueres om å søke medisinsk hjelp i tide hvis de utvikler symptomer på øsofageal irritasjon, slik som dysfagi, smerter ved svelging, retrosternal smerte og ny/forverret halsbrann. 2

3 Hypokalsemi bør behandles før oppstart av behandling med risedronat. Andre forstyrrelser i bein- og mineralmetabolismen (f.eks. paratyreoid dysfunksjon, hypovitaminosis D) bør være behandlet før oppstart av risedronatbehandling. Osteonekrose i kjeven, hovedsakelig i forbindelse med tanntrekking og/eller lokal infeksjon (inkludert osteomyelitt), har vært rapportert hos kreftpasienter under behandling med regimer som inkluderer bisfosfonater (primært gitt intravenøst). Mange av disse pasientene ble samtidig behandlet med kjemoterapi og kortikosteroider. Osteonekrose i kjeven har også vært rapportert hos osteoporosepasienter som behandles med perorale bisfosfonater. Hos pasienter med samtidige risikofaktorer (f.eks. kreft, kjemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider, dårlig munnhygiene) bør tennene undersøkes og nødvendig forebyggende tannbehandling vurderes før behandling med bisfosfonater. Invasiv tannbehandling bør om mulig unngås hos pasienter under behandling med bisfosfonater. Tannkirurgi kan forverre tilstanden hos pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven under behandling med bisfosfonater. Hos pasienter der tannbehandling er nødvendig foreligger det ingen data som antyder at seponering av bisfosfonatet reduserer risikoen for osteonekrose i kjeven. Hver pasient bør håndteres ut fra en individuell nytte/risiko-evaluering på grunnlag av den kliniske vurderingen til behandlende lege. Atypiske femurfrakturer Atypiske subtrokantære frakturer og atypiske diafysefrakturer av femur er rapportert ved behandling med bisfosfonater, hovedsakelig hos pasienter som får langtidsbehandling mot osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå langs hele femur, fra like under den lille lårbeinsknuten til like over den suprakondylære flaten. Disse frakturene oppstår etter minimal eller intet forutgående traume. Noen pasienter får lår- eller lyskesmerter, ofte forbundet med bildediagnostiske kjennetegn på stressfrakturer, i uker til måneder før de diagnostiseres med fullstendig femurfraktur. Frakturene er ofte bilaterale. Femur på motsatt side bør derfor undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt fraktur i lårbeinsskaftet. Dårlig tilheling av disse frakturene er også rapportert. Seponering av bisfosfonatbehandling bør vurderes ved mistanke om atypisk femurfraktur, inntil det foreligger en evaluering av pasienten basert på individuell vurdering av nytte/risiko. Pasienten skal oppfordres til å rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under bisfosfonatbehandling, og alle pasienter med slike symptomer bør evalueres med hensyn til ufullstendig femurfraktur. Risedronat Mylan inneholder polydekstrose (glukose og sorbitol). Pasienter med sjelden glukosegalaktose malabsorpsjon eller sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen formelle interaksjonsstudier er utført. Klinisk relevante interaksjoner med andre legemidler er imidlertid ikke funnet i kliniske studier. I fase III-studier med daglig dosering av risedronatnatrium ved osteoporose, ble acetylsalisylsyre eller NSAIDs brukt av henholdsvis 33 % og 45 % av pasientene. I fase III-studien med dosering én gang ukentlig hos postmenopausale kvinner, ble acetylsalisylsyre eller NSAIDs brukt av henholdsvis 57 % og 40 % av pasientene. Ved regelmessig bruk av acetylsalisylsyre eller NSAIDs (3 eller flere dager i uken) var insidensen av øvre gastrointestinale bivirkninger hos pasienter som ble behandlet med risedronatnatrium tilsvarende som hos kontrollgruppen. Risedronat kan brukes samtidig med østrogentilskudd (kun hos kvinner), dersom dette anses som hensiktsmessig. 3

