PREPARATOMTALE. Dose (mg) = målverdi AUC (mg/ml x minutt) x [GFR ml/minutt + 25] Målverdi AUC Planlagt kjemoterapi Pasientens behandlingsstatus

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Carboplatin Actavis 10 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml inneholder 10 mg karboplatin. Ett 5 ml hetteglass inneholder 50 mg karboplatin. Ett 15 ml hetteglass inneholder 150 mg karboplatin. Ett 45 ml hetteglass inneholder 450 mg karboplatin. Ett 60 ml hetteglass inneholder 600 mg karboplatin. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske. Carboplatin Actavis er en klar, fargeløs oppløsning uten partikler. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Carboplatin Actavis er indisert for behandling av: 1. avansert ovarial karsinom av epitelial opprinnelse som: (a) førstelinjebehandling (b) andrelinjebehandling hvis annen behandling har mislyktes 2. småcellet lungekarsinom 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering og administrasjon: Carboplatin Actavis skal bare gis som intravenøs infusjon. Anbefalt dose av Carboplatin Actavis hos tidligere ubehandlede voksne med normal nyrefunksjon, dvs. kreatininclearance > 60 ml/minutt, er 400 mg/m² gitt som én enkelt korttids intravenøs infusjon i løpet av 15 til 60 minutter. Alternativt kan Calverts formel som er angitt nedenfor, brukes til å bestemme dosen: Dose (mg) = målverdi AUC (mg/ml x minutt) x [GFR ml/minutt + 25] Målverdi AUC Planlagt kjemoterapi Pasientens behandlingsstatus 5 7 mg/ml x minutt Karboplatin monoterapi Tidligere ubehandlet 4 6 mg/ml x minutt Karboplatin monoterapi Tidligere behandlet 1

2 4 6 mg/ml x minutt Karboplatin + cyklofosfamid Tidligere ubehandlet Merk: Med Calverts formel blir den totale dosen Carboplatin Actavis beregnet i mg, ikke mg/m². Calverts formel bør ikke brukes til doseberegning hos pasienter som tidligere har vært gjennom omfattende forbehandling**. **Pasientene regnes som omfattende forbehandlet hvis de er blitt behandlet med noe av følgende: - Mitomycin C - Nitrogenurea - Kombinasjonsbehandling med doksorubicin/cyklofosfamid/cisplatin - Kombinasjonsbehandling med 5 eller flere midler mot kreft - Strålebehandling 4500 rad, fokusert på et 20 x 20 cm felt eller på mer enn et strålefelt Behandlingen med karboplatin skal seponeres hvis tumoren ikke responderer på behandlingen, ved progressiv sykdom og/eller ved ikke-tolererbare bivirkninger. Behandlingen bør ikke gjentas før fire uker etter forrige kur med Carboplatin Actavis og/eller før antall nøytrofile granulocytter er minst celler /mm 3 og platetallet er minst celler/mm 3. Startdosen bør reduseres med % hos pasienter med risikofaktorer som tidligere myelosuppressiv behandling og lavt funksjonsnivå (ECOG-Zubrod-indeks 2-4 eller Karnofsky- indeks under 80). Bestemmelse av hematologisk nadir ved ukentlig blodcelletelling under de første kurene er anbefalt for dosejusteringer av Carboplatin Actavis ved påfølgende kurer. Kanyler eller i.v.-sett som inneholder aluminiumdeler som kan komme i kontakt med karboplatininjeksjonen, skal ikke brukes ved tilberedning eller administrasjon. Aluminium reagerer med karboplatininjeksjonen og fører til dannelse av bunnfall og/eller tap av effekt. Sikkerhetsrutiner for farlige stoffer må følges ved tilberedning eller administrasjon. Tilberedning skal utføres av personell som har fått opplæring i sikker bruk, og vernehansker, ansiktsmaske og verneklær skal benyttes. Nedsatt nyrefunksjon: Pasienter med kreatininclearance under 60 ml/min har økt risiko for alvorlig myelosuppresjon. Hyppigheten av alvorlig leukopeni, nøytropeni eller trombocytopeni har vært opprettholdt ved om lag 25 % med følgende doseringsanbefalinger: Baseline-kreatininclearance Innledende dose (dag 1) ml/min 250 mg/m 2 i.v ml/min 200 mg/m 2 i.v. Det foreligger ikke tilstrekkelige data om bruk av karboplatininjeksjon hos pasienter med kreatininclearance på 15 ml/min eller lavere til at det kan gis behandlingsanbefalinger. Alle doseringsanbefalingene ovenfor gjelder for den første kuren. Påfølgende doser må justeres i henhold til pasientens toleransenivå og akseptabel grad av myelosuppresjon. Kombinasjonsbehandling: Optimal bruk av Carboplatin Actavis i kombinasjon med andre myelosuppressive midler krever dosejusteringer iht. regime og plan som skal følges. Pediatrisk populasjon Det foreligger ikke tilstrekkelig informasjon til at det kan anbefales noen dosering til pediatriske pasienter. 2

3 Eldre Hos pasienter over 65 år må karboplatindosen justeres etter allmenntilstanden under den første kuren og ved påfølgende kurer. Fortynning og rekonstituering: Produktet må fortynnes før infusjonen, se pkt Kontraindikasjoner Carboplatin Actavis injeksjon er kontraindisert: - ved overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt hos pasienter med alvorlig myelosuppresjon - hos pasienter med blødende tumorer - hos pasienter med eksisterende alvorlig nedsatt nyrefunksjon (med kreatininclearance på < 30 ml/minutt), med mindre fordelene ved behandlingen veier opp for risikoene etter legens og pasientens vurdering - ved samtidig bruk av gulfebervaksine (se pkt. 4.5) 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Karboplatininjeksjon skal kun brukes av leger som har erfaring med kjemoterapeutiske kreftmidler. Blodcelletellinger og funksjonstester av nyrer og lever skal utføres regelmessig, og legemidlet skal seponeres hvis det observeres unormal benmargsdepresjon eller unormal nyre- eller leverfunksjon. Hematologisk toksisitet: Leukopeni, nøytropeni og trombocytopeni er doseavhengige og dosebegrensende. Perifere blodverdier bør overvåkes ofte under behandling med karboplatininjeksjon og, ved toksisitet, inntil gjenoppretting er oppnådd. Median dag for nadir er dag 21 hos pasienter som får karboplatininjeksjon som monoterapi, og dag 15 hos pasienter som får karboplatininjeksjon i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske midler. Generelt bør ikke enkelte intermitterende kurer med karboplatininjeksjon gjentas før leukocytt-, nøytrofil- og trombocyttallet er tilbake til normalt. Behandlingen bør ikke gjentas før 4 uker etter den forrige kuren med karboplatininjeksjon og/eller før nøytrofiltallet er minst 2000 celler/mm 3 og trombocyttallet er minst celler /mm 3. Anemi forekommer ofte og kumulativt, men det er sjelden nødvendig med transfusjon. Alvorlighetsgraden av myelosuppresjon er større hos pasienter som har blitt behandlet tidligere (særlig med cisplatin) og/eller har nedsatt nyrefunksjon. Innledende doseringer av karboplatininjeksjon i disse pasientgruppene bør reduseres hensiktsmessig (se pkt. 4.2), og effekten bør overvåkes nøye ved hyppige blodcelletellinger mellom kurene. Kombinasjonsbehandling med karboplatininjeksjon og andre myelosuppresive behandlingsformer må planlegges svært nøye med hensyn til dosering og timing for å minimere additive effekter. Støttende behandling med transfusjoner kan være nødvendig hos pasienter som opplever alvorlig myelosuppresjon. Allergiske reaksjoner: I likhet med andre platinabaserte legemidler kan det oppstå allergiske reaksjoner som forekommer oftest under perfusjon, og som medfører at perfusjonen må avbrytes og hensiktsmessig symptomatisk behandling igangsettes. Sporadiske allergiske reaksjoner på karboplatin har vært rapportert, f.eks. erytematøst utslett, feber uten åpenbar årsak eller pruritus. I sjeldne tilfeller har det forekommet anafylaksi, angioødem og anafylaktoide reaksjoner, inkludert bronkospasme, urtikaria og ansiktsødem. Disse reaksjonene ligner de som er observert etter administrasjon av andre platinaforbindelser, og kan inntre i løpet av minutter. Insidensen av allergiske reaksjoner kan øke ved tidligere eksponering for platinabehandling, men det har blitt observert allergiske reaksjoner ved første gangs eksponering for karboplatin. Pasientene bør observeres nøye med tanke på mulige allergiske reaksjoner og gis støttende behandling, inkludert antihistaminer, adrenalin og/eller glukokortikoider. Det har vært 3

4 rapportert om kryssreaksjoner, som i noen tilfeller har vært fatale, i forbindelse med alle platinaforbindelsene (se pkt. 4.8). Nyretoksisitet og leverfunksjon Nedsatt nyre- og leverfunksjon kan oppstå ved behandling med karboplatin. Svært høye doser karboplatin ( 5 ganger anbefalt dose i monoterapi) har resultert i alvorlige forstyrrelser i leverog/eller nyrefunksjonen. Det er ikke klarlagt om en adekvat hydreringsplan kan hindre en slik effekt på nyrefunksjonen. Dosereduksjon eller seponering av behandlingen er nødvendig ved moderat eller alvorlig endring i lever- eller nyrefunksjonstester (se pkt. 4.8). Insidensen og alvorlighetsgraden av nefrotoksisitet kan forverres hos pasienter som har nedsatt nyrefunksjon før behandling med karboplatin. Nedsatt nyrefunksjon er mer sannsynlig hos pasienter som tidligere har opplevd nefrotoksisitet som et resultat av cisplatinbehandling. I denne risikogruppen må behandling med karboplatin utføres med særskilt forsiktighet (se pkt. 4.2, Dosering og administrasjonsmåte). Selv om det ikke er registrert kliniske beviser for kombinert nefrotoksisitet, anbefales det å ikke kombinere karboplatin med aminoglykosider eller andre nefrotoksiske forbindelser (se pkt. 4.5). Nevrologisk toksisitet: Selv om perifer nevrotoksisitet generelt er vanlig og mild, begrenset til parestesi og reduserte dype senereflekser, øker frekvensen hos pasienter som er eldre enn 65 år og/ eller hos pasienter som tidligere er behandlet med cisplatin. Nevrologisk undersøkelse bør foretas regelmessig. Synsforstyrrelser, inkludert synstap, har vært rapportert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon etter bruk av høyere doser med karboplatininjeksjon enn det som er anbefalt. Synet ser ut til å vende tilbake helt eller i betydelig grad i løpet av noen uker etter at disse høye dosene er stoppet. Bruk hos eldre: I studier som omfattet kombinasjonsbehandling med karboplatin og syklofosfamid, hadde eldre pasienter som ble behandlet med karboplatin, større sannsynlighet for å utvikle trombocytopeni enn yngre pasienter. Ettersom nyrefunksjonen ofte er redusert hos eldre, bør nyrefunksjonen vurderes når doseringen fastslås (se pkt. 4.2) Ototoksisitet Hørselsdefekter har blitt rapportert under behandling med karboplatin. Ototoksisitet hos barn Ototoksisitet kan være mer uttalt hos barn. Tilfeller av forsinket innsettende hørselstap har vært rapportert hos pediatriske pasienter. Det anbefales langsiktig audiometrisk oppfølging i denne populasjonen. Vaksinering Administrasjon av levende eller levende, svekkede vaksiner hos pasienter som er immunkompromitterte på grunn av kjemoterapeutiske midler, inkludert karboplatin, kan føre til alvorlige eller fatale infeksjoner. Vaksinasjon med levende vaksiner bør unngås hos pasienter som får karboplatin. Drepte eller inaktiverte vaksiner kan administreres, men responsen på slike vaksiner kan være redusert. Andre: Det karsinogene potensialet for karboplatin er ikke undersøkt, men forbindelser med lignende virkningsmekanismer og mutagenisitet er rapportert å være karsinogene (se pkt. 5.3). Sikkerhet og effekt av karboplatinadministrasjon hos barn er ikke dokumentert. Karboplatin kan fremkalle kvalme og oppkast. Det er rapportert at premedisinering med antiemetika er nyttig for å redusere insidensen og intensiteten av disse effektene. 4

5 Utstyr som inneholder aluminium, skal ikke brukes ved tilberedning og administrering av Carboplatin Actavis (se pkt. 6.2). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon På grunn av økt trombotisk risiko ved tumorsykdommer er det vanlig med bruk av antikoagulasjonsbehandling. Den høye intra-individuelle variabiliteten av koaguleringsevnen ved sykdom og muligheten for interaksjon mellom orale antikoagulantia og kjemoterapi mot kreft krever hyppigere INR-overvåking dersom det besluttes at pasienten skal behandles med orale antikoagulantia. Samtidig bruk som er kontraindisert - Gulfebervaksine: risiko for dødelig generalisert vaksinesykdom (se pkt. 4.3) Samtidig bruk som ikke anbefales - Levende, svekkede vaksiner (unntatt gulfeber): risiko for systemisk, mulig fatal sykdom. Denne risikoen er økt hos personer som allerede er immunsupprimerte på grunn av den underliggende sykdommen. Bruk en inaktivert vaksine der dette finnes (poliomyelitt). - Fenytoin, fosfenytoin: Risiko for forverring av kramper som følge av reduksjon av den gastrointestinale absorpsjonen av fenytoin på grunn av det cytotoksiske legemidlet eller risiko for økt toksisitet eller redusert effekt av det cytotoksiske legemidlet på grunn av økt hepatisk metabolisme forårsaket av fenytoin. Samtidig bruk som skal vurderes - Ciklosporin (og tacrolimus og sirolimus ved ekstrapolering): Utstrakt immunsuppresjon med risiko for lymfoproliferasjon. - Aminoglykosider: Samtidig bruk av karboplatin og aminoglykosid-antibiotika bør vurderes på grunn av kumulativ nefrotoksisitet og øretoksisitet, særlig hos pasienter med nyresvikt. - Loop-diuretika: Samtidig bruk av karboplatin og loop-diuretika bør vurderes på grunn av kumulativ nefrotoksisitet og øretoksisitet. - Chelaterende midler: Samtidig bruk av karboplatin og chelaterende midler bør unngås, da det i teorien kan føre til at den antineoplastiske effekten av karboplatin reduseres. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Karboplatininjeksjon kan skade fosteret hvis det administreres til en gravid kvinne. Karboplatininjeksjon har vist seg å være embryotoksisk og teratogen i rotter som får legemidlet under organogenese. Det er ikke utført kontrollerte studier av gravide kvinner. Hvis dette legemidlet brukes under graviditet, eller hvis pasienten blir gravid mens hun tar dette legemidlet, bør pasienten informeres om den potensielle risikoen for fosteret. Fertile kvinner bør frarådes å bli gravide. Fertilitet Gonadal suppresjon som fører til amenoré eller azospermi, kan forekomme hos pasienter som får antineoplastisk behandling. Disse virkningene synes å ha sammenheng med dosen og behandlingens lengde og kan være irreversible. Muligheten til å forutsi graden av nedsatt testikkel- eller eggstokkfunksjon kompliseres av at det er vanlig å kombinere flere antineoplastiske midler, som gjør det vanskelig å vurdere effektene av de enkelte midlene. Menn i kjønnsmoden alder som behandles med karboplatin, anbefales å ikke gjøre en kvinne gravid under behandlingen og i opptil seks måneder etterpå, og bør søke råd om konservering av sæd før behandlingen igangsettes, på grunn av muligheten for irreversibel infertilitet som følge av behandling med karboplatin. Amming: Det er ikke kjent om karboplatin utskilles i morsmelk hos mennesker. Hvis det blir nødvendig med behandling i ammeperioden, må ammingen avbrytes. 5

6 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført studier vedrørende påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Karboplatin kan imidlertid forårsake kvalme, oppkast, synsforstyrrelser og ototoksisitet. Pasientene bør derfor advares om virkningene disse hendelsene kan ha på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Hyppigheten av rapporterte bivirkninger er basert på en kumulativ database med 1893 pasienter som fikk karboplatininjeksjon som monobehandling, og erfaringer etter markedsføring. Listen presenteres etter organklassesystem, foretrukket MedDRA-term og hyppighet, og følgende frekvenskategorier benyttes: svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 til < 1/10); mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100); sjeldne ( 1/ til < 1/1 000); svært sjeldne (< 1/10 000); ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Organklassesystem Frekvens MedDRA-term Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Mindre vanlige Svært vanlige Sjeldne Ikke kjent Sjeldne Svært vanlige Sjeldne Ikke kjent Svært sjeldne Sjeldne Svært vanlige Behandlingsrelatert sekundær malignitet Infeksjoner* Trombocytopeni, nøytropeni, leukopeni, anemi Blødning* Febril nøytropeni Hemolytisk-uremisk syndrom, benmargssvikt Overfølsomhet, anafylaktoide reaksjoner Anafylaksi, anafylaktisk sjokk, angioødem Hyperurikemi Hyponatremi, anoreksi Dehydrering Perifer nevropati, parestesier, reduserte reflekser i skjelettsener, sanseforstyrrelser, dysgeusi Cerebrovaskulær hendelse* Synsforstyrrelser, sjeldne tilfeller av synstap Optisk nevritt Subklinisk nedsatt hørselsskarphet som består av hørselstap i høyfrekvensområdet ( Hz) 6

7 Hjertesykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Svært sjeldne Svært sjeldne Svært vanlige Ikke kjent Sjeldne Svært vanlige Mindre vanlige Svært vanlige Tinnitus, ototoksisitet Kardiovaskulær lidelse* Hjertesvikt* Embolisme*, hypertensjon, hypotensjon Respiratorisk forstyrrelse, interstitiell lungesykdom, bronkospasme Oppkast, kvalme, magesmerter Diaré, forstoppelse, slimhinnelidelse Stomatitt Alvorlig leverdysfunksjon Alopesi, hudlidelser, urtikaria, erytematøst utslett, pruritus Lidelser i muskler og skjelett Urogenital lidelse Asteni Influensalignende syndrom Feber og frysninger uten tegn på infeksjon, nekrose på injeksjonsstedet, reaksjoner på injeksjonsstedet, ekstravasasjon på injeksjonsstedet, erytem på injeksjonsstedet, sykdomsfølelse Redusert renal kreatininclearance, økt blodurea, økt alkalisk fosfatase i blodet, økt aspartataminotransferase, unormale leverfunksjonstester, redusert natrium i blodet, redusert kalium i blodet, redusert kalsium i blodet, redusert magnesium i blodet Økt bilirubin i blodet, økt kreatinin i blodet, økt urinsyre i blodet Fatalt hos < 1 %, fatale kardiovaskulære hendelser hos < 1 % omfattet en kombinasjon av hjertesvikt, embolisme og cerebrovaskulær hendelse. Hematologiske: Myelosuppresjon er den dosebegrensende toksiske reaksjonen på karboplatininjeksjon. Hos pasienter med normale baselineverdier forekommer trombocytopeni med blodplatetall under /mm 3 hos 25 % av pasientene, nøytropeni med granulocytttall under 1000/mm 3 hos 18 % av pasientene og leukopeni med hvite blodceller under 2000/mm 3, hos 14 % av pasientene. Nadir oppstår vanligvis på dag 21. Myelosuppresjon kan forverres hvis karboplatininjeksjon kombineres med andre myelosuppressive forbindelser eller andre behandlingsformer. Myelotoksisitet er mer alvorlig hos tidligere behandlede pasienter, særlig hos pasienter som tidligere er blitt behandlet med cisplatin, og hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med dårlig funksjonsstatus har også opplevd økt leukopeni og trombocytopeni. Selv om disse virkningene vanligvis er reversible, har de ført til infeksiøse og hemoragiske komplikasjoner hos henholdsvis 4 % 7

8 og 5 % av pasientene som har fått karboplatininjeksjon. Disse komplikasjonene har ført til dødsfall hos mindre 1 % av pasientene. Anemi med hemoglobinverdier under 8 g/dl er observert hos 15 % av pasientene med normale baseline-verdier. Insidensen av anemi øker med økt eksponering for karboplatininjeksjon. Gastrointestinale: Oppkast forekommer hos 65 % av pasientene,og en tredel av tilfellene er alvorlige. Kvalme forekommer hos ytterligere 15 %. Tidligere behandlede pasienter (særlig pasienter tidligere behandlet med cisplatin) synes å være mer utsatt for oppkast. Disse virkningene forsvinner vanligvis i løpet av 24 timer etter behandling og responderer vanligvis på eller kan forebygges med antiemetiske legemidler. Det er større sannsynlighet for oppkast når karboplatininjeksjon gis i kombinasjon med andre emetogene forbindelser. Av øvrige gastrointestinale plager inntraff smerte hos 8 % av pasientene og diaré og forstoppelse hos 6 % av pasientene. Nevrologiske: Perifer nevropati (hovedsakelig parestesier og reduksjon av reflekser i skjelettsener) forekom hos 4 % av pasientene som fikk karboplatininjeksjon. Pasienter over 65 år og pasienter tidligere behandlet med cisplatin, samt de som fikk forlenget behandling med karboplatininjeksjon, synes å ha økt risiko. Klinisk signifikante sanseforstyrrelser (dvs. synsforstyrrelser og smaksforandringer) forekom hos 1 % av pasientene. Samlet hyppighet av nevrologiske bivirkninger synes å være større hos pasienter som får karboplatininjeksjon i kombinasjon. Dette kan også være forbundet med lengre kumulativ eksponering. Ototoksisitet: Hørselsdefekter utenfor taleområdet, med svekkelse i høyfrekvensområdet ( Hz), ble observert i en rekke audiometriske undersøkelser med en frekvens på 15 %. Svært sjeldne tilfeller av hypoakusi er rapportert. Hos pasienter med et hørselsorgan som allerede er skadet på grunn av cisplatin, oppstår det noen ganger en ytterligere forverring av hørselen under behandling med karboplatin. Renale: Ved administrering av vanlige doser har det ikke vært vanlig med utvikling av unormal nyrefunksjon, selv om karboplatininjeksjon har blitt administrert uten væskehydrering med stort volum og/eller forsert diurese. Økt serumkreatininnivå forekommer hos 6 % av pasientene, økt ureanitrogen i blodet hos 14 % og av urinsyre hos 5 % av pasientene. Disse er vanligvis milde og er reversible hos om lag halvparten av pasientene. Kreatininclearance har vist seg å være det mest følsomme målet på nyrefunksjon hos pasienter som får karboplatininjeksjon. 27 % av pasientene som har en baselineverdi på 60 ml/min eller mer, opplever en reduksjon i kreatininclearance under behandling med karboplatininjeksjon. Insidensen og alvorlighetsgraden av nefrotoksisitet kan øke hos pasienter som har nedsatt nyrefunksjon før behandling med karboplatin. Det er ikke klart om et egnet hydreringsprogram kan forebygge en slik effekt, men det kreves dosereduksjon eller seponering av behandlingen ved moderate endringer i nyrefunksjon (kreatininclearance på ml/min) eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance på ml/min). Karboplatin er kontraindisert hos pasienter med en kreatininclearance på 20 ml/min eller under. Elektrolytter: Reduksjon av natrium, kalium, kalsium og magnesium i serum forekommer hos henholdsvis 29 %, 20 %, 22 % og 29 % av pasientene. Særlig er det rapportert tilfeller av tidlig hyponatremi. Elektrolyttapene er små og forløper vanligvis uten kliniske symptomer. Hepatiske: Det ble observert forandringer i leverfunksjonen hos pasienter med normale baseline-verdier, inkludert forhøyet totalt bilirubin hos 5 %, SGOT hos 15% og alkalisk fosfatase hos 24 % av pasientene. Disse forandringene var generelt milde og reversible hos om lag halvparten av pasientene. I et begrenset 8

9 utvalg av pasienter som fikk svært høye doser med karboplatininjeksjon og autolog benmargstransplantasjon, har det forekommet alvorlige økninger i leverfunksjonstester. Det har forekommet tilfeller av akutt fulminant levercellenekrose etter administrasjon av karboplatin i høye doser. Allergiske reaksjoner: Anafylaksilignende reaksjoner, noen ganger fatale, kan oppstå i de første minuttene etter injeksjon av legemidlet: ansiktsødem, dyspné, takykardi, lavt blodtrykk, urtikaria, anafylaktisk sjokk, bronkospasme. Andre bivirkninger: Det er rapportert sekundære akutte maligniteter etter cytostatiske kombinasjonsbehandlinger med karboplatin. Alopesi, feber og frysninger, mukositt, asteni, sykdomsfølelse samt dysgeusi er til tider observert. I isolerte tilfeller har det forekommet et hemolytisk-uremisk syndrom. Isolerte tilfeller av kardiovaskulære hendelser (hjerteinsuffisiens, embolisme) samt isolerte tilfeller av cerebrovaskulære hendelser er rapportert. Det er rapportert tilfeller av hypertensjon. Lokale reaksjoner: Reaksjoner på injeksjonsstedet (brennende følelse, smerte, rødhet, hevelse, urtikaria, nekrose i forbindelse med ekstravasasjon) er rapportert. 4.9 Overdosering Symptomer på overdosering Karboplatin ble administrert i fase 1-studier i doser opptil 1600 mg/m 2 i.v. per kur. Ved denne doseringen ble det observert livstruende hematologiske bivirkninger med granulocytopeni, trombocytopeni og anemi. Nadirverdier av granulocytter, blodplater og hemoglobin ble observert mellom dag 9-25 (median: dag 12-17). Granulocyttallet hadde nådd verdier på 500/μl etter 8-14 dager (median: 11) og platetallet var /μl etter 3-8 dager (median: 7). Følgende ikke-hematologiske bivirkninger oppstod også: forstyrrelser i nyrefunksjonen med en halvering i glomerulusfiltrasjonshastigheten, nevropati, ototoksisitet, synstap, hyperbilirubinemi, mukositt, diaré, kvalme og oppkast med hodepine, erytem og alvorlig infeksjon. I de fleste tilfellene var hørselsforstyrrelser forbigående og reversible. Behandling av overdosering Det finnes ingen kjente antidot mot karboplatin. Antatte komplikasjoner ved overdosering er relatert til myelosuppresjon, nedsatt lever- og nyrefunksjon og nedsatt hørsel. Beinmargstransplantasjon og transfusjon (blodplater, blod) kan være effektive måter å håndtere hematologiske bivirkninger på. Bruk av høyere doser med karboplatininjeksjon enn anbefalt har vært forbundet med synstap (se pkt. 4.4). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, platinaforbindelser. ATC-kode: L01XA 02 Karboplatin er et antineoplastisk middel. Det er påvist at det har effekt hos en rekke mus- og humane cellelinjer. Karboplatin viser tilsvarende effekt som cisplatin mot en lang rekke ulike tumorer, uavhengig av deres lokalisasjon. Alkaliske elusjonsteknikker og studier av DNA-binding viser kvalitativt like virkningsmekanismer hos karboplatin og cisplatin. Karboplatin, i likhet med cisplatin, induserer endringer i superhelikskonformasjonen i DNA-kjeden, og dette er konsistent med en "DNA-forkortende effekt". 9

10 Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt hos barn er ikke fastslått. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Ved administrasjon av karboplatin i mennesker er det sammenheng mellom dose og plasmakonsentrasjoner av totalt og fritt ultrafiltrerbart platina. Området under plasmakonsentrasjonen versus tidskurven for totalt platina viser også et lineært forhold med dosen når kreatininclearance er 60 ml/min. Gjentatte doser i fire påfølgende dager førte ikke til akkumulasjon av platina i plasma. Etter administrasjon av karboplatin er de rapporterte verdiene for terminal eliminasjonshalveringstid for fritt ultrafiltrerbart platina og karboplatin i mennesker henholdsvis 6 timer og 1,5 timer. Under første fase finnes mesteparten av fritt, ultrafiltrerbart platina i form av karboplatin. Terminal halveringstid for totalt plasmaplatina er 24 timer. Rundt 87 % av plasmaplatina er proteinbundet innen 24 timer etter administrasjon. Karboplatin utskilles primært i urinen, og ca. 70 % av totalt administrert platina gjenvinnes innen 24 timer. Storparten av legemidlet utskilles i løpet av de første 6 timene. Total kropps- og nyreclearance av fritt, ultrafiltrerbart platina er korrelert med den glomerulære filtrasjonsraten, men ikke med tubulær sekresjon. Det er rapportert at karboplatinclearance har variert med det 3- til 4-dobbelte hos barn. Når det gjelder voksne pasienter, indikerer faglitteraturen at nyrefunksjonen kan bidra til variasjonen i karboplatinclearance. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Det er vist at karboplatin er embryotoksisk og teratogent i rotte. Det er mutagent in vivo og in vitro, og selv om karsinogent potensial for karboplatin ikke er undersøkt, er forbindelser med lignende virkningsmekanismer og mutagenisitet rapportert å være karsinogene. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vann til injeksjonsvæsker. 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under punkt 6.6. Karboplatin kan reagere med aluminium og danne en svart utfelling. Sprøyter, sprøytespisser, katetre eller i.v. administreringssett som inneholder aluminiumsdeler som kan komme i kontakt med karboplatin, skal ikke brukes ved tilberedning eller administrering av legemidlet. Utfelling kan føre til at den antineoplastiske aktiviteten reduseres. 6.3 Holdbarhet Uåpnet: 18 måneder Etter fortynning: 8 timer. Kjemisk og fysisk stabilitet ved bruk er vist i 8 timer ved 25 C. Av mikrobiologiske hensyn bør produktet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er det brukerens ansvar å overholde oppbevaringstid og -betingelser før preparatet brukes, som normalt ikke skal overstige 24 timer ved 2-8 C, med mindre rekonstitueringen har foregått under kontrollerte og validerte aseptiske betingelser. 10

11 6.4 Oppbevaringsbetingelser Uåpnede hetteglass: Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevar beholderen i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Etter fortynning: Oppbevares ved høyst 25 C (se pkt. 6.3). 6.5 Emballasje (type og innhold) Fargeløse hetteglass av type l glass med bromobutyl-gummipropp og aluminiumshette med et deksel av polypropylen. Hetteglassene kan være pakket med eller uten beskyttende plastfolie. Pakningsstørrelser: 1x5 ml, 5 x 5 ml, 1x15 ml, 1x45 ml, 1x60 ml Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Produktet er bare til engangsbruk. Kontaminering Dersom Carboplatin Actavis kommer i kontakt med øyne eller hud, skyll området med rikelige mengder vann eller fysiologisk saltvann. En lindrende krem kan brukes for å behandle forbigående stikking i huden. Medisinsk hjelp bør oppsøkes dersom øynene er berørt. Avfall Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Fortynning Dette legemidlet skal fortynnes før infusjon i 5 % glukoseløsning eller 0,9 % natriumkloridløsning til konsentrasjoner ned til 0,5 mg/ml. Retningslinjer for sikker håndtering av antineoplastiske midler: 1. Carboplatin Actavis skal kun klargjøres til administrasjon av medisinsk personell som er opplært i sikker håndtering av kjemoterapeutiske midler. 2. Klargjøringen skal foregå i et område som er beregnet på dette. 3. Egnede vernehansker må brukes. 4. Det må tas nødvendige forholdsregler for å unngå at legemidlet kommer i kontakt med øynene ved et uhell. Hvis midlet kommer i kontakt med øynene, må du vaske dem med vann og/eller saltvannsløsning. 5. Cytotoksiske midler skal ikke håndteres av personell som er gravide. 6. Tilstrekkelig forsiktighet må utvises og forholdsregler må treffes ved avhending av utstyr (kanyler, nåler osv.) som er brukt til fortynning av cytotoksiske midler. Ubrukt utstyr og materiell kasseres ved å plassere det i dobbeltforseglede plastposer og deretter sende det til forbrenning over 1000 C. Væskeavfall kan skylles ned i avløpet med rikelige mengder vann. 7. Arbeidsoverflater bør dekkes med engangspapir med absorberende forside og plastovertrukket bakside. 8. Bruk Luer Lock-koblinger på alle kanyler og i.v.administreringssett. Store kanyler anbefales for å redusere trykket og dannelsen av aerosoler. Aerosoldannelse kan også reduseres ved å bruke en avluftingskanyle. 11

12 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur Hafnafjordur Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO