En filmdrasjert tablett inneholder montelukastnatrium tilsvarende 10 mg montelukast.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Montelukast Sandoz 10 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING En filmdrasjert tablett inneholder montelukastnatrium tilsvarende 10 mg montelukast. Hjelpestoff: Laktose 84,7 mg per tablett. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Beige, firkantet, bikonveks, filmdrasjert tablett merket med 10 på den ene siden 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Montelukast er indisert til behandling av astma som tilleggsbehandling hos pasienter med mild til moderat persisterende astma når behandling med inhalasjonskortikosteroider og korttidsvirkende beta-agonister tatt ved behov ikke gir tilstrekkelig kontroll av sykdommen. Hos astmatikere der montelukast er indisert for behandling av astma, kan montelukast også gi symptomlindring ved sesongrelatert allergisk rhinitt. Montelukast er også indisert som profylakse mot astma når den dominerende årsak er anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon. Montelukast er indisert til voksne og unge over 15 år. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Doseringen for voksne og unge over 15 år med astma eller med astma og samtidig sesongrelatert allergisk rhinitt er én tablett på 10 mg tablett per døgn. Tabletten bør tas om kvelden. Administrasjonsmåte Tas peroralt. Generelle anbefalinger Den terapeutiske effekten av montelukast ved astma ses i løpet av ett døgn. Montelukast kan tas med eller uten mat. Pasientene bør informeres om at montelukast bør tas selv om sykdommen er under kontroll og i perioder med forverring av sykdommen. Montelukast bør ikke brukes sammen med andre produkter som inneholder samme virkestoff (montelukast).

2 Det er ikke nødvendig med dosejustering hos eldre, pasienter med nyresvikt eller ved mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Det foreligger ingen data om pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon. Dosen er den samme både for mannlige og kvinnelige pasienter. Behandling med montelukast i forhold til annen astmabehandling. Montelukast kan brukes i tillegg til pasientens eksisterende behandlingsregime. Inhalasjonskortikosteroider Behandling med Montelukast kan brukes som tilleggsbehandling hos pasienter når inhalasjonskortikosteroider og korttidsvirkende beta-agonister tatt ved behov ikke gir tilstrekkelig klinisk kontroll. Montelukast bør ikke erstatte inhalasjonskortikosteroider (se pkt. 4.4). Montelukast skal ikke brukes hos barn under 15 år på grunn av det høye innholdet av virkestoff. For yngre barn finnes det andre doseringsformer med egnet styrke. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Pasientene bør rådes til å ikke bruke montelukast peroralt for behandling av akutte astmaanfall, og til å ha sin vanlige nødvendige akuttmedisin tilgjengelig. Ved akutte anfall skal en korttidsvirkende beta-agonist til inhalasjon brukes. Pasienten bør kontakte lege snarest mulig hvis det er nødvendig med flere inhalasjoner av den korttidsvirkende beta-agonisten enn vanlig. Montelukast bør ikke erstatte behandling med inhalasjonskortikosteroider eller perorale kortikosteroider. Det foreligger ingen data som viser at perorale kortikosteroider kan reduseres ved samtidig inntak av montelukast. Hos pasienter som behandles med antiastmatika, inkludert montelukast, har det i sjeldne tilfeller forekommet systemisk eosinofili, noen ganger med kliniske tegn tilsvarende vaskulitt overensstemmende med Churg-Strauss syndrom, en lidelse som ofte behandles med systemiske kortikosteroider. Disse tilfellene er vanligvis, men ikke alltid, assosiert med dosereduksjon eller seponering av behandlingen med perorale kortikosteroider. Muligheten for at leukotrienreseptorantagonister kan være assosiert med tilsynekomst av Churg-Strauss syndrom, kan verken utelukkes eller bekreftes. Legen må være oppmerksom på eosinofili, vaskulitisk utslett, forverring av lungesymptomer, hjertekomplikasjoner og/eller neuropati hos pasientene. Pasienter som utvikler disse symptomene må vurderes på nytt og deres behandlingsregime må evalueres. Behandling med montelukast påvirker ikke nødvendigheten for pasienter med acetylsalisylsyresensitiv astma å unngå bruk av acetylsalisylsyre og andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for heriditær laktasemangel ("lapp lactase deficiency") eller glukose-galaktose-malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

3 Montelukast kan gis samtidig med andre preparater som brukes rutinemessig ved profylakse og kronisk behandling av astma. I legemiddelinteraksjonsstudier hadde den anbefalte kliniske dosen av montelukast ingen effekter av klinisk betydning for farmakokinetikken til følgende legemidler: teofyllin, prednison, prednisolon, p-piller (etinyløstradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoksin og warfarin. Arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) for montelukast ble redusert med cirka 40 % hos personer som samtidig fikk fenobarbital. Siden montelukast metaboliseres via CYP 3A4, bør forsiktighet utvises, spesielt ved behandling av barn, når montelukast gis samtidig med medikamenter som induserer CYP 3A4, f.eks. fenytoin, fenobarbital og rifampicin. In vitro-studier har vist at montelukast er en potent hemmer av CYP 2C8. Data fra en klinisk legemiddelinteraksjonsstudie som involverte montelukast og rosiglitazon (et undersøkt substrat som representerer legemidler som primært metaboliseres via CYP 2C8), viste imidlertid at montelukast ikke hemmer CYP 2C8 in vivo. Montelukast forventes derfor ikke å gi en markant endring av metabolismen av legemidler som metaboliseres via dette enzymet (f.eks. paklitaksel, rosiglitazon og repaglinid.) 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Bruk under graviditet Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter på svangerskapsforløpet eller embryo-/fosterutviklingen. Begrensede data fra tilgjengelige graviditetsdatabaser antyder ingen årsakssammenheng mellom Montelukast og misdannelser (f.eks. defekte lemmer) som er rapportert sjeldent etter markedsføring på verdensbasis. Montelukast skal ikke brukes under graviditet med mindre det anses som strengt nødvendig. Bruk under amming Studier av rotter har vist at montelukast utskilles i melk (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om montelukast utskilles i morsmelk hos mennesker. Montelukast skal ikke brukes ved amming med mindre det anses som strengt nødvendig. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Montelukast antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. I sjeldne tilfeller er det imidlertid rapportert om døsighet eller svimmelhet. 4.8 Bivirkninger Montelukast er blitt undersøkt i følgende kliniske studier: - 10 mg filmdrasjerte tabletter: Cirka 4000 voksne pasienter fra 15 år og oppover med astma mg filmdrasjerte tabletter: Cirka 400 voksne pasienter fra 15 år og oppover med astma og sesongrelatert allergisk rhinitt. - 5 mg tyggetabletter: Cirka 1750 barn i alderen 6 14 år med astma. I kliniske studier ble følgende legemiddelrelaterte bivirkninger rapportert som vanlige ( 1/100 til <1/10) hos pasienter med astma som ble behandlet med montelukast og med høyere insidens enn hos pasienter som fikk placebo:

4 Organklassesystem Voksne pasienter 15 år og eldre (to 12-ukers studier; n=795) Nevrologiske sykdommer Hodepine Hodepine Gastrointestinale sykdommer Magesmerter Barn 6 14 år (en 8-ukers studie; n=201) (to 56-ukers studier; n=615) Ved langtidsbehandling i kliniske studier med et begrenset antall voksne pasienter i opptil 2 år og i opptil 12 måneder for pasienter i alderen 6 14 år ble sikkerhetsprofilen ikke endret. Erfaring etter markedsføring Bivirkninger rapportert etter markedsføring er oppgitt nedenfor i henhold til organklasse og spesifikke frekvenskategorier. Frekvenser er estimert på grunnlag av relevante kliniske studier. Organklassesystem Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Svært vanlige 1/10 Infeksjon i øvre luftveier* Vanlige 1/100 til < 1/10 Mindre vanlige 1/1000 til < 1/100 Sjeldne 1/ til < 1/1000 Økt blødningstendens Overfølsomhetsreaksjoner, inkludert anafylakse Psykiatriske Unormale Tremor lidelser drømmer inkludert mareritt, søvnmangel, somnambulisme, irritabilitet, angst, rastløshet, agitasjon inkludert aggressiv atferd eller fiendtlighet, depresjon Nevrologiske Svimmelhet, sykdommer døsighet, parestesi/ hypoestesi, epileptiske anfall Hjerte- Palpita- Svært sjeldne < 1/ Eosinofil infiltrasjon i lever Hallusinasjoner, selvmordstanker og suicidal atferd (suicidalitet) Ikke kjent (frekvens kan ikke estimere ut ifra tilgjengelige data)

5 Organklassesystem sykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Svært vanlige 1/10 Vanlige 1/100 til < 1/10 Mindre vanlige 1/1000 til < 1/100 Epistakse Sjeldne 1/ til < 1/1000 sjoner Svært sjeldne < 1/ Churg-Strauss syndrom (CSS) (se pkt. 4.4) Ikke kjent (frekvens kan ikke estimere ut ifra tilgjengelige data) Gastrointestinal e sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Diaré**, kvalme**, oppkast** Forhøyede serumtransaminaser (ALAT, ASAT) Utslett** Pyreksi** Munntørrhet, dyspepsi Blåmerker, urtikaria, pruritt Artralgi, myalgi inkludert muskelkramper Asteni/utmattels e, malaise, ødem Angioødem Hepatitt (inkludert kolestatisk, hepatocellulær og kombinert leverskade). Erythema nodosum * Denne bivirkningen, som er rapportert som svært vanlig hos pasienter som behandles med montelukast, ble også rapportert som svært vanlig hos pasienter som fikk placebo i kliniske studier. **Denne bivirkningen, som er rapportert som vanlig hos pasienter som behandles med montelukast, ble også rapportert som vanlig hos pasienter som fikk placebo i kliniske studier. Erythema multiforme 4.9 Overdosering Det foreligger ingen spesiell informasjon om behandling av overdosering med montelukast. I studier av kronisk astma er montelukast gitt i doser på opptil 200 mg/dag i 22 uker, og i korttidsstudier er det gitt opptil 900 mg/dag i cirka en uke uten at det ble observert kliniske signifikante bivirkninger. Etter markedsføring og i kliniske studier av montelukast er det rapportert om akutt overdosering. Rapporter omfatter doser så høye som 1000 mg hos voksne og barn (cirka 61 mg/kg hos et barn på 42 måneder). Kliniske funn og laboratoriefunn som er observert, avviker ikke fra sikkerhetsprofilen for voksne og barn. I de fleste rapportene om overdosering ble det ikke rapportert om bivirkninger. De vanligst forekommende bivirkningene samsvarte med sikkerhetsprofilen for montelukast, og inkluderte magesmerter, søvnighet, tørste, hodepine, oppkast og psykomotorisk hyperaktivitet.

6 Det er ikke kjent om montelukast er dialyserbart ved peritoneal- eller hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Leukotrienreseptorantagonister, Montelukast ATC-kode: R03D C03 Cysteinyl-leukotrienene (LTC4, LTD4, LTE4) er potente inflammatoriske eikosanoider som frigjøres fra forskjellige celler, inkludert mastceller og eosinofile. Disse viktige pro-astmatiske mediatorene bindes til cysteinyl-leukotrien (CysLT)-reseptorer. CysLT type-1 (CysLT1)-reseptoren finnes i luftveiene hos mennesker (inkludert på glatte muskelceller og makrofager) og på andre proinflammatoriske celler (inkludert eosinofile og visse myeloide stamceller). CysLT har blitt forbundet med patofysiologien ved astma og allergisk rhinitt. Ved astma er leukotrienmedierte effekter bronkokonstriksjon, mucusutskillelse, vaskulær permeabilitet og rekruttering av eosinofile. Ved allergisk rhinitt frigis CysLT fra slimhinnene i nesen etter eksponering for allergener under både tidlig og sen fase av reaksjonen og er forbundet med symptomer på allergisk rhinitt. Intranasal provokasjon med CysLT har vist økning i resistens i luftveiene i nesen og symptomer på nasal obstruksjon. Montelukast er effektiv ved peroralt inntak og bindes med høy affinitet og selektivitet til CysLT1-reseptorer. I kliniske studier hemmer montelukast bronkokonstriksjon fremkalt av inhalert LTD4 i doser helt ned til 5 mg. Bronkodilatasjon ble sett innen 2 timer etter peroral administrering. Den bronkodilaterende effekten av en beta-agonist var additiv til effekten av montelukast. Behandling med montelukast hemmet antigen-fremkalt bronkokonstriksjon både i tidlig og sen fase. Montelukast reduserte, sammenlignet med placebo, antall eosinofile i perifert blod hos barn og voksne pasienter. I en separat studie førte behandling med montelukast til signifikant redusert mengde eosinofile i luftveiene (målt i sputum) og i perifert blod og førte til forbedret klinisk kontroll av astmasykdommen. I studier hos voksne viste montelukast 10 mg én gang daglig sammenlignet med placebo signifikant bedring i morgen FEV1 (10,4 % versus 2,7 % endring fra behandlingsstart), ekspiratorisk toppstrømshastighet (PEFR) om morgenen (24,5 l/min versus 3,3 l/min endring fra behandlingsstart) og signifikant reduksjon i total bruk av beta-agonister (-26,1 % versus -4,6 % endring fra behandlingsstart). Forbedring i pasient-rapporterte astmasymptom-score dag og natt var signifikant bedre enn med placebo. Studier hos voksne viste at montelukast har tilleggseffekt til inhalasjonskortikosteroider (% endring i FEV1 fra behandlingsstart for inhalert beklometason pluss montelukast versus beklometason alene: 5,43 % versus 1,04 %; bruk av beta-agonister: -8,70 % versus 2,64 %). Sammenlignet med inhalert beklometason (200 μg to ganger daglig med en inhalator med inhalasjonskammer), viste montelukast raskere initial respons, men i løpet av de 12 ukene studien varte, ga beklometason bedre gjennomsnittlig behandlingseffekt (% endring i FEV1 fra baseline for montelukast vs beklometason: 7,49 % versus 13,3 %; bruk av beta-agonister: -28,28 % versus -43,89 %). Sammenlignet med beklometason oppnådde imidlertid en høy prosentandel av pasientene som ble behandlet med montelukast, tilsvarende klinisk respons (f.eks. oppnådde 50 % av pasientene som ble behandlet med beklometason, en bedring i FEV1 på cirka 11 % eller mer over basisnivå, mens cirka 42 % av pasientene som ble behandlet med montelukast, oppnådde samme respons). Det er utført en klinisk studie for å evaluere montelukast ved symptomatisk behandling av sesongrelatert allergisk rhinitt hos voksne astmapasienter i alderen 15 år eller eldre som samtidig hadde sesongrelatert allergisk rhinitt. I denne studien ga montelukast 10 mg tabletter én gang daglig en statistisk signifikant forbedring i scoren for Daily Rhinitis Symptoms sammenlignet med placebo.

7 Score for Daily Rhinitis Symptoms er gjennomsnittet av scoren for nesesymptomer på dagtid ( Daytime Nasal Symptoms ) (gjennomsnittlig tetthet i nesen, rhinorrhea, kløe i nesen og nysing) og scoren for symptomer om natten ( Night-time Symptoms ) (gjennomsnittlig tetthet i nesten ved oppvåkning, vansker for å sovne og oppvåkning om natten). Den globale evalueringen av allergisk rhinitt av både pasient og lege var signifikant forbedret sammenlignet med placebo. Evalueringen av effekt på astma var ikke det primære målet i denne studien. I en 8 uker lang studie på barn i alderen 6 14 år viste behandling med montelukast 5 mg én gang daglig sammenlignet med placebo signifikant bedring i respirasjonsfunksjonen (endring i FEV1 8,71 % versus 4,16 % fra behandlingsstart, PEFR om morgenen 27,9 l/min versus 17,8 l/min endring fra behandlingsstart) og reduksjon i bruk av beta-agonister tatt ved behov (-11,7 % versus +8,2 % endring fra behandlingsstart). Signifikant reduksjon i anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon ble vist i en 12 ukers studie på voksne (maksimalt fall i FEV1 22,33 % for montelukast versus 32,40 % for placebo, tid til bedring til inntil 5 % av FEV1 ved behandlingsstart 44,22 min versus 60,64 min). Effekten vedvarte de 12 ukene studien varte. Reduksjon i anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon ble også vist i en korttidsstudie på barn (maksimalt fall i FEV1 18,27 % versus 26,11 %, tid til bedring til inntil 5 % av FEV1 ved behandlingsstart 17,76 min versus 27,98 min). I begge studiene ble effekten vist på slutten av doseringsintervallet (dosering én gang daglig). Hos acetylsalisylsyre-følsomme astmatikere som fikk samtidig behandling med inhalasjons- og/eller perorale kortikosteroider, førte behandling med montelukast til en signifikant forbedring av astmakontrollen sammenlignet med placebo (FEV1 8,55 % versus -1,74 % endring fra behandlingsstart og reduksjon i total bruk av beta-agonister -27,78 % versus 2,09 % endring fra behandlingsstart). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Montelukast absorberes raskt etter peroral administrering. Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) for en 10 mg tablett oppnås cirka 3 timer (Tmax) etter administrering hos voksne i fastende tilstand. Gjennomsnittlig peroral biotilgjengelighet er 64 %. Peroral biotilgjengelighet og Cmax påvirkes ikke av et standardmåltid. Sikkerhet og effekt ble vist i kliniske studier der 10 mg filmdrasjert tablett ble gitt uten hensyn til inntak av mat. For 5 mg tyggetablett oppnås Cmax 2 timer etter administrering hos voksne i fastende tilstand. Gjennomsnittlig peroral biotilgjengelighet er 73 % som reduseres til 63 % ved inntak sammen med et standardmåltid. Distribusjon Plasmaproteinbindingen av montelukast er mer enn 99 %. Gjennomsnittlig steady-state-distribusjonsvolum er 8 11 liter. Studier med radiomerket montelukast på rotter antyder minimal distribusjon over blod-hjernebarrieren. I tillegg var konsentrasjonen av radiomerket substans minimal i alle vev 24 timer etter dosering. Biotransformasjon Montelukast metaboliseres i omfattende grad. I studier med terapeutiske doser er plasmakonsentrasjonen av montelukast-metabolitter under deteksjonsgrensen ved steady-state hos voksne og barn. In vitro-studier, hvor det ble brukt humane levermikrosomer, viser at cytokrom P450 3A4, 2A6 og 2C9 er involvert i metabolismen av montelukast. Basert på ytterligere in vitro-resultater i humane levermikrosomer, fører terapeutiske plasmakonsentrasjoner av montelukast ikke til hemming av

8 cytokrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 eller 2D6. Metabolittene bidrar minimalt til den terapeutiske effekten av montelukast. Eliminasjon Plasmaclearance av montelukast er gjennomsnittlig 45 ml/min hos friske voksne. Etter en peroral dose med radiomerket montelukast ble 86 % av radioaktiviteten gjenfunnet etter 5 dager i fecesprøver, og <0,2 % ble gjenfunnet i urin. Sammen med estimater for peroral biotilgjengelighet av montelukast antyder dette at montelukast og dets metabolitter utskilles nesten fullstendig via gallen. Pasientfaktorer Ingen dosejustering er nødvendig for eldre eller for pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Det er ikke utført studier på pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Montelukast og dets metabolitter elimineres via gallen, og ingen dosejustering antas å være nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Det foreligger ingen data om farmakokinetikken til montelukast hos pasienter med alvorlig leversvikt (Child-Pugh-score >9). Med høye doser montelukast (20 og 60 ganger anbefalt dose til voksne) ble det sett en reduksjon i plasmakonsentrasjonen av teofyllin. Denne effekten ble ikke sett ved den anbefalte dosen på 10 mg én gang daglig. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I toksisitetsstudier på dyr er det sett forbigående mindre biokjemiske endringer i ALAT, glukose, fosfor og triglyserider i serum. Tegn på toksisitet hos dyr var økt spyttutskillelse, gastrointestinale symptomer, løs avføring og forstyrrelser i ionebalansen. Disse endringene oppsto ved doser som ga >17 ganger høyere systemisk eksponering enn klinisk dose. Hos aper ble det observert bivirkninger ved doser fra 150 mg/kg/dag (>232 ganger høyere systemisk eksponering enn klinisk dose). I dyrestudier er det ikke sett påvirkning på fertilitet eller reproduksjon ved doser som tilsvarer mer enn 24 ganger klinisk systemisk eksponering. En lett reduksjon i avkommets kroppsvekt ble sett i en fertilitetsstudie på hunnrotter ved doser på 200 mg/kg/dag (>69 ganger klinisk systemisk eksponering). I studier på kanin er det sett høyere insidens av ufullstendig ossifikasjon sammenlignet med kontrolldyr ved systemisk eksponering tilsvarende >24 ganger klinisk systemisk eksponering. Ingen abnormiteter ble sett hos rotter. Hos dyr er det vist at montelukast krysser placentabarrieren, og at det utskilles i morsmelk. Det er ikke sett dødelighet hos mus og rotter etter perorale enkeltdoser av montelukastnatrium på opptil 5000 mg/kg ( mg/m 2 hos mus og mg/m 2 hos rotter). Høyere doser er ikke testet. Dosen tilsvarer ganger anbefalt daglig dose hos en voksen person på 50 kg. Montelukast er vist å ikke være fototoksisk hos mus for UVA, UVB eller synlig lys i doser på opptil 500 mg/kg/dag (cirka >200 ganger klinisk systemisk eksponering). Montelukast har ikke mutagen effekt i in vitro- og in vivo-tester eller karsinogen effekt hos gnagere. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne Laktosemonohydrat Hydroksypropylcellulose, type EF Cellulose, mikrokrystallinsk

9 Krysskarmellosenatrium Magnesiumstearat Drasjering Hypromellose, 6 cps Titandioksid (E 171) Makrogol 400 Gult jernoksid (E 172) Rødt jernoksid (E 172) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 30 C. Oppbevares i originalpakningen beskyttet mot fuktighet og lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Pakket i: Blisterpakninger (OPA/Al/PVC/Al): 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140, 200 tabletter Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse:

10 10. OPPDATERINGSDATO