4 Samtidig inntak av legemidler som inneholder polyvalente kationer (f.eks. kalsium, magnesium, jern og aluminium) vil påvirke absorpsjonen av risedronatnatrium (se pkt. 4.4). Risedronat metaboliseres ikke systemisk, induserer ikke cytokrom P450-enzymer og har lav proteinbindingsgrad. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av risedronatnatrium hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent. Amming Dyrestudier indikerer at små mengder risedronatnatrium går over i brystmelk. Risedronatnatrium skal ikke brukes under graviditet eller av kvinner som ammer. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner er sett. 4.8 Bivirkninger Risedronatnatrium er undersøkt i fase III-studier som inkluderte over pasienter. De fleste bivirkningene sett i kliniske studier var lette til moderate i alvorlighetsgrad og krevde vanligvis ikke seponering av behandlingen. Bivirkninger rapportert i fase III-studier hos postmenopausale kvinner med osteoporose som ble behandlet i inntil 36 måneder med risedronatnatrium 5 mg/dag (n=5020) eller placebo (n=5048), og som ble vurdert til å ha en mulig eller sannsynlig sammenheng med risedronatnatrium, er angitt nedenfor. Følgende frekvenskategorier er benyttet (insidenser versus placebo er oppført i parentes): svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Nevrologiske sykdommer: Vanlige: Hodepine (1,8 % vs. 1,4 %) Øyesykdommer: Mindre vanlige: Iritt* Gastrointestinale sykdommer: Vanlige: Obstipasjon (5,0 % vs. 4,8 %), dyspepsi (4,5 % vs. 4,1 %), kvalme (4,3 % vs. 4,0 %), abdominalsmerter (3,5 % vs. 3,3 %), diaré (3,0 % vs. 2,7 %) Mindre vanlige: Gastritt (0,9 % vs. 0,7 %), øsofagitt (0,9 % vs. 0,9 %), dysfagi (0,4 % vs. 0,2 %), duodenitt (0,2 % vs. 0,1 %), øsofagussår (0,2 % vs. 0,2 %) Sjeldne: Glossit (<0,1 % vs. 0,1 %), øsofagusstriktur (<0,1 % vs. 0,0 %) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Vanlige: Muskel- og skjelettsmerter (2,1 % vs. 1,9 %) Undersøkelser: Sjeldne: Unormale verdier i leverfunksjonstester* * Ingen relevante tilfeller i fase III-studier med osteoporose. Frekvensangivelsen er basert på bivirkninger/laboratoriefunn/funn etter reeksponering i tidligere kliniske studier. 4

5 I en ettårig, dobbeltblind, multisenterstudie som sammenlignet risedronatnatrium 5 mg daglig (n=480) og risedronatnatrium 35 mg ukentlig (n=485) hos postmenopausale kvinner med osteoporose, var de samlede sikkerhets- og tolerabilitetsprofilene sammenfallende. Følgende ytterligere bivirkninger som av utprøver ble vurdert til å ha en mulig eller sannsynlig sammenheng med risedronatnatrium er rapportert (insidensen høyere for risedronatnatrium 35 mg enn for 5 mg): Gastrointestinale sykdommer (1,6 % vs. 1,0 %) og smerter (1,2 % vs. 0,8 %). I en toårig studie hos menn med osteoporose, var de samlede sikkerhets- og tolerabilitetsprofilene tilsvarende hos den behandlede gruppen og placebogruppen. Bivirkningene var i samsvar med bivirkningene som tidligere er sett hos kvinner. Laboratoriefunn: Tidlig, forbigående, asymptomatisk og lett reduksjon i serumkalsium- og fosfatnivåer er sett hos enkelte pasienter. Følgende bivirkninger er rapportert etter markedsføring (sjeldne): Atypiske subtrokantære frakturer og diafysefrakturer av femur (klassebivirkning for bisfosfonater). I tillegg er følgende bivirkninger rapportert i forbindelse med bruk etter markedsføring (ikke kjent, frekvens kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data): Forstyrrelser i immunsystemet: Anafylaktisk reaksjon Øyesykdommer: Iritt, uveitt Sykdommer i lever og galleveier: Alvorlige leversykdommer. I de fleste rapporterte tilfellene ble pasientene også behandlet med andre legemidler som er kjent for å gi leversykdommer. Hud- og underhudssykdommer: Overfølsomhet og hudreaksjoner inkludert angioødem, generalisert utslett, urtikaria, bulløse hudreaksjoner og leukocytoklastisk vaskulitt, i enkelte tilfeller alvorlige, inkludert isolerte tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Alopesi. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Osteonekrose i kjeven 4.9 Overdosering Det er ingen spesifikk informasjon tilgjengelig vedrørende behandling ved overdosering med risedronatnatrium. Symptomer Reduksjon i serumkalsium kan forventes etter en betydelig overdosering. Tegn og symptomer på hypokalsemi kan også forekomme hos enkelte av disse pasientene. Håndtering Melk eller antacida som inneholder magnesium, kalsium eller aluminium bør gis for å binde og å redusere absorpsjonen av risedronatnatrium. I tilfeller av betydelig overdosering, bør mageskylling vurderes for å fjerne uabsorbert risedronatnatrium. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper 5

6 Farmakoterapeutisk gruppe: Midler med effekt på benstruktur og mineralisering. Bisfosfonater, ATCkode: M05B A07 Virkningsmekanisme Risedronatnatrium er et pyridinylbisfosfonat som binder seg til hydroksyapatitt i bein og hemmer osteoklastmediert beinresorpsjon. Beinomsetningen reduseres, mens osteoblastaktivitet og beinmineralisering opprettholdes. I prekliniske studier har risedronatnatrium vist potent antiosteoklast og antiresorptiv aktivitet, doseavhengig økt beinmasse og biomekanisk skjelettstyrke. Aktiviteten til risedronatnatrium ble bekreftet ved å måle biokjemiske markører for beinomsetning under farmakodynamiske og kliniske studier. I studier hos postmenopausale kvinner ble reduksjon i biokjemiske markører for beinomsetning sett innen 1 måned, og maksimal effekt ble nådd etter 3-6 måneder. Reduksjon i biokjemiske markører for beinomsetning var tilsvarende for risedronatnatrium 35 mg én gang ukentlig og risedronatnatrium 5 mg daglig i 12 måneder. I en studie hos menn med osteoporose ble det sett reduksjon i biokjemiske markører for beinomsetningen tidligst etter 3 måneder, dette ble fortsatt sett etter 24 måneder. Klinisk effekt og sikkerhet Behandling av postmenopausal osteoporose: En rekke risikofaktorer er forbundet med postmenopausal osteoporose, inkludert lav beinmasse, lav beinmineraltetthet, tidlig menopause, røyking samt osteoporose i familien. De kliniske konsekvensene av osteoporose er frakturer. Risikoen for frakturer øker med antall risikofaktorer. Basert på effekt på gjennomsnittlig endring i BMD (beinmineraltetthet) i lumbalcolumna, viste risedronatnatrium 35 mg én gang ukentlig (n=485) tilsvarende effekt som risedronatnatrium 5 mg én gang daglig (n=480) i en ettårig, dobbeltblind multisenterstudie av postmenopausale kvinner med osteoporose. I en klinisk studie ble effekten av risedronatnatrium administrert én gang daglig undersøkt med tanke på risikoen for hoftefrakturer og vertebrale frakturer. Studien inkluderte kvinner med tidlig og sen menopause, og med og uten fraktur. Daglige doser på 2,5 mg og 5 mg ble undersøkt, og alle grupper, inkludert kontrollgruppene, fikk kalsium og vitamin D (dersom nivåene var lave ved baseline). Den absolutte og relative risikoen for nye vertebrale frakturer og hoftefrakturer ble estimert ved hjelp av en analyse av tid til første hendelse. To placebokontrollerte studier (n=3661) inkluderte postmenopausale kvinner <85 år med vertebrale frakturer ved baseline. Risedronatnatrium 5 mg daglig i 3 år reduserte risikoen for nye vertebrale frakturer sammenlignet med kontrollgruppen. Hos kvinner med henholdsvis minst 2 eller minst 1 vertebral fraktur, var reduksjonen i den relative risikoen henholdsvis 49 % og 41 % (insidensen av nye vertebrale frakturer med risedronatnatrium var henholdsvis 18,1 % og 11,3 %, med placebo 29,0 % og 16,3 %). Effekten av behandlingen ble sett så tidlig som ved slutten av det første behandlingsåret. Det ble også sett fordeler hos kvinner med flere frakturer ved baseline. Risedronatnatrium 5 mg daglig reduserte også det årlige høydetapet sammenlignet med kontrollgruppen. Ytterligere to placebokontrollerte studier inkluderte postmenopausale kvinner >70 år med eller uten vertebrale frakturer ved baseline. Studien inkluderte kvinner i alderen år med en BMD i lårhals med T-score < -3 SD (produsentens skala, dvs. -2,5 SD ved bruk av NHANES III) og minst én risikofaktor i tillegg. Kvinner 80 år kunne inkluderes på grunnlag av minst én ikke-skjelettrelatert risikofaktor for hoftefraktur eller lav beinmineraltetthet i lårhalsen. Statistisk signifikans for effekt av