PREPARATOMTALE. Hver Montelukast Actavis 5 mg tyggetablett inneholder montelukastnatrium tilsvarende 5 mg montelukast.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Montelukast Actavis 5 mg tyggetabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver Montelukast Actavis 5 mg tyggetablett inneholder montelukastnatrium tilsvarende 5 mg montelukast. Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver Montelukast Actavis 5 mg tyggetablett inneholder 4,5 mg laktosemonohydrat og 1,5 mg aspartam. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tyggetablett Rosa, flekket, rund, bikonveks tablett preget med M5 på den ene siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Montelukast Actavis brukes som tilleggsbehandling ved mild til moderat, vedvarende astma hos pasienter fra 6 til 14 år når behandling med inhalasjonskortikosteroider og korttidsvirkende beta-2-agonister tatt ved behov ikke gir tilstrekkelig kontroll av sykdommen. Montelukast Actavis kan også være et behandlingsalternativ til lavdose inhalasjonskortikosteroider hos pasienter fra 6 til 14 år med mild vedvarende astma som ikke nylig har hatt alvorlige astmaanfall som har krevd bruk av orale kortikosteroider, og for pasienter hvor det er vist at inhalasjonskortikosteroider ikke kan brukes (se pkt. 4.2). Montelukast Actavis er også indisert som profylakse hos barn i alderen 6 til 14 år med astma hvor hovedkomponenten er anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Administrasjonsmåte: Til oral bruk. Tabletten skal tygges. Doseringen for barn mellom 6 og 14 år er én 5 mg tyggetablett daglig tatt om kvelden. Hvis Montelukast Actavis 5 mg tyggetabletter tas i forbindelse med et måltid, skal tablettene tas 1 time før eller 2 timer etter måltidet. Det er ikke nødvendig med noen dosejustering innenfor denne aldersgruppen. Generelle anbefalinger: Den terapeutiske effekten av Montelukast Actavis ved astma ses i løpet av en dag. Pasientene bør anbefales å ta Montelukast Actavis selv om sykdommen er under kontroll, og i perioder med forverring av sykdommen. 1

2 Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Det foreligger ingen data fra bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Dosen er den samme for mannlige og kvinnelige pasienter. Montelukast Actavis som behandlingsalternativ til lavdose inhalasjonskortikosteroider ved mild vedvarende astma Montelukast er ikke anbefalt som monoterapi hos pasienter med moderat vedvarende astma. Bruk av montelukast som behandlingsalternativ til lavdose inhalasjonskortikosteroider hos barn med mild vedvarende astma skal kun vurderes hos pasienter som ikke nylig har hatt alvorlige astmaanfall som har krevd bruk av orale kortikosteroider, og hos pasienter som har vist at de ikke er i stand til å bruke inhalasjonskortikosteroider (se pkt. 4,1). Mild vedvarende astma er definert som astmasymptomer mer enn en gang i uken, men mindre enn en gang daglig, symptomer om natten mer enn to ganger i måneden, men mindre enn en gang i uken og normal lungefunksjon mellom episodene. Hvis tilfredsstillende astmakontroll ikke oppnås ved oppfølging (vanligvis innen en måned), bør behov for en tilleggs- eller ulik antiinflammatorisk behandling som er basert på trinnsystemet for astmabehandling utredes. Astmakontrollen hos pasientene bør evalueres med jevne mellomrom. Behandling med Montelukast Actavis sammen med andre astmabehandlinger Når behandling med Montelukast Actavis brukes som tilleggsbehandling til inhalasjonskortikosteroider, bør ikke Montelukast Actavis erstatte inhalasjonskortikosteroider brått (se pkt. 4.4). Til andre aldersgrupper finnes det andre styrker og legemiddelformer av dette legemidlet. 10 mg filmdrasjerte tabletter er tilgjengelige for voksne fra 15 år og oppover. 4 mg tyggetabletter er tilgjengelige for pediatriske pasienter fra 2 til 5 år. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Diagnostisering av vedvarende astma hos svært små barn (6 måneder 2 år) skal foretas av en barnelege eller lungemedisiner. Montelukast skal ikke brukes til behandling av akutte astmaanfall. Pasienten bør rådes til å ha sin normale akuttmedisin tilgjengelig til dette formålet. Ved akutte anfall gis korttidsvirkende beta-agonister. Pasienten bør kontakte lege snarest mulig dersom det er nødvendig med flere inhalasjoner av korttidsvirkende betaagonister enn vanlig. Montelukast bør ikke brått erstatte behandling med inhalerte eller perorale kortikosteroider. Det er ikke tilgjengelige data som viser at perorale kortikosteroider kan reduseres ved samtidig inntak av montelukast. Pasienter som behandles med antiastmatika, inkludert montelukast, kan i sjeldne tilfeller få systemisk eosinofili, som noen ganger viser seg ved kliniske tegn på vaskulitt overensstemmende med Churg-Strauss syndrom. Dette er en tilstand som ofte behandles med systemiske kortikosteroider. Disse tilfellene er noen ganger assosiert med reduksjon eller avslutning av oral behandling med kortikosteroider. Selv om det ikke er fastslått noe forhold med leukotrienreseptorantagonister, må leger være oppmerksomme på eosinofili, vaskulitisk utslett, forverring av lungesymptomer, hjertekomplikasjoner og/eller neuropati hos pasienten. Pasienter som utvikler disse symptomene, skal undersøkes på nytt og få behandlingsregimet evaluert. 2

3 Montelukast Actavis 5 mg tyggetabletter inneholder aspartam, som er en kilde til fenylalanin. Dette kan være skadelig for personer med fenylketonuri. Montelukast Actavis 5 mg tyggetabletter inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige tilstander med galaktoseintoleranse, en spesiell form for heriditær laktasemangel (The Lapp laktase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) for montelukast ble redusert med ca. 40 % hos forsøkspersoner med samtidig inntak av fenobarbital. Siden montelukast metaboliseres av CYP 3A4, 2C8 og 2C9, bør forsiktighet utvises, spesielt ved behandling av barn, når montelukast gis samtidig med medikamenter som induserer CYP 3A4, 2C8 og 2C9, f. eks. fenytoin, fenobarbital og rifampicin. Montelukast kan gis samtidig med andre preparater som brukes rutinemessig i profylakse og kronisk behandling av astma. I legemiddelinteraksjonsstudier har anbefalt klinisk dose av montelukast ikke hatt klinisk betydning for farmakokinetikken til følgende substanser: teofyllin, prednison, prednisolon, p-piller (etinyløstradiol / noretisteron 35/1), terfenadin, digoksin og warfarin. In vitro-studier har vist at montelukast er en potent hemmer av CYP 2C8. Data fra kliniske legemiddelinteraksjonsstudier som involverer montelukast og rosiglitazon (et undersøkt substrat som representerer legemidler som primært metaboliseres av CYP 2C8), har imidlertid vist at montelukast ikke hemmer CYP 2C8 in vivo. Montelukast forventes derfor ikke markert å endre metabolismen av legemidler som metaboliseres av dette enzymet (f.eks. paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid). In vitro-studier har vist at montelukast er et substrat av CYP 2C8, og i mindre signifikant grad, av 2C9 og 3A4. I en klinisk medikament-medikament-interaksjonstudie med montelukast og gemfibrozil (en hemmer av både CYP 2C8 og 2C9) økte gemfibrozil den systemiske eksponeringen av montelukast med 4,4 ganger. Det kreves ingen rutinemessig doseringsjustering av montelukast ved samadministrasjon med gemfibrozil eller andre potente hemmere av CYP 2C8, men legen må være kjent med potensialet for en økning i bivirkninger. Basert på in vitro-data, forventes ingen klinisk viktige medikamentinteraksjoner med mindre potente hemmere av CYP 2C8 (f.eks. trimetoprim). Samadministrasjon av montelukast med itranconazol, en sterk hemmer av CYP 3A4, resulterte ikke i noen signifikant økning i den systemiske eksponeringen for montelukast. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Dyreforsøk indikerer ingen skadelige effekter på svangerskapsforløpet eller embryo/fosterutvikling. Begrensede data fra tilgjengelige graviditetsdatabaser antyder ingen årsakssammenheng mellom montelukast og misdannelser (f. eks. defekte lemmer) som er rapportert i sjeldne tilfeller etter markedsføring på verdensbasis. Montelukast Actavis bør kun brukes under graviditet hvis det anses som strengt nødvendig. Amming Studier av rotter har vist at montelukast utskilles i melk (se pkt. 5.3 ). Det er ikke kjent om montelukast utskilles i morsmelk hos mennesker. Montelukast Actavis bør kun brukes av ammende mødre hvis det anses som strengt nødvendig. 3

4 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Montelukast antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Men i sjeldne tilfeller har enkeltpersoner rapportert om tretthet og svimmelhet. 4.8 Bivirkninger Montelukast har blitt evaluert i følgende kliniske studier hos pasienter med vedvarende astma: 10 mg filmdrasjerte tabletter; ca voksne pasienter fra 15 år og eldre. 5 mg tyggetabletter; ca barn i alderen fra 6-14 år. 4 mg tyggetabletter; ca. 851 barn i alderen fra 2-5 år. 4 mg granuler; 175 barn på 6 måneder til 2 år. Montelukast er evaluert i følgende kliniske studie hos pasienter med periodisk astma: 4 mg granuler og tyggetabletter; 1038 barn på 6 måneder til 5 år. Følgende legemiddelrelaterte bivirkninger ble rapportert i kliniske studier med vanlig frekvens ( 1/100 til <1/10) hos pasienter som ble behandlet med montelukast og med høyere insidens enn hos pasienter behandlet med placebo: Organklassesystem Voksne pasienter 15 år og eldre (to 12-ukers studier; n=795) Barn 6-14 år (én 8-ukers studie; n=201) (to 56-ukers studier; n=615) Nevrologiske sykdommer hodepine hodepine Barn 2-5 år (én 12-ukers studie; n=461) (én 48-ukers studie; n=278) Barn 6 måneder ti (én 6 ukers s n=175) hyperkine Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastroinstestinale sykdommer magesmerter magesmerter astma diaré Hud- og underhudssykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet tørste eksematøs der utslett Ved langtidsbehandling i kliniske studier med et begrenset antall voksne pasienter i opptil 2 år og i opptil 12 måneder for pasienter i alderen 6-14 år med astma, ble ikke sikkerhetsprofilen endret. Kumulativt ble 502 barn i alderen 2-5 år med astma behandlet med montelukast i minst 3 måneder, 338 i 6 måneder eller mer og 534 pasienter i 12 måneder eller mer. Sikkerhetsprofilen ble heller ikke endret ved langtidsbehandling hos disse pasientene. Sikkerhetsprofilen hos pasienter på 6 måneder til 2 år ble ikke endret ved behandling i opptil 3 måneder. 4

5 Erfaring etter markedsføring Bivirkninger rapportert etter markedsføring er angitt etter organklassesystem og spesifikk bivirkningsbetegnelse i tabellen nedenfor. Frekvenskategorier er anslått basert på relevante kliniske prøver. Organklassesystem Bivirkningsbetegnelse Frekvenskategori* Infeksiøse og parasittære øvre luftveisinfeksjon Svært vanlig sykdommer Sykdommer i blod og økt blødningstendens Sjelden lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet overfølsomhetsreaksjoner, Mindre vanlig inkludert anafylaksi hepatisk eosinofili infiltrasjon Svært sjelden Psykiatriske lidelser unormale