Hver tyggetablett inneholder 4 mg montelukast som montelukastnatrium.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Montelukast Sandoz 4 mg tyggetabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tyggetablett inneholder 4 mg montelukast som montelukastnatrium. Hjelpestoff: aspartam (E-951) 0,96 mg per tablett. Kirsebærsmak: Inneholder allurarød (E129). 1,54 mikrogram per tablett. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tyggetablett Rosa til litt flekkete rosa, ovale tabletter med koden 4 på den ene siden 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Montelukast Sandoz er indisert til behandling av astma som tilleggsbehandling hos pasienter i alderen 2 til 5 år med mild til moderat, vedvarende astma når behandling med inhalasjonskortikosteroider og korttidsvirkende betaagonister tatt ved behov ikke gir tilstrekkelig kontroll av sykdommen. Montelukast Sandoz kan også være et behandlingsalternativ til lavdose inhalasjonskortikosteroider for pasienter i alderen 2 til 5 år med mild, vedvarende astma som ikke nylig har hatt alvorlige astmaanfall som har krevd bruk av perorale kortikosteroider, og hvor det er vist at inhalasjonskortikosteroider ikke kan brukes (se pkt. 4.2). Montelukast Sandoz er også indisert som profylakse mot astma hos pasienter i alderen fra 2 år og eldre der den dominerende årsak er anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dette legemidlet skal gis til barn under tilsyn av en voksen person. Doseringen for pasienter i alderen 2 til 5 år er én 4 mg tyggetablett daglig, tatt om kvelden. Hvis legemidlet tas i forbindelse med måltider, skal Montelukast Sandoz tas 1 time før måltidet eller 2 timer etter måltidet. Det er ikke nødvendig med dosejustering i denne aldersgruppen. Montelukast Sandoz 4 mg tyggetablett anbefales ikke for barn under 2 år. Administrasjonsmåte Tas peroralt. Generelle anbefalinger Den terapeutiske effekten av Montelukast Sandoz ved astma ses i løpet av én dag. Pasientene bør informeres om at Montelukast Sandoz bør tas selv om sykdommen er under kontroll og i perioder med

2 forverring av sykdommen. Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Det foreligger ingen data om pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon. Dosen er den samme for mannlige og kvinnelige pasienter. Montelukast Sandoz som et behandlingsalternativ til lavdose inhalasjonskortikosteroider mot mild, vedvarende astma: Montelukast Sandoz anbefales ikke som monoterapi hos pasienter med moderat, vedvarende astma. Bruk av montelukast som et behandlingsalternativ til lavdose inhalasjonskortikosteroider hos barn med mild, vedvarende astma, bør kun overveies for pasienter som ikke nylig har hatt alvorlige astmaanfall som har krevd bruk av perorale kortikosteroider, og hvor det er vist at inhalasjonskortikosteroider ikke kan brukes (se pkt. 4.1). Mild, vedvarende astma defineres som astmasymptomer mer enn én gang i uken, men mindre enn én gang daglig, symptomer om natten mer enn to ganger i måneden, men mindre enn én gang i uken, og med normal lungefunksjon mellom episodene. Hvis det ikke oppnås tilfredsstillende kontroll av astmaen ved oppfølging (vanligvis innen én måned), bør man vurdere behovet for tilleggsbehandling eller annen antiinflammatorisk behandling som er basert på trinnsystemet for astmabehandling. Astmakontrollen hos pasientene skal evalueres med jevne mellomrom. Montelukast som profylakse mot astma hos pasienter i alderen 2 til 5 år der den dominerende årsak er anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon. Anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon kan være den dominerende årsaken til vedvarende astma som krever behandling med inhalasjonskortikosteroider. Pasienten skal evalueres etter 2 til 4 uker med behandling med montelukast. Hvis det ikke oppnås tilfredsstillende respons, må bruk av tilleggsbehandling eller annen behandling vurderes. Behandling med Montelukast Sandoz sammen med annen astmabehandling. Hvis behandling med Montelukast Sandoz brukes som tilleggsbehandling til inhalasjonskortikosteroider, skal Montelukast Sandoz ikke brått erstatte inhalasjonskortikosteroider (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Peroral montelukast skal ikke brukes til behandling av akutte astmaanfall, og pasienten bør rådes til å ha akuttmedisin tilgjengelig. Ved akutte anfall skal en korttidsvirkende betaagonist til inhalasjon brukes. Pasienten bør kontakte lege snarest mulig hvis det er nødvendig med flere inhalasjoner av korttidsvirkende betaagonist enn vanlig. Montelukast Sandoz bør ikke brått erstatte behandling med inhalerte eller perorale kortikosteroider. Det foreligger ingen data som viser at perorale kortikosteroider kan reduseres ved samtidig inntak av montelukast. Hos pasienter som behandles med antiastmatika, inkludert montelukast, er det rapportert sjeldne

3 tilfeller av systemisk eosinofili, noen ganger med kliniske funn tilsvarende vaskulitt overensstemmende med Churg-Strauss' syndrom, en lidelse som ofte behandles med systemiske kortikosteroider. Disse tilfellene er vanligvis, men ikke alltid, assosiert med dosereduksjon eller seponering av behandlingen med perorale kortikosteroider. Muligheten for sammenheng mellom leukotrienreseptor-antagonister og tilsynekomst av Churg-Strauss' syndrom, kan verken utelukkes eller bekreftes. Leger må være oppmerksom på eosinofili, vaskulitisk utslett, forverring av lungesymptomer, hjertekomplikasjoner og/eller neuropati hos pasientene. Pasienter som utvikler disse symptomene, må vurderes på nytt, og behandlingsregimet må evalueres. Sikkerhet og effekt for Montelukast Sandoz 4 mg tyggetabletter er ikke klarlagt hos pasienter under 2 år. Montelukast Sandoz inneholder aspartam, en fenylalaninkilde. Pasienter med fenylketonuri må ta hensyn til at hver 4 mg tyggetablett inneholder fenylalanin i en mengde tilsvarende 0,539 mg fenylalanin per dose. Montelukast Sandoz inneholder allurarød (E129). Dette kan forårsake allergiske reaksjoner. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Montelukast Sandoz kan gis samtidig med andre preparater som brukes rutinemessig ved profylakse og kronisk behandling av astma. I interaksjonsstudier hadde anbefalt klinisk dose av montelukast ingen effekter av klinisk betydning for farmakokinetikken til følgende legemidler: teofyllin, prednison, prednisolon, p-piller (etinyl-østradiol/norethindrone 35/1), terfenadin, digoksin og warfarin. Arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) for montelukast ble redusert med cirka 40 % hos personer som samtidig fikk fenobarbital. Fordi montelukast metaboliseres via CYP 3A4, bør forsiktighet utvises, spesielt ved behandling av barn, når montelukast gis samtidig med medikamenter som induserer CYP 3A4, f.eks. fenytoin, fenobarbital og rifampicin. In vitro-studier har vist at montelukast er en potent hemmer av CYP 2C8. Data fra en klinisk legemiddelinteraksjonsstudie som involverte montelukast og rosiglitazon (et undersøkt substrat som representerer legemidler som primært metaboliseres via CYP 2C8), viste imidlertid at montelukast ikke hemmer CYP 2C8 in vivo. Montelukast forventes derfor ikke å gi en markant endring av metabolismen av legemidler som metaboliseres via dette enzymet (f.eks. paklitaksel, rosiglitazon og repaglinid.) 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Bruk under graviditet Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter på svangerskapsforløpet eller embryo-/fosterutviklingen. Begrensede data fra tilgjengelige graviditetsdatabaser antyder ingen årsakssammenheng mellom Montelukast Sandoz og misdannelser (f.eks. defekte lemmer) som rapportert i sjeldne tilfeller etter markedsføring på verdensbasis. Montelukast Sandoz skal ikke brukes under graviditet med mindre det anses som strengt nødvendig. Bruk ved amming Studier av rotter har vist at montelukast utskilles i melk (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om montelukast utskilles i morsmelk hos mennesker. Montelukast Sandoz skal ikke brukes ved amming med mindre det anses som strengt nødvendig. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

4 Montelukast antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. I svært sjeldne tilfeller er det imidlertid rapportert om døsighet eller svimmelhet. 4.8 Bivirkninger Montelukast Sandoz er blitt evaluert i følgende kliniske studier: 10 mg filmdrasjerte tabletter: cirka 4000 voksne pasienter fra 15 år og oppover 5 mg tyggetabletter: cirka 1750 pasienter i alderen 6 til 14 år 4 mg tyggetabletter: 851 pasienter i alderen 2 til 5 år I kliniske studier ble følgende legemiddelrelaterte bivirkninger rapportert som vanlige ( 1/100 til <1/10) hos pasienter behandlet med montelukast, og med høyere forekomst enn hos pasienter som fikk placebo: Organklassesystem Voksne pasienter 15 år og eldre (to 12-ukers studier, n=795) Barn 6 14 år (én 8-ukers studie, n=201) (to 56-ukers studier, n=615) Barn 2 5 år (én 12-ukers studie, n=461) (én 48-ukers studie, n=278) Nevrologiske sykdommer hodepine hodepine Gastrointestinale magesmerter magesmerter sykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet tørste Ved langtidsbehandling i kliniske studier med et begrenset antall voksne pasienter i opptil 2 år og i opptil 12 måneder for pasienter i alderen 6 14 år ble sikkerhetsprofilen ikke endret. Kumulativt ble 502 pasienter i alderen 2 5 år behandlet med montelukast i minst 3 måneder, 338 i 6 måneder eller lenger og 534 pasienter i 12 måneder eller lenger. Heller ikke for disse pasientene ble sikkerhetsprofilen endret ved langtidsbehandling. Følgende bivirkninger er rapportert etter markedsføring: Sykdommer i blod og lymfatiske organer: økt blødningstendens Forstyrrelser i immunsystemet: overfølsomhetsreaksjoner, inkludert anafylakse, eosinofilt leverinfiltrat Psykiatriske lidelser: unormale drømmer inkludert mareritt, hallusinasjoner, søvnvansker, irritasjon, engstelse, rastløshet, opphisselse inkludert aggressiv oppførsel, skjelving, depresjon, selvmordstanker og selvmordsatferd (i svært sjeldne tilfeller) Nevrologiske sykdommer: svimmelhet, døsighet, parestesi/hypoestesi, anfall Hjertesykdommer: palpitasjoner Gastrointestinale sykdommer: diaré, munntørrhet, dyspepsi, kvalme, oppkast Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: epistakse

5 Sykdommer i lever og galleveier: økning i serumtransaminaser (ALAT, ASAT), kolestatisk hepatitt Hud- og underhudssykdommer: angioødem, blåmerker, urtikaria, pruritus, utslett, erythema nodosum Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: artralgi, myalgi inkludert muskelkramper Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: asteni/tretthet, utilpasshet, ødem, pyreksi Svært sjeldne tilfeller av Churg-Strauss' syndrom (CSS) er blitt rapportert ved behandling med montelukast hos pasienter med astma (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering Det foreligger ingen spesiell informasjon om behandling av overdosering med montelukast. I studier av kronisk astma hos voksne pasienter er montelukast gitt i doser på opptil 200 mg/dag i 22 uker, og i korttidsstudier er det gitt opptil 900 mg/dag i cirka én uke uten at det ble observert klinisk signifikante bivirkninger. Etter markedsføring og i kliniske studier av montelukast er det rapportert om akutt overdosering. Rapporter omfatter doser så høye som 1000 mg hos voksne og barn (cirka 61 mg/kg hos et barn på 42 måneder). Kliniske funn og laboratoriefunn som er observert, avviker ikke fra sikkerhetsprofilen for voksne og barn. I de fleste rapportene om overdosering ble det ikke rapportert om bivirkninger. De vanligst forekommende bivirkningene samsvarte med sikkerhetsprofilen for montelukast og inkluderte magesmerter, søvnighet, tørste, hodepine, oppkast og psykomotorisk hyperaktivitet. Det er ikke kjent om montelukast er dialyserbart ved peritoneal- eller hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Leukotrienreseptorantagonister, Montelukast ATC-kode: R03D C03 Cysteinyl-leukotriener (LTC4, LTD4, LTE4) er potente inflammatoriske eikosanoider som frigjøres fra forskjellige celler, inkludert mastceller og eosinofile celler. Disse viktige pro-astmatiske mediatorene binder seg til cysteinyl-leukotrien (CysLT)-reseptorer som finnes i luftveiene hos mennesket og forårsaker reaksjoner i luftveiene, deriblant bronkokonstriksjon, mucusutskillelse, vaskulær permeabilitet og rekruttering av eosinofile celler. Montelukast bindes med høy affinitet og selektivitet til CysLT1-reseptorer og er effektivt ved peroral administrering. I kliniske studier hemmer montelukast bronkokonstriksjon fremkalt av inhalert LTD4 i doser helt ned til 5 mg. Bronkodilatasjon ble sett innen 2 timer etter peroral administrering. Den bronkodilaterende effekten av en betaagonist var additiv til effekten av montelukast. Behandling med montelukast hemmet antigen-fremkalt bronkokonstriksjon både i tidlig og sen fase. Montelukast reduserte, sammenlignet med placebo, eosinofiler i perifert blod hos barn og voksne pasienter. I en separat studie førte behandling med montelukast til signifikant redusert mengde eosinofiler i luftveiene (målt i sputum). Hos voksne pasienter og barn i alderen 2 til 14 år reduserte behandling med montelukast, sammenlignet med placebo, eosinfiler i perifert blod, og førte til forbedret klinisk kontroll av astmasykdommen. I studier hos voksne viste Montelukast Sandoz 10 mg én gang daglig sammenlignet med placebo signifikant bedring i morgen-fev1 (10,4 % versus 2,7 % endring fra behandlingsstart), ekspiratorisk toppstrømshastighet (PEFR) om morgenen (24,5 l/min versus 3,3 l/min endring fra utgangsnivå) og signifikant reduksjon i total bruk av betaagonister (-26,1 % versus -4,6 % endring fra utgangsnivå). Forbedringen i pasientrapporterte astmasymptom-score dag og natt var signifikant høyere enn med placebo. Studier hos voksne viste at montelukast har tilleggseffekt til inhalasjonskortikosteroider (% endring fra behandlingsstart for inhalert beklometason pluss montelukast versus beklometason henholdsvis for

6 FEV 1 : 5,43 % versus 1,04 %; bruk av β-agonister: -8,70 % versus 2,64 %). Sammenlignet med inhalert beklometason (200 μg to ganger daglig med en inhalator med inhalasjonskammer ( spacer device ) viste montelukast raskere initial respons, men i løpet av de 12 ukene studien varte, ga beklometason bedre gjennomsnittlig behandlingseffekt (% endring i FEV1 fra behandlingsstart for montelukast versus beklometason: 7,49 % versus 13,3 %, bruk av betaagonister: -28,28 % versus -43,89 %). Sammenlignet med beklometason oppnådde imidlertid en høy prosentandel av pasientene som ble behandlet med montelukast tilsvarende klinisk respons (f.eks. oppnådde 50 % av pasientene behandlet med beklometason, en bedring i FEV1 på cirka 11 % eller mer over utgangsnivå, mens cirka 42 % av pasientene behandlet med montelukast, oppnådde samme respons). I en 12-ukers placebokontrollert studie hos pasienter i alderen 2 til 5 år bedret behandling med Montelukast Sandoz 4 mg én gang daglig parametere for astmakontroll sammenlignet med placebo uavhengig av samtidig kontrollbehandling (inhalerte/forstøvete kortokosteroider eller inhalert/forstøvet natriumkromoglykat). 60 % av pasientene fikk ingen annen kontrollbehandling. Montelukast Sandoz forbedret symptomer både om dagen (deriblant hoste, hvesing, pusteproblemer og begrensninger i aktivitet) og om natten sammenlignet med placebo. Montelukast Sandoz reduserte også bruken av betaagonister tatt ved behov og bruk av akutt kortikosteroidbehandling ved forverret astma, sammenlignet med placebo. Pasienter som fikk montelukast hadde flere dager uten astmaanfall enn pasienter som fikk placebo. Behandlingseffekt ble oppnådd etter første dose. I en 12-måneders placebokontrollert studie med pasienter i alderen 2 til 5 år med mild astma og periodevis akutt forverring førte behandling med Montelukast Sandoz 4 mg én gang daglig til signifikant (p 0,001) reduksjon av antall årlige episodiske astma-eksaserbasjoner (EE) sammenlignet med placebo (henholdsvis 1,60 EE versus 2,34 EE) (EE definert som 3 påfølgende dager med symptomer på dagtid som krevde bruk av betaagonister, kortikosteroider (peroralt eller inhalert) eller sykehusinnleggelse på grunn av astma). Prosentvis reduksjon i årlig EE-forekomst var 31,9 %, med et 95 % KI på 16,9, 44,1. I en 8-ukers studie hos barn i alderen 6 til 14 år viste behandling med Montelukast Sandoz 5 mg én gang daglig sammenlignet med placebo signifikant bedring i respirasjonsfunksjonen (endring i FEV1 8,71 % versus 4,16 % fra behandlingsstart, PEFR om morgenen 27,9 l/min versus 17,8 l/min endring fra behandlingsstart) og reduksjon i bruk av betaagonister tatt ved behov (-11,7 % versus +8,2 % endring fra behandlingsstart). I en 12-måneders studie hos pasienter i alderen 6 til 14 år med mild, vedvarende astma, ble effekten av montelukast sammenlignet med effekten av flutikason inhalasjon med hensyn på astmakontroll. Montelukast var ikke dårligere enn flutikason når det gjelder prosentvis økning av behandlingsfrie dager med astma (RFD), det primære endepunktet. I løpet av behandlingstiden på 12 måneder økte RFD gjennomsnittlig fra 61,6 % til 84,0 % i montelukastgruppen og fra 60,9 % til 86,7 % i flutikasongruppen. Differansen mellom gruppene med hensyn til middelverdi (LS) for økning i prosentandelen RFD var statistisk signifikant (-2,8 med et 95 % KI på -4,7, -0,9), men innenfor den forhåndsdefinerte grensen for å ikke være klinisk dårligere. Både montelukast og flutikason ga også bedre astmakontroll når det gjelder sekundære parametre vurdert i løpet av den 12 måneder lange behandlingstiden: FEV1 økte fra 1,83 l til 2,09 l i montelukastgruppen og fra 1,85 l til 2,14 l i flutikasongruppen. Differansen mellom gruppene med hensyn til middelverdi (LS) for økningen i FEV1 var -0,02 l med et 95 % KI på -0,06, 0,02. Den gjennomsnittlige økningen av utgangsverdien angitt som prosent av pasientens forventede FEV1 var 0,6 % i montelukastgruppen og 2,7 % i flutikasongruppen. Differansen med hensyn til middelverdi (LS) for endring fra utgangsverdien angitt som prosent av pasientens forventede FEV1 var signifikant: -2,2 % med et 95 % KI på -3,6, -0,7. Prosentvis antall dager med bruk av betaagonister ble redusert fra 38,0 til 15,4 i montelukastgruppen og fra 38,5 til 12,8 i flutikasongruppen. Differansen mellom gruppene med hensyn til middelverdi (LS) for prosentvis antall dager med bruk av betaagonister var signifikant: 2,7 med et 95 % KI på 0,9, 4,5.

7 Prosentandelen av pasienter med astmaanfall (astmaanfall definert som en periode med forverret astma som krevde behandling med perorale steroider, en ikke planlagt legetime, behov for legevakt eller sykehusinnleggelse) var 32,2 i montelukastgruppen og 25,6 i flutikasongruppen oddsforholdet (95 % KI) var signifikant: tilsvarende 1,38 (1,04, 1,84). Prosentandelen av pasienter som fikk systemisk kortikosteroidbehandling (hovedsakelig peroral) i studieperioden var 17,8 % i montelukastgruppen og 10,5 % i flutikasongruppen. Differansen mellom gruppene med hensyn til middelverdi (LS) var signifikant: 7,3 % med et 95 % KI på 2,9, 11,7. En signifikant reduksjon i anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon ble vist i en 12-ukers studie hos voksne (maksimal reduksjon i FEV1 22,33 % for montelukast versus 32,40 % for placebo, tid til bedring til innenfor 5 % av FEV1 ved behandlingsstart 44,22 min versus 60,64 min). Effekten vedvarte under hele den 12 uker lange studieperioden. Reduksjon i anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon ble også vist i en korttidsstudie hos barn i alderen 6 til 14 år (maksimal minskning i FEV1 18,27 % versus 26,11 %, tid til bedring til innenfor 5 % av FEV1 ved behandlingsstart 17,76 min versus 27,98 min). I begge studiene ble effekten vist på slutten av doseringsintervallet (dosering én gang daglig). Hos acetylsalisylsyre-følsomme astmatikere som fikk samtidig behandling med inhalerte og/eller perorale kortikosteroider, førte behandling med montelukast til en signifikant forbedring av astmakontrollen sammenlignet med placebo (FEV1 8,55 % versus -1,74 % endring fra behandlingsstart og reduksjon i total bruk av betaagonister -27,78 % versus 2,09 % endring fra behandlingsstart). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Montelukast absorberes raskt etter peroral administrering. Maksimal plasmakonsentrasjon (C max ) for en 10 mg filmdrasjert tablett oppnås cirka 3 timer (T max ) etter administrering hos voksne i fastende tilstand. Gjennomsnittlig peroral biotilgjengelighet er 64 %. Peroral biotilgjengelighet og C max påvirkes ikke av et standardmåltid. Sikkerhet og effekt ble vist i kliniske studier der den 10 mg filmdrasjerte tabletten ble gitt uten hensyn til inntak av mat. For en 5 mg tyggetablett oppnås C max 2 timer etter administrering hos voksne i fastende tilstand. Gjennomsnittlig peroral biotilgjengelighet er 73 %, som reduseres til 63 % ved inntak sammen med et standardmåltid. Etter administrering av en 4 mg tyggetablett hos barn i alderen 2 til 5 år i fastende tilstand, oppnås C max 2 timer etter administrering. Gjennomsnittlig C max er 66 % høyere, mens gjennomsnittlig C min er lavere enn hos voksne som får en 10 mg tablett. Distribusjon Montelukast er mer enn 99 % bundet til plasmaproteiner. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved "steady-state" er 8 11 liter. Studier med radioaktivt merket montelukast på rotter antyder minimal passasje over blod-hjerne-barrieren. I tillegg var konsentrasjonen av radioaktivt merket substans minimal i alle andre vev 24 timer etter dosering. Metabolisme Montelukast gjennomgår en omfattende metabolisering. I studier med terapeutiske doser er plasmakonsentrasjonen av montelukastmetabolitter under deteksjonsgrensen ved steady-state hos voksne og barn. In vitro-studier hvor det ble brukt humane levermikrosomer viser at cytokrom P450 3A4, 2A6 og 2C9 er involvert i metabolismen av montelukast. Basert på ytterligere in vitro-resultater med humane levermikrosomer fører terapeutiske plasmakonsentrasjoner av montelukast ikke til hemming av cytokrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 eller 2D6. Metabolittene bidrar minimalt til den terapeutiske effekten av montelukast. Eliminasjon

8 Plasmaclearance av montelukast er gjennomsnittlig 45 ml/min hos friske voksne. Etter en peroral dose av radioaktivt merket montelukast ble 86 % av radioaktiviteten gjenfunnet i løpet av 5 dager i fecesprøver, og <0,2 % ble gjenfunnet i urin. Sammen med estimater for peroral biotilgjengelighet av montelukast antyder dette at montelukast og dets metabolitter utskilles nesten fullstendig via gallen. Pasientfaktorer Ingen dosejustering er nødvendig for eldre eller for pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Det er ikke utført studier på pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Montelukast og dets metabolitter elimineres via gallen, og ingen dosejustering antas å være nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Det foreligger ingen data om farmakokinetikken til montelukast hos pasienter med alvorlig leversvikt (Child-Pugh-score >9). Ved høye doser montelukast (20 og 60 ganger anbefalt dose til voksne) ble det sett en reduksjon i plasmakonsentrasjonen av teofyllin. Denne effekten ble ikke sett ved den anbefalte dosen på 10 mg én gang daglig. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I toksisitetsstudier på dyr er det sett forbigående mindre biokjemiske endringer i ALAT, glukose, fosfor og triglyserider i serum. Tegn på toksisitet hos dyr var økt spyttutskillelse, gastrointestinale symptomer, løs avføring og forstyrrelser i ionebalansen. Disse endringene oppsto ved doser som ga >17 ganger høyere systemisk eksponering enn klinisk dose. Hos aper ble det observert bivirkninger ved doser fra 150 mg/kg/dag (>232 ganger høyere systemisk eksponering enn klinisk dose). I dyrestudier er det ikke sett effekter på fertilitet eller reproduksjon ved doser som tilsvarer mer enn 24 ganger klinisk systemisk eksponering. En svak reduksjon i avkommets kroppsvekt ble sett i en fertilitetsstudie på hunnrotter ved doser på 200 mg/kg/dag (>69 ganger klinisk systemisk eksponering). I studier på kanin er det sett høyere forekomst av ufullstendig ossifikasjon sammenlignet med kontrolldyr ved systemisk eksponering tilsvarende >24 ganger klinisk systemisk eksponering ved klinisk dose. Ingen misdannelser ble sett hos rotter. Hos dyr er det vist at montelukast krysser placentabarrieren, og at det utskilles i morsmelk. Det er ikke sett dødelighet hos mus og rotter etter perorale enkeltdoser av montelukastnatrium på opptil 5000 mg/kg ( mg/m 2 hos mus og mg/m 2 hos rotter). Høyere doser er ikke testet. Dosen tilsvarer ganger anbefalt daglig dose hos en voksen person på 50 kg. Montelukast er vist å ikke være fototoksisk hos mus for UVA, UVB eller synlig lys i doser på opptil 500 mg/kg/dag (cirka >200 ganger klinisk systemisk eksponering). Montelukast har ikke mutagen effekt i in vitro- og in vivo-tester eller karsinogen effekt hos gnagere. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Mannitol (E421) Mikrokrystallinsk cellulose Hydroksypropylcellulose (E463) Rødt jernoksid (E172) Krysskarmellosenatrium Smak (kirsebærsmak AP0551, Cherry Duarome TD0990B [inneholder allurarød (E129)]) Aspartam (E951) Magnesiumstearat 6.2 Uforlikeligheter

9 Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i originalpakningen beskyttet mot fuktighet og lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Aluminium/aluminium-gjennomtrykkspakning Pakningsstørrelser: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140, 200 Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i samsvar med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / 10. OPPDATERINGSDATO