risedronatnatrium versus placebo oppnås kun når de to behandlingsgruppene som fikk henholdsvis 2,5 mg og 5 mg, slås sammen. Følgende resultater er kun basert på a posteriori-analyse av undergrupper definert ut ifra klinisk praksis og gjeldende definisjoner av osteoporose: I undergruppen med pasienter med en BMD i lårhals med T-score < -2,5 SD (NHANES III) og minst én vertebral fraktur ved baseline, reduserte risedronatnatrium gitt over 3 år risikoen for hoftefrakturer med 46 % sammenlignet med kontrollgruppen (insidensen av hoftefrakturer kombinert for gruppene som fikk risedronatnatrium 2,5 mg og 5 mg var 3,8 %, placebo 7,4 %). 6

7 Data antyder at en mer begrenset beskyttelse enn dette kan ses hos de eldste ( 80 år). Dette kan skyldes den økende viktigheten av ikke-skjelettrelaterte faktorer for hoftefraktur med økende alder. I disse studiene indikerte data som ble analysert som et sekundært endepunkt en reduksjon i risikoen for nye vertebrale frakturer, både hos pasienter med en lav BMD i lårhalsen uten vertebral fraktur og hos pasienter med en lav BMD i lårhalsen med eller uten vertebral fraktur. Risedronatnatrium 5 mg daglig i 3 år økte BMD i lumbalcolumna, lårhals, trokanter og håndledd sammenlignet med kontrollgruppen, og opprettholdt beintettheten midt på skaftet av spolebeinet. I en ettåring oppfølgingstudie uten behandling etter tre års behandling med risedronatnatrium 5 mg daglig, var det en rask reversering av den hemmende effekten risedronatnatrium hadde på beinomsetningshastigheten. Beinbiopsiprøver fra postmenopausale kvinner behandlet med risedronatnatrium 5 mg daglig i 2-3 år, viste en forventet moderat reduksjon i beinomsetning. Bein dannet under behandling med risedronatnatrium hadde normal lamellstruktur og beinmineralisering. Disse dataene sammen med den reduserte insidensen av osteoporoserelaterte frakturer ved vertebrale steder hos kvinner med osteoporose, ser ikke ut til å indikerer noen ugunstig effekt på beinkvalitet. Endoskopiske funn fra en rekke pasienter med en rekke moderate til alvorlige gastrointestinale plager i både risedronatnatrium- og kontrollgruppen, ga ingen holdepunkter for behandlingsrelaterte mage-, duodenal- eller øsofagussår i noen av gruppene, selv om duodenitt var mindre vanlig i risedronatnatriumgruppen. Behandling av osteoporose hos menn I en 2-årig, dobbeltblind, placebokontrollert studie hos 284 pasienter, ga risedronatnatrium 35 mg gitt én gang ukentlig (risedronatnatrium 35 mg, n=191) effekt hos menn med osteoporose (i alderen år). Alle pasientene fikk tilskudd av kalsium og vitamin D. Økninger i BMD ble sett så tidlig som 6 måneder etter oppstart av behandling med risedronatnatrium. Etter 2 års behandling ga risedronatnatrium 35 mg én gang ukentlig gjennomsnittlige økninger i BMD i lumbalcolumna, lårhals, trokanter og totalt i hofte sammenlignet med placebo. Det ble ikke vist effekt mot frakturer i denne studien. Beineffekten (økning i BMD og reduksjon av bone turnover marker, BTM) av risedronatnatrium er tilsvarende hos menn og kvinner. Pediatrisk populasjon: Sikkerhet og effekt av risedronatnatrium har blitt undersøkt i en 3-årig studie (en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenter, parallellgruppestudie av 1 års varighet etterfulgt av 2 år med kjent behandling) hos pediatriske pasienter i alderen 4 til <16 år med mild til moderat osteogenesis imperfecta. I denne studien fikk pasienter som veide kg risedronat 2,5 mg daglig, og pasienter som veide >30 kg fikk risedronat 5 mg daglig. Etter avslutning av den ettårige, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte fasen, ble det vist en statistisk signifikant økning i BMD i lumbalcolumna hos risedronatgruppen versus placebogruppen. En økning i antallet med minst én ny morfometrisk (identifisert ved røntgen) vertebral fraktur ble imidlertid sett hos risedronatgruppen sammenlignet med placebo. I løpet av den ettårige dobbeltblinde perioden, var prosentandel pasienter som rapporterte kliniske frakturer 30,9 % i risedronatgruppen og 49,0 % i placebogruppen. I den åpne perioden hvor alle pasientene fikk risedronat (måned 12 til måned 36), ble kliniske frakturer rapportert hos 65,3 % av pasientene initielt randomisert til placebogruppen og hos 52,9 % av pasientene initielt randomisert til risedronatgruppen. Samlet sett er resultatene ikke tilstrekkelige til å støtte bruk av risedronatnatrium hos pediatriske pasienter med mild til moderat osteogenesis imperfecta. 7

8 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Absorpsjon etter en peroral dose er relativt rask (tmax ~1 time) og er uavhengig av dose i området som ble undersøkt (enkeltdoser 2,5-30 mg, gjentatt dosering 2,5-5 mg daglig og opptil 50 mg ukentlig). Gjennomsnittlig peroral biotilgjengelighet av tabletten er 0,63 %, som reduseres når risedronatnatrium administreres sammen med mat. Biotilgjengeligheten var tilsvarende hos menn og kvinner. Distribusjon: Gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved steady state er 6,3 liter/kg hos mennesker. Proteinbindingsgraden i plasma er ca. 24 %. Metabolisme: Det er ingen holdepunkter for systemisk metabolisme av risedronatnatrium. Eliminasjon: Ca. halvparten av den absorberte dosen utskilles i urinen innen 24 timer, og 85 % av en intravenøs dose gjenfinnes i urinen etter 28 dager. Gjennomsnittlig renal clearance er 105 ml/minutt, og gjennomsnittlig total clearance er 122 ml/minutt, hvor forskjellen sannsynligvis skyldes clearance grunnet adsorpsjon til bein. Renal clearance er ikke konsentrasjonsavhengig, og forholdet mellom renal clearance og kreatinincleranance er lineært. Uabsorbert risedronatnatrium elimineres uendret i feces. Etter peroral administrering viser konsentrasjon-tid profilen tre eliminajonsfaser med en terminal halveringstid på 480 timer. Spesielle populasjoner: Eldre: Dosejustering er ikke nødvendig. Brukere av acetylsalisylsyre/nsaids: Blant regelmessige brukere av acetylsalisylsyre eller NSAIDs (3 eller flere dager i uken) var insidensen av øvre gastrointestinale bivirkninger hos pasienter som ble behandlet med risedronat tilsvarende insidensen i kontrollgruppen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I toksikologiske studier hos rotte og hund ble det sett doseavhengig levertoksisitet av risedronatnatrium, hovedsakelig som enzymøkninger med histologiske endringer hos rotte. Den kliniske relevansen av disse funnene er ikke kjent. Testikulær toksisitet oppsto hos rotte og hund ved eksponering som ble vurdert å overskride terapeutisk eksponering hos mennesker. Doserelaterte insidenser av irritasjon i øvre luftveier ble hyppig sett hos gnagere. Tilsvarende effekter er sett med andre bisfosfonater. Det ble også sett effekter på nedre luftveier i langtidsstudier hos gnagere, selv om den kliniske betydningen av disse funnene er uklar. I reproduksjonstoksisitetsstudier med eksponering nært opptil klinisk eksponering, ble det sett ossifikasjonsendringer i sternum og/eller kraniet til fostre fra behandlede rotter, samt hypokalsemi og dødelighet hos drektige hunner som fikk føde. Det var ingen holdepunkter for teratogenese ved 3,2 mg/kg/dag hos rotte eller 10 mg/kg/dag hos kanin, selv om data kun er tilgjengelig for et lite antall kaniner. Maternal toksisitet forhindret testing av høyere doser. Studier av genotoksisitet og karsinogenese viste ingen spesiell risiko for mennesker. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Mannitol (E 421) Cellulose, mikrokrystallinsk Krysspovidon Silika, kolloidal vannfri Magnesiumstearat Filmdrasjering: Titandioksid (E 171) Polydekstrose (inneholder glukose og sorbitol) 8

9 Hypromellose Makrogol 8000 Triacetin Gult jernoksid (E 172) Rødt jernoksid (E 172) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) HDPE-bokser med PP barnesikret lokk. Boksene inneholder 1, 2, 4, 10, 12, 16, 24 eller 28 filmdrasjerte tabletter. PVC/Aclar/Aluminium-blistere i pappeske. Blisterpakningene inneholder 1, 2, 4, 10, 12, 16, 24 eller 28 filmdrasjerte tabletter. Kalenderpakninger med 4 filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO