Dose (mg) = Planlagt AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Carboplatin Accord 10 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning inneholder 10 mg karboplatin. Hvert 5 ml hetteglass inneholder 50 mg karboplatin. Hvert 15 ml hetteglass inneholder 150 mg karboplatin. Hvert 45 ml hetteglass inneholder 450 mg karboplatin. Hvert 60 ml hetteglass inneholder 600 mg karboplatin. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning En klar, fargeløs til svakt lys gul oppløsning fri for partikler. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Karboplatin er indisert for behandling av: 1. Avansert ovariecancer av epitelial opprinnelse som: (a) førstelinjebehandling (b) andrelinjebehandling etter at annen behandling har mislyktes. 2. Småcellet lungecancer. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering og administrasjon: Karboplatin skal kun administreres som intravenøs infusjon. Anbefalt dosering av karboplatin til tidligere ikke-behandlede voksne pasienter med normal nyrefunksjon, dvs. kreatininclearance > 60 ml/min er 400 mg/m² som en enkel kortvarig i.v. dose administrert ved infusjon over minutter. En alternativ metode for å fastsette dosering er Calverts formel, vist nedenfor: Dose (mg) = planlagt AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25] Dose (mg) = Planlagt AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

2 Planlagt AUC Planlagt kjemoterapi Pasientstatus 5-7 mg/ml x min Karboplatin monoterapi Tidligere ubehandlet 4-6 mg/ml x min Karboplatin monoterapi Tidligere behandlet 4-6 mg/ml x min Karboplatin + cyklofosfamid Tidligere ubehandlet Merk: Med Calverts formel beregnes den totale dosen karboplatin i mg, og ikke i mg/m². Calverts formel skal ikke brukes til pasienter som har fått omfattende forbehandling** **Pasienter anser for å ha fått omfattende forbehandling når de har fått noen av følgende: Mitomycin C Nitrosourea Kombinasjonsbehandling med doksorubicin/cyklofosfamid/cisplatin, Kombinasjonsbehandling med 5 eller flere midler, Strålebehandling 4500 rad, fokusert på et 20 x 20 cm felt eller på flere enn ett behandlingsfelt. Behandling med karboplatin skal seponeres ved en eventuell ikke-responderende tumor, progressiv sykdom og/eller forekomst av bivirkninger som ikke kan tolereres. Behandling skal ikke gjentas før fire uker etter siste karboplatinkur og/eller før nøytrofiltallet er minst 2000 celler/mm 3 og blodplatetallet er minst celler/mm 3. En reduksjon av initialdosen med % anbefales for pasienter med risikofaktorer som for eksempel tidligere myelosuppressiv behandling og dårlig almenntilstand (ECOG-Zubrod 2-4 eller Karnofsky funksjonsstatus på under 80). Bestemmelse av hematologisk nadir ved ukentlig blodcelletelling i løpet av de første behandlingskurene med karboplatin anbefales for en eventuell fremtidig dosejustering. Nedsatt nyrefunksjon: Pasienter med kreatininclearance på under 60 ml/min har større risiko for å utvikle myelosuppresjon. Optimal bruk av karboplatin hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon krever adekvat dosejustering og hyppig monitorering av både hematologisk nadir og nyrefunksjon. Ved en glomerulær filtrasjonshastighet på <20 ml/min skal karboplatin overhodet ikke administreres. Kombinasjonsbehandling: Optimal bruk av karboplatin i kombinasjon med andre myelosuppressive midler krever dosejustering i henhold til regimet som tas i bruk. Bruk hos barn: Da det ikke foreligger tilstrekkelig erfaring med bruk av karboplatin hos barn kan det ikke gis spesifikke doseanbefalinger. Eldre pasienter: Initial eller påfølgende dosejustering kan være nødvendig, avhengig av pasientens fysiske tilstand.

3 Fortynning og rekonstituering Preparatet må fortynnes før infusjon, se pkt Kontraindikasjoner Karboplatin er kontraindisert hos pasienter som: er overfølsomme overfor virkestoffet eller overfor andre platinaforbindelser ammer har alvorlig myelosuppresjon har blødende svulster har alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 20 ml/min) 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Advarsler: Karboplatin skal kun administreres av personal som er under oppsyn av en kvalifisert lege med erfaring i bruk av antineoplastisk behandling. Fasiliteter for diagnostikk og behandling må til enhver tid være tilgjengelig for håndtering av behandling og mulige komplikasjoner. Myelosuppresjon som et resultat av karboplatinbehandling er nært forbundet med renal clearance. Pasienter med unormal nyrefunksjon, eller som får samtidig behandling med andre legemidler med nefrotoksisk potensial, vil sannsynligvis oppleve alvorligere og mer langvarig myelotoksisitet. Parametre for nyrefunksjon skal derfor vurderes nøye både før, under og etter behandling behandling med karboplatin. Behandlingskurer med Carboplatin Accord konsentrat til infusjonsvæske skal under normale omstendigheter ikke gjentas oftere enn en gang i måneden. Trombocytopeni, leukopeni og anemi forekommer etter administrasjon av karboplatin. Hyppig kontroll av perifer blodstatus anbefales fra begynnelse til slutt og etter behandling med karboplatin, og deretter ukentlig. Dette overvåker toksisiteten og bidrar til å bestemme nadir og gjenvinning av hematologiske parametre, samt påfølgende dosejusteringer. De laveste nivåene av blodplater ses som regel mellom dag 14 og 21 i den innledende behandlingen. Større reduksjon observeres hos pasienter som tidligere har fått omfattende myelosuppressiv kjemoterapi. De laveste nivåene av hvite blodceller oppstår som regel mellom dag 14 og 28 i den innledende behandlingen. Hvis nivåene synker under 2000 celler/mm 3 eller for blodplater under celler/mm 3, bør man vurdere å utsette karboplatinbehandlingen til benmarggjenvinning er påvist. Denne gjenvinningen tar normalt 5 til 6 uker. Transfusjoner kan bli nødvendige, og dosereduksjoner anbefales ved påfølgende behandlinger. Kombinasjonsbehandling med karboplatin og andre myelosuppressive forbindelser må planlegges nøye hva dosering og timing angår for å minimere additive effekter. Støttende transfusjonsbehandling kan være påkrevd for pasienter med alvorlig myelosuppresjon. Karboplatin kan forårsake kvalme og oppkast. Det er rapportert at premedisinering med antiemetika er gunstig for å redusere hyppighet og intensitet av disse. Nedsatt nyre- og leverfunksjon kan forekomme med karboplatin. Svært høye doser med karboplatin ( 5 ganger anbefalt monoterapidose) har ført til alvorlige abnormaliteter i lever- og/eller nyrefunksjon.

4 Det er ikke klarlagt om et relevant hydreringsprogram kan overvinne effekten på nyrefunksjonen. Dosereduksjon eller seponering av behandling er påkrevd ved moderate til alvorlige endringer i nyreeller leverfunksjonstester. (Se pkt. 4.8). Hyppighet og alvorlighet av nefrotoksisitet kan øke hos pasienter som har nedsatt nyrefunksjon før de starter behandling med karboplatin. Det er også større sannsynlighet for nedsatt nyrefunksjon hos pasienter som tidligere har opplevd nefrotoksisitet som et resultat av behandling med cisplatin. Selv om det ikke er registrert klinisk bevis for kombinert nefrotoksisitet, bør en unngå å kombinere karboplatin med aminoglykosider eller andre nefrotoksiske forbindelser. Det er rapportert sjeldne allergiske reaksjoner mot karboplatin, for eksempel erytematøst utslett, feber uten noen opplagt årsak eller pruritus. Anafylaksi, angioødem og anafylaktoide reaksjoner inklusive bronkospasme, urtikaria og ansiktsødem har i sjeldne tilfeller forekommet. Disse reaksjonene ligner reaksjoner observert etter administrasjon av andre platinaforbindelser og kan oppstå innen få minutter. Hyppigheten av allergiske reaksjoner kan øke med tidligere behandling med platina; allergiske reaksjoner er imidlertid også observert ved første gangs eksponering for karboplatin. Pasienter bør observeres nøye for mulige allergiske reaksjoner og gis relevant behandling, inkludert antihistaminer, adrenalin og/eller glukokortikoider. Det skal utføres rutinemessig nevrologisk evaluering og hørselskontroll, spesielt hos pasienter som får høye doser av karboplatin. Nefrotoksisitet, som for eksempel parestesi, tap av dype senereflekser og ototoksisitet er mer sannsynlige hos pasienter som tidligere har fått cisplatinbehandling, annen platinabehandling eller behandling med andre ototoksiske midler. Karsinogent potensial av karboplatin er ikke studert, men det er rapportert at forbindelser med lignende virkningsmekanismer og mutagenisitet er karsinogene (Se pkt. 5.3). Sikkerhet og effekt av karboplatin administrert til barn er ikke klarlagt. Utstyr som inneholder aluminium skal ikke brukes ved tilberedning og administrasjon av karboplatin (Se pkt. 6.2). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Samtidig behandling med nefrotoksiske eller ototoksiske legemidler som aminoglykosider, vankomycin, capreomycin og diuretika anbefales ikke da det kan føre til økt eller forverret toksisitet på grunn av karboplatin-induserte forandringer i renal clearance av disse stoffene. Når karboplatin kombineres med andre myelosuppressive forbindelser kan den myelosuppressive effekten av karboplatin og/eller de andre forbindelsene potenseres. Det er sannsynlighet for at pasienter som får samtidig behandling med andre nefrotoksiske preparater vil oppleve en mer alvorlig og langvarig myelotoksisitet på grunn av redusert renal clearance av karboplatin. Det skal utvises forsiktighet når karboplatin brukes samtidig med warfarin, da det er rapportert tilfeller av økt INR. Ved tilfeller av samtidig administrasjon av karboplatin og fenytoin er det observert en reduksjon i

5 serumnivåer av fenytoin. Det kan føre til tilbakevending av anfall, og en økning av fenytoindosen kan være nødvendig. Samtidig administrasjon av karboplatin og kelat-dannere bør unngås da det i teorien kan føre til en reduksjon av den antineoplastiske effekten av karboplatin. Den antineoplastiske effekten av karboplatin var imidlertid ikke påvirket av dietylditiokarbamat i dyreforsøk eller ved klinisk bruk. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Sikker bruk av karboplatin ved graviditet er ikke klarlagt. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3.). Det er påvist at karboplatin er embryotoksisk og teratogent hos rotter og mutagent in vivo og in vitro. Karboplatin skal ikke brukes under graviditet hvis ikke det er strengt nødvendig. Hvis karboplatin brukes under graviditet skal pasienten informeres om potensiell fare for fosteret. Fertilitet Både menn og kvinner som får karboplatin skal underrettes om den mulige risikoen for reproduktive bivirkninger (se pkt. 5.3). Kvinner i fertil alder skal rådes til å unngå å bli gravide ved å bruke effektive antikonseptiva under behandling og inntil 6 måneder etter avsluttet behandling. Det skal gis genetisk rådgivning til kvinner som er gravide eller som blir gravide under behandling. Karboplatin er gentoksisk. Menn som får behandling med karboplatin rådes til å unngå å gi opphav til barn under og inntil 6 måneder etter behandling. Råd om oppbevaring av sæd bør søkes før behandling på grunn av muligheten for irreversibel ufruktbarhet ved behandling med karboplatin. De fleste former for kjemoterapi er forbundet med reduksjon av oogenese og spermatogenese, og pasienter som får karboplatin skal advares om denne risikoen. Selv om dette ikke er rapportert med karboplatin, er det rapportert med andre platinaholdige midler. Gjenopprettet fertilitet etter eksponering kan forekomme, men er ikke garantert. Amming Det er ukjent om karboplatin utskilles i morsmelk hos mennesker. På grunn av muligheten for skadelige effekter på ammende barn skal amming avsluttes hvis den ammende kvinnen får behandling med karboplatin (se pkt. 4.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Karboplatin har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Karboplatin kan imidlertid forårsake kvalme og oppkast som kan ha en indirekte negativ effekt på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Forekomsten av bivirkningene som er angitt nedenfor er basert på kumulative data fra en stor pasientgruppe med ulike prognoser fra forbehandling. Følgende frekvenser er brukt: Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1,000 til <1/100)

6 Sjeldne ( 1/10,000 til <1/1,000) Svært sjeldne (<1/10,000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Hjertesykdommer Svært sjeldne: Det er rapportert enkelte tilfeller av kardiovaskulære hendelser (hjertesvikt, embolisme) så vel som cerebrovaskulære hendelser (apopleksi) (kausalt forhold til karboplatin er ikke klarlagt). Det er rapportert enkelte tilfeller av hypertensjon. Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært vanlige: Myelosuppresjon er den dosebegrensende toksisitet for karboplatin. Myelosuppresjon kan være alvorligere og mer langvarig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, omfattende forbehandling, dårlig almenntilstand og alder over 65 år. Myelosuppresjon forverres også av behandling som kombinerer karboplatin med andre myelosuppressive preparater. Myelosuppresjon er vanligvis reversibel og ikke kumulativ når karboplatin brukes som monoterapi og med anbefalte dosering og administrasjonshyppighet. Ved maksimalt tolererte doser av karboplatin som monoterapi forekommer trombocytopeni med blodplatetelling ved nadir på mindre enn 50 x 10 9 /l hos ca. en tredjedel av pasientene. Nadir opptrer vanligvis mellom dag 14 og 21, med restitusjon innen 35 dager etter behandlingsstart. Leukopeni har også forekommet hos ca. 20 % av pasienter, men restitusjon fra nadir (dag 14-28) kan være langsommere og inntrer vanligvis innen 42 dager etter behandlingsstart. Neutropeni med granulocyttall under 1 x 10 9 /l forekommer hos ca. en femtedel av pasienter. Hemoglobinverdier under 9,5 mg/100ml er observert hos 48 % av pasienter med normale baselineverdier. Anemi forekommer ofte og kan være kumulativ. Vanlige: Hemoragiske komplikasjoner, vanligvis små, er også rapportert. Mindre vanlige: Infeksiøse komplikasjoner er rapportert i enkelte tilfeller. Sjeldne: Det er rapportert tilfeller av febril nøytropeni. Enkle tilfeller av livstruende infeksjoner og blødning har forekommet. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Svært sjeldne: Pulmonal fibrose uttrykt ved tetthet i brystet og dyspné. Dette bør tas i betraktning dersom pulmonal overfølsomhet utelukkes (se Generelle lidelser nedenfor). Nevrologiske sykdommer Vanlige: Forekomsten av perifere nevropatier etter behandling med karboplatin er 6 %. Hos flertallet av pasienter begrenses nevrotoksisitet til parestesi og svekkede dype senereflekser. Bivirkningenes hyppighet og intensitet øker hos eldre pasienter og pasienter som har fått tidligere behandling med cisplatin. Parestesi som er til stede før behandlingsstart med karboplatin, spesielt hvis relatert til forbehandling med cisplatin, kan vedvare eller forverres under behandling med karboplatin. (Se pkt Advarsler og forsiktighetsregler). Mindre vanlige: Symptomer i sentralnervesystemet er rapportert, de tilskrives imidlertid ofte samtidig behandling med antiemetika. Øyesykdommer Sjeldne: Forbigående synsforstyrrelser, i visse tilfeller også forbigående synstap, er rapportert i sjeldne tilfeller med behandling med platina. Dette forbindes vanligvis med høy dosering hos pasienter med

7 nedsatt nyrefunksjon. Optisk nevritt er rapportert i overvåkning etter markedsføring. Sykdommer i øre og labyrint Svært vanlige: Subklinisk hørselsnedsettelse, tap av hørsel i det høyfrekvente området ( Hz) som registreres med audiogram, er rapportert hos 15 % av pasienter behandlet med karboplatin. Vanlige: Klinisk ototoksisitet. Kun 1 % av pasientene hadde kliniske symptomer, i hovedsak tinnitus. Nedsatt hørsel kan vedvare eller forverres hos pasienter som har fått tidligere behandling med cisplatin og som i den forbindelse har utviklet nedsatt hørsel. Ved doser høyere enn de anbefalte, kombinert med andre ototoksiske preparater er det rapportert klinisk signifikant hørselstap hos pediatriske pasienter ved administrasjon av karboplatin. Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige: Kvalme uten oppkast forekommer hos ca. en fjerdedel av pasienter som får karboplatin. Oppkast er rapportert hos over halvparten av pasientene, og ca. en tredjedel av disse lider av alvorlig emese. Kvalme og oppkast forekommer normalt 6-12 timer etter administrasjon av karboplatin, forsvinner vanligvis innen 24 timer etter behandling og kan vanligvis kontrolleres (og kan forebygges av) antiemetika. En fjerdedel av pasienter opplever ikke kvalme eller oppkast. Oppkast som ikke kunne kontrolleres med legemidler ble kun observert hos 1 % av pasienter. Oppkast ser ut til å forekomme hyppigere hos pasienter som har fått tidligere behandling, spesielt pasienter som har fått forbehandling med cisplatin. Smertefulle gastrointestinale sykdommer forekom hos 17 % av pasienter. Vanlige: Diaré (6 %), obstipasjon (4 %), mukositt. Sjeldne: Smaksforstyrrelser. Det er rapportert tilfeller av anoreksi. Sykdommer i nyrer og urinveier Svært vanlige: Renal toksisitet er normalt ikke dosebegrensende hos pasienter som får karboplatin, og det krever heller ikke preventive tiltak som for eksempel hydrering med stort væskevolum eller tvungen diurese. Økte nivåer av urinsyre og blod-urea-nitrogen eller økt serumkreatinin kan forekomme. Vanlige: Nedsatt nyrefunksjon, definert som en reduksjon av kreatininclearance til under 60 ml/min, kan også observeres.. Forekomst og alvorlighetsgrad av nefrotoksisitet kan øke hos pasienter som allerede har nedsatt nyrefunksjon før de får behandling med karboplatin. Nedsatt nyrefunksjon er mer sannsynlig hos pasienter som tidligere har opplevd nefrotoksisitet som følge av cisplatinbehandling. Det er ikke klarlagt hvorvidt et hydreringsprogram kan være et nyttig tiltak mot denne effekten, men dosereduksjon eller seponering av behandling er påkrevd ved moderat forandring av nyrefunksjonen (kreatininclearance ml/min) eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min). Karboplatin er kontraindisert hos pasienter med en kreatininclearance på 20 ml/min eller under. Sykdommer i hud og underhud Vanlig: Alopesi. Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Svært vanlige: Det er rapportert reduksjoner i serumelektrolytter (natrium, magnesium, kalium og kalsium) etter behandling med karboplatin, men de er ikke rapportert å være alvorlige nok til å forårsake kliniske tegn eller symptomer. Sjeldne:Det er rapportert tilfeller av hyponatremi.

8 Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Mindre vanlige: sekundære maligniteter (inkludert promyelocytisk leukemi som forekom 6 år etter monoterapi med karboplatin og foregående strålebehandling) er rapportert etter administrasjon av karboplatin som monoterapi eller i kombinasjonsbehandling (kausal forbindelse er ikke fastslått). Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige: Hyperurikemi er observert hos ca. en fjerdedel av pasienter. Serumnivåer av urinsyre kan reduseres med allopurinol. Asteni. Vanlige: Sykdomsfølelse, urtikaria, influensalignende syndrom, erytematøst utslett, pruritus. Mindre vanlige: Feber og frysninger uten tegn på infeksjon, reaksjoner på injeksjonsstedet, inkludert smerte, erytem, hevelse, urtikaria og nekrose. Sjeldne: Hemolytisk uremisk syndrom. Forstyrrelser i immunsystemet Vanlige: Allergiske reaksjoner overfor karboplatin, dvs. hudutslett, urtikaria, erytematøst utslett og feber uten noen tilsynelatende årsak eller pruritus, er rapportert hos under 2 % av pasienter. Slike reaksjoner ligner reaksjoner observert etter administrasjon av andre platinaforbindelser, og skal behandles med relevant støttende terapi. Sjeldne: Anafylaksi, anafylaktisk sjokk, angioødem og anafylaktoide reaksjoner inkludert bronkospasme, urtikaria, ansiktsødem og rødhet i ansiktet, dyspné, hypotensjon, svimmelhet, hvesing og takykardi har forekommet (Se pkt. 4.4). Disse reaksjonene lignet på de som ble observert etter cisplatinbehandling, men i noen få tilfeller fantes det ingen kryssreaktivitet. Sykdom i lever og galleveier Svært vanlige: Avvik i leverfunksjonstester (vanligvis lette til moderate) er rapportert med karboplatin hos ca. en tredjedel av pasienter med normale baselineverdier. Nivåene av alkalisk fosfatase øker hyppigere enn SGOT, SGPT eller total bilirubin. Flertallet av disse avvikene går spontant tilbake til normale verdier i løpet av behandlingen. Sjeldne: Alvorlig leversvikt (inkludert akutt hepatisk nekrose) er rapportert etter administrasjon av høyere doser med karboplatin enn anbefalt. 4.9 Overdosering Symptomer på overdosering Karboplatin ble administrert i fase I-studier med en dosering på opptil 1600 mg/m 2 i.v. per behandlingskur. Med en slik dosering ble det observert livstruende hematologiske bivirkninger med granulocytopeni, trombocytopeni og anemi. Nadir for granulocytter, trombocytter og hemoglobin ble observert mellom dag 9-25 (median: dag 12-17). Granulocyttene hadde nådd verdier på 500/µl etter 8-14 dager (median: 11) og trombocyttene verdeier på 25,000/µl etter 3-8 dager (median: 7). Følgende ikke-hematologiske bivirkninger forekom også: forstyrrelser i nyrefunksjon med en 50 % reduksjon i glomerulær filtrasjonshastighet, nevropati, ototoksisitet, synstap, hyperbilirubinemi, mukositt, diaré, kvalme og oppkast med hodepine, alopesi, erytem og alvorlig infeksjon. I flertallet av tilfeller var hørselsforstyrrelser forbigående og reversible. Behandling av overdosering Det finnes intet kjent antidot mot overdoser av karboplatin. De forventede komplikasjoner ved overdosering er forbundet med myelosuppresjon og nedsatt lever- og nyrefunksjon.

9 Benmargstransplantasjon og overføringer (trombocytter, blod) kan være effektive tiltak for behandling av hematologiske bivirkninger. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastisk middel, platinaforbindelser ATC-kode: LO1X A02 Karboplatin er et antineoplastisk middel. Dets effekt er påvist i en rekke mus- og humane cellelinjer. Karboplatin viste sammenlignbar aktivitet med cisplatin mot en lang rekke tumorer uavhengig av tumorens lokalisering. Alkaliske elusjonsteknikker og studier av DNA-binding har vist kvalitativt like virkningsmekanismer hos karboplatin og cisplatin. I likhet med cisplatin, induserer karboplatin forandringer i DNAhelikskonformasjonen, og derved skade på DNA ( DNA shortening effect ). Pediatriske pasienter: sikkerhet og effekt hos barn er ikke klarlagt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter administrasjon av karboplatin hos mennesker er det et lineært forhold mellom dose og plasmakonsentrasjon av totalt og fritt platina (ultrafiltrerbart). Arealet under kurven for plasmakonsentrasjon mot tidskurven for total platina viser også et lineært forhold med dosen når kreatininclearance er 60 ml/min. Gjentatte doser i fire påfølgende dager førte ikke til en akkumulasjon av platina i plasma. Etter en 1- times infusjon ( mg/m 2 ), reduseres plasmanivåene av totalt platina og fritt (ultrafiltrerbart) platina bifasisk etter første orden-kinetikk. For fritt platina er halveringstiden i den innledende fasen (talfa) ca. 90 minutter, og i den senere fasen (t-beta) ca. 6 timer. Alt fritt platina finnes i form av karboplatin de første 4 timene etter administrasjonen. Proteinbinding av karboplatin når % innen 24 timer etter administrasjon selv om kun 29 % av dosen er proteinbundet i løpet av de første 4 timene. Karboplatin utskilles primært i urin. Ca. 65 % av administrert platina gjenvinnes innen 24 timer. Det meste av legemidlet skilles ut i løpet av de første 6 timene. Ca. 32 % av en administrert dose karboplatin utskilles uendret. Total kropps- og nyreclearance av fritt ultrafiltrerbart platina er korrelert med den glomerulære filtrasjonshastigheten, men ikke med tubulær sekresjon. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan kreve en dosejustering på grunn av endret farmakokinetikk av karboplatin. Det er rapportert at clearance av karboplatin har 3-4 gangers variasjon hos pediatriske pasienter. Litteraturen antyder at nyrefunksjon, på samme måte som for voksne pasienter, kan bidra til variasjonen i karboplatinclearance. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Karboplatin er vist å være embryotoksisk og teratogent hos rotter. Det er mutagent in vivo og in vitro, og selv om karsinogent potensial av karboplatin ikke er undersøkt, er forbindelser med lignende virkningsmekanisme og mutagenisitet rapportert å være karsinogene. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

10 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt Karboplatin kan interagere med aluminium og danne en sort utfelling. Kanyler, sprøyter, katetre eller intravenøst utstyr som inneholder aluminiumsdeler som kan komme i kontakt med karboplatin skal ikke brukes til tilberedning eller administrering av karboplatin. Utfelling kan føre til en reduksjon av antineoplastisk aktivitet. 6.3 Holdbarhet Uåpnet: 2 år Etter fortynning Ved bruk: Kjemisk og fysisk stabilitet ved bruk er vist i 24 timer ved romtemperatur og 30 timer ved 2-8 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør preparatett brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart er det brukerens ansvar å sørge for riktig oppbevaringstid og oppbevaringsforhold før bruk. Oppbevaringstiden skal normalt ikke overstige 24 timer ved 2-8 C, med mindre fortynning har funnet sted under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Oppbevaringsbetingelser for fortynnet legemiddel, se pkt Emballasje (type og innhold) Carboplatin Accord konsentrat til infusjonsvæske leveres i 5 ml/ 15 ml/ 50 ml type I gulbrune hetteglass som inneholder henholdsvis 5 ml/ 15 ml/ 45 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning. Hetteglassene er lukket med en grå gummipropp av klorbutyl/grå Westar forvasket, silikonisert gummipropp og avrivbar aluminiumsforsegling. 1 hetteglass i eske 5 ml hetteglass, inneholder 50 mg karboplatin, 10mg/ml. 15 ml hetteglass, inneholder 150 mg karboplatin, 10mg/ml. 50 ml hetteglass, inneholder 450 mg karboplatin, 10mg/ml. 100 ml hetteglass, inneholder 600 mg karboplatin, 10mg/ml. Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført.

11 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Dette produktet er kun til engangsbruk. Kontaminasjon Hvis karboplatin kommer i kontakt med øyne eller hud skal det berørte området skylles med rikelige mengder vann eller fysiologisk saltvann. En lindrende krem kan brukes til å behandle forbigående stikking i huden. Medisinsk hjelp bør søkes dersom øynene er berørt. Kassering Eventuelt ubrukt legemiddel eller avfall skal kasseres i henhold til gjeldende forskrifter for håndtering av cytostatika. Fortynning Dette produktet skal fortynnes før infusjon enten med en 5 % glukoseløsning eller en 0,9 % natriumkloridløsning, til konsentrater så lave som 0,5 mg/ml. Retningslinjer for sikker håndtering av antineoplastiske midler: 1. Karboplatin skal kun tilberedes for administrasjon av helsepersonell som har fått opplæring i sikker bruk av kjemoterapeutika. 2. Dette skal gjøres på et spesielt angitt område. 3. Det skal brukes adekvate vernehansker. 4. Det skal tas forholdsregler for å unngå at legemidlet kommer i kontakt med øyne. Ved eventuell kontakt med øyne skal det vaskes med vann og/eller saltløsning. 5. Cytostatika skal ikke håndteres av gravide. 6. Det skal tas adekvate forholdsregler ved avfallshåndtering av utstyr (sprøyter, kanyler osv.) som brukes til rekonstituering av cytostatika. Eventuelt overflødig stoff og kroppsavfall kasseres ved å plasseres i doble, forseglede plastposer og brennes ved en temperatur på 1000 C. Flytende avfall kan skylles bort med store mengder vann. 7. Benken skal tildekkes med absorberende papir, plastbelagt på den ene siden, til engangsbruk. 8. Bruk Luer-Lock på alle sprøyter og slangesett. Det anbefales å bruke kanyle med stor indre diameter for å minimere trykket og mulig dannelse av aerosoler. Sistnevnte kan også reduseres ved bruk av luftekanyle. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Accord Healthcare Limited, Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

12 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO