PREPARATOMTALE. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 10 mg montelukast (som montelukastnatrium).

Transkript

1 PREPARATOMTALE

2 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Montelukast Krka 10 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 10 mg montelukast (som montelukastnatrium). Hjelpestoff med kjent effekt: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 81,94 mg laktose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. De filmdrasjerte tablettene er aprikosfargede, runde, lett bikonvekse med skråkanter. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Montelukast Krka er indisert ved behandling av astma hos voksne og ungdom over 15 år, som tilleggsbehandling hos pasienter med lett til moderat vedvarende astma som ikke er tilstrekkelig kontrollert med inhalasjonssteroider og hvor korttidsvirkende 2-agonister tatt ved behov ikke gir tilstrekkelig klinisk kontroll av astma. Hos astmapasienter hvor Montelukast Krka er indisert ved astma, kan Montelukast Krka også gi symptomlindring av sesongbetont allergisk rhinitt. Montelukast Krka er også indisert som profylakse ved astma hos voksne og ungdom over 15 år hvor hovedkomponenten er anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Generelle anbefalinger: Terapeutisk effekt av Montelukast Krka på parametre for astmakontroll inntrer innen ett døgn. Montelukast Krka kan tas med eller uten mat. Pasienter bør rådes til å fortsette å ta Montelukast Krka selv om deres astma er under kontroll, samt i perioder med astmaforverring. Montelukast Krka bør ikke brukes samtidig med andre legemidler inneholdende samme virkestoff, montelukast.

3 Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre eller hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Det foreligger ingen data for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Doseringen er den samme for menn og kvinner. Behandling med Montelukast Krka i forhold til annen astmabehandling Montelukast Krka kan legges til en pasients etablerte behandling. Betaagonistbehandling: Montelukast Krka kan legges til den etablerte behandlingen hos pasienter som ikke kontrolleres tilfredsstillende med bruk av korttidsvirkende betaagonister tatt ved behov. Når klinisk respons kan ses (vanligvis etter første dose), kan pasienten muligens redusere behovsbasert bruk av korttidsvirkende betaagonist. Inhalasjonssteroider: Montelukast Krka kan brukes som tilleggsbehandling hos pasienter når andre legemidler, som inhalasjonssteroider, ikke gir tilfredsstillende klinisk kontroll. Inhalasjonssteroider bør ikke erstattes brått med Montelukast Krka (se pkt. 4.4). Andre tilgjengelige styrker/legemiddelformer: 4 mg tyggetabletter er tilgjengelige for barn i alderen 2-5 år. 5 mg tyggetabletter er tilgjengelige for barn i alderen 6-14 år. Administrasjonsmåte Dosering for voksne og ungdom over 15 år med astma, eller med astma og samtidig sesongbetont allergisk rhinitt, er én 10 mg tablett daglig som tas om kvelden. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Pasienter bør informeres om at de aldri skal bruke oral montelukast til behandling av akutte astmaanfall, og at de skal ha sin vanlige akuttmedisin tilgjengelig. Ved akutte anfall bør det brukes korttidsvirkende betaagonister til inhalasjon. Pasienter bør oppsøke lege snarest mulig dersom de trenger flere inhalasjoner av korttidsvirkende betaagonister enn vanlig. Montelukast bør ikke erstatte behandling med inhalasjons- eller orale kortikosteroider. Det foreligger ingen data som viser at orale kortikosteroider kan reduseres ved samtidig inntak av montelukast. I sjeldne tilfeller kan pasienter som behandles med antastmatika, inkludert montelukast, få systemisk eosinofili, av og til med kliniske tegn på vaskulitt, forenlig med Churg-Strausssyndrom, en tilstand som ofte behandles med systemiske kortikosteroider. Disse tilfellene har vanligvis, men ikke alltid, vært forbundet med dosereduksjon eller seponering av orale kortikosteroider. Muligheten for at leukotrienreseptorantagonister kan være forbundet med utvikling av Churg-Strauss-syndrom kan verken utelukkes eller bekreftes. Leger bør være oppmerksomme i forhold til eosinofili, vaskulittutslett, forverring av lungesymptomer,

4 hjertekomplikasjoner og/eller nevropati hos sine pasienter. Pasienter som utvikler slike symptomer bør utredes på nytt og deres behandling vurderes. Hos pasienter med acetylsalisylsyrefølsom astma påvirker ikke behandling med montelukast behovet for å unngå acetylsalisylsyre og andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. Spesielle opplysninger om noen av innholdsstoffene Montelukast Krka inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Montelukast kan gis samtidig med andre preparater som brukes rutinemessig i profylaktisk og kronisk behandling av astma. I legemiddelinteraksjonsstudier har anbefalt klinisk dose av montelukast ikke hatt klinisk betydning for farmakokinetikken til følgende legemidler: teofyllin, prednison, prednisolon, p-piller (etinyløstradiol/noretisteron 35/1), terfenadin, digoksin og warfarin. Arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) for montelukast ble redusert ca 40 % hos forsøkspersoner ved samtidig inntak av fenobarbital. Siden montelukast metaboliseres av CYP 3A4, 2C8 og 2C9 bør forsiktighet utvises, spesielt hos barn, når montelukast gis samtidig med CYP 3A4, 2C8 og 2C9 -inducere, som fenytoin, fenobarbital og rifampicin. In vitro-studier har vist at montelukast er en potent hemmer av CYP 2C8. Data fra en klinisk legemiddelinteraksjonsstudie med montelukast og rosiglitazon (et testsubstrat representativt for legemidler som primært metaboliseres av CYP 2C8) har imidlertid vist at montelukast ikke hemmer CYP 2C8 in vivo. Montelukast forventes derfor ikke å gi særlig endret metabolisme av legemidler som metaboliseres av dette enzymet (f.eks. paklitaksel, rosiglitazon og repaglinid). In vitro studier har vist at montelukast er et substrat for CYP 2C8, og i mindre grad for 2C9, og 3A4. I en klinisk legemiddelinteraksjonsstudie med montelukast og gemfibrozil (en hemmer av både CYP 2C8 og 2C9), økte gemfibrozil den systemiske eksponeringen av montelukast med 4,4 ganger. Ingen rutinemessig dosejustering av montelukast kreves ved samtidig administrering med gemfibrozil eller andre potente CYP 2C8-hemmere, men legen bør være klar over potensialet for en økning i bivirkninger. Basert på in vitro data forventes ikke kliniske viktige legemiddelinteraksjoner med mindre potente CYP 2C8-hemmere (f.eks. trimetoprim). Samtidig administrering av montelukast og itrakonazol, en sterk CYP 3A4-hemmer, viste ingen signifikant økning i systemisk eksponering av montelukast. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter på svangerskapsforløpet eller embryo/fosterutvikling. Begrensede data fra tilgjengelige graviditetsdatabaser indikerer ingen årsakssammenheng mellom montelukast og misdannelser (f. eks. defekte lemmer) som på verdensbasis er rapportert i sjeldne tilfeller etter markedsføring.

5 Montelukast Krka skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke det anses som strengt nødvendig. Amming Studier i rotter har vist at montelukast utskilles i melk (se pkt. 5.3 ). Det er ikke kjent om montelukast utskilles i morsmelk hos mennesker. Montelukast Krka skal ikke brukes av ammende mødre, hvis ikke det anses som strengt nødvendig. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ingen holdepunkter for at montelukast påvirker evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. I svært sjeldne tilfeller er det imidlertid rapportert døsighet eller svimmelhet. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger som kan oppstå under behandling med montelukast er klassifisert i følgende grupper etter frekvens: Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Montelukast er undersøkt i kliniske studier som følger: - 10 mg filmdrasjerte tabletter hos ca 4000 voksne astmatiske pasienter over 15 år - 10 mg filmdrasjerte tabletter hos ca 400 voksne astmatiske pasienter over 15 år med sesongbetont allergisk rhinitt - 5 mg tyggetabletter hos ca 1750 pediatriske astmatiske pasienter i alderen 6-14 år Følgende legemiddelrelaterte bivirkninger i placebokontrollerte kliniske studier er rapportert som vanlige hos astmapasienter behandlet med montelukast og hyppigere enn hos pasienter behandlet med placebo. Organklassesystem Nevrologiske sykdommer Gastrointestinale sykdommer Voksne pasienter og ungdom over 15 år (To 12-ukers studier, n=795) Hodepine Magesmerter Barn i alderen 6-14 år (Én 8-ukers studie, n=201) (To 56-ukers studier, n=615) Hodepine Ved langtidsbehandling i kliniske studier med et begrenset antall pasienter i inntil 2 år for voksne og inntil 6 måneder for barn i alderen 6 til 14 år, ble ikke bivirkningsprofilen endret. Erfaring etter markedsføring

6 Følgende er rapportert ved bruk etter markedsføring, fordelt på organklassesystem og bivirkning, se tabellen under. Frekvenskategoriene ble estimert basert på relevante kliniske studier. Organklassesystem Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Frekvenskategori Bivirkning Svært vanlig Sjelden Forstyrrelser i immunsystemet Mindre vanlig Svært sjelden Øvre luftveisinfeksjon Økt blødningstendens Overfølsomhetsreaksjoner inkludert anafylaksi Hepatisk eosinofil infiltrasjon Psykiatriske lidelser Mindre vanlig Unormale drømmer inkludert mareritt, søvnløshet, søvngjengeri, irritabilitet, angst, rastløshet, agitasjon inkludert aggressiv atferd eller fiendtlighet, depresjon Sjelden Svært sjelden Tremor Hallusinasjoner, desorientering, selvmordstanker og -atferd (suicidalitet) Nevrologiske sykdommer Mindre vanlig Svimmelhet, døsighet, parestesi/hypoestesi, anfall Karsykdommer Sjelden Palpitasjoner Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Mindre vanlig Svært sjelden Epistaksis Churg-Strauss syndrom (CSS) (se pkt. 4.4) Gastrointestinale sykdommer Vanlig Diaré,, kvalme, oppkast Sykdommer i lever og galleveier Mindre vanlig Vanlig Svært sjelden Hud- og underhudssykdommer Vanlig Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Mindre vanlig Sjelden Svært sjelden Mindre vanlig Munntørrhet, dyspepsi Økte nivåer av serumtransaminaser (ALAT, ASAT) Hepatitt (inkluder kolestatisk, hepatocellulær og forskjellige typer leverskader). Utslett Blåmerker, urtikaria, pruritus Angioødem Erythema nodosum, erythema multiforme Artralgi, myalgi, inkludert muskelkramper

7 Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlig Mindre vanlig Pyreksi Asteni/fatigue, malaise, ødem Denne bivirkningen rapportert som svært vanlig hos pasienter som fikk montelukast, ble også rapportert som svært vanlig hos pasienter som fikk placebo i kliniske studier. Denne bivirkningen, rapportert som vanlig hos pasienter som fikk montelukast, ble også rapportert som vanlig hos pasienter som fikk placebo i kliniske studier. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Det foreligger ingen opplysninger om behandling av overdosering med montelukast. I studier av kronisk astma er montelukast gitt i doser inntil 200 mg/døgn til pasienter i 22 uker, og i korttidsstudier inntil 900 mg/døgn i ca. én uke, uten klinisk signifikante bivirkninger. Akutt overdosering er rapportert etter markedsføring og i kliniske studier med montelukast. Rapportene omfatter doser inntil 1000 mg hos voksne og barn (ca 61 mg/kg hos et barn på 42 måneder). Kliniske og laboratoriefunn samsvarte med bivirkningsprofilen hos voksne og barn. I de fleste rapportene om overdosering forekom det ikke bivirkninger. De vanligste bivirkningene samsvarte med bivirkningsprofilen til montelukast og omfattet magesmerter, søvnighet, tørste, hodepine, oppkast og psykomotorisk hyperaktivitet. Det er ikke kjent om montelukast er dialyserbart ved peritoneal- eller hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre systemiske midler ved obstruktiv lungesykdom, leukotrienreseptorantagonist, ATC-kode: R03D C03 Virkningsmekanisme Cysteinylleukotriener (LTC4, LTD4, LTE4) er potente inflammatoriske eikosanoider som frigjøres fra forskjellige celler, inkludert mastceller og eosinofiler. Disse viktige astmamediatorene bindes til cysteinylleukotrien(cyslt)-reseptorer som finnes i luftveiene hos mennesker og forårsaker luftveiseffekter, inkludert bronkokonstriksjon, slimsekresjon, karpermeabilitet og rekruttering av eosinofiler. Montelukast er en oralt aktiv substans som bindes med høy affinitet og selektivitet til CysLT1- reseptoren. Farmakodynamiske effekter

8 I kliniske studier hemmet montelukast bronkokonstriksjon etter inhalasjon av LTD4 i doser ned til 5 mg. Bronkodilatasjon ble sett innen to timer etter oral administrasjon. Bronkodilaterende effekt forårsaket av en betaagonist var additiv til effekten av montelukast. Behandling med montelukast hemmet bronkokonstriksjon i både tidlig og sen fase etter antigeneksponering. Sammenlignet med placebo reduserte montelukast antallet eosinofiler i perifert blod hos voksne og barn. I en separat studie medførte behandling med montelukast signifikant redusert antall eosinofiler i luftveiene (målt i sputum). Sammenlignet med placebo ga montelukast redusert antall eosinofiler i perifert blod og bedret klinisk astmakontroll hos voksne og barn i alderen 2 til 14 år. Klinisk effekt og sikkerhet I studier med voksne viste montelukast 10 mg én gang daglig sammenlignet med placebo signifikant bedring i FEV1 (10,4 % vs 2,7 % endring fra basisnivå) om morgenen, ekspiratorisk toppstrømshastighet (PEFR) om morgenen (24,5 l/minutt vs 3,3 l/minutt endring fra basisnivå) og signifikant reduksjon i bruk av betaagonister (-26,1 % vs -4,6 % endring fra basisnivå). Bedring i pasientrapporterte astmasymptomer dag og natt var signifikant bedre enn placebo. Studier med voksne viste at montelukast har klinisk tilleggseffekt til inhalasjonssteroider (% endring fra basisnivå for inhalert beklometason pluss montelukast vs beklometason, for FEV1: 5,43 % vs 1,04 %, og for bruk av betaagonister: -8,70 % vs 2,64 %). Sammenlignet med inhalert beklometason (200 g to ganger daglig med forstøverapparat) viste montelukast raskere innledende respons, men i løpet av studiens 12 uker ga beklometason bedre gjennomsnittlig behandlingseffekt (% endring fra basisnivå for montelukast vs beklometason, henholdsvis for FEV1: 7,49 % vs 13,3 %, og for bruk av betaagonister: -28,28 % vs -43,89 %). Sammenlignet med beklometason fikk imidlertid en høy prosentandel av pasientene behandlet med montelukast tilsvarende kliniske respons (f.eks. fikk 50 % av pasientene behandlet med beklometason bedring i FEV1 på ca 11 % eller mer fra basisnivå, mens ca 42 % av pasientene behandlet med montelukast fikk samme respons). En klinisk studie ble gjennomført for å undersøke montelukast som symptomatisk behandling ved sesongbetont allergisk rhinitt hos voksne astmapasienter over 15 år med samtidig sesongbetont allergisk rhinitt. I denne studien viste montelukast 10 mg tabletter gitt en gang daglig, statistisk signifikant bedring av rhinittsymptomer i løpet av døgnet (Daily Rhinitis Symptoms score) sammenlignet med placebo. Daily Rhinitis Symptoms score er gjennomsnittet av rhinittsymptomer på dagtid (Daytime Nasal Symptoms score - gjennomsnitt av nesetetthet, rhinoré, nysing, nesekløe) og rhinittsymptomer om natten (Night-time Symptoms score gjennomsnitt av nesetetthet ved oppvåkning, innsovningsvansker og nattlige oppvåkninger). Pasientens og legens totalvurdering av allergisk rhinitt ble signifikant bedret sammenlignet med placebo. Vurdering av astmaeffekt var ikke et primærmål for denne studien. Signifikant reduksjon i anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon ble vist i en 12 ukers studie med voksne (maksimalt fall i FEV1 22,33 % for montelukast vs 32,40 % for placebo, tid til bedring til innenfor 5 % av FEV1 basisnivå 44,22 minutter vs 60,64 minutter). Effekten vedvarte i studiens 12 uker. Reduksjon i anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon ble også vist i en korttidsstudie med barn i alderen 6-14 år (maksimalt fall i FEV1 18,27 % vs 26,11 %, tid til bedring til innenfor 5 % av FEV1 basisnivå 17,76 minutter vs 27,98 minutter). I begge studiene ble effekten vist på slutten av doseringsintervallet på ett døgn. Hos acetylsalisylsyrefølsomme astmatikere som fikk samtidig behandling med inhalasjonsog/eller orale kortikosteroider, medførte behandling med montelukast signifikant bedring av

9 astmakontroll sammenlignet med placebo (FEV1 8,55 % vs -1,74 % endring fra basisnivå, og reduksjon i bruk av betaagonister -27,78 % vs 2,09 % endring fra basisnivå). Pediatrisk populasjon I en 12 ukers placebokontrollert studie med barn i alderen 2 til 5 år bedret behandling med montelukast 4 mg én gang daglig parametre for astmakontroll sammenlignet med placebo, uavhengig av samtidig akuttbehandling (inhalert/forstøvet kortikosteroid eller inhalert/forstøvet natriumkromoglikat). Seksti prosent av pasientene fikk ikke annen akuttbehandling. Montelukast bedret symptomene om dagen (inkludert hoste, hvesing, pustevansker og begrensninger i aktivitet) og natten sammenlignet med placebo. Montelukast reduserte også behovet for bruk av β-agonister ved behov og akuttbehandling med kortikosteroider ved forverret astma, sammenlignet med placebo. Pasienter som fikk montelukast hadde flere dager uten astma enn de som fikk placebo. Behandlingseffekt ble oppnådd etter første dose. I en 12 måneders placebokontrollert studie med barn i alderen 2-5 år med lett astma og episoder med forverring, medførte montelukast 4 mg én gang daglig signifikant (p 0.001) reduksjon i antall årlige episoder mer astmaforverring sammenlignet med placebo (henholdsvis 1,60 og 2,34 episoder), [episoder mer astmaforverring er definert som 3 påfølgende dager med symptomer på dagtid som krever bruk av beta-agonister, kortikosteroider (orale eller inhalerte) eller sykehusinnleggelse for astma]. Prosentvis reduksjon i antall årlige episoder var 31,9 % med 95 % CI på 16,9, 44,1. I en 8 ukers studie med barn i alderen 6-14 år ga montelukast 5 mg én gang daglig sammenlignet med placebo signifikant bedret respirasjonsfunksjon (endring fra basisnivå for FEV1 8,71 % vs 4,16 % og for PEFR om morgenen 27,9 l/minutt vs 17,8 l/minutt) og reduksjon i bruk av beta-agonister ved behov (-11,7 % vs +8,2 % endring fra basisnivå). I en 12 måneders studie med barn i alderen 6 til 14 år med lett vedvarende astma, hvor montelukast ble sammenlignet med flutikasoninhalasjon med hensyn til effekt på astmakontroll, var montelukast ikke dårligere enn flutikason med hensyn til økt andel dager uten akuttbehandling (RFDs) av astma. I løpet av en behandlingsperiode på 12 måneder økte andelen av RFDs gjennomsnittlig fra 61,6 til 84,0 i montelukastgruppen og fra 60,9 til 86,7 i flutikasongruppen. Forskjellen mellom gruppene i gjennomsnittlig LS økning av andel RFDs var -2,8 med 95 % CI på -4,7, -0,9. I denne 12 måneders behandlingsperioden viste både montelukast og flutikason også bedret astmakontroll for sekundære variabler: FEV1 økte fra 1,83 liter til 2,09 liter i montelukastgruppen og fra 1,85 liter til 2,14 liter i flutikasongruppen. Forskjellen mellom gruppene i gjennomsnittlig LS økning i FEV1 var - 0,02 liter med 95 % CI på -0,06, 0,02. Gjennomsnittlig økning fra basisnivå i forventet FEV1, målt i prosent, var 0,6 % i montelukastgruppen, og 2,7 % i flutikasongruppen. Forskjellen i gjennomsnittlig LS for endring fra basisnivå i forventet FEV1, målt i prosent, var -2,2 % med 95 % CI på -3,6, -0,7. Andelen av dager med bruk av beta-agonister falt fra 38,0 til 15,4 i montelukastgruppen, og fra 38,5 til 12,8 i flutikasongruppen. Forskjellen mellom gruppene i gjennomsnittlig LS for andel av dager uten bruk av beta-agonister var 2,7 med 95 % CI på 0,9, 4,5. Andelen av pasienter med astmaanfall (definert som en periode med astmaforverring som krevde behandling med orale steroider, ikke planlagt besøk hos lege, besøk på akuttmottak eller sykehusinnleggelse) var 32,2 i montelukastgruppen og 25,6 i flutikasongruppen, og oddsforholdet (95 % CI) var 1,38 (1,04, 1,84).

10 Andelen av pasienter som brukte systemiske (hovedsakelig orale) kortikosteroider i studieperioden var 17,8 % i montelukastgruppen og 10,5 % i flutikasongruppen. Forskjellen mellom gruppene i gjennomsnittlig LS var 7,3 % med 95 % CI på 2,9, 11,7. I en placebokontrollert studie hos pediatriske pasienter i alderen 6 måneder til 5 år som hadde intermitterende men ikke vedvarende astma, ble behandling med montelukast administrert over en periode på 12 måneder, enten som 4 mg én gang daglig eller som en serie på 12 dagers behandlinger som hver ble påbegynt når en episode med intermitterende symptomer startet. Ingen signifikant forskjell ble observert mellom pasienter som ble behandlet med 4 mg montelukast og placebo i antallet astmaepisoder som kulminerte i et astmaanfall, definert som en astmaepisode som krevde bruk av helsetjenester som et ikke-planlagt besøk på et legekontor, legevakt, sykehus eller behandling med orale, intravenøse eller intramuskulære kortikosteroider. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Montelukast absorberes raskt etter oral administrasjon. Med 10 mg filmdrasjerte tabletter oppnås maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) 3 timer (Tmax) etter administrasjon hos voksne i fastende tilstand. Gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet er 64 %. Oral biotilgjengelighet og Cmax påvirkes ikke av et standardmåltid. Sikkerhet og effekt ble vist i kliniske studier hvor 10 mg filmdrasjerte tabletter ble gitt uavhengig av tidspunkt for matinntak. Med 5 mg tyggetabletter oppnås Cmax 2 timer etter administrasjon til voksne i fastende tilstand. Gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet er 73 % som reduseres til 63 % av et standardmåltid. Med 4 mg tyggetabletter oppnås Cmax 2 timer etter administrasjon til barn i alderen 2-5 år i fastende tilstand. Gjennomsnittlig Cmax er 66 % høyere og gjennomsnittlig Cmin er lavere enn hos voksne som får 10 mg tabletter. Distribusjon Plasmaproteinbindingen til montelukast er over 99 %. Gjennomsnittlig "steady state" distribusjonsvolum for montelukast er 8-11 liter. Studier med radiomerket montelukast hos rotter indikerer minimal distribusjon over blod-hjernebarrieren. Videre var konsentrasjonen av radiomerket substans minimal i alle andre vev 24 timer etter dosering. Biotransformasjon Montelukast metaboliseres i høy grad. I studier med terapeutiske doser var plasmakonsentrasjoner av montelukastmetabolitter under deteksjonsgrensen ved "steadystate" hos voksne og barn. In vitro-studier med humane levermikrosomer indiker at cytokrom P450 3A4, 2A6 og 2C9 er involvert i metabolismen av montelukast. Ytterligere in vitro-resultater fra humane levermikrosomer viser at terapeutiske plasmakonsentrasjoner av montelukast ikke hemmer cytokrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 eller 2D6. Metabolittene bidrar minimalt til den terapeutiske effekten av montelukast. Eliminasjon Plasmaclearance av montelukast er gjennomsnittlig 45 ml/minutt hos friske voksne. Fem dager etter en oral dose radiomerket montelukast ble 86 % av radioaktiviteten gjenfunnet etter

11 i feces og <0,2 % i urin. Sammen med estimater for oral biotilgjengelighet av montelukast, indikerer dette at montelukast og dets metabolitter nesten utelukkende utskilles via galle. Pasientfaktorer: Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre eller ved lett til moderat leversvikt. Det er ikke utført studier med pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Da montelukast og dets metabolitter elimineres via galle, forventes ikke dosejustering å være nødvendig ved nedsatt nyrefunksjon. Det foreligger ingen data vedrørende farmakokinetikken til montelukast hos pasienter med alvorlig leversvikt (Child-Pugh grad >9). Ved høye montelukastdoser (20 og 60 ganger anbefalt voksendose) ble det observert et fall i plasmakonsentrasjonen av teofyllin. Denne effekten ble ikke sett ved den anbefalte dosen på 10 mg én gang daglig. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Forbigående små biokjemiske serumendringer i ALAT, glukose, fosfor og triglyserider er sett i toksisitetsstudier på dyr. Tegn på toksisitet hos dyr var økt spyttutskillelse, gastrointestinale symptomer, løs avføring og ionebalanseforstyrrelser. Dette oppsto ved doser som ga >17 ganger høyere systemisk eksponering enn etter klinisk dosering. Hos aper forekom bivirkninger ved doser fra 150 mg/kg/døgn (>232 ganger høyere systemisk eksponering enn etter klinisk dose). I dyrestudier påvirket ikke montelukast fertilitet eller reproduksjonsevne ved systemisk eksponering 24 ganger høyere enn klinisk systemisk eksponering. En fertilitetsstudie med hunnrotter viste en lett reduksjon i avkommets kroppsvekt ved 200 mg/kg/døgn (>69 ganger klinisk systemisk eksponering). I studier med kaniner er det sett høyere forekomst av ufullstendig forbening sammenlignet med kontrolldyr ved systemisk eksponering tilsvarende >24 ganger klinisk systemisk eksponering. Det er ikke sett avvik hos rotter. Det er vist at montelukast passerer placentabarrieren og utskilles i melk hos dyr. Dødelighet har ikke forekommet hos mus og rotter etter orale enkeltdoser av montelukastnatrium på inntil 5000 mg/kg ( mg/m 2 hos mus, mg/m 2 hos rotter), den høyeste dosen som er testet. Denne dosen tilsvarer ganger anbefalt døgndose for voksne (basert på en voksen pasient som veier 50 kg). Montelukast i doser inntil 500 mg/kg/døgn (ca >200 ganger klinisk systemisk eksponering), er vist ikke å være fototoksisk hos mus ved UVA, UVB eller synlig lys. Montelukast var ikke mutagent i in vitro- og in vivo-tester eller karsinogent hos gnagere. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Cellulosepulver Cellulose, mikrokrystallinsk Krysskarmellosenatrium Magnesiumstearat Filmdrasjering:

12 Hypromellose (E464) Titandioksid (E171) Talkum Propylenglykol Jernoksid, rødt (E172) Jernoksid, gult (E172) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakning (OPA/Al/PVC//Al), pakningsstørrelser: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 eller 200 filmdrasjerte tabletter i en eske. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN KRKA Sverige AB Göta Ark 175 S Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO

13