drømmer inkludert Mindre vanlig mareritt, insomni, angst, agitasjon inkludert aggressiv atferd eller fiendtlighet, depresjon, psykomotorisk hyperaktivitet (inkludert irritabilitet, rastløshet, tremor**) konsentrasjonsforstyrrelser, Sjelden hukommelsessvikt hallusinasjon, desorientering, Svært sjelden suicidale tanker og atferd (suicidalitet) Nevrologiske sykdommer svimmelhet, tretthet, Mindre vanlig parestesi/hypoestesi, anfall Hjertesykdommer palpitasjoner Sjelden Sykdommer i epistakse Mindre vanlig respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Churg-Strauss-syndrom (CSS) Svært sjelden (se avsnitt 4.4) Gastrointestinale sykdommer diaré, kvalme, oppkast Vanlig Sykdommer i lever og galleveier munntørrhet, dyspepsi økte serumtransaminaser (ALT, AST) hepatitt (inkludert kolestatisk, hepatocellular og blandet mønster-leverskade). Mindre vanlig Vanlig Svært sjelden Hud- og underhudssykdommer utslett Vanlig Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett blåmerker, urtikaria, pruritus angioødem erythema nodosum, erythema multiforme artralgi, myalgi inkludert muskelkramper Mindre vanlig Sjelden Svært sjelden Mindre vanlig 5

6 Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet pyreksi asteni/utmattelse, uvelhet, ødem, Vanlig Mindre vanlig *Frekvenskategori: Definert for hver bivirkningsbetegnelse etter antall hendelser rapportert i den kliniske prøvedatabasen: Svært vanlig ( 1/10), vanlig ( 1/100 to <1/10), Mindre vanlig ( 1/1000 to <1/100), Sjelden ( 1/ til <1/1000), Svært sjelden (<1/10,000). **Frekvenskategori: Sjeldne Denne bivirkningen, rapportert som Svært vanlig hos pasienter som fikk montelukast, ble også rapportert som Svært vanlig hos pasienter som fikk placebo i kliniske prøver. Denne bivirkningen, rapportert som Vanlig hos pasienter som fikk montelukast, ble også rapportert som Vanlig hos pasienter som fikk placebo i kliniske prøver. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field C 4.9 Overdosering Det foreligger ingen spesiell informasjon om behandling av overdosering med montelukast. I studier av kronisk astma hos voksne pasienter er montelukast gitt i doser opptil 200 mg/dag i 22 uker, og i korttidsstudier er det gitt opptil 900 mg/dag i ca. 1 uke, uten at det ble observert klinisk signifikante bivirkninger. Etter markedsføring og i kliniske studier av montelukast er det rapportert om akutt overdosering. Rapporter omfatter doser så høye som 1000 mg hos voksne og barn (ca. 61 mg/kg hos et barn på 42 måneder). Kliniske funn og laboratoriefunn avviker ikke fra sikkerhetsprofilen som er sett hos voksne og barn. I de fleste rapportene om overdosering ble det ikke rapportert om bivirkninger. De vanligste forekommende bivirkningene var i overensstemmelse med sikkerhetsprofilen til montelukast og inkluderte magesmerter, søvnighet, tørste, hodepine, oppkast og psykomotorisk hyperaktivitet. Det er ikke kjent om montelukast er dialyserbar ved peritoneal- eller hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Leukotrienreseptorantagonist. ATC-kode: R03D C03 Cysteinyl leukotrienene (LTC4, LTD4, LTE4) er potente inflammatoriske eikosanoider som frigjøres fra forskjellige celler, inkludert mastceller og eosinofile celler. Disse viktige pro-astmatiske mediatorene bindes til cysteinyl-leukotrien (CysLT)-reseptorer som finnes i luftveiene hos mennesker, og forårsaker reaksjoner i luftveiene, deriblant bronkokonstriksjon, mucusutskillelse, vaskulær permeabilitet og rekruttering av eosinofile celler. Montelukast bindes med høy affinitet og selektivitet til CysLT1reseptorer og er effektiv ved peroral administrasjon. I kliniske studier hemmer montelukast bronkokonstriksjon fremkalt av inhalert LTD4 i doser helt ned til 5 mg. Bronkodilatasjon ble sett innen 2 timer etter peroral administrasjon. Den bronkodilaterende 6

7 effekten av beta-agonist var additiv til effekten av montelukast. Behandling med montelukast hemmet antigen-fremkalt bronkokonstriksjon både i tidlig og sen fase. Montelukast sammenlignet med placebo, reduserte eosinofiler i blodet hos barn og voksne pasienter. I en separat studie førte behandling med montelukast til signifikant redusert mengde eosinofiler i luftveiene (målt i sputum). Hos voksne pasienter og barn i alderen 2 til 14 år førte montelukast til redusert mengde perifere eosinofiler og til forbedret klinisk kontroll av astmasykdommen, sammenlignet med placebo. I studier hos voksne viste montelukast 10 mg én gang daglig sammenlignet med placebo, signifikant bedring i morgen FEV1(10,4 % versus 2,7 % endring fra basisnivå), ekspiratorisk toppstrømshastighet (PEFR) om morgenen (24,5 l/min. versus 3,3 l/min. endring fra basisnivå) og signifikant reduksjon i total bruk av betaagonister (-26,1 % versus -4,6 % endring fra basisnivå). Forbedring i pasientrapporterte astmasymptom-score dag og natt var signifikant bedre enn placebo. Studier hos voksne viste at montelukast har tilleggseffekt til inhalasjonskortikosteroider (% endring i FEV1fra basisnivå for inhalert beklometason pluss montelukast versus beklometason alene: 5,43 % versus 1,04 %; bruk av beta-agonister: -8,70 % versus 2,64 %). Sammenlignet med inhalert beklometason (200 mikrogram to ganger daglig) viste montelukast raskere initial respons, men i løpet av de 12 ukene studien varte, ga beklometason bedre gjennomsnittlig behandlingseffekt (% endring i FEV1 fra basisnivå for montelukast versus beklometason: 7,49 % versus 13,3 %; bruk av beta-agonister: -28,28 % versus -43,89 %). Sammenlignet med beklometason oppnådde imidlertid en høy prosentandel av pasientene behandlet med montelukast tilsvarende kliniske respons (f.eks. oppnådde 50 % av pasientene behandlet med beklometason bedret FEV1 på omlag 11 % eller mer over basisnivå, mens omlag 42 % av pasientene behandlet med montelukast oppnådde samme respons). I en 8 ukers studie med barn i alderen 6-14 år viste behandling med montelukast 5 mg én gang daglig sammenlignet med placebo signifikant bedring i respirasjonsfunksjonen (FEV18,71 % versus 4,16 % endring fra basisnivå; PEFR om morgenen 27,9 l/min. versus 17,8 l/min. endring fra basisnivå) og reduksjon i bruk av beta-agonister tatt ved behov (-11,7 % versus +8,2 % endring fra basisnivå). I en 12 måneders studie med barn i alderen 6 til 14 år med mild vedvarende astma, ble effekten av montelukast sammenlignet med effekten av flutikason inhalasjon med hensyn på astmakontroll. Montelukast var ikke dårligere enn flutikason i prosentvis økning av behandlingsfrie dager med astma (RFDs), det primære endepunktet. I løpet av en behandlingsperiode på 12 måneder økte antall RFDs gjennomsnittlig fra 61,6 til 84,0 i montelukastgruppen og fra 60,9 til 86,7 i flutikasongruppen. Forskjellen mellom gruppene i LS var gjennomsnittlig prosentvis økning av RFD 2,8 med 95 % CI på -4,7, -0,9, men var innenfor den definerte grensen for det som var klinisk ikke dårligere. I denne 12 måneders behandlingsperioden viste både montelukast og flutikason i tillegg forbedret astmakontroll ved sekundære variabler: FEV1 økte fra 1,83 l til 2,09 l i montelukastgruppen og fra 1,85 l til 2,14 l i flutikasongruppen. Forskjellen mellom gruppene i LS var gjennomsnittlig økning i FEV1-0,02 l med 95 % CI på -0,06, 0,02. Gjennomsnittlig økning fra baseline i forventet FEV1, målt i prosent, var 0,6 % i montelukast-gruppen, og 2,7 % i flutikasongruppen. Forskjellen i LS gjennomsnittet for endringen fra baseline i % forventet FEV1 var -2,2 % med 95 % CI på -3,6, -0,7. Prosentvise dager med bruk av beta-agonist ble redusert fra 38,0 til 15,4 i montelukastgruppen og fra 38,5 til 12,8 i flutikasongruppen. Forskjellen mellom gruppene i LS gjennomsnitt for prosentvise dager med bruk av beta-agonist var signifikant: 2,7 med 95 % CI på 0,9, 4,5. Prosentandel av pasienter med astmaanfall (et astmaanfall er definert som en periode med forverret astma som krever behandling med orale steroider, ikke planlagt besøk hos legen, besøk på skadestue eller sykehusinnleggelse) var 32,2 i montelukastgruppen og 25,6 i flutikasongruppen; forskjellen i ulikheter (95 % CI) var signifikant: den var 1,38 (1,04, 1,84). Prosentandel av pasienter med systemisk (hovedsakelig oral) bruk av kortikosteroider i løpet av studien var 17,8 % i montelukastgruppen og 10,5% i flutikasongruppen. Forskjellen mellom gruppene i LS gjennomsnitt var 7,3 % med 95 % CI 2,9; 11,7. Signifikant reduksjon i anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon ble vist i en 12 ukers studie hos voksne (maksimalt fall i FEV1 22,33 % for montelukast versus 32,40 % for placebo, tid til bedring til inntil 5 % av FEV1ved basisnivå 44,22 min. versus 60,64 min.). Effekten vedvarte de 12-ukene studien varte. Reduksjon i 7

8 anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon ble også vist i en korttidsstudie hos barn i alderen 6 til 14 år (maksimalt fall i FEV1 18,27 % versus 26,11 %, tid til bedring til inntil 5 % av FEV1ved basisnivå 17,76 min. versus 27,98 min.). I begge studiene ble effekten vist på slutten av doseringsintervallet med dosering én gang daglig. Hos acetylsalisylsyre-følsomme astmatikere som fikk samtidig behandling med inhalasjons- og/eller perorale kortikosteroider, førte behandling med montelukast til signifikant forbedring av astma-kontroll sammenlignet med placebo (FEV1 8,55 % versus -1,74 % endring fra basisnivå, og reduksjon i bruk av beta-agonister -27,78 % versus 2,09 % endring fra basisnivå). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Montelukast absorberes hurtig etter peroral administrering. Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) for 10 mg filmdrasjert tablett oppnås cirka3 timer (Tmax) etter administrering hos voksne i fastende tilstand. Gjennomsnittlig peroral biotilgjengelighet er 64 %. Peroral biotilgjengelighet og Cmax påvirkes ikke av et standardmåltid. Sikkerhet og effekt ble vist i kliniske studier der den 10 mg filmdrasjerte tabletten ble gitt uten hensyn til inntak av mat. For 5 mg tyggetablett oppnås Cmax 2 timer etter administrering til voksne i fastende tilstand. Gjennomsnittlig peroral biotilgjengelighet er 73 %, som reduseres til 63 % når legemidlet tas sammen med et standardmåltid. Distribusjon Montelukast er mer enn 99 % bundet til plasmaproteiner. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved steadystate er 8-11 liter. Studier med radiomerket montelukast på rotter antyder minimal distribusjon over blodhjernebarrieren. I tillegg var konsentrasjonen av radiomerket substans minimal i alt annet vev 24 timer etter dosering. Biotransformasjon Utstrakt metabolisme. I studier med terapeutiske doser er plasmakonsentrasjoner av montelukast-metabolitter under deteksjonsgrensen ved steady-state hos voksne og barn. In vitro-studier hvor man brukte humane levermikrosomer, viser at cytokrom P450 3A4, 2A6 og 2C9 er involvert i metabolismen av montelukast. Basert på ytterligere in vitro-resultater fra humane levermikrosomer fører terapeutiske plasmakonsentrasjoner av montelukast ikke til hemming av cytokrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 eller 2D6. Metabolittene bidrar minimalt til den terapeutiske effekten av montelukast. Eliminasjon Plasmaclearance av montelukast er gjennomsnittlig 45 ml/min hos friske voksne. Etter en peroral dose med radiomerket montelukast ble 86 % av radioaktiviteten gjenfunnet etter 5 dager i fekale prøver, og < 0,2 % ble gjenfunnet i urin. Sammen med estimater for peroral biotilgjengelighet antyder dette at montelukast og dets metabolitter utskilles nesten fullstendig via gallen. Pasientfaktorer: Ingen dosejustering er nødvendig for eldre eller pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Det er ikke gjort studier hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Montelukast og dets metabolitter elimineres via gallen. Det forventes ikke å være nødvendig med dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon. Det foreligger ingen farmakokinetiske data om montelukast hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh score >9). Ved administrering av høye doser montelukast (20 og 60 ganger den anbefalte dosen til voksne) ble det observert redusert plasmakonsentrasjon av teofyllin. Denne effekten ble ikke sett ved administrering av den anbefalte dosen på 10 mg én gang daglig. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata 8

9 I toksisitetsstudier på dyr er det sett forbigående mindre biokjemiske endringer i ALAT, glukose, fosfor og triglyserider i serum. Tegn på toksisitet hos dyr var økt spyttutskillelse, gastrointestinale symptomer, løs avføring og forstyrrelser i ionebalansen. Disse endringene oppsto ved doser som ga >17 ganger høyere systemisk eksponering enn klinisk dose. Hos aper observerte man bivirkningene ved doser fra 150 mg/kg/dag (>232 ganger høyere systemisk eksponering enn klinisk dose). I dyrestudier er det ikke sett påvirkning på fertilitet eller reproduksjon ved doser som tilsvarer mer enn 24 ganger klinisk systemisk eksponering. En lett reduksjon i avkommets kroppsvekt ble sett i en fertilitetsstudie på hunn-rotter ved doser på 200 mg/kg/dag (>69 ganger klinisk systemisk eksponering). I studier på kaniner er det sett høyere insidens av ufullstendig ossifikasjon sammenlignet med kontrolldyr ved systemisk eksponering tilsvarende >24 ganger klinisk systemisk eksponering. Ingen abnormaliteter ble sett hos rotter. Det er vist hos dyr at montelukast krysser placentabarrieren og at det utskilles i morsmelk. Det er ikke sett dødelighet hos mus og rotter i enkeltdoser opptil 5000 mg/kg ( mg/m 2 hos mus, mg/m 2 hos rotter). Høyere doser er ikke testet. Dosen tilsvarer ganger anbefalt daglig dose hos en voksen person (basert på en voksen person på 50 kg). Montelukast er vist ikke å være fototoksisk i mus for UVA, UVB eller synlig lys i doser inntil 500 mg/kg/dag (ca. >200 ganger klinisk systemisk eksponering). Montelukast har ikke mutagen effekt i in vitro eller in vivo-tester eller karsinogen effekt i in vivo-tester på gnagere. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Cellulose mikrokrystallinsk Hydroksypropylcellulose Krysskarmellosenatrium Mannitol Aspartam (E951) Magnesiumstearat Pigment PB-24880: Laktosemonohydrat Rødt jernoksid (E172) Kirsebærsmak: Naturlige smakssubstanser Smaksstoffer Naturlige smakstilsetninger Maltodekstrin (potet) Akasiestivelse (E414) Triacetin (E1518) Etylmaltol Maltol Alfa-tokoferol (E307) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser 9

10 Oppbevares i originalemballasjen for å beskytte mot lys og fuktighet. Oppbevares ved høyst 30 C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakning (OPA-Al-PVC/Al): 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 tyggetabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi IS-220 Hafnarfjordur Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO